PL225348B1 - Pochodne 2’,3’-dideoksy-5-fluorourydyny, sposób ich wytwarzania i zastosowanie - Google Patents
Pochodne 2’,3’-dideoksy-5-fluorourydyny, sposób ich wytwarzania i zastosowanieInfo
- Publication number
- PL225348B1 PL225348B1 PL407152A PL40715214A PL225348B1 PL 225348 B1 PL225348 B1 PL 225348B1 PL 407152 A PL407152 A PL 407152A PL 40715214 A PL40715214 A PL 40715214A PL 225348 B1 PL225348 B1 PL 225348B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- fluoro
- triazol
- aza
- bicyclo
- dione
- Prior art date
Links
- IVRKKCRUCYZZTQ-CAHLUQPWSA-N 5-fluoro-1-[(2r,5s)-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidine-2,4-dione Chemical class O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 IVRKKCRUCYZZTQ-CAHLUQPWSA-N 0.000 title claims abstract description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 14
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical group 0.000 claims abstract description 42
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 18
- 241000157855 Cinchona Species 0.000 claims abstract description 17
- 235000021513 Cinchona Nutrition 0.000 claims abstract description 12
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 claims description 22
- -1 6-methoxyquinolin-4-yl Chemical group 0.000 claims description 21
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- KTRUVNVVFZIRLO-UHFFFAOYSA-N FC=1C(NC(N(C1)C1OC(C(C1)N1N=NC(=C1)C(OC)(C1N2CC(C(C1)CC2)C=C)C2=CC=NC1=CC=C(C=C21)OC)CO)=O)=O Chemical compound FC=1C(NC(N(C1)C1OC(C(C1)N1N=NC(=C1)C(OC)(C1N2CC(C(C1)CC2)C=C)C2=CC=NC1=CC=C(C=C21)OC)CO)=O)=O KTRUVNVVFZIRLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 10
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 8
- RTCFKQIYECPCOI-UHFFFAOYSA-N COc1ccc2nccc(C(O)C3CC4CCN3CC4c3cn(nn3)C3CC(OC3CO)n3cc(F)c(=O)[nH]c3=O)c2c1 Chemical compound COc1ccc2nccc(C(O)C3CC4CCN3CC4c3cn(nn3)C3CC(OC3CO)n3cc(F)c(=O)[nH]c3=O)c2c1 RTCFKQIYECPCOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N Cu2+ Chemical compound [Cu+2] JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 claims description 5
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 5
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 5
- UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 1-methylmethylene Chemical compound C[CH] UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims description 4
- 101100283604 Caenorhabditis elegans pigk-1 gene Proteins 0.000 claims description 2
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 claims description 2
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 claims 1
- 229910001431 copper ion Inorganic materials 0.000 claims 1
- 238000006352 cycloaddition reaction Methods 0.000 claims 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 abstract description 8
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 abstract description 8
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 abstract description 7
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 abstract description 7
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 abstract description 7
- 206010073069 Hepatic cancer Diseases 0.000 abstract 1
- 238000011394 anticancer treatment Methods 0.000 abstract 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract 1
- ASJSAQIRZKANQN-CRCLSJGQSA-N 2-deoxy-D-ribose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)CC=O ASJSAQIRZKANQN-CRCLSJGQSA-N 0.000 description 74
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 42
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 42
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 33
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- FHIDNBAQOFJWCA-UAKXSSHOSA-N 5-fluorouridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 FHIDNBAQOFJWCA-UAKXSSHOSA-N 0.000 description 21
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 18
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 18
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 17
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 17
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- YXDSILBXLUFJID-RRKCRQDMSA-N 1-[(2r,4s,5s)-4-azido-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-fluoropyrimidine-2,4-dione Chemical compound C1[C@H](N=[N+]=[N-])[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 YXDSILBXLUFJID-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 13
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 11
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 8
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 7
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 6
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 6
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 5
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 5
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 description 5
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 description 5
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 description 5
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 description 5
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 4
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 4
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N Cu+ Chemical compound [Cu+] VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKHFESMMVDHCRG-OWZDMKDPSA-N 1-[(2R,4S,5S)-4-azido-5-(1-hydroxy-2-oxo-2-phenylethyl)oxolan-2-yl]-5-fluoropyrimidine-2,4-dione Chemical compound N(=[N+]=[N-])[C@H]1C[C@@H](O[C@@H]1C(O)C(C1=CC=CC=C1)=O)N1C(=O)NC(=O)C(=C1)F IKHFESMMVDHCRG-OWZDMKDPSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N cinchonidine Chemical compound C1=CC=C2C([C@H]([C@H]3[N@]4CC[C@H]([C@H](C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N 0.000 description 2
- KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N cinchonidine Natural products C1=CC=C2C(C(C3N4CCC(C(C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 2
- 150000007518 monoprotic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N quinidine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N 0.000 description 2
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004319 trichloroacetic acid Drugs 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NEVQIVQOUXGAJH-WZBLMQSHSA-N (r)-[(2s,4s,5s)-5-ethynyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-2-yl]-(6-methoxyquinolin-4-yl)methanol Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C#C)C2)CN1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 NEVQIVQOUXGAJH-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 1
- RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydrate Chemical compound O.C1COCCO1 RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- IOOMXAQUNPWDLL-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(diethylamino)-3-(diethyliminiumyl)-3h-xanthen-9-yl]-5-sulfobenzene-1-sulfonate Chemical compound C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1S([O-])(=O)=O IOOMXAQUNPWDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFQOIIOEXZGRKT-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-2-sulfanylidene-1,3-thiazolidine-3-sulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)N1C(=O)CSC1=S KFQOIIOEXZGRKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000006162 Chenopodium quinoa Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 238000006736 Huisgen cycloaddition reaction Methods 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000714177 Murine leukemia virus Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 208000006268 Sarcoma 180 Diseases 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical class OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Natural products O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 1
- 125000005604 azodicarboxylate group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 238000004422 calculation algorithm Methods 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 230000001451 cardiotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000366 copper(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- JZCCFEFSEZPSOG-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.[Cu+2].[O-]S([O-])(=O)=O JZCCFEFSEZPSOG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 150000007520 diprotic acids Chemical class 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 229960000961 floxuridine Drugs 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 230000005802 health problem Effects 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- GUWHRJQTTVADPB-UHFFFAOYSA-N lithium azide Chemical compound [Li+].[N-]=[N+]=[N-] GUWHRJQTTVADPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000189 neurotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 229960001404 quinidine Drugs 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000012289 standard assay Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
- A61K31/7072—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid having two oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. uridine, uridylic acid, thymidine, zidovudine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
- C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
- C07D453/04—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems having a quinolyl-4, a substituted quinolyl-4 or a alkylenedioxy-quinolyl-4 radical linked through only one carbon atom, attached in position 2, e.g. quinine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
- C07H19/073—Pyrimidine radicals with 2-deoxyribosyl as the saccharide radical
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne 2’,3’-dideoksy-5-fluorourydyny oraz sposób ich wytwarzania a także zastosowanie jako środków cytotoksycznych.
Choroby nowotworowe stanowią jeden z głównych problemów zdrowotnych ludzi, charakteryzując się najwyższym współczynnikiem umieralności oraz postępującą liczbą zachorowań, związaną głównie ze wzrostem długości oraz stylem życia. Terapia chorób nowotworowych jest trudna, kos ztowna i w wielu przypadkach mało efektywna. Z tego powodu pilnie poszukiwane są nowe substancje o działaniu cytostatycznym. Ich źródłem mogą być produkty naturalne i ich pochodne oraz związki syntetyczne.
Bardzo ważną grupą syntetycznych cytostatyków są pochodne oraz analogi zasad purynowych czy pirymidynowych oraz modyfikowane nukleozydy. Do nich należą m.in. 5-fluorouracyl oraz jego proleki np. 5-fluoro-2'-deoksyurydyna (floksurydyna). Zarówno 5-fluorouracyl jak i 5-fluoro-2'-deoksyurydyna wykazują zbliżoną aktywność cytostatyczną i są od wielu lat zarówno samodzielnie jak i w kombinacjach ze sobą lub innymi lekami stosowane w terapii nowotworów m.in. piersi, żołądka, jelita grubego, jajników i innych. 5-fluoro-2'-deoksyurydyna jest także dzięki lepszemu niż 5-fluorouracyl metabolizmowi wątrobowemu stosowana w terapii raka wątroby. Problemy terapii z wykorzystaniem 5-fluorouracylu oraz 5-fluoro-2'-deoksyurydyny związane są z pojawiającą się opornością komórek rakowych wobec tych leków w wyniku ich długotrwałego stosowania. Poważnym ograniczeniem jest stosunkowo wysoka toksyczność 5-fluorouracylu skutkująca m.in. działaniem neurotoksycznym oraz kardiotoksycznym. Ponadto brak selektywności tych związków w stosunku do komórek rakowych i zdrowych stanowi istotne utrudnienie w stosowaniu tych związków w terapii. Jes zcze innym problemem jest niewielka biodostępność 5-fluoro-2'-deksyurydyny związana z jej silnie ujemnym współczynnikiem podziału (logP = -1.72) sprawiająca, że lek ten jako zbyt polarny nie przechodzi przez lipidowe membrany komórki i jest podawany w formie infuzji dożylnej.
Problemy te próbowano rozwiązać poprzez modyfikacje 5-fluoro-2'-deoksyurydyny np. poprzez zmianę podstawnika w pozycji 3'. Okazało się, że grupa aminowa oraz fluor, chlor, brom i jod obniżają aktywność cytostatyczną. Z kolei pochodna z grupą azydową 3’-azydo-2’,3’-dideoksy-5-fluorourydyna (AddFU) wykazuje słabe działanie (IC50 34 pg/mL) (Colla L., Herdewijn P., De Clercq E., Balzarini J., Vanderhaeghe H, Eur. J. Med. Chem. 1985, 20, 295) przeciw nowotworom L1210 u myszy wywoływanym przez retrowirusy MLVs oraz mięsaka 180 in vitro (Lin T.-S., Gao Y.-S., Mancini W. R., J. Med. Chem. 1983, 26, 1691.
Celem wynalazku było opracowanie nowych związków cytotoksycznych pochodnych 5-fluoro-2'-deoksyurydyny o aktywności większej lub porównywalnej ze znaną i stosowaną 5-fluoro-2'-deoksyurydyną oraz 3’-azydo-2’,3’-dideoksy-5-fluorourydyną (AddFU).
Przedmiotem wynalazku są pochodne 2’,3’-dideoksy-5-fluorourydyny o ogólnym wzorze 1.
gdzie:
- R1 oznacza fragment alkaloidu chinowca pochodzenia naturalnego z kory bądź innych części gatunku Cinchona lub syntetycznego o ogólnych wzorach 2 lub 3 i o zdefiniowanej konfiguracji absoPL 225 348 B1 lutnej na atomach C-8 i C-9 obejmującej wszystkie cztery możliwe formy diastereoizomeryczne tj.
(8R,9S) lub (8S,9R) lub (8R,9R) lub (8S,9S). Do oznaczenia konfiguracji przyjęto zwyczajową numerację stosowaną w chemii alkaloidów chinowca.
w których:
- R2 oznacza grupę hydroksylową, H lub grupę alkoksylową zawierającą od 1 do 12 atomów C w łańcuchu prostym lub rozgałęzionym lub podstawnik cykloalkilowy zawierający od 3 do 10 atomów C, korzystnie grupę metoksylową.
- R3 oznacza grupą winylową, etylową lub acetylenową.
