PL205635B1 - Nowe pochodne genisteiny i zawierające je środki farmaceutyczne - Google Patents
Nowe pochodne genisteiny i zawierające je środki farmaceutyczneInfo
- Publication number
- PL205635B1 PL205635B1 PL346955A PL34695501A PL205635B1 PL 205635 B1 PL205635 B1 PL 205635B1 PL 346955 A PL346955 A PL 346955A PL 34695501 A PL34695501 A PL 34695501A PL 205635 B1 PL205635 B1 PL 205635B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- genistein
- group
- hydrogen
- derivatives
- mmol
- Prior art date
Links
- 150000002272 genistein Chemical class 0.000 title 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 title 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 38
- 229930004065 genistein derivative Natural products 0.000 claims abstract description 31
- 150000002273 genistein derivatives Chemical class 0.000 claims abstract description 28
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 9
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 36
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 30
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 30
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 150000002772 monosaccharides Chemical group 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims 1
- 150000002243 furanoses Chemical group 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims 1
- -1 alkyloaryl Chemical group 0.000 abstract description 21
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 4
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 abstract description 4
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 abstract description 4
- 229910006069 SO3H Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 230000002113 chemopreventative effect Effects 0.000 abstract description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 abstract description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005041 acyloxyalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 abstract 1
- 150000002482 oligosaccharides Polymers 0.000 abstract 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract 1
- ZCOLJUOHXJRHDI-CMWLGVBASA-N genistein 7-O-beta-D-glucoside Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=C2C(=O)C(C=3C=CC(O)=CC=3)=COC2=C1 ZCOLJUOHXJRHDI-CMWLGVBASA-N 0.000 description 76
- TZBJGXHYKVUXJN-UHFFFAOYSA-N genistein Natural products C1=CC(O)=CC=C1C1=COC2=CC(O)=CC(O)=C2C1=O TZBJGXHYKVUXJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- 235000006539 genistein Nutrition 0.000 description 64
- 229940045109 genistein Drugs 0.000 description 64
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 50
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 19
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 17
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 16
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 238000004896 high resolution mass spectrometry Methods 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 8
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- IECOGDOVGZBVFU-UHFFFAOYSA-N [4-[5-acetyloxy-7-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-4-oxochromen-3-yl]phenyl] acetate Chemical compound C1=CC(OC(=O)C)=CC=C1C1=COC2=CC(O[Si](C)(C)C(C)(C)C)=CC(OC(C)=O)=C2C1=O IECOGDOVGZBVFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 6
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- CHADEQDQBURGHL-UHFFFAOYSA-N (6'-acetyloxy-3-oxospiro[2-benzofuran-1,9'-xanthene]-3'-yl) acetate Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(OC(C)=O)C=C1OC1=CC(OC(=O)C)=CC=C21 CHADEQDQBURGHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 5
- TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N acetyl Chemical compound C[C]=O TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 5
- XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M propidium iodide Chemical compound [I-].[I-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CCC[N+](C)(CC)CC)=C1C1=CC=CC=C1 XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 4
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000005858 glycosidation reaction Methods 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZQSIJRDFPHDXIC-UHFFFAOYSA-N Daidzein Natural products C1=CC(O)=CC=C1C1=COC2=CC(O)=CC=C2C1=O ZQSIJRDFPHDXIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZCOLJUOHXJRHDI-FZHKGVQDSA-N Genistein 7-O-glucoside Natural products O([C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)c1cc(O)c2C(=O)C(c3ccc(O)cc3)=COc2c1 ZCOLJUOHXJRHDI-FZHKGVQDSA-N 0.000 description 3
- CJPNHKPXZYYCME-UHFFFAOYSA-N Genistin Natural products OCC1OC(Oc2ccc(O)c3OC(=CC(=O)c23)c4ccc(O)cc4)C(O)C(O)C1O CJPNHKPXZYYCME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YCUNGEJJOMKCGZ-UHFFFAOYSA-N Pallidiflorin Natural products C1=CC(OC)=CC=C1C1=COC2=CC=CC(O)=C2C1=O YCUNGEJJOMKCGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SWRSZMILWBHUEZ-UHFFFAOYSA-N [4-(5-acetyloxy-7-hydroxy-4-oxochromen-3-yl)phenyl] acetate Chemical compound C1=CC(OC(=O)C)=CC=C1C1=COC2=CC(O)=CC(OC(C)=O)=C2C1=O SWRSZMILWBHUEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical class [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 125000000837 carbohydrate group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 3
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 3
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- CJWQYWQDLBZGPD-UHFFFAOYSA-N isoflavone Natural products C1=C(OC)C(OC)=CC(OC)=C1C1=COC2=C(C=CC(C)(C)O3)C3=C(OC)C=C2C1=O CJWQYWQDLBZGPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000008696 isoflavones Nutrition 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 2
- CLWAXFZCVYJLLM-UHFFFAOYSA-N 1-chlorohexadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCl CLWAXFZCVYJLLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JZWULIBHDSWRFU-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyphenyl]-5,7-dihydroxychromen-4-one Chemical compound C1=CC(O[Si](C)(C)C(C)(C)C)=CC=C1C1=COC2=CC(O)=CC(O)=C2C1=O JZWULIBHDSWRFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007848 Bronsted acid Substances 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 229920001222 biopolymer Polymers 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 238000007306 functionalization reaction Methods 0.000 description 2
- OZBAVEKZGSOMOJ-MIUGBVLSSA-N glycitin Chemical compound COC1=CC(C(C(C=2C=CC(O)=CC=2)=CO2)=O)=C2C=C1O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O OZBAVEKZGSOMOJ-MIUGBVLSSA-N 0.000 description 2
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000937 glycosyl acceptor Substances 0.000 description 2
- 125000003147 glycosyl group Chemical group 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 150000002515 isoflavone derivatives Chemical class 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- MZLKHPDPHGHSOY-UHFFFAOYSA-N (2,3-dioxoindole-1-carbonyl) 2,3-dioxoindole-1-carboxylate Chemical compound O=C1C(=O)C2=CC=CC=C2N1C(=O)OC(=O)N1C2=CC=CC=C2C(=O)C1=O MZLKHPDPHGHSOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- NAQUAXSCBJPECG-DYXQDRAXSA-N (3s,4r,5r)-3,4-bis(phenylmethoxy)-5-(phenylmethoxymethyl)oxolan-2-ol Chemical compound C([C@H]1OC([C@H]([C@@H]1OCC=1C=CC=CC=1)OCC=1C=CC=CC=1)O)OCC1=CC=CC=C1 NAQUAXSCBJPECG-DYXQDRAXSA-N 0.000 description 1
- OQYOVYWFXHQYOP-UHFFFAOYSA-N 1,3,2-dioxathiane 2,2-dioxide Chemical compound O=S1(=O)OCCCO1 OQYOVYWFXHQYOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDMFMSXIUTEFJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-nitropyridine-3-carbonitrile Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CN=C(Cl)C(C#N)=C1 CSDMFMSXIUTEFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCSAJVMVDWKTFE-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethyl 2-[3-(4-tert-butylphenoxy)-4-oxochromen-7-yl]oxyacetate Chemical compound C=1C(OCC(=O)OCCOCC)=CC=C(C2=O)C=1OC=C2OC1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 NCSAJVMVDWKTFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDEGMKQAZZBNBB-JUWDTYFHSA-N 3,4-di-O-acetyl-6-deoxy-L-glucal Chemical compound C[C@@H]1OC=C[C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O NDEGMKQAZZBNBB-JUWDTYFHSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000060011 Cocos nucifera Species 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- GMTUGPYJRUMVTC-UHFFFAOYSA-N Daidzin Natural products OC(COc1ccc2C(=O)C(=COc2c1)c3ccc(O)cc3)C(O)C(O)C(O)C=O GMTUGPYJRUMVTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYQZWONCHDNPDP-UHFFFAOYSA-N Daidzoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1=CC=C2C(=O)C(C=3C=CC(O)=CC=3)=COC2=C1 KYQZWONCHDNPDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- XJTZHGNBKZYODI-UHFFFAOYSA-N Glycitin Natural products OCC1OC(Oc2ccc3OC=C(C(=O)c3c2CO)c4ccc(O)cc4)C(O)C(O)C1O XJTZHGNBKZYODI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000043276 Oncogene Human genes 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000052575 Proto-Oncogene Human genes 0.000 description 1
- 108700020978 Proto-Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- GAMYVSCDDLXAQW-AOIWZFSPSA-N Thermopsosid Natural products O(C)c1c(O)ccc(C=2Oc3c(c(O)cc(O[C@H]4[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O4)c3)C(=O)C=2)c1 GAMYVSCDDLXAQW-AOIWZFSPSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- IHNHAHWGVLXCCI-FDYHWXHSSA-N [(2r,3r,4r,5s)-3,4,5-triacetyloxyoxolan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)OC[C@H]1O[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H]1OC(C)=O IHNHAHWGVLXCCI-FDYHWXHSSA-N 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N [[(2r,3s,4r,5r)-3,4-dihydroxy-5-[2-oxo-4-(2-phenylethoxyamino)pyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O[C@H]1N(C=C\1)C(=O)NC/1=N\OCCC1=CC=CC=C1 WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZULJYVVAYGFYKU-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;chloroform Chemical compound CC#N.ClC(Cl)Cl ZULJYVVAYGFYKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081735 acetylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- CHIHQLCVLOXUJW-UHFFFAOYSA-N benzoic anhydride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 CHIHQLCVLOXUJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- UXTMROKLAAOEQO-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethanol Chemical compound CCO.ClC(Cl)Cl UXTMROKLAAOEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N chloromethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCCl GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000004163 cytometry Methods 0.000 description 1
- 235000007240 daidzein Nutrition 0.000 description 1
- KYQZWONCHDNPDP-QNDFHXLGSA-N daidzein 7-O-beta-D-glucoside Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC=C2C(=O)C(C=3C=CC(O)=CC=3)=COC2=C1 KYQZWONCHDNPDP-QNDFHXLGSA-N 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- NJSUFZNXBBXAAC-UHFFFAOYSA-N ethanol;toluene Chemical compound CCO.CC1=CC=CC=C1 NJSUFZNXBBXAAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 229930003944 flavone Natural products 0.000 description 1
- 150000002212 flavone derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000011949 flavones Nutrition 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 230000022244 formylation Effects 0.000 description 1
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- DXYUAIFZCFRPTH-UHFFFAOYSA-N glycitein Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC(C2=O)=C1OC=C2C1=CC=C(O)C=C1 DXYUAIFZCFRPTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNUVCMKMNCKPKN-UHFFFAOYSA-N glycitein Natural products COc1c(O)ccc2OC=C(C(=O)c12)c3ccc(O)cc3 NNUVCMKMNCKPKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008466 glycitein Nutrition 0.000 description 1
- 239000000348 glycosyl donor Substances 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002386 heptoses Chemical class 0.000 description 1
- 150000002402 hexoses Chemical class 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 150000002762 monocarboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 description 1
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid group Chemical group C(CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)(=O)O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000002420 orchard Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 150000002972 pentoses Chemical class 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 229940031826 phenolate Drugs 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 239000011241 protective layer Substances 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 235000021309 simple sugar Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000010902 straw Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 238000006277 sulfonation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007669 thermal treatment Methods 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CMSYDJVRTHCWFP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane;hydrobromide Chemical compound Br.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CMSYDJVRTHCWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- VHBFFQKBGNRLFZ-UHFFFAOYSA-N vitamin p Natural products O1C2=CC=CC=C2C(=O)C=C1C1=CC=CC=C1 VHBFFQKBGNRLFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008498 β-D-glucosides Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/26—Acyclic or carbocyclic radicals, substituted by hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
- C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
- C07D311/34—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 3 only
- C07D311/36—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 3 only not hydrogenated in the hetero ring, e.g. isoflavones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne genisteiny i zawierające je środki farmaceutyczne. Nowe pochodne genisteiny wykazują działanie przeciwnowotworowe.