W drugim aspekcie przedmiotem wynalazku są sole pochodnych 2’,3’-dideoksy-5-fluorourydyny:
• monosole o wzorze ogólnym 4 oraz 5 • disole o wzorze ogólnym 6, w których dikationem jest podwójnie sprotonowany fragment alkaloidu chinowca.
PL 225 348 B1 gdzie:
- A- oznacza Cl-, Br-, I-, NO3, HCOO-, CH3COO-, CH3SO3·, CH3C6H4SO3-, CH3CH(OH)COC>·,
HOOC(CHOH)2COC>·, HOOC(CH2)2COO-, c,s-C4H3O4-, irans-C4H3O4 -,
HOCH2(CHOH)4COO-, HeHgOe-, CeHyOy-
- B2 oznacza SO42-, HPO42-, -OOC(CH2)2COO-, -OOC(CHOH)2COO-, C(S-C4H2O42-, trans- C4H2O42-,
- C- oznacza Cl-, Br-, I-, NO3-, CH3SO3 -,
R1 oznacza monokation fragmentu alkaloidu chinowca pochodzenia naturalnego z kory bądź innych części gatunku Cinchona lub syntetycznego o ogólnych wzorach 7 lub 8 i o zdefiniowanej konfiguracji absolutnej na atomach C-8 i C-9 obejmującej wszystkie cztery możliwe formy diastereoizomeryczne tj. (8R,9S) lub (8S,9R) lub (8R,9R) lub (8S,9S). Do oznaczenia konfiguracji przyjęto zwyczajową numerację stosowaną w chemii alkaloidów chinowca.
w których:
- R2 oznacza grupę hydroksylową, H lub grupę alkoksylową zawierającą od 1 do 12 atomów C w łańcuchu prostym lub rozgałęzionym lub podstawnik cykloalkilowy zawierający od 3 do 10 atomów C, korzystnie grupę metoksylową.
- R3 oznacza grupą winylową, etylową lub acetylenową
- R4 oznacza podwójnie spontonowany dikation fragmentu alkaloidu chinowca pochodzenia naturalnego z kory bądź innych części gatunku Cinchona lub syntetycznego o ogólnych wzorach 9 lub 10 i o zdefiniowanej konfiguracji absolutnej na atomach C-8 i C-9 obejmującej wszystkie cztery możliwe formy diastereoizomeryczne tj. (8R,9S) lub (8S,R9) lub (8R,9R) lub (8S,9S). Do oznaczenia konfiguracji przyjęto zwyczajową numerację stosowaną w chemii alkaloidów chinowca, Dikation R4 powstaje w wyniku działania silnego kwasu monoprotonowego w ilości większej od jednego równoważnika względem związku wyjściowego o wzorze ogólnym 1.
(10)
PL 225 348 B1 w których:
- R2 i R3 mają podane wyżej znaczenie.
W trzecim aspekcie przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnych 2’,3’-dideoksy-5-fluorourydyny o ogólnym wzorze 1 gdzie R1f R2 i R3 mają wyżej podane znaczenie polegający na katalizowanej miedzią(I) 1,3-dipolarnej cykloaddycji Huisgena 3’-azydo-2’,3’-dideoksy-5-fluorourydyny (AddFU) o ogólnym wzorze 11
oraz odpowiedniej pochodnej alkinowej alkaloidu chinowca o ogólnym wzorze 12 lub 13,
w których R2 i R3 mają wyżej podane znaczenie.
W tabeli 1 podano przykłady związków według wynalazku oraz odpowiednie pochodne alkinowe alkaloidów chinowca, o wzorach 12 lub 13, stosowane w syntezie danego związku.
Reakcję prowadzi się przy dowolnej proporcji azydku i pochodnej alkinowej alkaloidu, jednak ze względu na wydajność syntezy korzystny jest równomolowy stosunek reagentów. Środowiskiem rea kcji są mieszaniny wodno-organiczne o zawartości wody od 1% do 99% oraz mieszającego się z wodą rozpuszczalnika organicznego z grupy alkoholi alifatycznych, ketonów alifatycznych, cyklicznych eterów lub nitryli alifatycznych. Korzystnie stosuje się metanol, etanol, te/i-butanol, dioksan, aceton lub acetonitryl a najkorzystniej reakcję prowadzi się w mieszaninie dioksan-woda lub metanol-woda o stosunku objętościowym 1:1. Reakcja przebiega w szerokim zakresie temperatur od 0°C do 90°C, ze względów praktycznych korzystne jest prowadzenie reakcji w temperaturze pokojowej.
Reakcję katalizuje się jonami Cu(I), które mogą być wprowadzone bezpośrednio jako sole miedzi(I), najkorzystniej w postaci jodku miedzi(I) lub generowane bezpośrednio w środowisku reakcji. Korzystniej, katalizujące reakcję jony Cu(I) wytwarza się in-situ w mieszaninie reakcyjnej poprzez redukcję jonów Cu(II) pochodzących z dowolnej rozpuszczalnej soli miedzi(II), korzystnie pentahydratu siarczanu miedzi(II) oraz reduktora nieorganicznego w szczególności rozpuszczalnych w wodzie siarczynów, metalicznej miedzi, lub reduktora organicznego, w szczególności hydroksyloaminy, hydrochinonu a najkorzystniej askorbinianu sodu. W wariancie z użyciem jako katalizatora soli miedzi(I) stosuje się go w ilości od 0,01 do 1,0 równoważnika jonów Cu(I) w stosunku do 3’-azydo-2’,3’ -dideoksy-5-fluorourydyny. W wariancie z generowaniem jonów miedzi(I) stosuje się sól miedzi(II) w ilości od 0,01 do 1,0 równoważnika jonów Cu(II) w stosunku do 3’-azydo-2’,3’-dideoksy-5-fluorourydyny, korzystnie 0,75 równoważnika siarczanu miedzi(II) oraz od 0,01 do 1,0 równoważnika reduktora, korzystnie organicznego, w stosunku do 3’-azydo-2’,3’-dideoksy-5-fluorourydyny, najkorzystniej askorbinianu sodu w ilości 0,75 równoważnika. W wariancie syntezy z generowaniem jonów Cu(I) in situ najkorzystniej jest stosować taką samą bądź większą ilość askorbinianu sodu w stosunku
PL 225 348 B1 do soli miedzi(II) ze względu na nietrwałość jonów miedzi(I) i ich utlenianie się, pod wpływem tlenu do katalitycznie nieaktywnych soli miedzi(II).
Otrzymany produkt izoluje się z mieszaniny poreakcyjnej poprzez usunięcie z mieszaniny rozpuszczalników i oczyszcza za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, korzystnie stosując jak fazę ruchomą chloroform a następnie mieszaninę chloroform-metanol zawierającą od 1% do 50% objętościowych metanolu, najkorzystniej 20%.
Monosole pochodnych 2’,3’-dideoksy-5-fluorourydyny o ogólnym wzorze 4 otrzymuje się w reakcji związku o wzorze ogólnym 1 z nie więcej niż równomolową ilością odpowiedniego kwasu nieorganicznego lub organicznego.
Monosole o wzorze ogólnym 5 otrzymuje się w reakcji związku o wzorze ogólnym 1 z nie 140 więcej niż połową równoważnika odpowiedniego dwuprotonowego kwasu nieorganicznego lub organicznego.
Disole o wzorze ogólnym 6 otrzymuje się w reakcji jednego równoważnika związku o wzorze ogólnym 1 z więcej niż jednym równoważnikiem odpowiedniego kwasu monoprotonowego, korzystnie stosuje się dwa równoważniki kwasu. W przypadku gdy stosuje się od jednego do dwóch równoważników kwasu otrzymuje się mieszaninę mono-i disoli.
Reakcje otrzymywania soli o wzorach ogólnych 4, 5 lub 6 prowadzi się w polarnych rozpuszczalnikach takich jak: alkohole alifatyczne zawierające od 1 do 3 atomów węgla w łańcuchu, DMF, DMSO, acetonitryl lub mieszaniny tych rozpuszczalników z wodą w ilości od 1 do 90% (v/v) korzystnie w ilości 50% wody lecz najkorzystniej w metanolu lub etanolu.
Otrzymane sole izoluje się poprzez usunięcie rozpuszczalnika na wyparce próżniowej lub powolną krystalizację.
PL 225 348 B1
Tabela 1
PL 225 348 B1
PL 225 348 B1
PL 225 348 B1
W czwartym aspekcie przedmiotem wynalazku jest zastosowanie pochodnych 2’,3’-dideoksy-5-fluorourydyny o ogólnym wzorze 1 oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli według wynalazku w terapii przeciwnowotworowej raka piersi, raka szyjki macicy oraz raka wątroby. Badania przeprowadzone in vitro wobec linii komórek nowotworowych raka piersi, raka szyjki macicy oraz raka wątroby potwierdziły działanie cytotoksyczne przewyższające swą aktywnością wyjściową 2'-deoksy-5-fluorourydynę (5FdU) oraz 3’-azydo-2’,3’-dideoksy-5-fluorourydynę (AddFU), stosowanych w tych samych warunkach.
Badania aktywności cytotoksycznej przeprowadzono na liniach komórek nowotworowych: MCF-7 (rak piersi), HeLa (rak szyjki macicy) oraz Hep-G2 (rak wątroby) pochodzących z kolekcji ECACC - European Collection of Cell Cultures.
Testy cytotoksyczności prowadzono za pomocą standardowego oznaczenia z wykorzystaniem sulforodaminy B. Polegały na 72 godzinnej inkubacji linii komórek nowotworowych znajdujących się w fazie wzrostu logarytmicznego z badanym związkiem a następnie oznaczeniu stopnia zahamowania wzrostu komórek z wykorzystaniem adsorpcji barwnika-sulforodaminy B wiążącego się z białkami komórkowymi za pomocą pomiaru spektrofotometrycznego. Oznaczenia prowadzono według procedury opisanej w pracy: Vichai, V., Kirtikara, K. Nature Protocols, 2006, 1, 1112.
Oznaczanie cytotoksyczności
Przygotowanie komórek do doświadczenia:
Komórki badanej linii komórkowej w fazie logarytmicznego wzrostu wysiewa się na 24-studzienkowe płytki w ilości 20 tys. komórek/2 mL pożywki na studzienkę, a następnie inkubuje w cieplarce w temperaturze 37°C, w atmosferze 5% CO2 przez 24 godziny.
Przygotowanie roztworów badanego związku:
Roztwory badanych związków przygotowuje się w DMSO w zakresie stężeń: 0,05; 0,1; 0,5; 1; 5; 10; 50; 100; 500 pM.
W komorze laminarnej, zapewniającej sterylne warunki pracy, komórki testowanych linii traktuje się roztworami badanego związku w ten sposób, że: trzy pierwsze studzienki stanowią kontrolę zawierają tylko 20 pL DMSO, do następnych studzienek dodaje się kolejne roztwory badanego związku (20 pL) począwszy od najniższego stężenia (trzy studzienki na każde stężenie). Następnie płytkę umieszcza się w inkubatorze na 72 godziny.