Naturalne izoflawony, a szczególnie genisteina (5,7,4'-trihydroksy-3-fenylochromen-4-on), charakteryzują się wielokierunkowym działaniem biologicznym, w szczególności zdolnością hamowania aktywności białkowych kinaz tyrozynowych - grupy enzymów mających istotne znaczenie dla ekspresji protoonkogenów i onkogenów. Aktywność ta rzutuje na potencjalną przydatność genisteiny w terapii i prewencji chorób nowotworowych, chorób układu krążenia, osteoporozy i innych. Niestety całkowita ilość izoflawonów w surowcach roślinnych jest niewielka. W surowcach sojowych wynosi na przykład od 0,1 do 0,3%, przy czym główne składniki flawonowe nasion Glycine max Merill (fasola sojowa) stanowią β-D-glukozydy: genistyna, daidzyna i glicytyna, zaś odpowiadające im aglikony (genisteina, daidzeina i glicyteina) są praktycznie nieobecne w surowcu i pojawiają się w znaczących ilościach dopiero pod wpływem obróbki termicznej lub fermentacji w procesie przetwórczym.
W związku z wysuwaną przez badaczy sugestią, że za korzystne działanie soi odpowiedzialne są glikozydy izoflawonów, a nie ich aglikony, rośnie zainteresowanie wytwarzaniem glikozydów i innych pochodnych genisteiny w sposób syntetyczny.
Prowadzone uprzednio prace nad otrzymywaniem genistyny (7-O-e-D-glukopiranozydu genisteiny) (J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1998, 2481) wskazują, że grupy fenolowe genisteiny są nierównocenne pod względem reaktywności chemicznej i grupa 7-hydroksylowa wykazuje 100-krotnie większą kwasowość niż grupa 4'-hydroksylowa. Oczekiwana na podstawie obliczeń kwasowości kolejność podstawienia atomów wodoru w grupach fenolowych (7-OH>>4'-OH>5-OH) nie znajduje jednak odzwierciedlenia w znanych strukturach prostych pochodnych genisteiny, które stanowią na ogół wynik wyczerpującego alkilowania lub acylowania (na przykład znane są pochodne trimetylosililowa, trimetylowa, trietylowa, triacetylowa i tribenzoilowa).
Ostatnio, w publikacji w Tetrahedron 56 (2000), 7805 ujawniono mono- i diestry genisteiny z kwasem oleinowym i stearynowym oraz regioselektywny sposób ich otrzymywania.
Obecny wynalazek dostarcza szeregu pochodnych genisteiny zawierających selektywnie wprowadzone określone grupy funkcyjne, które mogą odgrywać ważne funkcje biologiczne, w szczególności mogą ulegać eliminacji bądź przekształcaniu w wyniku procesów metabolicznych zachodzących w organizmie.
Istotę wynalazku stanowią pochodne genisteiny o wzorze 1, w którym R1 i R2 są takie same lub różne i niezależnie oznaczają:
- atom wodoru,
- allil,
- benzyl,
- grupę -COCH3 (acetyl),
- C15-alkilokarbonyl,
- grupę R5 (R6) R7-Si-, gdzie R5, R6 i R7 są takie same lub różne i oznaczają C1-3-alkil,
- grupę monosacharydową, w której co najmniej jedna grupa hydroksylowa może być podstawiona grupami acylowymi lub benzylowymi;
R3 oznacza atom wodoru lub grupę -COCH3;
R4 oznacza atom wodoru;
oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Przez określenie grupa sacharydowa należy rozumieć pochodną cukrów prostych: pentozy, heksozy lub heptozy w postaci łańcuchowej lub cyklicznej.
W pierwszej odmianie wynalazku korzystne pochodne genisteiny przedstawione są wzorem 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, benzyl lub grupę R5 (R6) R7-Si-, R2 oznacza atom wodoru, grupę -COCH3 lub grupę R5 (R6) R7-Si-, a R3 i R4 oznaczają atom wodoru lub grupę -COCH3.
W drugiej odmianie wynalazku korzystne pochodne genisteiny według wynalazku przedstawione są wzorem 1, w którym jeden podstawnik spośród R1 i R2 oznacza atom wodoru, podczas gdy drugi oznacza allil lub C15-alkilokarbonyl, R3 stanowi atom wodoru lub grupę -COCH3, a R4 stanowi atom wodoru.
Do korzystnej grupy związków według wynalazku należą glikozydy genisteiny przedstawione wzorem 1, w którym jeden spośród podstawników R1 i R2 oznacza grupę monosacharydową, podczas gdy drugi oznacza atom wodoru, a R3 i R4 oznaczają atom wodoru.
PL 205 635 B1
Szczególnie korzystne glikozydy stanowią furanozydy.
Pochodne genisteiny według wynalazku wykazują silne i selektywne działanie antyproliferacyjne i cytotoksyczne, a dodatkowo niektóre z nich, na przykład pochodne sililowe, mogą stanowić cenne związki pośrednie w otrzymywaniu innych pochodnych.
Pochodne genisteiny przedstawione wzorem 1 można otrzymać, zależnie od rodzaju i miejsca podstawienia podstawnika, wykorzystując jako związek wyjściowy genisteinę, jej syntetyczny prekursor 2,4,6,4'-tetradeoksybenzoinę lub genistynę (7-O-e-D-glukopiranozylogenisteinę).
Genisteinę z grupami hydroksylowymi w pozycjach 7 i 4 zabezpieczonymi w postaci pochodnych sililowych, przedstawione wzorem 1, w którym R1 i R2 jednocześnie oznaczają grupę R5(R6)R7-Si-, a R3 i R4 stanowią atom wodoru, otrzymuje się poddając genisteinę działaniu nadmiaru chlorku alkilosililowego w obecności imidazolu, w rozpuszczalniku organicznym takim jak dimetyloformamid. Otrzymane w ten sposób pochodne disililowe można następnie poddawać reakcji selektywnego acylowania w pozycji 7, działając na nie odpowiednim chlorkiem lub bezwodnikiem kwasowym w obecności zasady organicznej, takiej jak na przykład pirydyna. Uzyskuje się w ten sposób mono-O-acylowe pochodne genisteiny o wzorze 1, w którym R1 oznacza alkilokarbonyl lub arylokarbonyl, R2 oznacza grupę R5(R6)R7-Si-, a R3 i R4 stanowią atom wodoru.
Mono-O-acylowe pochodne genisteiny posiadają silnie zróżnicowane grupy funkcyjne: zasadolabilną grupę 7-O-acylową, kwasolabilną grupę 4-O-alkilosililową i niereaktywną grupę hydroksylową w pozycji 5, „zabezpieczoną” wewnątrzcząsteczkowym wiązaniem wodorowym. Pochodne te mogą stanowić substrat do otrzymywania niesymetrycznych pochodnych genisteiny zawierających dwa różne podstawniki w pozycjach 4' i 7.
7-Mono-O-acylowe pochodne genisteiny przedstawione wzorem 1, w którym R1 oznacza alkilokarbonyl lub arylokarbonyl, a R2, R3 i R4 stanowią atom wodoru, otrzymuje się ze związków disililowych, usuwając sililową grupę zabezpieczającą z pozycji 4' przez działanie rozcieńczonych kwasów lub jonów fluorkowych.
Diacylowe pochodne genisteiny przedstawione wzorem 1, w którym R1 i R2 są takie same i oznaczają alkilokarbonyl lub arylokarbonyl, a R3 i R4 stanowią atom wodoru, otrzymuje się działając na genisteinę co najmniej 4-krotnym nadmiarem molowym czynnika acylującego, takiego jak chlorek lub bezwodnik kwasowy, wobec zasady. Odpowiednie zasady stanowią aminy trzeciorzędowe, np. pirydyna, trialkiloaminy (w tym cykliczne) oraz zasady nieorganiczne, takie jak wodorotlenki lub węglany metali alkalicznych.
Działając na genisteinę niewielkim nadmiarem molowym czynnika acylującego (1,2-1,8 moli na mol genisteiny), otrzymuje się mieszaninę 7-O-acetylo- i 4'-O-acetylo-pochodnych genisteiny, które następnie można ewentualnie rozdzielić metodą chromatograficzną.
Pochodne genisteiny przedstawione wzorem 1, w którym R1, R3 i R4 stanowią atom wodoru, R2 oznacza alkil, allil lub aryl, otrzymuje się znanym ze stanu techniki sposobem, polegającym na działaniu na genisteinę niewielkim nadmiarem molowym czynnika alkilującego, takiego jak halogenek alkilu, w obecności zasady, albo też najpierw generując anion fenolanowy genisteiny przez działanie silną zasadą lub wodorkiem metalu i następnie poddając go reakcji z czynnikiem alkilującym.
Z kolei pochodne genisteiny zawierające podstawnik alkilowy w pozycji 5 otrzymuje się na drodze monoalkilowania tetradeoksybenzoiny, którą następnie poddaje się reakcji formylowania i cyklizacji, analogicznie jak to opisano w zgłoszeniu patentowym P-343505 dla genisteiny.
Wreszcie pochodne genisteiny podstawione w pozycji 3' przedstawione wzorem ogólnym 1, w którym R4 oznacza grupę -SO3H, SO3-, -NH2 lub -NO2, otrzymuje się w wyniku typowych reakcji sulfonowania, nitrowania czy wprowadzania grupy aminowej, stosując jako związek wyjściowy genisteinę.
Pochodne genisteiny przedstawione wzorem 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, R2 oznacza grupę sacharydową, a R3 i R4 stanowią atom wodoru, można otrzymać jednym ze znanych w chemii cukrów sposobów utworzenia wiązania glikozydowego w reakcji donora glikozylowego z akceptorem glikozylowym, wobec promotora, korzystnie w rozpuszczalniku organicznym, przy zastosowaniu aktywacji termicznej lub mikrofalowej. W powszechnie znanych z literatury sposobach jako donory glikozylowe stosuje się 1-pochodne glikozylowe, takie jak halogenki, estry, etery oraz glikale, których podstawnik anomeryczny można przekształcić w dobrą grupę opuszczającą. Zależnie od rodzaju podstawnika anomerycznego, reakcję glikozydowania prowadzić można w warunkach kwaśnych wobec kwasów Lewisa lub Bronsteda lub też, w przypadku reakcji wymiany anomerycznej, w warunkach zasadowych. Odpowiednie kwasy Bronsteda stanowią na przykład kwas toluenosulfonowy lub triflowy, zaś odpowiednie kwasy Lewisa stanowią tetrachlorek cyny, trichlorek glinu lub tetrachlorek tytanu.
PL 205 635 B1
Glikozydy genisteiny według wynalazku korzystnie otrzymuje się w reakcji wymiany anomerycznej, znanej na przykład z publikacji w Nucleosides, Nucleotides, 15, 771 (1996).
Jako akceptor glikozylowy stosuje się genisteinę lub jej pochodne acylowe, alkilowe bądź sililowe. Korzystne jest stosowanie selektywnie funkcjonalizowanych pochodnych ze względu na ich lepszą rozpuszczalność w środkowisku reakcji. Reakcja ta zapewnia nieoczekiwaną regioselektywność reakcji glikozydowania, pozwalającą uzyskiwać glikozydy genisteiny podstawione w pozycji 4' jako główne produkty reakcji.
Reakcję glikozydowania prowadzi się w warunkach bezwodnych, korzystnie w atmosferze gazu obojętnego, w rozpuszczalniku aprotonowym lub ich mieszaninie, w podwyższonej temperaturze.
W wyniku glikozydowania otrzymuje się mieszaninę anomerów glikozydów genisteiny, którą w razie potrzeby można rozdzielić metodą chromatografii żelowej lub krystalizacji.
Otrzymane glikozydowe pochodne genisteiny można dalej poddać selektywnemu funkcjonalizowaniu pozycji 5 grupy sacharydowej za pomocą odczynników acylujących, alkilujących, sililujących lub glikozydujących. W szczególności, grupę hydroksylową w pozycji 5 można selektywnie zabezpieczyć w sposób znany w chemii cukrów w postaci estrów kwasów mono- lub dikarboksylowych, ortoestrów, karbaminianów, sulfonianów, fosforanów oraz eterów, na przykład trytylowych, sililowych, alkoksyalkilowych lub tetrahydropiranylowych.
Pochodne genisteiny według wynalazku charakteryzują się różnorodnymi własnościami fizykochemicznymi, przy zachowaniu pożądanej aktywności biologicznej związku macierzystego.
Selektywne funkcjonalizowanie genisteiny pozwala uzyskiwać związki o pożądanych własnościach, takich jak rozpuszczalność w płynach ustrojowych, powinowactwo do biopolimerów, podatność na biodegradację, lipofilowość (powinowactwo do błon komórkowych), które z kolei decydują o własnościach farmakokinetycznych i farmakodynamicznych związku. W szczególności 4'-furanozydy genisteiny oraz ich pochodne estrowe i eterowe wykazują wielokierunkową aktywność biologiczną, zarówno jako bezpośrednie prekursory genisteiny o dużej biodostępności, jak również jako integralne ligandy ważnych pod względem funkcjonalnym endogennych biopolimerów, w związku z czym zakres możliwych działań biologicznych i zastosowań medycznych nowych pochodnych obejmuje wszystkie działania genisteiny, ale się do nich nie ogranicza.
Pochodne genisteiny według wynalazku badano pod kątem aktywności biologicznej na wybranych liniach komórek nowotworowych, w różnych testach cytotoksyczności i cytostatyczności, posługując się technikami cytomerii statystycznej (SC) i cytometrii przepływowej (FC).
Metodyka badań.
Badanie aktywności przeciwnowotworowej pochodnych genisteiny wykonano oceniając wpływ tych związków na przeżywalność oraz namnażanie komórek w hodowli in vitro. W doświadczeniach wykorzystano komórki nowotworowe linii białaczkowych: Tib-152, Molt-4, Hl-60, L-1210, które inkubowano w obecności genisteiny (substancja referencyjna) lub badanych substancji w stężeniach z zakresu od 1 do 150 μΜ/l. Czas inkubacji wynosił od 12 do 72 godzin. Następnie komórki poddawano procesowi barwienia zestawem barwników fluorescencyjnych FDA (fluorescein diacetate) i PI (propidium iodide). FDA znakuje komórki żywe, natomiast PI komórki martwe. (Metoda FDA/PI jest rutynowo używana do pomiarów cytotoksyczności: Kenneth H., Senft JA., Senft J.: J. Histochem. and Cytometry 33, 77, 1985). Wybarwione próbki analizowano techniką cytometrii przepływowej. Wyniki pomiarów przedstawiano na dwuwymiarowych cytogramach i przeprowadzano analizę z uwzględnieniem następujących kryteriów: stopień wybarwienia FDA, stopień wybarwienia PI, wielkość i ziarnistość komórek. Każdy punkt doświadczalny wykonano w dwóch powtórzeniach, a w trakcie pomiaru cytometrycznego analizowano od 5000-10000 komórek. Przeżywalność komórek w hodowli kontrolnej była wyższa niż 90%.
Wyniki
Siłę działania toksycznego (cytotoksyczność względna) badanych związków wyrażono w odniesieniu do genisteiny, jako stosunek ilości procentowej żywych komórek w hodowli z genisteina do ilości procentowej komórek żywych w hodowli z badanym związkiem.
Wpływ badanych związków na tempo proliferacji (cytostatyczność względna) wyrażono w odniesieniu do genisteiny, jako stosunek gęstości hodowli komórkowej w obecności genisteiny do gęstości komórkowej w obecności badanego związku.
Wyniki oznaczeń zebrano w Tabeli 1.
PL 205 635 B1
T a b e l a 1
| Lp. | Substancja | Siła działania cytotoksycznego względem genisteiny (zakres wartości uzyskany w badaniach) | Siła działania cytostatycznego względem genisteiny (zakres wartości uzyskany w badaniach) |
| 1 | 11 | 1,0-32 | 1,0-4,3 |
| 2 | 12ai12b | 1,0-19 | 1,0-3,5 |
| 3 | 19 | 1,0-17 | 1,1-3,9 |
| 4 | 18 | n.akt.* | 0,1 |
| 5 | 16 | n.akt.* | 0,3 |
| 6 | 4 | 0,9-23 | 0,9-4,6 |
| 7 | 5 | 0,9-11 | 0,9-5,0 |
| 8 | 6 | 0,8-1,0 | 0,4-1,3 |
| 9 | 7 | 1,0-12 | 0,9-10 |
| 10 | 20 | 1,0-85 | 1,0-1,8 |
n.akt.* - związek nieaktywny
Wykazana w testach in vitro aktywność antyproliferacyjna (cytostatyczna) oraz przeciwnowotworowa (cytotoksyczna) nowych pochodnych genisteiny jednoznacznie wskazuje na możliwość ich potencjalnego zastosowania w onkologii klinicznej (chemioterapia nowotworów) i/lub chemoprewencji nowotworów.
Wynalazek obejmuje ponadto środek farmaceutyczny zawierający pochodną genisteiny o wzorze 1, w którym R1 i R2 są takie same lub różne i niezależnie oznaczają:
- atom wodoru,
- allil, benzyl,
- grupę -COCH3 (acetyl),
- C15-alkilokarbonyl,
- grupę R5(R6)R7-Si-, gdzie R5, R6 i R7 są takie same lub róż ne i oznaczają C1-3-alkil,
- grupę monosacharydową, w której co najmniej jedna grupa hydroksylowa może być podstawiona grupami acylowymi lub benzylowymi;
R3 oznacza atom wodoru lub grupę -COCH3;
R4 oznacza atom wodoru;
lub jej sól, w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnymi nośnikami i substancjami pomocniczymi.