Po zakończonej inkubacji przyklejone komórki utrwala się przez dodatek 500 pL zimnego (4°C) 50% kwasu trichloroctowego (TCA) i inkubuje w 4°C przez 1 godzinę. Następnie każdą studzienkę płucze się sterylną wodą i suszy. Tę operację powtarza się pięciokrotnie. Utrwalone komórki wybarwia się przez 30 minut poprzez dodatek 500 pL 0,4% roztworu barwnika (sulforodaniny B) rozpuszczonego w 1% kwasie octowym. Niezwiązany barwnik usuwa się zlewając go z płytki a komórki płucze się 4 razy 1% kwasem octowym. Następnie płytkę suszy się na powietrzu przez ok. 5 minut. Związany barwnik rozpuszcza się poprzez dodanie do każdej studzienki 1500 pL 10 mM buforu Tris-base (trishydroksymetyloaminometan) i miesza się przy użyciu wytrząsarki orbitalnej przez 5 minut. Następnie przenosi się po 200 pL roztworu z każdej studzienki do dwóch studzienek na nowej płytce 96-studzienkowej oraz oznacza się absorpcję roztworów spektrofotometrycznie przy długości fali 490-530 nm za pomocą czytnika płytek % zahamowania wzrostu komórek wobec badanego związku oblicza się przyjmując absorpcję roztworu kontrolnego za 100%.
Testy cytotoksyczności dla pozostałych związków i linii komórkowych zostały wykonane w identyczny sposób.
W zależności od rodzaju linii komórkowej stosowano następujące media hodowlane:
• linia MCF-7 była namnażana w medium Dulbecco's Modified Eagle's Medium (DME) firmy Sigma (nr kat. D5796) • linie HeLa i Hep-G2 były namnażane w medium RPMI-1640 firmy Sigma (nr kat. R8758).
Dla wszystkich badanych pochodnych wyznaczono wskaźnik IC50, który oznacza stężenie związku potrzebne do zahamowania wzrostu komórek o 50%. Pochodne wykazujące IC50 < 4 pg/mL są powszechnie uznawane za aktywne (w skrócie: A, ang. active), pochodne mieszczące się w przedziale = IC50 4-30 pg/mL za związki o średniej aktywności (w skrócie: MA, ang. medium active), natomiast pochodne, dla których IC50 >30 pg/mL za związki nieaktywne (w skrócie: NA, ang. non-active).
Dla porównania analogiczne badania przeprowadzono z użyciem znanych środków cytotoksycznych a mianowicie 5-fluoro-2'-deoksyurydyny i 3’-azydo-2’,3’-dideoksy-5-fluorourydyny.
Wyniki badań aktywności cytotoksycznej związków o wzorze ogólnym 1 przedstawione są w tabeli 2. Podane wartości uśredniono z trzech niezależnych oznaczeń.
PL 225 348 B1
T a b e l a 2
| Pochodna | Aktywność cytotoksyczna IC50 | Obliczony współczynnik podziału logP | |||||
| Linia MCF-7 (rak piersi) | HeLa (rak szyjki macicy) | Hep-G2 (rak wątroby) | |||||
| [gg/mL] | [pM] | [gg/mL] | [gM] | [gg/mL] | [gM] | ||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 |
| QN5FdU | 0,16 (A) | 0,27 | 0,16 (A) | 0,27 | 3,8 (A) | 6,40 | 0,40 |
| QD5FdU | 0,98 (A) | 1,65 | 1,6 (A) | 2,70 | - | 0,40 | |
| QD5FdU dichlorowodorek | 7,00 (MA) | 10,50 | 8,50 (MA) | 12,75 | - | - | -0,42 |
| CD5FdU | 6,9 (MA) | 12,24 | 7,0 (MA) | 12,42 | - | 0,36 | |
| CN5FdU | 7,0 (MA) | 12,42 | 7,9 (MA) | 14,01 | - | 0,36 | |
| PQN5FdU | 1,5 (A) | 2,37 | 2,0 (A) | 3,16 | 6,2 (MA) | 9,78 | 2,16 |
| PQD5FdU | 2,9 (A) | 4,58 | 2,8 (A) | 4,42 | 6,0 (MA) | 9,47 | 2,16 |
| PQD5FdU dichlorowodorek | 4,9 (MA) | 6,93 | 4,00 (MA) | 5,66 | - | 0,35 | |
| PCD5FdU | 13,0 (MA) | 21,54 | 21,4 (MA) | 35,45 | - | 2,13 | |
| PCD5FdU | 27,2 (MA) | 45,06 | 27,6 (MA) | 45,72 | - | 2,13 | |
| 5-fluoro-2'- -deoksyurydyna | 11,4 (MA) | 46,31 | 13,0 (MA) | 52,80 | -1,72 | ||
| 3’-azydo-2’3’- -dideoksy-5- -fluorourydyna | 2,20 (A) | 8,11 | 3,0 (A) | 11,06 | 16,0 (MA) | 58,99 | -0,38 |
Cytotoksyczność wszystkich związków będących przedmiotem zgłoszenia mieści się w zakresie wysokiej lub średniej aktywności. Dla czterech na osiem związków ich aktywność jest wyższa od st osowanych związków przeciwrakowych np. 5-fluoro-2’-deoksyurydyny lub 3’-azydo-2’,3’-dideoksy-5-fluorourydyny.
Przedmiotem wynalazku jest w szczególności zastosowanie 5-fluoro-1-[4-(4-{6-[hydroksy(6-metoksychinolin-4-yl)-metyl]-1-aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-yl]}-[1,2,3]triazol-1-yl)-5-hydroksymetyltetrahydrofuran-2-yl]-1H-pirymidyno-2,4-dionu o konfiguracji części alkaloidowej (8R,9S) (QN5FdU), 5-fluoro1-[4-(4-{6-[hydroksy-(6-metoksychinolin-4-yl)-metyl]-1-aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-yl}-[1,2,3]triazol-1-yl)-5-hydroksymetyltetrahydrofuran-2-yl]-1H-pirymidyno 2,4-dionu o konfiguracji części alkaloidowej (8R,9S) (QD5FdU), 5-fluoro-1-(5-hydroksymetyl-4-{4-[(6-metoksychinolin-4-yl)-(5-winyl-1-aza-bicyklo
[2.2.2]okt-2-yl)-metoksymetyl]-[1,2,3]triazol-1-yl}-tetrahydrofuran-2-yl)-1H-pirymidyno-2,4-dionu o konfiguracji części alkaloidowej (8S,9R) (PQN5FdU) oraz 5-fluoro-1-(5-hydroksymetyl-4-{4-[(6-metoksychinolin-4-yl)-(5-winyl-1-aza-bicyklo[2.2.2]okt-2-yl)-metoksymetyl]-[1,2,3]triazol-1-yl}-tetrahydrofuran-2-yl)-1H-pirymidyno-2,4-dionu o konfiguracji części alkaloidowej (8R,9S) (PQD5FdU) oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli do sporządzania leków stosowanych w chemioterapii raka piersi.
Badania potwierdziły, że najaktywniejszym, wobec komórek raka piersi (linii HeLa), związkiem jest QN5FdU (IC50 = 0,16 gg/mL), który jest ponad 70 razy aktywniejszy niż 5FdU oraz ponad 13 razy aktywniejszy niż AddFU. Bardzo aktywne są także związki QD5FdU oraz PQN5FdU, których wartość IC50 zawiera się w zakresie 0,98-1,5 gg/Ml - także przekraczające aktywność 5FdU oraz AddFU. Z kolei PQD5FdU wykazuje średnią aktywność, około cztery razy wyższą niż 5FdU i porównywalną z AddFU. Pozostałe związki wymienione w Tabeli 2 mimo, że wykazują najniższą aktywność spośród całej serii, mieszczą się w zakresie średniej aktywności.
PL 225 348 B1
W kolejnym aspekcie przedmiotem wynalazku jest w szczególności zastosowanie 5-fluoro-1-[4-(4-{6-[hydroksy-(6-metoksychinolin-4-yl)-metyl]-1-aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-yl}-[1,2,3]triazol-1-yl)-5-hydroksymetyl-tetrahydro-furan-2-yl]-1H-pirymidyno-2,4-dionu o konfiguracji części alkaloidowej (8S,9R) (QN5FdU), 5-fluoro-1-[4-(4-{6-[hydroksy-(6-metoksychinolin-4-yl)-metyl]-1-aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-yl-[1,2,3]triazol-1-yl)-5-hydroksymetyltetrahydro-furan-2-yl]-1H-pirymidyno-2,4-dionu o konfiguracji części alkaloidowej (8R,9S) (QD5FdU), 5-fluoro-1-(5-hydroksymetyl-4-{4-[(6-metoksychinolin-4-yl)-(5-winyl-1-aza-bicyklo[2.2.2.]okt-2-yl)-metoksymetyl]-[1,2,3]triazol-1-yl}-tetrahydrofuran-2-yl)-1H-pirymidyno-2,4-dionu o konfiguracji części alkaloidowej (8S,9R) (PQN5FdU) oraz 5-fluoro-1-(5-hydroksymetyl-4-{4-[(6-metoksychinolin-4-yl)-(5-winyl-1-aza-bicyklo[2.2.2]okt-2-yl)-metoksymetyl]-[1,2,3] triazol-1-yl}-tetrahydrofuran-2-yl)-1H-pirymidyno-2,4-dionu o konfiguracji części alkaloidowej (8R,9S) (PQD5FdU) oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli do sporządzania leków stosowanych w chemioterapii raka szyjki macicy.
Badania potwierdziły, że najaktywniejszym, wobec komórek raka szyjki macicy (linii HeLa), związkiem jest QN5FdU, (IC50 = 0,16 pg/mL) który jest ponad 80 razy aktywniejszy niż 5FdU oraz ponad 18 razy aktywniejszy niż AddFU. Bardzo aktywne są związki QD5FdU, PQN5FdU oraz PQN5FdU, których wartości IC50 zawierają się w zakresie 1,6-2,8 pg/mL - ponad czterokrotnie przekraczając aktywność 5FdU oraz o nieco lepszej niż AddFU aktywności. Z kolei związki CD5FdU oraz CN5FdU są średnio aktywne, jednak aktywniejsze niż 5FdU. Związki PCD5FdU i PCN5FdU mimo, że wykazują najniższą aktywność spośród całej serii, mieszczą się w zakresie średniej aktywności.
W kolejnym aspekcie przedmiotem wynalazku jest w szczególności zastosowanie 5-fluoro-1-[4-(4-{6-[hydroksy-(6-metoksychinolin-4-yl)-metyl]-1-aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-yl}-[1,2,3]triazol-1-yl)-5-hydroksymetyl-tetrahydro-furan-2-yl]-1H-pirymidyno-2,4-dionu o konfiguracji części alkaloidowej (8S,9R) (QN5FdU), 5-fluoro-1-(5-hydroksymetyl-4-{4-[(6-metoksychinolin-4-yl)-(5-winyl-1-aza-bicyklo[2.2.2]-okt-2-yl)-metoksymetyl]-[1,2,3]triazol-1-yl}-tetrahydrofuran-2-yl)-1H-pirymidyno-2,4-dionu o konfiguracji części alkaloidowej (8S,9R) (PQN5FdU) oraz 5-fluoro-1-(5-hydroksymetyl-4-{4-[(6-metoksychinolin-4-yl)-(5-winyl-1-aza-bicyklo[2.2.2]okt-2-yl)-metoksymetyl]-[1,2,3]triazol-1-yl}-tetrahydrofuran-2-yl)-1H-pirymidyno-2,4-dionu o konfiguracji części alkaloidowej (8R,9S) (PQD5FdU) oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli do sporządzania leków stosowanych w chemioterapii raka wątroby. Badania potwierdziły, że najaktywniejszym, wobec komórek rak wątroby (linia Hep-G2), związkiem jest QN5FdU (IC50 = 3,8 pg/mL) który jest 4 razy aktywniejszy niż AddFU. Wysoką aktywność posiadają także zawiązki PQN5FdU i PQD5FdU, które są ponad dwukrotnie aktywniejsze niż AddFU.