Środek farmaceutyczny według wynalazku może mieć postać odpowiednią do podawania drogą doustną, pozajelitową, donosową, podjęzykową lub doodbytniczą albo do podawania przez wdychanie lub wdmuchiwanie. W szczególności środek może mieć postać tabletki, pigułki, kapsułki, proszku, granulek, jałowego roztworu lub zawiesiny, aerozolu, ampułki lub czopka.
Odpowiednie postaci farmaceutyczne środka według wynalazku sporządza się w znany w farmacji sposób.
Postaci stałe, takie jak tabletki, pigułki, proszki, granulki lub kapsułki, sporządza się mieszając składnik aktywny z farmaceutycznym nośnikiem, takim jak skrobia kukurydziana, laktoza, sacharoza, sorbitol, talk, kwas stearynowy, stearynian magnezu, fosforan diwapniowy lub gumy, oraz innymi rozcieńczalnikami farmaceutycznymi, na przykład wodą, do utworzenia stałej mieszanki wstępnej, zawierającej jednorodną mieszaninę związku według wynalazku lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli. Tak uzyskaną mieszankę można następnie poddawać tabletkowaniu lub drażowaniu bądź napełniać nią kapsułki. Tabletki lub granulki nowej kompozycji można powlekać lub przetwarzać w inny sposób dla uzyskania postaci jednostkowej zapewniającej korzystne wydłużone działanie. Do wytwarzania takich warstw zabezpieczających lub powlekających można stosować szereg różnych substancji, obejmujących różnorodne kwasy polimeryczne i mieszaniny kwasów polimerycznych z takimi substancjami jak szelak, alkohol cetylowy lub octan celulozy.
Postaci ciekłe odpowiednie do podawania środków według wynalazku doustnie lub przez iniekcje, obejmują roztwory wodne, syropy, zawiesiny wodne lub olejowe, emulsje z olejami jadalnymi,
PL 205 635 B1 takimi jak olej z nasion bawełny, olej sezamowy, olej kokosowy lub z orzechów ziemnych, jak również eliksiry z podobnymi nośnikami farmaceutycznymi. Odpowiednie środki dyspergujące lub zawieszające dla zawiesin wodnych obejmują syntetyczne i naturalne gumy takie jak tragakanta, akacja, alginian, dekstran, karboksymetyloceluloza sodu, metyloceluloza, poliwinylopirolidon lub żelatyna.
Środki farmaceutyczne według wynalazku mogą znaleźć zastosowanie w chemioterapii i/lub chemioprewencji nowotworów.
Wynalazek ilustrują następujące przykłady wykonania.
P r z y k ł a d 1
7-t-Butylodimetylosililoksy-5-hydroksy-3-(4'-hydroksyfenylo)chromen-4-on (2a) i
5,7-dihydroksy-3-(4'-t-butylodimetylosililoksyfenylo)chromen-4-on (2b)
Do roztworu genisteiny 1 (2,7 g, 10 mmol) w bezwodnym N,N-dimetyloformamidzie (DMF), dodano imidazol (1,36 g, 20 mmol) oraz chlorek t-butylodimetylosililowy (1,65 g, 11 mmol) i prowadzono reakcję w temperaturze pokojowej przez 24 h. Po tym czasie mieszaninę reakcyjną rozcieńczono toluenem (300 ml) i przemyto wodą (2 x 50 ml). Roztwór toluenu osuszono bezwodnym MgSO4, zatężono na wyparce rotacyjnej i pozostałość 0,3 g żółtego oleju krzepnącego w temperaturze pokojowej oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej „flash, eluując mieszaniną heksan:octan etylu (10:1 obj/obj). Otrzymano 0,27g (wyd. 7%) mieszaniny produktów 2a i 2b w postaci białych kryształów.
Dla związków 2a i 2b: 1H NMR (CDCl3), δ (ppm); 0,21 (s, 6H, CH3), 0,99 (s, 9H, t-Bu), 6,33-6,38 (m, 2H, H-6, H-8), 6,86-6,92 (m, 2H, H-3', H-5'), 7,38 (d, 2H, H-2', H-6', J=8,6 Hz), 7,85 (s, 1H, H-2), 12,92 (s, 1H, 5-OH).
HR MS dla C21H24O5Si: obliczono 384,1393, znaleziono 384, 1382; m/z 384 (M+), 327 (100%).
P r z y k ł a d 2
7-t-Butylodimetylosililoksy-5-hydroksy-3-(4'-t-butylodimetylosililoksyfenylo)chromen-4-on (3)
Postępując według procedury opisanej w Przykładzie 1 do roztworu genisteiny 1 (2,7 g, 10 mmol) w DMF (30 ml), dodano imidazol (2,72 g, 40 mmol) oraz chlorek t-butylodimetylosililowy (3,3 g, 22 mmol), reakcję prowadzono w temperaturze pokojowej przez 1,5 godz. Otrzymano 5,34 g żółtego osadu, który oczyszczano chromatograficznie stosując mieszaninę eluującą heksan:octan etylu (20:1 obj/obj). Uzyskano 4,19 g (wyd. 84%) produktu 3 oraz 0,26 g (wyd. 6%) mieszaniny produktów 2a i 2b w postaci białych kryształów. Dla związku 3: 1H NMR (CDCl3), δ (ppm); 0,23 (s, 6H, CH3), 0,28 (s, 6H, CH3), 0,99 (s,18H, t-Bu), 6,31 (d, 1H, H-6, J= 2,2 Hz), 6,35 (d, 1H, H-8, J=2,2 Hz), 6,91 (d, 2H, H-3', H-5', J=8,6 Hz), 7,39 (d, 2H, H-2', H-6', J= 8,6 Hz), 7,86 (s, 1H, H-2), 12,82 (s, 1H, 5-OH).
HR MS dla C27H38O5Si2: obliczono 498, 2257, znaleziono 498, 2248; m/z 498 (M+), 441 (100%).
P r z y k ł a d 3
7-t-Butylodimetylosililoksy-5-acetoksy-3-(4'-acetoksyfenylo)chromen-4-on (4)
7-t-Butylodimetylosililoksy-5-hydroksy-3-(4'-acetoksyfenylo)chromen-4-on (5)
Do roztworu związku 3 (4 g, 8 mmol), (otrzymanego według Przykładu 2) w bezwodnej pirydynie (15 ml) dodano bezwodnik octowy (1,5 ml, 16 mmol) i prowadzono reakcję w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Po tym czasie mieszaninę rozcieńczono toluenem (100 ml) i przemyto zimną wodą (3 x 30 ml). Roztwór toluenu osuszono bezwodnym MgSO4, zatężono pod próżnią na wyparce i dodatkowo odparowano z toluenem (2 x 10 ml). Uzyskany żółty osad (4,03 g) oczyszczano na kolumnie chromatograficznej stosując mieszaninę eluującą heksan: octan etylu (15:1 obj). Otrzymano 2,32 g (wyd. 62%) produktu 4 w postaci białych kryształów oraz 1,02 g (wyd. 30%) produktu 5 w postaci słomkowych kryształów.
Dla związku 4: 1H NMR (CDCl3), δ (ppm); 0,21 (s, 6H, CH3), 0,99 (s, 9H, t-Bu), 2,34 (s, 3H, CH3CO), 2,42 (s, 3H, CH3CO), 6,84 (d, 1H, J=2,4 Hz), 6,87 (d, 2H, H-3', H-5', J=8,6 Hz), 7,23 (d, 1H, H-6, J=2,4 Hz), 7,34 (d, 2H, H-2', H-6', J=8,6 Hz), 7,85 (s, 1H, H-2).
HR MS dla C25H28O7Si: obliczono 468, 1604, znaleziono 468, 1620; m/z 468 (M+), 426 (54%), 369 (100%), 327 (99%). Dla związku 5: 1H NMR (CDCl3), δ (ppm); 0,23 (s, 6H, CH3), 1,00 (s, 9H, tBu), 2,33 (s, 3H, CH3CO), 6,58 (d, 1H, H-6, J=2,2 Hz), 6,75 (d, 1H, H-8, J=2,2), 6,92 (d, 2H, H-3', H-5', J=8,6 Hz), 7,40 (d, 2H, H-2', H-6', J=8,6 Hz), 7,94 (s, 1H, 5-OH).
HR MS dla C23H26O6Si: obliczono 426, 1498, znaleziono 426, 1506; m/z 426 (M+), 369 (62%), 327 (100%).
P r z y k ł a d 4
7-Hydroksy-5-acetoksy-3-(4'-acetoksyfenylo)chromen-4-on (6)
Do roztworu związku 4 (0,8 g, 1,6 mmol), (otrzymanego według Przykładu 3) w THF (20 ml) dodano 1 M roztwór wodny Bu4NF (0,8 ml, 0,8 mmol). Całość mieszano w temperaturze pokojowej
PL 205 635 B1 kontrolując przebieg reakcji metodą TLC. Po kilku minutach zakończono reakcję, mieszaninę reakcyjną rozcieńczono chlorkiem metylenu (50 ml) i przemyto wodą (20 ml). Roztwór chlorku metylenu osuszono bezwodnym MgSO4, zatężono i pozostałość w postaci osadu oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej, stosując mieszaninę eluującą benzen:octan etylu (4:1 obj/obj). Uzyskano 0,3 g (wyd. 53%) produktu 6 w postaci białych kryształów.
Dla związku 6: 1H NMR (CDCl3), δ (ppm); 2,28 (s, 3H, CH3CO), 2,29 (s, 3H, CH3CO), 6,60 (d, 1H, H-6, J=2,38 Hz), 6,80 (d, 1H, H-8, J=2,38 Hz), 7,21 (d, 2H, H-3', H-5', J=8,6 Hz), 7,50 (d, 2H, H-2', H-6', J=8,6 Hz), 8,36 (s, 1H, H-2), 11,19 (s, 1H, 7-OH).
HR MS dla C19H14O7: obliczono 354, 0739, znaleziono 354, 0722; m/z 354 (M+), 312 (37%), 270 (100%).
P r z y k ł a d 5
7-O-benzoilo-4'-O-tert-butylodimetylosililogenisteina (7)
Postępując według procedury opisanej w Przykładzie 3, do roztworu 7,4'-di(O-tert-butylodimetylosililo)genisteiny (3) (500 mg, 1 mmol) w bezwodnej pirydynie (2 ml) dodano bezwodnik kwasu benzoesowego (452 mg, 2 mmol). Całość mieszano w temp. pok. przez 24 godziny. Surowy produkt 7 oczyszczano chromatograficznie stosując mieszaninę eluującą heksan:octan etylu. Otrzymano 312 mg (wyd. 64%) monobenzoesanu genisteiny (7).
Dla związku 7: UV nm (log ε) 257 (4,62), 328 (3,67); IR (KBr) 3073, 2955, 2929, 2858, 1742 i 1670 cm-1; MS (LSIMS(+) NBA): m/z 489 [M.+H]+;
Własności związków otrzymanych w Przykładach 1-5 zebrano w Tabeli 2. Dla wszystkich związków R4 stanowi atom wodoru.
T a b e l a 2
| Związek nr | Ri | R2 | R3 | Temp. topn. (°C) |
| 2a | tBu(CHa)2Si- | OH | OH | - |
| 2b | OH | tBu(CHa)2Si- | OH | - |
| 3 | tBu(CHa)2Si- | tBu(CHa)2Si- | OH | 72-74 |
| 4 | tBu(CHa)2Si- | CH3CO- | CH3CO- | 120-121 |
| 5 | tBu(CHa)2Si- | CH3CO- | OH | 134-135 |
| 6 | OH | CH3CO- | CH3CO- | 183-190 |
| 7 | Bz | tBu(CH3)2Si- | OH | 152-154 |
P r z y k ł a d 6
7-O-Palmitynian genisteiny (8) i
7,4'-O-dipalimitynian genisteiny (9)
Postępując według procedury opisanej w Przykładzie 3, do roztworu genisteiny (1) (270 mg, 1 mmol) w bezwodnej pirydynie (5 ml) dodano chlorek palmityloilowy (328 mg, 1,2 mmol). Cało ść mieszano w temp. pok. przez 24 godziny. Surową mieszaninę 565 mg mono- i diacylowej pochodnej genisteiny (8 i 9) rozdzielano chromatograficznie stosując mieszaninę eluującą chloroform:etanol (98:2 obj/obj). Otrzymano 125 mg (wyd. 24,6%) związku 8 i 190 mg (wyd. 25,5%) związku 9 w postaci białych osadów.
Dla związku 8: 1H NMR (CDCl3), δ (ppm); 0,9 (t, 3H, J=6,2 Hz), 1,16-1,36 (m, 24H), 1,7 (m, 2H),
2,58 (t, 2H, J=7,4 Hz), 6,56 (d, 1H, J=2,2 Hz), 6,7 (d, 1H, J=2,2 Hz), 6,85 (dd, 2H, J1=8,8 Hz, J2=2,2 Hz), 7,4 (dd, 2H, J1=8,8 Hz, J2=2,2 Hz), 7,9 (s, 1H), 12,8 (s, 1H);
HR MS dla C31H40O6: obliczono 508, 2825, znaleziono 508, 2837; m/z 508 (M+), 270 (100%).
Dla związku 9: 1H NMR (CDCl3), δ (ppm); 0,9 (t, 6H, J=6,2 Hz), 1,16-1,36 (m, 48H), 1,7 (m, 4H),
2,58 (t, 4H, J=7,4 Hz), 6,56 (d, 1H, J=2,2 Hz), 6,7 (d, 1H, J=2,2 Hz), 7,17 (dd, 2H, J1=8,8 Hz, J2=2,2 Hz), 7,54 (dd, 2H, J1=8,8 Hz, J2=2,2 Hz), 7,96 (s, 1H), 12,8 (s, 1H);
HR MS (LSIMS(+), [M.+H]+): dla C47H71O7: obliczono 747, 5199, znaleziono 747, 5249; m/z 747 [M.+H]+.
P r z y k ł a d 7
7-O-palmitynian genisteiny (8)
Postępując według procedury opisanej w Przykładzie 6, do roztworu genisteiny (1) (108 mg, 0,4 mmol) w N,N-dimetyloformamidzie (DMF) (15 ml) dodano t-butanolan potasu (45 mg, 0,4 mmol) i cał ość mieszano w temp. Pokojowej przez 1 godzinę . Następnie do mieszaniny dodano chlorek
PL 205 635 B1 palmityloilowy (121 mg, 0,44 mmol) i mieszanie kontynuowano w temp. pokojowej przez 24 godziny. Po tym czasie mieszaninę wylano na wodę z lodem (75 g) i ekstrahowano 2 x 30 ml mieszaniną eter dietylowy:octan etylu (1:1 obj/obj). Zebrane ekstrakty przemyto nasyconym roztworem NaHCO3, wodą, osuszono bezwodnym siarczanem sodu, zatężono na wyparce i pozostałość oczyszczono chromatograficznie. Otrzymano 90 mg (wyd. 44,3%) 7-O-palmitynianowej pochodnej genisteiny (8) w postaci białego osadu dla której dane spektroskopowe 1H NMR są zgodne z opisanymi dla związku 8 otrzymanego według Przykładu 6.
P r z y k ł a d 8
4'-O-Palmitynian genisteiny (10)
Postępując według procedury opisanej w Przykładzie 7 w reakcji genisteiny (1) (108 mg, 0,4 mmol) z chlorkiem palmityloilowym (121 mg, 0,44 mmol) wobec t-butanolanu potasu (148 mg, 1,32 mmol) otrzymano 95 mg (wyd. 46,8%) 4'-O-palmitynianowej pochodnej genisteiny (10) w postaci białego osadu.
Dla związku 10: 1H NMR (CDCl3), δ (ppm); 0,9 (t, 3H, J=6,2 Hz), 1,26-1,35 (m, 24H), 1,7 (m, 2H),
2,58 (t, 2H, J= 7,4 Hz), 6,24 (d, 1H, J=2,0 Hz), 6,30 (d, 1H, J=2,0 Hz), 7,15 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,5 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,8 (s, 1H), 12,8 (s, 1H);
HR MS dla C31H40O6: obliczono 508, 2825, znaleziono 508, 2800; m/z 508 (M+), 270 (100%).
P r z y k ł a d 9
4'-O-Antranilan genisteiny (11)
Postępując według procedury opisanej w Przykładzie 7 ,do roztworu genisteiny (1) (1,35 g, 5 mmol) w DMF (10 ml) dodano bezwodnik izatynowy (0,897g, 5,5 mmol) i katalityczną ilość 4-dimetyloaminopirydyny (DMAP) (61 mg, 0,5 mmol). Całość mieszano w temp. 95-100°C przez 6 godzin. Po ochłodzeniu do temp. pokojowej mieszaninę wylano na wodę z lodem (90 g), wytrącony surowy osad produktu 11 odsączono, przemyto wodą, wysuszono i oczyszczano chromatograficznie stosując mieszaninę eluującą chloroform:etanol (100:2 obj/obj). Otrzymano 1,33 g (wyd. 68%) związku 11 w postaci jasno-ż ółtego osadu.
Dla związku 11: 1H NMR (DMSO-d6), δ (ppm); 6,25 (d, 1H, J=2,2 Hz), 6,42 (d, 1H, J=2,2), 6,6 (m., 1H), 6,7 (bs, 2H), 6,84 (dd, 1H, J=8,6 Hz), 7,3 (m., 3H), 7,6 (dd, 2H, J1=6,8 Hz, J2=2,0 Hz), 7,9 (dd, 1H, J1=8,2 Hz, J2=1,6 Hz), 8,49 (s, 1H), 10,95 (bs, 1H), 12,88 (s, 1H);
UV nm (log ε) 259 (4,57); IR (KBr) 3458, 3352, 1689 1652 i 1620 cm-1;
HR MS dla C22H15O6N: obliczono 389, 0899, znaleziono 389, 0882; m/z 389 (M+).
Własności związków otrzymanych w Przykładach 6-9 zebrano w Tabeli 3. We wszystkich związkach R4 stanowi atom wodoru.
T a b e l a 3
| Związek nr | Ri | R2 | R3 | Temp. topn. (°C) |
| 8 | C15H31CO | OH | OH | 120-121 |
| 9 | C15H31CO | C15H31CO | OH | 97-98 |
| 10 | OH | C15H31CO | OH | 115-116 |
| 11 | OH | 2-(H2N)-Ar-CO | OH | 241 |
P r z y k ł a d 10
7-O-Piwaloiloksymetylogenisteina (12a) i
4'-O-piwaloiloksymetylogenisteina (12b)
Roztwór genisteiny (1) (270 mg, 1 mmol) w DMF (3 ml) z dodatkiem diizopropyloetyloaminy (DIPEA) (155 mg, 1,2 mmol) mieszano w temp. pokojowej przez 20 min. Po tym czasie do homogenicznej mieszaniny dodano chlorek piwaloiloksymetylu (180, 1,2 mola) i katalityczne ilości 4-dimetyloaminopirydyny (DMAP). Całość mieszano w temp. pokojowej przez 5 dni. Następnie mieszaninę wylano na wodę z lodem (50 g) i wytrząśnięto z chlorkiem metylenu (2 x 25 ml). Połączone ekstrakty przemyto wodą do odczynu obojętnego, wysuszono bezwodnym Na2SO4 i zatężono na wyparce. Oleistą pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu i naniesiono na kolumnę wypełnioną żelem krzemionkowym. Produkty alkilowania genisteiny 12a i 12b wymywano mieszaniną chloroform: etanol (100:2 obj/obj). Otrzymano po zatężeniu frakcji 120 mg (wyd. 31%) biało-kremowego osadu mieszaniny związków 12a i 12b. Dla związków 12a i 12b: UV nm (log ε) 260 (4, 59); IR (KBr) 3438 2973 1733 1653 i 1614 cm-1;
PL 205 635 B1
HR MS (LSIMS (+), [M.+H]+): dla C21H21O7: obliczono 385, 1287, znaleziono 385, 1299; m/z
385 [M.+H]+.