Aktywność cytotoksyczna związków według wynalazku zależy od konfiguracji absolutnej części alkaloidowej, ponieważ najbardziej aktywne są związki o konfiguracji chininy tj. (8S,9R).
Innym istotnym wskaźnikiem, który określa zdolność leku do przechodzenia przez lipidowe bł ony biologiczne a tym samym jego warunkuje jego transport i dystrybucję jest współczynnik podziału logP. Ujemna wartość tego współczynnika wskazuje, że lek jest zbyt polarny, rozpuszczalny w wodzie i bez zdolności do penetracji błon biologicznych co skutkuje słabą biodostępnością i transportem. Pożądana wartość współczynnika podziału logP dla większości leków mieści się w przedziale od 2 do 4, na przykład wartości średnie logP wyznaczone dla dużych zbiorów leków i produktów naturalnych zawierają się w przedziale 2,2-2,4 (K. Grabowski, G. Schneider, Curr. Chem. Biol., 2007, 1, 115-127; G. Vistoli, A. Pedretti, B.Testa, Drug Discov.Today 2008,13, 285).
5-Fluoro-2'-deoksyurydyna oraz 3’-azydo-2’,3’-dideoksy-5-fluorourydyna charakteryzują się niekorzystną, ujemną wartością logP wynoszącego odpowiednio: -1,72 i 0,38.
Obliczenia współczynnika podziału logP związków o ogólnym wzorze 1 (Tabela 2) przeprowadzono za pomocą ogólnie stosowanych algorytmów obliczeniowych korzystając z programu Dragon (A. Mauri, V. Consonni, M. Pavan, R. Todeschini, MATCH Commun. Math. Comput. Chem. 2006, 56, 237-248).
Uzyskane dane (tabela 2 kol. 8) dowodzą, że obecność dużej części alkaloidowej w cząsteczce związków o ogólnym wzorze 1 skutkuje znacznym podwyższeniem ich współczynnika podziału (logP) wobec wyjściowych 5-fluoro-2'-deoksyurydyny oraz 3’-azydo-2’,3’-dideoksy-5-fluorourydyny. Konsekwencją jest łatwiejsza penetracja błon biologicznych co wpływa na poprawę transportu i dystrybucji. W szczególności korzystny współczynnik podziału charakteryzuje związki PQN5FdU oraz PQD5FdU, który przyjmuje wartość logP = 2.16 mieszcząc się w typowym dla leków przedziale.
Przedmiot wynalazku jest objaśniony przykładami wykonania, które ilustrują ale nie ograniczają wynalazku.
PL 225 348 B1
W przykładach użyto pochodne alkaloidów chinowca otrzymane z naturalnych alkaloidów izolowanych z kory chinowca: chininy, chinidyny, cynchoniny oraz cynchonidyny przy czym do ich przygotowania stosowano procedury opisane w literaturze, i tak: dla pochodnych stosowanych w syntezie związków QN5FdU, QD5FdU, CD5FdU oraz CN5FdU wg.: K. M. Kacprzak, W. Linder, N. M. Maier, Chirality, 2008, 20, 441; a w przypadku syntezy związków PQN5FdU, PQD5FdU, PCD5FdU oraz PCN5FdU wg patentu EP1477488 (2004).
Rozpuszczalniki oraz pozostałe odczynniki chemiczne pochodziły z firm Aldrich, Merck i POCh i były stosowane bez dodatkowych operacji. Chromatografię kolumnową wykonywano stosując jako fazę stacjonarną żel krzemionkowy 60H (0,045-0,075 mm/200-300 mesh) firmy Merck.
Widma H NMR, C NMR, F NMR związków zarejestrowano na spektrometrze Varian-Gemini (300 MHz) oraz BrukerAvance (600 MHz) z zastosowaniem jako wzorców wewnętrznych: tetrametyl osilanu (TMS) przy rejestracji widm H NMR i C NMR oraz trichlorofluorometanu (CFCI3) w widmach
F NMR. Widma masowe rejestrowano w technice ESI za pomocą aparatu LC-MS Varian.
P r z y k ł a d 1
Synteza 3’-azydo-2’,3’-dideoksy-5-fluorourydyny (AddFU) z 5-fluoro-2'-deoksyurydyny
A. 2,3’-anhydro-5’-O-benzoilo-5-fluoro-2’-deoksyurydyna
Do mieszanego roztworu 5-fluoro-2'-deoksyurydyny (3,69 g, 15 mmol) i trifenylofosfiny (5,90 g, 22,5 mmol) w bezwodnym DMF (30 mL) dodano porcjami za pomocą strzykawki roztwór kwasu benzoesowego (2,75 g, 22,5 mmol) oraz azodikarboksylanudizopropylu (DIAD) (4,43 mL, 22,5 mmol) w bezwodnym DMF (7 mL). Po 15 min. dodano porcjami kolejną porcję DIAD (4,43 mL, 22,5 mmol) i trifenylofosfiny (5,90 g, 22,5 mmol) w DMF (7 mL) a mieszanie kontynuowano przez 30 min. Po tym czasie mieszaninę reakcyjną wylano do oziębionego eteru dietylowego (370 mL) a otrzymaną zawiesinę mieszano magnetycznie przez 2 godziny. Biały osad produktu odsączono próżniowo i przemyto porcją eteru dietylowego otrzymując 4,18 g (84%) 2,3’-anhydro-5’-O-benzoilo-5-fluoro-2’-deoksyurydyny, którą bez oczyszczania wykorzystano do kolejnego etapu syntezy.
1HNMR (DMSO-d6) δ: 2,55-2,69 (m, 1H, H-2' δ, H-2”), 3,17 (m, 1H, H-4'), 3,52 (m, 2H, H-5', H-5”), 4,22 (m, 1H, H-3’), 5,08 (pseudo t, 1H, J = 6,1 z, H-1'), 6,84 (d, 1H, J = 3,5 Hz, H-6), 7,52-8,03 (m, 5H, Ph).
13C NMR (DMSO-d6) δ: 31,26, 59,38, 77,52, 85,42, 87,34, 125,59 (d, JC-F = 36,8 Hz), 128,70, 129,13, 130,19, 133,46, 144,27 (d, JC-F = 248,7 Hz), 151,70, 162,93 (d, JC-F = 16,3 Hz), 166,84.
19F NMR (DMSO-d6) δ: -158,46 (d, 1F, J = 5,0 Hz).
MS m/z: 333 [M + H]+; 355 [M + Na]+; 371 [M + K]+; 331 [M-H]; 367, 369 [M + Cl]-.
B. 3’-azydo-5’-benzoilo-2,3 ’-dideoksy-5-fIuorourydyna
Do roztworu otrzymanej w wg. punktu A 2,3'-anhydro-5’-O-benzoilo-5-fluoro-2’-deoksyurydyny (3,99 g, 12 mmol) w HMPA (130 mL) dodano azydek litu (1,18 g, 24 mmol) oraz kwas p-toluenosulfonowy (monohydrat, 2,28 g, 12 mmol). Mieszany roztwór ogrzewano na łaźni olejowej w temp. 120°C przez 3 godziny. Po ochłodzeniu mieszaninę reakcyjną wylano do wody z lodem (1L) a produkt ekstrahowano octanem etylu (3 x 100 mL). Ekstrakty organiczne połączono, przemywano kolejno: nasyconym wodnym roztworem NaHCO3 (50 mL) oraz wodą (50 mL) i suszono nad bezwodnym MgSO4. Rozpuszczalniki usunięto za pomocą wyparki próżniowej a surowy produkt oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej na silikażelu stosując jak fazę ruchomą mieszaninę chloroform - metanol (100:1, v/v). Wydajność 3’-azydo-5’-benzoilo-2’,3’-dideoksy-5-fluorourydyny 2,93 g, 65%.
1HNMR (DMSO-d6) δ: 2,73-2,89 (m, 1H, H-2', H-2”), 4,12-4,15 (m, 1H, H-4'), 4,46-4,69 (m, 2H, H-5', H-5”), 4,78 (m, 1H, H-3’), 6,18 (pseudo t, 1H, J = 6,1 Hz, H-1'), 7,42 (d, 1H, J = 3,2 Hz, H-6), 7,49-8,05 (m, 5H, Ph), 11,38 (s, 1H, H-3).
13C NMR (DMSO-d6) δ: 31,26, 59,87, 63,52, 80,51, 83,42, 125,59 (d, JC-f = 36,8 Hz), 128,75, 129,34, 130,24, 133,58, 144,28 (d, JC-f = 248,7 Hz), 151,74, 162,94 (d, JC-f = 16,3 Hz),166,79.
19F NMR (DMSO-d6) δ:-158,46 (d, 1F, J = 5,0 Hz).
MS m/z: 376 [M + H]+; 398 [M + Na]+; 414 [M + K]+; 374 [M-H]-; 410, 412 [M + Cl]-.
C. 3’-azydo-2’,3’-dideoksy-5-fluorourydyna (AddFU)
3’-Azydo-5’-benzoilo-2’,3’-dideoksy-5-fluorourydynę otrzymaną wg. punktu B wyżej (2,5 g) zawieszono w metanolu nasyconym amoniakiem (200 mL) i mieszano magnetycznie w temperaturze pokojowej przez 12 godzin. Następnie usunięto metanol za pomocą wyparki próżniowej a stałą pozo14
PL 225 348 B1 stałość poddano chromatografii kolumnowej na silikażelu stosując jako fazę ruchomą chloroform metanol (40:1, v/v). Wydajność AddFU 1,64 g, 91%.
1HNMR (DMSO-de) δ: 2,31-2,45 (m, 1H, H-2', H-2”), 3,69 (m, 1H, H-4'), 3,84 (m, 2H, H-5', H-5”),
4.40 (m, 1H, H-3), 6,06 (pseudo t, 1H, J = 6,1 Hz, H-1'), 8,20 (d, 1H, J = 6,8 Hz, H-6), 11,98 (s, 1H, H-3).
13C NMR (DMSO- d6) δ: 36,60, 59,55, 60,42, 84,14, 84,30, 124,60 (d, JC-f = 34,3 Hz), 141,12 (d, Jc-f = 231,3 Hz), 149,03, 157,25 (d, JC-f = 26,1 Hz).
19F NMR (DMSO- da) δ:-166,82 (d, 1F, J = 7,2 Hz).
MS m/z: 272 [M + H]+; 294 [M + Na]+; 310 [M + K] +; 270 [M-H]-; 306, 308 [M + Cl]-.