P r z y k ł a d 11
7-O-Allilogenisteina (13)
Postępując według procedury opisanej w Przykładzie 10 mieszaninę genisteiny (1) (270 mg, mmol) z bromkiem allilu (145 mg, 1,2 mmol) wobec diizopropyloetyloaminy (155 mg, 1,2 mmol) w DMF (5 ml) ogrzewano w temp. 60°C przez 24 godziny. Surowy produkt 13 oczyszczano chromatograficznie stosując mieszaninę eluującą heksan:octan etylu (7:3 obj/obj). Otrzymano 150 mg (wyd. 48%) związku 13 w postaci biało-kremowego osadu.
Dla związku 13: 1H NMR (DMSO-d6), δ (ppm); 4,7 (d, 2H, J=5,2 Hz), 5,27-5,47 (m, 2H), 5,95-6,14 (m., 1H), 6,43 (d, 1H, J=2,2 Hz), 6,68 (d, 1H, J=2,2 Hz), 6,81 (d, 2H, J=8,6 Hz), 7,38 (d, 2H, J=8,6 Hz), 8,41 (s, 1H), 9,62 (bs, 1H), 12,95 (s, 1H);
UV nm (log ε) 262 (4, 57); IR (KBr) 3126, 1666, 1612 1573 i 1517 cm-1.
P r z y k ł a d 12
7-O-Allilo-5-acetoksy-3-(4'-acetoksyfenylo)chromen-4-on (14)
Do roztworu związku (13) (310 mg, 1 mmol) w bezwodnej pirydynie (5 ml) dodano bezwodnik octowy (5 ml). Całość mieszano w temp. pokojowej przez 24 godziny. Następnie mieszaninę rozcieńczono octanem etylu (50 ml), przemyto wodą (50 ml), 1 M roztworem kwasu solnego, nasyconym roztworem NaHCO3 i solanką. Ekstrakt octanu etylu osuszono bezwodnym Na2SO4, zatężono na wyparce i pozostałość oczyszczano chromatograficznie stosując mieszaninę eluującą heksan:octan etylu (7:3 obj/obj). Otrzymano 315 mg (wyd. 80%) związku 14 w postaci białego sadu.
Dla związku 14: 1H NMR (CDCI3), δ (ppm); 2,31 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 4,63 (d, 2H, J=5,3 Hz) 5,33-5,49 (m, 2H), 5,95-6,15 (m., 1H), 6,64 (d, 1H, J=2,4 Hz), 6,79 (d, 1H, J=2,4 Hz), 7,14 (d, 2H, J=8,6 Hz), 7,83 (s, 1H);
UV nm (log ε) 251 (4,45); IR (KBr) 3123, 3081 1773, 1644 1564 i 1507 cm-1.
MS (LSIMS(+), NBA): m/z 395 [M.+H]+.
P r z y k ł a d 13
4'-O-[2-(3-cyjano-5-nitropirydylo)]genisteina (15)
Postępując według procedury opisanej w Przykładzie 10 mieszaninę genisteiny (1) (540 mg, mmol), 2-chloro-3-cyjano-5-nitropirydyny (403 mg, 2,2 mmol) wobec diizopropyloetyloaminy (400 mg, 3,1 mmol) w DMF (6 ml) ogrzewano w temp. 80°C przez 3,5 godziny. Następnie mieszaninę ochłodzono do temp. pok. i wylano na wodę z lodem (60 g). Wytrącony osad produktu 15 odsączono, przemyto wodą i wysuszono. Otrzymano 718 mg (wyd. 86%) związku 15 w postaci jasno-beżowego osadu. Próbkę analityczną (100 mg) oczyszczano chromatograficznie stosując mieszaninę eluującą heksan:octan (2:1 obj/obj).
Dla związku 15: 1H NMR (DMSO-d6), δ (ppm); 6,25 (d, 1H, J=2,2 Hz), 6,43 (d, 1H, J=2,2 Hz), 7,41 (d, 2H, J=8,7 Hz), 7,70 (d, 2H, J=8,7 Hz), 8,51 (s, 1H), 9,25 (d, 1H, J=2,7), 9,35 (d, 1H, J=2,7), 9,95 (bs, 1H), 12,85 (s, 1H);
UV nm (log ε) 262 (4,57); IR (KBr), 3382, 3082, 2248 (CN), 1654, 1605 1578 i 1516 cm-1;
MS (LSIMS(+), NBA): m/z 418 [M.+H]+.
P r z y k ł a d 14
Sól cezowa 4'-O-propylosulfonianu genisteiny (16)
Mieszaninę genisteinianu cezu (100 mg, 0,25 mmol) (otrzymanego w postaci kremowego osadu w reakcji genisteiny (270 mg, 1 mmol) z węglanem cezu (162 mg, 0,5 mmol) w metanolu (10 ml) prowadzonej w temp. pok. w czasie 0,5 godziny i odparowaniu metanolu do sucha), siarczanu propano-1,3-diylu (42 mg, 0,3 mmol) w DMF (3 ml) ogrzewano w temp. 60°C przez 1,5 godziny. Następnie mieszaninę odparowano pod próżnią i pozostałość krystalizowano z etanolu. Otrzymano 85 mg (wyd. 65%) związku 16 w postaci krystalicznego osadu.
Dla związku 16: 1H NMR (DMSO-d6), δ (ppm); 1,87 (t, 2H, J=6,0 Hz), 3,55 (t, 2H, J=6,0 Hz), 4,15 (t, 2H, J=6,0 Hz), 6,39 (d, 1H, J=2,2 Hz), 6,64 (d, 1H, J=2,2 Hz), 6,82 (d, 2H, J=8,6 Hz), 7,38 (d, 2H, J=8,6 Hz), 8,39 (s, 1H) 9,59 (bs, 1H), 12,95 (s, 1H);
UV nm (log ε) 262 (4,38); IR (KBr), 1668, 1573 i 1520 cm-1;
Własności związków otrzymanych w Przykładach 10-14 zebrano w Tabeli 3. Dla wszystkich związków R4 stanowi atom wodoru.
PL 205 635 B1
T a b e l a 3
| Związek nr | R1 | R2 | R3 | Temp. Topn. (°C) |
| 12a | (CH3)3CO2CH2 | OH | OH | - |
| 12b | OH | (CH3)3CO2CH2 | OH | - |
| 13 | CH2=CHCH2 | OH | OH | 146 |
| 14 | CH2=CHCH2 | CH3CO- | CH3CO- | 176-177 |
| 15 | OH | 2-(3-CN-5-NO2)pirydyl | OH | 266 |
| 16 | OH | CH2CH2CH2SO3-Cs+ | OH | - |
P r z y k ł a d 15
3'-Nitrogenisteina (17)
Do mieszaniny genisteiny (1) (270 mg, 1 mmol) w lodowatym kwasie octowym (3 ml) dodano roztwór 65% kwasu azotowego (1 ml) i całość mieszano w temp. 0-5°C przez 2 godziny, a następnie w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Po tym czasie mieszaninę wylano do wody z lodem (40 g). Wytrącony osad produktu 17 odsączono, przemyto wodą i wysuszono. Otrzymano 242 mg (wyd. 77%) związku 17 w postaci żółtego osadu. Próbkę analityczną (100 mg) oczyszczano chromatograficznie stosując mieszaninę eluującą heksan:octan (2:1 obj/obj).
Dla związku 17: 1H NMR (DMSO-d6), δ (ppm); 6,07 (d, 1H, J=2,0 Hz), 6,25 (d, 1H, J=2,2 Hz), 7,02 (d, 1H, J=8,79Hz), 7,58 (dd, 1H, J1=8,6 Hz, J2=2,2 Hz), 7,97 (d, 1H, J=2,2 Hz), 8,33 (s, 1H) 10,8 (bs, 1H), 11,05 (bs, 1H), 12,6 (bs, 1H);
UV nm (log ε) 262 (4,57); IR (KBr), 3515, 3449, 3279, 3087, 2656, 1663, 1633, 1612, 1581,
1537 i 1495 cm-1;
P r z y k ł a d 15
3'-Sulfogenisteina (18)
Zawiesinę genisteiny (1) (270 mg, 1 mmol) w kwasie siarkowym stęż. (5 ml) mieszano w temp. pok. przez 12 h. Po tym czasie mieszaninę wylano do wody z lodem (50 g) i ekstrahowano mieszaniną n-butanol:octan etylu (8:2 obj/obj) 2 x 25 ml. Połączone ekstrakty przemyto mieszaniną solanka:woda (6:4 obj/obj) 3 x 25 ml do pH 2,5 i osuszono bezwodnym siarczanem sodu. Po usunięciu rozpuszczalników do sucha otrzymano 213 mg (wyd. 60%) związku 18 w postaci krystalicznego osadu.
Dla związku 18: 1H NMR (DMSO-d6), δ (ppm); 6,22 (d, 1H, J=2,2 Hz), 6,34 (d, 1H, J=2,2 Hz), 6,81 (d, 1H, J=8,4Hz), 7,37 (dd, 1H, J1=8,4 Hz, J2=2,3 Hz), 7,67 (d, 1H, J=2,2 Hz), 8,4 (s, 1H) 10,6 (bs, 1H), 10,85 (s, 1H), 12,95 (s, 1H);
UV nm (log ε) 262 (4,49); IR (KBr), 1665, 1633, 1612, 1512, 1437 i 1197 cm-1.
Własności związków otrzymanych w Przykładach 15-16 zebrano w Tabeli 5.
T a b e l a 5
| Związek nr | R1 | R2 | R3 | R4 | Temp. topn. (°C) |
| 17 | OH | OH | OH | NO2 | 262-263 |
| 18 | OH | OH | OH | SO3H | - |
P r z y k ł a d 17
7-O-(3,4-di-O-acetylo-6-deoksy-glukopiranozylo)genisteina (19)
Do roztworu genisteniny (1) (270 mg, 1 mmol) w THF bezw. (5 ml) dodano 3,4-di-O-acetylo-6-deoksy-L-glukal (428, 2 mmol) i kat. ilość bromowodorku trifenylofosfiny (PPh3xHBr) (34 mg, 0,1 mmol). Całość mieszano w temp. 50°C przez 24 godziny. Po ochłodzeniu do temp. pok. mieszaninę wylano na wodę z lodem (50 g) z dodatkiem nasyconego roztworu NaHCO3, obojętną mieszaninę przemyto octanem etylu (50 ml) i wodą. Ekstrakt octanu etylu osuszono bezwodnym Na2SO4, zatężono i pozostałość oczyszczano chromatograficznie stosując mieszaninę eluującą chloroform:etanol (100:2 obj/obj). Otrzymano 90 mg (wyd. 18%) związku 19 w postaci bezbarwnego osadu.
Dla związku 19: 1H NMR (CDCI3), δ (ppm); 1,16 (m, 3H), 2,07 (s, 6H), 2,46 (m, 1H) 3,94 (m, 1H), 4,84 (t, 1H), 5,47 (m, 1H), 5,62 (d, 1H), 6,36 (d, 1H, J=2,2 Hz), 6,39 (d, 1H, J=2,2 Hz), 7,12 (d, 2H, J=8,6 Hz), 7,42 (d, 2H, J=8,6 Hz), 7,79 (s, 1H), 9,40 (bs, 1H), 12,78 (s, 1H);
UV nm (log ε) 261 (4,53); IR (KBr) 1745, 1654, 1512 i 1369 cm-1.
PL 205 635 B1
P r z y k ł a d 18
7-O-(2,3,5-tri-O-benzylo-arabinofuranozylo)genisteina (20)
Do mieszaniny genisteniny (1) (270 mg, 1 mmol), 2,3,5-tri-O-benzyloarabinofuranozy (428, 2 mmol) w bezw. acetonitrylu (5 ml) ochłodzonej do temp. 0°C dodano kat. ilość SnCl (333 mg, 1,28 mmol). Następnie całość mieszano w temp. pok. przez 40 minut. Po tym czasie mieszaninę wylano na wodę z lodem (30 g) z dodatkiem nasyconego roztworu NaHCO3 (20 ml), obojętna mieszaninę przemyto octanem etylu (50 ml) i wodą. Ekstrakt octanu etylu osuszono bezwodnym Na2SO4, zatężono i pozostałość oczyszczano chromatograficznie stosując mieszaninę eluującą heksan:octan etylu (8:2 obj/obj). Po odparowaniu odpowiednich frakcji otrzymano 150 mg (wyd. 22%) związku 20 w postaci bezbarwnego osadu. Dla związku 20: 1H NMR (CDCI3), δ (ppm); 3,69 (d, 2H), 3,99 (d, 1H), 4,19-4,28 (m, 2H) 4,26 (q, 2H), 4,48 (q, 2H), 5,59 (s, 2H), 6,41 (s, 1H), 6,89 (d, 2H), 7,05 (m, 2H), 7,18-7,35 (m, 14H), 7,39 (d, 2H), 7,83 (s, 1H), 9,79 (s, 1H), 13,21 (s, 1H);
HR MS (LSIMS(+), [M.+H]+): dla C41H37O9: obliczono 673, 2437, znaleziono 673, 2452; m/z 673
[M+H]+.
P r z y k ł a d 19
4'-O-(2,3,5-tri-O-acetylo -a,e-D-rybofuranozylo)genisteina i
4'-O-(2,3,5-tri-O-acetylo-a,e-D-rybofuranozylo)genisteina (21a, 21b)
Do bezwodnego roztworu tetraacetylorybozy (954,8 mg; 3,0 mmol) w 40 ml chlorku metylenu dodano w temperaturze pokojowej 4,36 ml 0,87 M roztworu SnCl4 w CH2Cl2 (990 mg; 3,8 mmol). Po 20 minutach roztwór ten dodano do mieszanej zawiesiny genisteiny (540,5 mg; 2,0 mmol) w bezwodnym acetonitrylu, uzyskując klarowny, żółty roztwór. Po 50 minutach mieszania w temperaturze pokojowej reakcję zakończono, dodając 40 ml zimnego nasyconego roztworu NaHCO3 oraz 80 ml chloroformu. Warstwę organiczną oddzielono, warstwę wodną przemyto mieszaniną chloroform-acetonitryl 4:1 (50 ml). Połączone warstwy organiczne suszono nad Na2SO4, a następnie odparowano do sucha. Pozostałość po odparowaniu potraktowano chloroformem, uzyskaną zawiesinę przesączono. Przesącz odparowano do oleju, który rozpuszczono w 5 ml mieszaniny chloroform:etanol 4:1 (obj/obj) i rozdzielano na kolumnie chromatograficznej z żelem krzemionkowym 60 H (5 x 8 cm) w gradiencie chloroform-etanol (od 98:2 do 9:1). Po odparowaniu rozpuszczalnika uzyskano 550 mg (52%) produktu głównego, stanowiącego mieszaninę anomerów α i β w stosunku 1:2 (NMR).
P r z y k ł a d 19
4'-O-a-D-rybofuranozylo) genisteina i 4'-O-e-D-rybofuranozylo)genisteina (22a i 22b).
Surową mieszaninę anomerów α i β triacetylorybogenisteiny otrzymanych w poprzednim przykładzie (400 mg; 0,757 mmol) rozpuszczono w 12 ml metanolu i dodano 4 ml 25% NH4OH. Po 24 godzinach w temperaturze pokojowej stwierdzono na podstawie TLC całkowite odblokowanie grup hydroksylowych. Mieszaninę odparowano do sucha, następnie współodparowano z wodą (2 x 50 ml) i z etanolem (2 x 50 ml). Otrzymany olej rozpuszczono w etanolu (100 ml) i zaadsorbowano na żelu krzemionkowym (70-230 mesh) przez odparowanie. Produkt rozdzielano na kolumnie z żelem krzemionkowym 60 H (3,5 x 15 cm) w układzie toluen-etanol (4:1).
Otrzymano:
128,8 mg (42,3%) anomeru β (Rf=), w postaci białego osadu, który krystalizowano z wody uzyskując drobne igiełki o lekko różowym zabarwieniu, t.t. 199,5-201°C, czystość według HPLC 98,9%.
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 12,91 (s, 1H); 10,92 (s, 1H); 8,38 (s, 1H); 7,49 (d, 2H); 7,04 (d, 2H), 6,40 (d, 1H); 6,23 (d, 1H), 5,51 (s, 1H); 5,36 (d, 1H); 5,03 (d, 1H), 4,70 (t, 1H); 4,02 (m, 2H); 3,91 (m, 1H); 3,54 (m, 1H); 3,36 (m, 1H); 64,4 mg (21,1%) anomeru α (Rf=), który krystalizowano z 30% etanolu, otrzymując bardzo drobne różowe igiełki o t.t. 158-160°C, czystość według HPLC 90,0%.
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 12,92 (s, 1H); 10,93 (bs, 1H); 8,39 (s, 1H); 7,49 (d, 2H); 7,11 (d, 2H); 6,40 (d, 1H); 6,24 (d, 1H); 5,63 (d, 1H); 4,72 (d, 1H); 4,92 (d, 1H); 4,82 (t, 1H); 4,07 (m, 1H); 3,96 (m, 2H); 3,49 (m, 2H).
Własności związków otrzymanych w Przykładach 17-19 zebrano w Tabeli 6. We wszystkich związkach R4 stanowi atom wodoru.
PL 205 635 B1
Ta b e l a 6
| Związek nr | Ri | R2 | R3 | Temp. Topn. (°C) |
| 19 | a | OH | OH | - |
| 20 | b | OH | OH | 133-134 |
| 21a | OH | c | OH | - |
| 21 b | OH | d | OH | - |
| 22a | OH | e | OH | 158-160 |
| 22b | OH | f | OH | 199-201 |
Struktury podstawników we wzorach związków 19-22 przedstawiono poniżej. 19: R1 = a:
20: R1 = b:
21a: R2 = c
21b: R2 = d:
22b: R2 = e:
22b: R2 = f:
Claims (6)
- Zastrzeżenia patentowe1. Pochodne genisteiny o wzorze 1, w którym R1 i R2 są takie same lub różne i niezależnie oznaczają:- atom wodoru,- allil, benzyl,- grupę -COCH3 (acetyl),PL 205 635 B1- C15-alkilokarbonyl,- grupę R5(R6)R7-Si-, gdzie R5, R6 i R7 są takie same lub róż ne i oznaczają C1-3-alkil,- grupę monosacharydową, w której co najmniej jedna grupa hydroksylowa może być podstawiona grupami acylowymi lub benzylowymi;R3 oznacza atom wodoru lub grupę -COCH3;R4 oznacza atom wodoru;oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
- 2. Pochodne genisteiny według zastrz. 1, w których we wzorze 1, R1 oznacza atom wodoru, benzyl lub grupę R5(R6)R7-Si-, R2 oznacza atom wodoru, grupę -COCH3 lub grupę R5(R6)R7-Si-, a R3 i R4 oznaczają atom wodoru lub grupę -COCH3.