P r z y k ł a d 2
Synteza związku QN5FdU
W kolbie okrągłodennej umieszczono otrzymaną według przykładu 1 AddFU (54 mg; 0,20 mmol) oraz równomolową ilość 10,11-didehydrochininy (64 mg; 0,20 mmol). Substraty rozpuszczono w 1,4 dioksanie (5 mL) i mieszano na mieszadle magnetycznym w temperaturze pokojowej aż do ich całkowitego rozpuszczenia. Następnie dodano askorbinian sodu (30 mg; 0,15 mmol) oraz wodę destylowaną (1 mL). Całość mieszano aż do uzyskania jednorodnego roztworu. Na koniec dodano 1M roztwór CuSO4 (0,15 mL; 0,14 mmol). Mieszaninę reakcyjną intensywnie mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Po zakończonej reakcji rozpuszczalnik odparowano na wyparce obrot owej, a związek oczyszczono na kolumnie chromatograficznej wypełnionej żelem krzemionkowym, stosując jako eluent mieszaninę chloroform - metanol (20:1, v/v). Po oczyszczeniu chromatograficznym otrzymano 5-fluoro-1-[4-(4-{6-[hydroksy-(6-metoksychinolin-4-yl)-metyl]-1-aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-yl}-[1,2,3]triazol-1-yl)-5-hydroksymetyltetrahydrofuran-2-yl]-1H-pirymidyno-2,4-dion o konfiguracji (8S,9R) części alkaloidowej (QN5FdU) z wydajnością 65%.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,49 (m, 1H, H-7endo), 1,62 (m, 2H, H-5endo, 5-egzo), 1,85 (m, 1H, H-7egzo), 2,07 (szer. s, 1H, H-4), 2,59-2,79 (m, 3H, H-2'/2”, deoksyryboza, H-3), 3,15 (m, 3H, H-2endo, H-2egzo, H-6egzo), 3,40 (m, 2H, H-8, H-6endo), 3,60 (m, 1H, H-5' deoksyryboza), 3,70 (m, 1H, H-5” deoksyryboza), 3,95 (s, 3H, O-CH3), 4,20 (m, 1H, H-4' deoksyryboza), 5,30 (m, 1H, H-3' deoksyryboza), 5,50 (s, 1H, H-9), 5,85 (szer. s, 1H, - OH), 6,34 (t, 1H, J = 6,2 Hz, H-1' deoksyryboza),
7.40 (dd, 1H, J = 2,8, 9,2 Hz, H-7'), 7,54 (d, 1H, J = 4,6 Hz, H-3'), 7,56 (d, 1H, J = 2,5 Hz, H-5'), 7,94 (d, 1H, J= 9,2 Hz, H-8'), 8,14 (s, 1H, H-triazol), 8,34 (d, 1H, J = 7,1 Hz, 6-H), 8,90 (d, 1H, J = 4,2 Hz, H-2').
13C NMR (75 MHz, DMSO-d6): δ 22,87 (C-7), 25,51 (C-5), 26,56 (C-4), 32,27 (C-3), 37,39 (C-2' deoksyryboza), 42,06 (C-6), 55,75 (6'-OCH3), 54,97 (C-2), 58,69 (C-8), 60,12 (C-5' deoksyryboza), 60,48 (C-3' deoksyryboza), 69,94 (C-9), 84,58 (C-4' deoksyryboza), 84,82 (C-1' deoksyryboza), 119,23 (C-3'), 121,63 (C-5'), 124,66 (C=CH triazol), 125,12 (C-6'), 126,84 (C-7'), 131,20 (C-8'), 138,54 (C-6, tymidyna), 141,59 (C-5 tymidyna), 143,92 (C-4'), 147,49 (C=CH triazol), 149,07 (C-2'), 149,85 (C-10'), 157,02 (C-2 tymidyna), 157,31 (C-4 tymidyna).
19F-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ -166,542 (d, IF, J = 5,8 Hz).
MS (m/z):(-) 592 (M-H)-; 628/630 (M + Cl)-; (+) 594 (M + Na)+; 632 (M + Ka)+; 616 (2M + Na)+.
P r z y k ł a d 3
Synteza związku QD5FdU
Stosując identyczną procedurę jak w przykładzie 2 przeprowadzono reakcje pomiędzy 54 mg (0,20 mmol) AddFU oraz 10,11-didehydrochinidyną (64 mg; 0,20 mmol). Po oczyszczeniu chromatograficznym otrzymano 5-fluoro-1-[4-(4-{6-[hydroksy-(6-metoksychinolin-4-yl)-metyl]-1-aza-bicyklo [2.2.2]okt-3-yl}-[1,2,3]triazol-1-yl)-5-hydroksymetyltetrahydrofuran-2-yl]-1H-pirymidyno-2,4-dion o konfiguracji (8R,9S) części alkaloidowej (QD5FdU) z wydajnością 70%.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 1,42 (m, 1H, H-7endo), 1,67 (m, 2H, H-5endo, H-5egzo), 1,91 (m, 1H, H-7egzo), 2,04 (szer. s, 1H, H-4), 2,70-2,83 (m, 3H, H-6egzo, H-2'/2” deoksyryboza), 2,86 (6endo), 3,08 (m, 1H, H-3), 3,13 (m, 1H, H-2 endo), 3,19 (m, 1H, H-2 egzo), 3,24 (s, 1H, H-8), 3,72 (m, 1H, H-5” deoksyryboza), 3,78 (m, 1H, H-5' deoksyryboza), 3,95 (s, 3H, O-CH3), 4,30 (m, 1H, H-4' deoksyryboza), 5,41 (m, 1H, H-3' deoksyryboza), 5,66 (s, 1H, H-9), 6,43 (t, 1H, J = 6,31 Hz, H-1' deoksyryboza), 7,39 (dd, 1H, J = 2,69, 9,16 Hz, H-7'), 7,52 (d, 1H, J= 4,53 Hz, H-3'), 7,63 (d, 1H, J = 2,46 Hz, H-5'), 7,93 (d, 1H, J = 9,07 Hz, H-8'), 8,29 (s, 1H, H-triazol), 8,39 (d, 1H, J = 6,99 Hz, 6-H), 8,70 (d, 1H, J = 4,06 Hz, H-2').
13C NMR (150 MHz, DMSO-d6): δ 22,40 (C-7), 25,13 (C-5), 27,80 (C-4), 32,33 (C-3), 37,44 (C-2' deoksyryboza), 47,63 (C-6), 48,74 (C-2), 55,60 (6'-OCH3), 58,24 (C-8), 60,30 (C-5' deoksyryboza), 68,90 (C-9), 69,77 (C-3' deoksyryboza), 84,49 (C-4' deoksyryboza), 85,11 (C-1' deoksyryboza),
PL 225 348 B1
102,66 (C-5'), 119,14 (C-3'), 121,21 (C-7'), 121,99 (C=CH triazol), 126,87 (C-6 fluorourydyna), 128,19 (C-9'), 131,10 (C-8'), 140,82 (C-5 fluorourydyna), 143,87 (C-10', C-4'), 147,43 (C-2'), 148,45 (C=CH triazol), 149,58 (C-2 fluorourydyna), 157,00 (C-4 fluorourydyna), 157,16 (C-6').
19F NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ -166,53; (d, 1F, J = 7,0 Hz, 6-F).
MS(m/z): (-) 592 (M-H)-; (+) 594; (M + Na)+; 616; (2M + Na)+.
P r z y k ł a d 4
Synteza związku CD5FdU
Stosując identyczną procedurę jak w przykładzie 2, przeprowadzono reakcję AddFU (54 mg; 0,20 mmol) oraz 10,11-didehydrocynchonidyny (58 mg; 0,20 mmol). Po oczyszczeniu chromatograficznym otrzymano 5-fluoro-1-(5-hydroksymetyl-4-{4-[6-(hydroksy-chinolin-4-yl-metyl)-1-aza-bicyklo
[2.2.2]okt-3-yl]-[1,2,3]triazol-1-yl}-tetrahydro-furan-2-yl)-1H-pirymidyno-dion o konfiguracji (8,S.9R) części alkaloidowej (CD5FdU) z wydajnością 65%.
1H NMR (400 MHz, CHCl3-d6): δ 1,29 (m, 1H, H-7endo), 1,95 (m, 2H, 5endo, 5egzo), 2,3 (m, 445 1H, H-7egzo, H-4), 2,60-3,00 (m, 3H, H-2endo/2egzo, H-3), 3,2 (m, 1H, H-8), 3,30-3,90 (m, 6H, H-6egzo/6endo, H-5'/5” deoksyryboza, H-2/2” deoksyryboza), 4,38 (m, 1H, H-4' deoksyryboza), 5,51 (m, 1H, H-3' deoksyryboza), 5,62 (szer. s, 1H, H-9), 6,49 (t, 1H, J = 5,2 Hz, H-1' deoksyryboza), 7,70 (m, 2H, H-3', H-6'), 7,86 (m, 1H, H-7'), 8,12 (d, 1H, J = 7,2 Hz, H-8'), 8,39 (s, 1H, 6-H), 8,45 (m, 2H, H-triazol, H-5'), 8,96 (s, 1H, H-2').
13C NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 18,41 (C-7), 22,65 (C-5), 26,85 (C-4), 30,85 (C-3), 37,50 (C-2' deoksyryboza), 47,65 (C-6), 48,41 (C-2), 59,13 (C-5' deoksyryboza), 60,66 (C-8), 66,65 (C-9), 72,50 (C-3'deoksyryboza), 84,69 (C-4' deoksyryboza), 84,92 (C-1 deoksyryboza), 118,99 (C-3'), 122,14 (C-7'), 123,62 (C=CH triazol), 125,16 (C-5'), 127,05 (C-6'), 128,29 (C-9'), 129,32 (C-7'), 129,84 (C-8'), 138,59 (C-6 fluorourydyna), 146,88 (C-10'), 147,74 455 (C=CH triazol), 149,10 (C-2'), 157,31 (C-5 fluorourydyna), 156,96 (C-2 fluorourydyna), 162,37 (C-4 fluorourydyna).
19F NMR(300 MHz, DMSO- da): δ -166,50 (d, 1F, J = 5,8 Hz, 6-F).
MS (m/z): (-) 562 (M-H) δ 598/600 (M + Cl)- (+) 564 (M + H)+; 686 (M + Na)+, 602 (M + K)+.
P r z y k ł a d 5
Synteza związku CN5FdU
Stosując identyczną procedurę jak w przykładzie 2, przeprowadzono reakcję AddFU (54 mg; 0,20 mmol) oraz 10,11-didehydrocynchoniny (58 mg; 0,20 mmol). Po oczyszczeniu chromatograficznym otrzymano 5-fluoro-1-(5-hydroksymetyl-4-{4-[6-(hydroksy-chinolin-4-yl-metyl)-1-aza-bicyklo- [2.2.2] okt-3-yl]-[1,2,3]triazol-1-yl}-tetrahydro-furan-2-yl)-1H-pirymidyno-2,4-dion o konfiguracji (8R,9S) części alkaloidowej (CN5FdU) z wydajnością 75%.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,52 (m, 1H, H-7endo), 1,65 (m, 2H, H-5endo/5egzo), 1,80 (m, 1H, H-7egzo), 2,05 (szer. s, 1H, H-4), 2,60-2,80 (m, 3H, H-2'/2” deoksyryboza, H-3), 3,00 (m, 2H, H-2endo, H-6egzo), 3,17 (m, 1H, H-2egzo), 3,28 (m, 2H, H-8, H-6endo), 3,55 (m, 1H, H-5” deoksyryboza), 3,70 (m, 1H, H-5' deoksyryboza), 4,19 (m, 1H, H-4' deoksyryboza), 5,30 (m, 1H, H-3' deoksyryboza), 5,44 (d, 1H, J = 5,7 Hz, H-9), 5,86 (szer. s, 1H,-OH), 6,35 (t, 1H, J = 6,5,7 Hz, H-1' deoksyryboza), 7,58 (d, 1H, J= 4,40 Hz, H-3'), 7,63 (t, 1H, J= 7,50 Hz, H-6'), 7,75 (t, 1H, J = 7,60 Hz, H-7'), 8,03 (d, 1H, J = 8,50 Hz, H-8'), 8,15 (s, 1H, 6-H), 8,34 (s, 1H, H-triazol), 8,36 (s, 1H, H-5'), 8,85 (d, 1H, J = 4,00 Hz, H-2').