- 3. Pochodne genisteiny według zastrz. 1, w których we wzorze 1, jeden podstawnik spośród R1 i R2 oznacza atom wodoru, podczas gdy drugi oznacza allil lub C15-alkilokarbonyl, R3 stanowi atom wodoru lub grupę -COCH3, a R4 stanowi atom wodoru.
- 4. Pochodne genisteiny według zastrz. 1, w których we wzorze 1, jeden spośród podstawników R1 i R2 oznacza grupę monosacharydową, podczas gdy drugi oznacza atom wodoru, a R3 i R4 oznaczają atom wodoru.
- 5. Pochodne genisteiny według zastrz. 4, w których we wzorze 1, R2 stanowi grupę furanozową, zaś R1, R3 i R4 oznaczają atom wodoru.
- 6. Środek farmaceutyczny zawierający znane wypełniacze i/lub substancje pomocnicze, znamienny tym, że substancję czynną stanowi pochodna genisteiny o wzorze 1, w którym R1 i R2 są takie same lub różne i niezależnie oznaczają:- atom wodoru,- allil, benzyl,- grupę -COCH3 (acetyl), C15-alkilokarbonyl,- grupę R5 (R6) R7-Si-, gdzie R5, R6 i R7 są takie same lub różne i oznaczają C1-3-alkil,- grupę monosacharydową, w której co najmniej jedna grupa hydroksylowa może być podstawiona grupami acylowymi lub benzylowymi;R3 oznacza atom wodoru lub grupę -COCH3;R4 oznacza atom wodoru;albo jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL346955A PL205635B1 (pl) | 2001-04-09 | 2001-04-09 | Nowe pochodne genisteiny i zawierające je środki farmaceutyczne |
| PCT/PL2002/000029 WO2002081491A2 (en) | 2001-04-09 | 2002-04-08 | New genistein derivatives and pharmaceutical preparations containing them |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL346955A PL205635B1 (pl) | 2001-04-09 | 2001-04-09 | Nowe pochodne genisteiny i zawierające je środki farmaceutyczne |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL346955A1 PL346955A1 (en) | 2002-10-21 |
| PL205635B1 true PL205635B1 (pl) | 2010-05-31 |
Family
ID=20078583
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL346955A PL205635B1 (pl) | 2001-04-09 | 2001-04-09 | Nowe pochodne genisteiny i zawierające je środki farmaceutyczne |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL205635B1 (pl) |
| WO (1) | WO2002081491A2 (pl) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2013182906A1 (en) | 2012-06-08 | 2013-12-12 | 3G Therapeutics, Inc. | Genistein for reducing levels of storage compounds in the treatment and/or prevention of lysosomal storage diseases (lsds) |
| CN104974204A (zh) * | 2015-06-19 | 2015-10-14 | 武汉光谷人福生物医药有限公司 | 从广金钱草中提取分离黄酮氧苷类化合物单体的方法和系统 |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101099967B1 (ko) * | 2003-05-15 | 2011-12-28 | 시츄안 디캉 에스씨아이-테크 파마슈티칼 코포레이션 엘티디. | 테크토리게닌의 이소플라본 유도체, 이의 제조 및 이를유효 성분으로 포함하는 항바이러스 의약 |
| EP1802599A2 (en) * | 2004-08-26 | 2007-07-04 | The Ohio State University Research Foundation | Heteroaryl-containing isoflavones as aromatase inhibitors |
| BRPI0923504A2 (pt) * | 2008-12-11 | 2020-05-26 | Axcentua Pharmaceuticals Ab | Formas cristalinas de genisteína. |
| CN107652261B (zh) * | 2017-09-30 | 2020-08-07 | 桂林医学院 | 一种毛蕊异黄酮衍生物及其合成方法 |
| WO2023212130A1 (en) * | 2022-04-28 | 2023-11-02 | GreenStone Biosciences, Inc. | Treatment of the adverse cardiovascular effects of cannabinoids |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5911995A (en) * | 1994-08-19 | 1999-06-15 | Regents Of The University Of Minnesota | EGF-genistein conjugates for the treatment of cancer |
| AU2225597A (en) * | 1996-03-05 | 1997-09-22 | Imperial College Of Science, Technology And Medicine | Compounds with a sulfamate group |
| WO1998011876A1 (de) * | 1996-09-18 | 1998-03-26 | Marigen S.A. | Bioflavonol-glykosid-perester und ihre aufarbeitung zu pharmakologisch wirksamen konzentraten und ultramikroemulsionen |
| AU7165798A (en) * | 1997-04-28 | 1998-11-24 | Anticancer, Inc. | Use of genistein and related compounds to treat certain sex hormone related conditions |
| US6576660B1 (en) * | 1997-10-31 | 2003-06-10 | Arch Development Corporation | Methods and compositions for regulation of 5-α-reductase activity |
| FR2781154B1 (fr) * | 1998-07-15 | 2001-09-07 | Lafon Labor | Composition therapeutique a base d'isoflavonoides destinee a etre utilisee dans le traitement des tumeurs par des agents cytotoxiques |
| AUPQ008299A0 (en) * | 1999-04-30 | 1999-05-27 | G.J. Consultants Pty Ltd | Isoflavone metabolites |
| GB9920912D0 (en) * | 1999-09-03 | 1999-11-10 | Indena Spa | Novel derivatives of flavones,xanthones and coumarins |
| US20010047032A1 (en) * | 1999-12-30 | 2001-11-29 | Castillo Gerardo M. | Polyhydroxylated aromatic compounds for the treatment of amyloidosis and alpha-synuclein fibril diseases |
-
2001
- 2001-04-09 PL PL346955A patent/PL205635B1/pl unknown
-
2002
- 2002-04-08 WO PCT/PL2002/000029 patent/WO2002081491A2/en not_active Ceased
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2013182906A1 (en) | 2012-06-08 | 2013-12-12 | 3G Therapeutics, Inc. | Genistein for reducing levels of storage compounds in the treatment and/or prevention of lysosomal storage diseases (lsds) |
| CN104974204A (zh) * | 2015-06-19 | 2015-10-14 | 武汉光谷人福生物医药有限公司 | 从广金钱草中提取分离黄酮氧苷类化合物单体的方法和系统 |
| CN104974204B (zh) * | 2015-06-19 | 2017-12-19 | 武汉光谷人福生物医药有限公司 | 从广金钱草中提取分离黄酮氧苷类化合物单体的方法和系统 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2002081491A2 (en) | 2002-10-17 |
| WO2002081491A3 (en) | 2004-02-26 |
| PL346955A1 (en) | 2002-10-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4981067B2 (ja) | 新規のｅｎｔ−カウレン型ジテルペン化合物及びその誘導体、その調製方法及び用途 | |
| Woodard et al. | Synthesis and antiproliferative activity of derivatives of the phyllanthusmin class of arylnaphthalene lignan lactones | |
| US5036055A (en) | Acylated derivatives of etoposide | |
| PL205635B1 (pl) | Nowe pochodne genisteiny i zawierające je środki farmaceutyczne | |
| KR900006217B1 (ko) | 에피포도필로톡신 배당체의 질소함유 유도체 | |
| Tsujihara et al. | A new class of nitrosoureas. 4. Synthesis and antitumor activity of disaccharide derivatives of 3, 3-disubstituted 1-(2-chloroethyl)-1-nitrosoureas | |
| US4874851A (en) | 3',4'-dinitrogen substituted epipodophyllotoxin glucoside derivatives | |
| CN108148053B (zh) | 磺胺三氮唑类Tubulin聚合抑制剂及其合成方法和应用 | |
| US4935504A (en) | Epipodophyllotoxin glucoside 4'-acyl derivatives | |
| Simon et al. | Synthesis and characterization of photoaffinity labelling reagents towards the Hsp90 C-terminal domain | |
| Komiotis et al. | Biologically Important Nucleosides: A General Method for the Synthesis of Unsaturated Ketonucleosides of Uracil and its Analogs | |
| CN110003291A (zh) | 一种氟代糖基修饰的紫杉醇类化合物及其合成方法和应用 | |
| US5034380A (en) | Alkoxymethylidene epipodophyllotoxin glucosides | |
| CA2464311A1 (en) | Derivatives of etoposide and analogs, and pharmaceutical compositions containing them | |
| Nagy et al. | Synthesis of some O-, S-and N-glycosides of hept-2-ulopyranosonamides | |
| JPH0585558B2 (pl) | ||
| Pickering et al. | Synthesis of novel bicyclic nucleosides related to natural griseolic acids | |
| JP2022530141A (ja) | シチジン誘導体およびシチジン誘導体の製造方法 | |
| CN1101819C (zh) | 具有抗肿瘤活性的4－β－碳取代－4－脱氧－4'－去甲表鬼臼毒素衍生物及合成方法和中间体 | |
| CN106928292B (zh) | 一类硝酸酯no供体型灯盏乙素衍生物及其制备方法和用途 | |
| PL225348B1 (pl) | Pochodne 2’,3’-dideoksy-5-fluorourydyny, sposób ich wytwarzania i zastosowanie | |
| Pískala et al. | Synthesis of N 4-Alkyl-5-azacytidines and Their Base-Pairing with Carbamoylguanidines-A Contribution to Explanation of the Mutagenicity of 2'-Deoxy-5-azacytidine | |
| Falanga et al. | molbank MDPI | |
| CN108822170B (zh) | 一类蒽醌并咪唑核苷类似物及其合成方法和应用 | |
| Hore et al. | Structural Bias Effect On Azidation at C-1 and C-2 of Alkyl-3, 6-anhydro-d-hexofuranosides: Synthetic Approach to Natural Products and Derivatives |