13C NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 23,95 (C-7), 26,70 (C-5), 27,42 (C-4), 32,34 (C-3), 37,42 (C-2' deoksyryboza), 41,99 (C-6), 48,65 (C-2), 58,68 (C-8), 60,54 (C-9), 70,33 (C-3' deoksyryboza, C-5' deoksyryboza), 84,58 (C-4' deoksyryboza), 84,83 (C-1' deoksyryboza), 119,14 (C-3'), 124,15 (C-5'), 124,75 126,32 (C-6'), 128,90 (C-7', C-9'), 129,76 (C-8'), 138,94 (C-6 fluorourydyna), 147,90 (C=CH, triazol, C-10'), 149,08 (C-2'), 150,12 (C-2 fluorourydyna), 157,02 (C-5 fluorourydyna), 157,28 (C-4 fluorourydyna).
19F NMR(400 MHz, DMSO- de): δ -166,62 (d, 1F, J = 6,1 Hz, 6-F).
MS (m/z): (-) 562 (M-H)-, 598/600 (M + Cl)-; (+) 564 (M + H)+; 686 (M + Na)+, 602 (M + K)+.
P r z y k ł a d 6
Synteza związku PQN5FdU
W kolbie okrągłodennej umieszczono otrzymaną według przykładu 1 AddFU (110 mg; 0,40 mmol) oraz równomolową ilość 9-O-propargilochininy (145 mg; 0,40 mmol). Substraty rozpuszczono w metanolu (5 mL). Następnie dodawano askorbinian sodu (60 mg; 0,3 mmol) oraz wodę destylowaną (2 mL). Całość mieszano aż do uzyskania jednorodnego roztworu. Reakcję zapoczątkowano dodatkiem 1M roztworu CuSO4 (0,3 mL; 0,3 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano intensywnie w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Po zakończonej reakcji rozpuszczalnik odparowano na wyparce
PL 225 348 B1 obrotowej. Po oczyszczeniu chromatograficznym na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym, przy użyciu mieszaniny chloroform - metanol (20:1, v/v) jako eluentu otrzymano 5-fluoro-1-(5-hydroksymetyl-4-{4-[(6-metoksychinolin-4-yl)-(5-winyl-1-aza-bicyklo[2.2.2]okt-2-yl)-metoksymetyl]-[1,2,3]-triazol-2-yl}-tetrahydrofuran-2-yl)-1H-pirymidyno-2,4-diono konfiguracji (8S,9R) części alkaloidowej (PQN5FdU) z wydajnością 70%.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,28 (m, 1H, H-7endo), 1,50 (m, 1H, H-5egzo), 1,87 H-5endo), 1,97 (m, 1H, H-7egzo), 2,00 (szer. s, 1H, H-4), 2,12 (m, 1H, H-3), 2,70 (m, 2H, H-2” deoksyryboza, H-6egzo), 2,85 (m, 1H, H-2' deoksyryboza), 3,1-3,25 (m, 3H, H-2endo, H-2egzo, H-8), 3,55 (m, 1H, H-5” deoksyryboza), 3,75 (m, 2H, H-5' deoksyryboza, H-6endo), 3,80 (s, 3H, O-CH3), 4,35 (m,
IH, H-4' deoksyryboza), 4,65 (m, 2H, O-CH2), 5,02 (d, 1H, J = 10,4, Hz, H-11a), 5,12 (d, 1H, J = 17,2 Hz, H-11b), 5,44 (m, 1H, H-3' deoksyryboza), 5,54 (s, 1H, H-9), 5,85 (m, 1H, H-10), 6,22 (m, 1H,-OH), 6,45 (t, 1H, J =6,3 Hz, H-1' deoksyryboza), 7,50 (dd, 1H, J = 7,2, 9,3 Hz, H-7'), 7,65 (d, 1H, J = 4,6 Hz, H-3'), 7,75(d, 1H, J = 2,3 Hz, 6-H), 8,05 (d,1H, J = 9,3 Hz, H-8'), 8,44 (d, 1H, J = 7,2 Hz, H-5'), 8,46 (s, 1H, H-triazol), 8,85 (d, 1H, J = 4,6 Hz, H-2'), 11,97 (szer. s, 1H, 3-NH).
13C NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 18,20 (C-7), 23,83 (C-5), 26,69 (C-4), 36,82 (C-3), 37,53 (C-2' deoksyryboza), 42,77 (C-6), 52,90 (C-2), 57,09 (6'-OCH3), 58,45 (C-8), 59,00 (C-3' deoksyryboza), 60,56 (C-5' deoksyryboza), 61,58 (OCH2), 73,18 (C-9), 84,66 (C-L deoksyryboza), 84,91 (C-4' deoksyryboza), 102,17 (C-5 fluorourydyna), 116,35 (C-3'), 118,32 (C-11), 122,30 (C-7'), 124,52 (C-5'), 125,07 (C=CH triazol), 126,63 (C-9'), 131,35 (C-8'), 138,84 (C-6 fluorourydyna), 138,94 (C-10), 147,40 (C=CH triazol), 149,06 (C-2'), 156,96 (C-6'), 158,06 (C-4 fluorourydyna), 174,60 (C-2 fluorourydyna).
19F-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ -166,54 (d, 1F, J = 6,1 Hz).
MS (m/z): ( + ) 634 (M + Na)+; 672 (M + K)+; 656 (M + Na)+.
P r z y k ł a d 7
Synteza związku PQD5FdU
Stosując identyczną procedurę jak w przykładzie 6, przeprowadzono reakcję AddFU (110 mg; 0,40 mmol) oraz 9-O-propargilochinidyny (145 mg; 0,40 mmol). Po oczyszczeniu chromatograficznym otrzymano 5-fluoro-1-(5-hydroksymetyl-4-{4-[(6-metoksychinolin-4-yl)-(5-winyl-1-aza-bicyklo [2.2.2]okt2-yl)-metoksymetyl]-[1,2,3]triazol-1-yl}-tetrahydrofuran-2-yl)-1H-pirymidyno-2,4-dion o konfiguracji (8R,9S) części alkaloidowej (PQD5FdU) z wydajnością 75%.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 1,28 (m, 1H, H-7endo), 1,36 (m,1H, H-5endo), 1,63 (m, 1H, H-5egzo), 2,02 (m, 1H, H-7egzo), 1,80 (s, 1H, H-4), 2,45 (m, 1H, H-3), 2,70 (m, 1H, H-2” deoksyryboza), 2,80 (m, 1H, H-2' deoksyryboza), 2,34 (H-6egzo/6endo), 3,12 (m, 1H, H-2endo), 3,20 (m, 1H, H-2egzo), 3,24 (H-8), 3,62 (m, 1H, H-5” deoksyryboza), 3,73 (m, 1H, H-5' deoksyryboza), 3,99 (s, 3H, 0-CH3), 4,21 (m, 1H, H-4' deoksyryboza), 4,55 (m, 2H, O-CH2), 5,05 (m, 2H, H-11a/11b), 5,39 (m, 1H, H-3' deoksyryboza), 5,50 (szer. s, 1H, H-9), 5,90 (m, 1H, H-10), 6,40 (t, 1H, J = 6,0 Hz, H-1' deoksyryboza), 7,44 (m, 1H, H-7'), 7,55 (d, 1H, J = 4,5 Hz, H-3'), 7,60 (m, 1H, H-5'), 7,98 (dd, 1H, J = 4,8, 9,0 Hz, H-8'), 8,36 (d, 1H, J = 7,0 Hz, 6-H), 8,40 (s, 1H, H-triazol), 8,78 (dd, 1H, J = 4,6, 10,7 Hz, H-2'),
II, 9 (szer. s, 1H, 3-NH).
13C NMR (150MHz, DMSO- da): δ 19,65 (C-7), 23,49 (C-5), 27,04 (C-4), 36,90 (C-3), 37,45 (C-2' deoksyryboza), 47,23 (C-6), 48,36 (C-2), 56,26 (6'-OCH3), 58,23 (C-8), 58,68 (C-3' deoksyryboza), 73,20 (C-9), 60,38 (C-5' deoksyryboza), 61,76 (OCH2), 84,28 (C-1' deoksyryboza), 84,71 (C-4' deoksyryboza), 102,12 (C-5'), 116,17 (C-11), 118,89 (C-3'), 121,82 (C-7'), 124,08 (C=CH triazol), 124,73 (C-6 fluorourydyna), 126,88 (C-9'), 131,25 (C-8'), 138,91 (C-10), 140,78 (C-5 fluorourydyna), 144,03 (C-10'), 147,91 (C-2'), (148,99) (C-2 fluorourydyna), 149,00 (C=CH triazol), 156,95 (C-6'), 157,80 (C-4 fluorourydyna).
19F-NMR (300 MHz, DMSO- de): δ -166,55 (d, 1F, J = Hz).
MS (m/z): (-) 632 (M-H)-; 634 (M + H)+ 672 (M + K)+; 656 (M + Na)+.
P r z y k ł a d 8
Synteza związku PCD5FdU
Stosując identyczną procedurę jak w przykładzie 6, przeprowadzono reakcję AddFU (110 mg; 0,40 mmol) oraz 9-O-propargilocynchonidyny (133 mg; 0,40 mmol). Po oczyszczeniu chromatograficznym otrzymano 5-fluoro-1-(5-hydroksymetyl-4-{4-[chinolin-4-yl-(5-winyl-1-aza-bicyklo[2.2.2]okt-2-yl)-metoksymetyl]-[1,2,3]triazol-1-yl}-tetrahydrofuran-2-yl)-1H-pirymidyno-2,4-dion o konfiguracji (8S,9R) części alkaloidowej (PCD5FdU) z wydajnością 70%.
1H NMR (300 MHz, CHCl3-ds): δ 1,23 (m, 1H, U-7endo), 1,49 (m, 3H, H5endo, H-7egzo, H-5egzo), 1,70 (s, 1H, H-4), 1,79 (m, 1H, H-3), 2,60-2,80 (m, 4H, H-2'/2” deoksyryboza, H-6egzo,
PL 225 348 B1
H-6endo), 3,0-3,2 (m, 2H, H-2endo, H-2egzo), 3,42 (H-8), 3,60 (m, 1H, H-5” deoksyryboza), 3,75 (m, 1H, H-5' deoksyryboza), 4,19 (m, 1H, H-4' deoksyryboza), 4,46 (m, 2H, O-CH2), 5,05 (m, 2H, H-11a/11b), 5,36 (m, 1H, H-3' deoksyryboza), 5,45 (s, 1H, H-9), 5,94 (m, 1H, H-10), 6,39 (t, 1H, J = 5,4 Hz, H-1' deoksyryboza), 7,58 (d, 1H, J = 4,4 Hz, H-3'), 7,66 (t, 1H, J = 7,3 Hz, H-6'), 7,78 (t, 1H, J = 7,3 Hz, H-7'), 7,96 (s, 1H, 6-H), 8,07 (d, 1H, J = 8,1 Hz, H-8'), 8,32 (s, 1H, H-triazol), 8,37 (d, 1H, J= 7,1 Hz, H-5'), 8,91 (d, 1H, J = 3,4 Hz, H-2').
13C NMR (75MHz, DMSO-d6): δ 23,25 (C-7), 25,35 (C-5), 27,49 (C-4), 35,80 (C-3), 37,48 (C-2' deoksyryboza), 47,79 (C-2), 48,84 (C-6), 58,55 (C-3' deoksyryboza), 60,15 (C-8), 60,40 (C-5' deoksyryboza), 61,88 (OCH2), 78,17 (C-9), 84,60 (C-4' deoksyryboza), 85,03 (C-1' deoksyryboza), 114,89 (C-5 fluorourydyna), 119,62 (C-3'), 123,91 (C-5'), 124,66 (C=CH triazol), 125,12 (C-11), 126,56 (C-6'), 129,11 (C-7'), 129,81 (C-8'), 140,35 (C-6, fluorourydyna, C-10), 143,69 (C-10',C-4'), 147,96 (C=CH triazol), 150,11 (C-2'), 157,27 (C-4 fluorourydyna), 162,32 (C-2 fluorourydyna).
19F NMR (300MHz, DMSO- da): δ -166,56 (d, IF, J = 7,0 Hz, 6-F).
MS ES(m/z):(-) 602 (M-H)-, 638/640 (M + Cl)-; (+) 604 (M + H)+, 626 (M + Na)+.
P r z y k ł a d 9
Synteza PCN5FdU
Stosując identyczną procedurę jak w przykładzie 6, przeprowadzono reakcję AddFU (110 mg; 0,40 mmol) oraz 9-O-propargilocynchoniny (133 mg; 0,40 mmol). Po oczyszczeniu chromatograficznym otrzymano 5-fluoro-1-(5-hydroksymetyl-4-{4-[chinolin-4-yl-(5-winyl-1-aza-bicyklo[2.2.2]okt-2-yl)-metoksymetyl]-[1,2,3 ]triazol-1-yl}-tetrahydrofuran-2-yl)-1H-pirymidyno-dion o konfiguracji (8R,9S) części alkaloidowej (PCN5FdU) z wydajnością 70%.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,62 (m, 2H, H-7egzo, H-5egzo), 1,77 (m,2H, H5endo, H-7endo), 1,84 (s, 1H, H-4), 2,43 (m, 1H, H-3), 2,60-2,85 (m, 4H, H-2'/2” deoksyryboza, H-6egzo, H-6endo), 3,12 (m, 2H, H-2endo, H-2egzo), 3,41 (H-8), 3,64 (m, 1H, H-5' deoksyryboza), 3,76 (m, 1H, H-5” deoksyryboza), 4,18 (m, 1H, H-4' deoksyryboza), 4,55 (m, 2H, O-CH2), 5,00 (dd(AB), 2H, J = 9,93, 17,29 Hz, H-11a 11b), 5,35 (m, 1H, H-3' deoksyryboza), 5,55 (s, 1H, H-9), 5,79 (m, 1H, H-10), 6,40 (t, 1H, J = 6,3 Hz, H-1' deoksyryboza), 7,65 (d, 1H, J = 4,4 Hz, H-3'), 7,71 (t, 1H, J = 7,4 Hz, H-7'), 7,84 (t, 1H, J = 7,6 Hz, H-6'), 8,11 (d, 1H, J = 8,4 Hz, H-5'), 8,25 (s, 1H, 6-H), 8,34 (s, 1H, H-triazol), 8,36 (s, 1H, H-8'), 8,92 (d, 1H, J = 4,6 Hz, H-2').
13C NMR (75MHz, DMSO-d6): δ 22,14 (C-7), 25,71 (C-5), 27,24 (C-4), 37,93 (C-2' deoksyryboza, C-3), 42,86 (C-6), 55,15 (C-2), 59,58 (C-3' deoksyryboza), 60,28 (C-8), 61,00 (C-5', deoksyryboza), 62,87 (OCH2), 77,66 (C-9), 85,30 (C-1' deoksyryboza, C-4' deoksyryboza), 115,71 (C-5 fluorourydyna), 119,94 (C-3'), 124,14 (C-11), 124,59 (C-8'), 125,19 (C=CH triazol), 125,65 (C-7'), 126,39 (C-6', C-9'), 127,58 (C-5'), 130,05 (C-6 fluorourydyna), 139,04 (C-10), 143,92 (C-4'), 145,54 (C-10'), 148,12 (C=CH triazol), 150,64 (C-2'), 157,71 (C-4 fluorourydyna), 158,06 (C-2 fluorourydyna).
19F NMR (400MHz, DMSO-d6): δ -166,17 (d, 1F, J = 6,9 Hz, 6-F).
MS ES(m/z): (-) 602 (M-H)-, 638/640 (M + Cl)-, 682/685 (M + Br)- (+) 604 (M + H)+, 626 (M + Na)+.
P r z y k ł a d 10
Synteza dichlorowodorku QD5FdU
W kolbie okrągłodennej umieszczono QD5FdU (100 mg; 0,16 mmol) który rozpuszczono w metanolu (3mL) następnie dodano 3 równoważniki HC1 w postaci 10% roztworu kwasu solnego (0,48 mmol). Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 minut, po czym rozpuszczalnik odparowano na wyparce obrotowej w łaźni wodnej o temperaturze 40°C. Suchą pozostałość dwukrotnie odparowano z metanolem (porcje po 3 mL) celem usunięcia nadmiaru HCl. Otrzymano dichlorowodorek 5-fluoro-1-(5-hydroksymetyl-4-{4-[(6-metoksychinolin-4-yl)-(5-winyl-1-aza-bicyklo[2.2.2]okt-2-yl)-metoksymetyl]-[1,2,3]triazol-1-yl}-tetrahydrofuran-2-yl)-1H-pirymidyno-2,4-dionu o konfiguracji (8R,9S) części alkaloidowej (PQD5FdU) w formie jasnożółtego krzepnącego oleju z wydajnością ilościową.
MS (m/z): (-) 628 (odpowiada masie cząsteczkowej produktu zubożonej o jeden atom chloru (M-Cl)-); (+) 594 (odpowiada masie cząsteczkowej monoprotonowanego produktu zubożonej o dwa atomu chloru, (M+H)+); 616 (M+Na)+.
P r z y k ł a d 11
Synteza dichlorowodorku QN5FdU
Stosując identyczną jak w przykładzie 10 procedurę przeprowadzono reakcję QN5FdU (100 mg, 0,16 mmol) z HC1 (0,48 mmol) otrzymując dichlorowodorek5-fluoro-1-(5-hydroksymetyl-4-{4-[(6-metoksychinolin-4-yl)-(5-winyl-1-aza-bicyklo[2.2.2]okt-2-yl)-metoksymetyl]-[1,2,3]triazol-1-yl}-tetrahy18
PL 225 348 B1 drofuran-2-yl)-1H-pirymidyno-2,4-dionu o konfiguracji (8S,9R) części alkaloidowej (PQN5FdU) w formie jasnożółtego krzepnącego oleju z wydajnością ilościową.
MS (m/z): (-) 628 (odpowiada masie cząsteczkowej produktu zubożonej o jeden atom chloru,
M-CI)-); (+) 594 (odpowiada masie cząsteczkowej monoprotonowanego produktu zubożonej o dwa atomu chloru, (M + H)+; 616 (M + Na)+.
P r z y k ł a d 12
Synteza dichlorowodorku PQD5FdU
Stosując identyczną jak w przykładzie 10 procedurę przeprowadzono reakcję PQN5FdU (100 mg, 0,16 mmol) z HC1 (0,48 mmol) otrzymując dichlorowodorek5-fluoro-1-(5-hydroksymetyl-4-{4[(6-metoksychinolin-4-yl)-(5-winyl-1-aza-bicyklo[2.2.2]okt-2-yl)-metoksymetyl]-[1,2,3]triazol-1-yl}-tetrahydrofuran-2-yl)-1H-pirymidyno-2,4-dionu o konfiguracji (8R,9S) części alkaloidowej (PQN5FdU) w formie jasnożółtego krzepnącego oleju z wydajnością ilościową.
MS (m/z): (-) 669 (odpowiada masie cząsteczkowej produktu zubożonej o jeden atom chloru (M-Cl)-); (+) 634 (odpowiada masie cząsteczkowej monoprotonowanego produktu zubożonej o dwa atomu chloru, (M + H)+); 656 (M + Na)+.
Claims (7)
- Zastrzeżenia patentowe1. Pochodne 2',3'-dideoksy-5-fluorourydyny o ogólnym wzorze 1 gdzie R1 oznacza grupę o ogólnym wzorze 2 lub 3PL 225 348 B1 w których- R2 oznacza grupę hydroksylową, H lub grupę alkoksylową zawierającą od 1 do 12 atomów C w łańcuchu prostym lub rozgałęzionym lub podstawnik cykloalkilowy zawierający od 3 do 10 atomów C, korzystnie grupę metoksylową.- R3 oznacza grupą winylową, etylową lub acetylenową.
- 2. Sposób wytwarzania pochodnych 2’,3’-dideoksy-5-fluorourydyny o ogólnym wzorze 1 gdzie R1, R2 i R3 mają znaczenie podane w zastrzeżeniu 1 znamienny tym, że polega reakcji cykloaddycji 3’-azydo-2’,3’-dideoksy-5-fluorourydyny o ogólnym wzorze 4 oraz odpowiedniej pochodnej alkinowej alkaloidu chinowca o ogólnym wzorze 5 lub 6, w których R2, i R3 mają wyżej podane znaczenie w obecności jonów miedzi(I).
- 3. Sole pochodnych 2’,3’-dideoksy-5-fluorourydyny o wzorach ogólnych 4, 5 i 6PL 225 348 B1 gdzie:- A- oznacza Cl-, Br-, I-, NO3-, HCOO-, CH3COO-, CH3SO3-, CH3C6H4SO3-, CH3CH(OH)COO-, HOOC(CHOH)2COO-. HOOC(CH2)2COO-, CK-C4H3O4, irans-C4H3O4-,HOCH2(CHOH)4COO-, C6H8O6-, C6H7O7-- B2- oznacza SO42- HPO42- ,-OOC(CH2)2COO-, -OOC(CHOH)2COO-, „s^H^2-, irans-C4H2O42-- C- oznacza Cl-, Br-, I-, NO3-, CH3SO3 -,R1 oznacza monokation o ogólnych wzorach 7 lub 8 w których:- R2 oznacza grupę hydroksylową, H lub grupę alkoksylową zawierającą od 1 do 12 atomów C w łańcuchu prostym lub rozgałęzionym lub podstawnik cykloalkilowy zawierający od 3 do 10 atomów C, korzystnie grupę metoksylową.- R3 oznacza grupą winylową, etylową lub acetylenową- R4 oznacza podwójnie sprotonowany dikation o ogólnych wzorach 9 lub 10PL 225 348 B1 w których:- R2 i R3 mają podane wyżej znaczenie.
- 4. Zastosowanie pochodnych 2’,3’-dideoksy-5-fluorourydyny o ogólnym wzorze 1 gdzie R1 oznacza grupę o ogólnym wzorze 2 lub 3 w których:- R2 oznacza grupę hydroksylową, H lub grupę alkoksylową zawierającą od 1 do 12 atomów C łańcuchu prostym lub rozgałęzionym lub podstawnik cykloalkilowy zawierający od 3 do 10 atomów , korzystnie grupę metoksylową.- R3 oznacza grupą winylową, etylową lub acetylenową oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli do przygotowania preparatów leczniczych stosowanych w terapii przeciwnowotworowej.PL 225 348 B1
- 5. Zastosowanie według zastrz. 4, znamienne tym, że do sporządzania leków stosowanych w chemioterapii raka piersi stosuje się 5-fluoro-1-[4-(4-{6-[hydroksy-(6-metoksychinolin-4-yl)-metyl]-1-aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-yl}-[1,2,3]triazol-1-yl)-5-hydroksymetyltetrahydro-furan-2-yl]-1H-pirymidyno-2,4-dion o konfiguracji części alkaloidowej (8S,9R), lub 5-fluoro-1-[4-(4-{6-[hydroksy-(6-metoksychinolin-4-yl)-metyl]-1-aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-yl}-[1,2,3]triazol-1-yl)-5-hydroksymetyl-tetrahydrofuran-2-yl]-1H-pirymidyno-2,4-dion o konfiguracji części alkaloidowej (8R,9S) lub 5-fluoro-1-(5-hydroksymetyl-4-{4-[(6-metoksychinolin-4-yl)-(5-winyl-1-aza-bicyklo[2.2.2]okt-2-yl)-metoksymetyl]-[1,2,3]triazol-1-yl}-tetrahydrofuran-2-yl)-1H-pirymidyno-2,4-dion o konfiguracji części alkaloidowej (8S,9R) lub 5-fluoro-1-(5-hydroksymetyl-4-{4-[(6-metoksychinolin-4-yl)-(5-winyl-1-aza-bicyklo[2.2.2]okt-2-yl)-metoksymetyl]-[1,2,3]triazol-1-yl}-tetrahydrofuran-2-yl)-1H-pirymidyno-2,4-dion o konfiguracji części alkaloidowej (8R,9S) lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
- 6. Zastosowanie według zastrz. 4, znamienne tym, że do sporządzania leków stosowanych w chemioterapii raka szyjki macicy stosuje się 5-fluoro-1-[4-(4-{6-[hydroksy-(6-metoksychinolin-4-yl)-metyl]-1-aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-yl}-[1,2,3]triazol-1-yl)-5-hydroksymetyl-tetrahydrofuran-2-yl]-1Hpirymidyno-2,4-dion o konfiguracji części alkaloidowej (8S,9R) lub 5-fluoro-1-[4-(4-{6-[hydroksy-(6-metoksychinolin-4-yl)-metyl]-1-aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-yl}-[1,2,3]triazol-1-yl)-5-hydroksymetyltetrahydrofuran-2-yl]-1H-pirymidyno-2,4-dion o konfiguracji części alkaloidowej (8R,9S) lub 5-fluoro-1-(5-hydroksymetyl-4-{4-[(6-metoksychinolin-4-yl)-(5-winyl-1-aza-bicyklo[2.2.2]okt-2-yl)-metoksymetyl][1,2,3]triazol-1-yl}-tetrahydrofuran-2-yl)-1H-pirymidyno-2,4-dion o konfiguracji części alkaloidowej (8S,9R) lub 5-fluoro-1-(5-hydroksymetyl-4-{4-[(6-metoksychinolin-4-yl)-(5-winyl-1-aza-bicyklo[2.2.2]okt2-yl)-metoksymetyl]-[1,2,3]triazol-1-yl}-tetrahydrofuran-2-yl)-1H-pirymidyno-2,4-diono konfiguracji części alkaloidowej (8R,9S) lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
- 7. Zastosowanie według zastrz. 4, znamienne tym, że do sporządzania leków stosowanych w chemioterapii raka wątroby stosuje się 5-fluoro-1-[4-(4-{6-[hydroksy-(6-metoksychinolin-4-yl)-metyl]-1-aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-yl}-[1,2,3]triazol-1-yl)-5-hydroksymetyl-tetrahydrofuran-2-yl]-1H-pirymidyno-2,4-dion o konfiguracji części alkaloidowej (8S,9R) lub 5-fluoro-1-(5-hydroksymetyl-4-{4-[(6-metoksychinolin-4-yl)-(5-winyl-1-aza-bicyklo[2.2.2]okt-2-yl)-metoksymetyl]-[1,2,3]triazol-1-yl}-tetrahydrofuran-2-yl)-1H-pirymidyno-2,4-dion o konfiguracji części alkaloidowej (8S,9R) lub 5-fluoro-1-(5-hydroksymetyl-4-{4-[(6-metoksychinolin-4-yl)-(5-winyl-1-aza-bicyklo[2.2.2]okt-2-yl)-metoksymetyl][1,2,3]triazol-1-yl}-tetrahydrofuran-2-yl)-1H-pirymidyno-2,4-dion o konfiguracji części alkaloidowej (8R,9S) lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Priority Applications (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL407152A PL225348B1 (pl) | 2014-02-12 | 2014-02-12 | Pochodne 2’,3’-dideoksy-5-fluorourydyny, sposób ich wytwarzania i zastosowanie |
| EP14716996.5A EP3105243B1 (en) | 2014-02-12 | 2014-03-04 | 2',3'-dideoxy-5-fluorouridine derivatives, a process for the manufacture thereof and application thereof |
| US14/413,560 US9388209B2 (en) | 2014-02-12 | 2014-03-04 | 2′, 3′-dideoxy-5-fluorouridine derivatives, a process for the manufacture thereof and application thereof |
| PL14716996T PL3105243T3 (pl) | 2014-02-12 | 2014-03-04 | Pochodne 2',3'-dideoksy-5-fluorourydyny, sposób ich wytwarzania i zastosowanie |
| CA2887039A CA2887039C (en) | 2014-02-12 | 2014-03-04 | 2',3'-dideoxy-5-fluorouridine derivatives, a process for the manufacture thereof and application thereof |
| JP2015544027A JP5894350B2 (ja) | 2014-02-12 | 2014-03-04 | ２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロウリジン誘導体、それらの製造プロセスおよびそれらの利用 |
| PCT/PL2014/050009 WO2015050467A1 (en) | 2014-02-12 | 2014-03-04 | 2',3'-dideoxy-5-fluorouridine derivatives, a process for the manufacture thereof and application thereof |
| CN201410614221.8A CN104829670A (zh) | 2014-02-12 | 2014-11-04 | 2’,3’-双脱氧-5-氟尿苷衍生物、其制备方法及其应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL407152A PL225348B1 (pl) | 2014-02-12 | 2014-02-12 | Pochodne 2’,3’-dideoksy-5-fluorourydyny, sposób ich wytwarzania i zastosowanie |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL407152A1 PL407152A1 (pl) | 2014-09-01 |
| PL225348B1 true PL225348B1 (pl) | 2017-03-31 |
Family
ID=50478926
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL407152A PL225348B1 (pl) | 2014-02-12 | 2014-02-12 | Pochodne 2’,3’-dideoksy-5-fluorourydyny, sposób ich wytwarzania i zastosowanie |
| PL14716996T PL3105243T3 (pl) | 2014-02-12 | 2014-03-04 | Pochodne 2',3'-dideoksy-5-fluorourydyny, sposób ich wytwarzania i zastosowanie |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL14716996T PL3105243T3 (pl) | 2014-02-12 | 2014-03-04 | Pochodne 2',3'-dideoksy-5-fluorourydyny, sposób ich wytwarzania i zastosowanie |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9388209B2 (pl) |
| EP (1) | EP3105243B1 (pl) |
| JP (1) | JP5894350B2 (pl) |
| CN (1) | CN104829670A (pl) |
| CA (1) | CA2887039C (pl) |
| PL (2) | PL225348B1 (pl) |
| WO (1) | WO2015050467A1 (pl) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP3079668A1 (en) | 2013-12-09 | 2016-10-19 | Durect Corporation | Pharmaceutically active agent complexes, polymer complexes, and compositions and methods involving the same |
| CN109942547B (zh) * | 2019-05-06 | 2021-08-27 | 河南师范大学 | 具有生物活性的新型喹啉取代三氮唑类化合物及其合成方法和应用 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2587647B2 (ja) * | 1987-09-07 | 1997-03-05 | 大鵬薬品工業株式会社 | ３′−置換トリアゾール−２′，３′−ジデオキシ−５−置換ピリミジンヌクレオシド誘導体 |
| TWI298067B (en) | 2002-01-31 | 2008-06-21 | Daiso Co Ltd | New optically active compound, method for kinetic resolution of carbonic acid derivatives and catalyst thereof |
| CN102617676B (zh) * | 2012-02-24 | 2014-10-29 | 华中科技大学 | 齐多夫定喹啉共轭化合物及其制备方法和抗肝癌之应用 |
-
2014
- 2014-02-12 PL PL407152A patent/PL225348B1/pl unknown
- 2014-03-04 CA CA2887039A patent/CA2887039C/en not_active Expired - Fee Related
- 2014-03-04 JP JP2015544027A patent/JP5894350B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2014-03-04 PL PL14716996T patent/PL3105243T3/pl unknown
- 2014-03-04 WO PCT/PL2014/050009 patent/WO2015050467A1/en not_active Ceased
- 2014-03-04 EP EP14716996.5A patent/EP3105243B1/en not_active Not-in-force
- 2014-03-04 US US14/413,560 patent/US9388209B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2014-11-04 CN CN201410614221.8A patent/CN104829670A/zh active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP3105243B1 (en) | 2018-02-21 |
| US20160152655A1 (en) | 2016-06-02 |
| PL407152A1 (pl) | 2014-09-01 |
| CA2887039A1 (en) | 2015-04-09 |
| US9388209B2 (en) | 2016-07-12 |
| CA2887039C (en) | 2016-01-05 |
| CN104829670A (zh) | 2015-08-12 |
| JP2016500100A (ja) | 2016-01-07 |
| EP3105243A1 (en) | 2016-12-21 |
| JP5894350B2 (ja) | 2016-03-30 |
| PL3105243T3 (pl) | 2018-08-31 |
| WO2015050467A1 (en) | 2015-04-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN116096372B (zh) | 一种egfr抑制剂、其制备方法和在药学上的应用 | |
| JP7627967B2 (ja) | Ｃｄ７３阻害剤、その製造方法と応用 | |
| Liang et al. | Design, synthesis and bioactivity evaluation of novel evodiamine derivatives with excellent potency against gastric cancer | |
| EA016552B1 (ru) | Производные 7-алкинил-1,8-нафтиридонов, их получение и их применение в терапии | |
| CN112321667B (zh) | 熊果酸哌嗪二硫代甲酸-吡啶钌配合物及其制备方法和应用 | |
| PL225348B1 (pl) | Pochodne 2’,3’-dideoksy-5-fluorourydyny, sposób ich wytwarzania i zastosowanie | |
| PL225349B1 (pl) | Pochodne 2’,5’-dideoksy-5-fluorourydyny o działaniu cytotoksycznym, sposób ich wytwarzania i zastosowanie | |
| CN119859145A (zh) | 一种杂芳环磺酰胺结构化合物、其药物组合物及应用 | |
| CN121181547B (zh) | 三并环螺双并环类化合物 | |
| CN107652338B (zh) | 糖偶联-1,2,3-三氮唑取代的多环芳烃衍生物在制备抗癌药物的用途 | |
| PL225283B1 (pl) | Pochodne 2,3’-anhydro-2’-deoksy-5-fluorourydyny o działaniu cytotoksycznym, sposób wytwarzania i zastosowanie | |
| CN117126164B (zh) | 一种吡咯并三嗪类化合物，其制备方法及用途 | |
| CN103265594B (zh) | 一种藤黄酸酰胺类衍生物及其制备方法和用途 | |
| ES2328626T3 (es) | Derivados de imidazopiridina utiles como inhibidores de inos. | |
| JPS6216489A (ja) | ビンブラスチン型ビスインド−ルのニトロ誘導体 | |
| CN103923066B (zh) | 多靶点抗肿瘤化合物及其制备方法和应用 | |
| CN110511197A (zh) | 一种n-呋喃酮基芳基磺酰腙类化合物及其合成方法和应用 | |
| WO2026037253A1 (zh) | 作为ptpn抑制剂的化合物 | |
| CN106496271A (zh) | 喹诺里西啶类生物碱衍生物的制备方法和用途 | |
| CN117624047A (zh) | 一种抗肿瘤化合物 | |
| CN103159814B (zh) | 一种藤黄酸酯类衍生物及其制备方法和用途 | |
| CN118878530A (zh) | 一种no供体配糖体及其制备方法与应用 | |
| CN104072499A (zh) | 哌嗪取代嘧啶类化合物及其用途 | |
| JPH05310621A (ja) | アフィディコラン誘導体およびその製造法 |