CN117126164A - 一种吡咯并三嗪类化合物，其制备方法及用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种通式(I)表示的吡咯并三嗪类化合物及其药学上可接受的盐和包含该化合物及其药学上可接受的盐的药物组合物，及其制备方法和用途。根据本发明的所述化合物可抑制磷脂酰肌醇3‑激酶(PI3K)信号通道，从而用于制备与磷脂酰肌醇3‑激酶相关疾病如癌症治疗的药物。另外，由于针对PI3K的优异选择性，本发明的化合物或其盐几乎不具有副作用。因此，本发明所设计的化合物具有很好的开发应用前景。

Description

一种吡咯并三嗪类化合物，其制备方法及用途
技术领域
本发明属于化学医药领域，具体而言，涉及一种吡咯并三嗪类化合物及其药学上可接受的盐和包含该化合物及其药学上可接受的盐的药物组合物，及其制备方法和用途。此外，根据本发明的所述化合物可抑制磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)信号通道，从而用于制备与磷脂酰肌醇3-激酶相关疾病如癌症治疗的药物。
背景技术
PI3K是一类脂与蛋白的双重激酶，它可以将磷脂酰肌醇中肌醇环的3位磷酸化，生成磷脂酰肌醇-3-磷酸(PIP)，磷脂酰肌醇-3,4-二磷酸(PIP2)和磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸(PIP3)。PIP，PIP2和PIP3作为重要的第二信使，与多种含有PH结构域(pleckstrinhomology domain)，FYVE结构域(以最初发现含有FYVE结构域的蛋白FabIp，YOTB，VacIp和EEAl的第一个字母命名，PX结构域(Phox homology domain)及其他磷脂结合区域的蛋白结合并激活，形成一个信号级联复合物，最终调节细胞的增殖、分化、存活和迀移等活动。
PI3K及下游信号蛋白mTOR的抑制剂是一类很有前景的抗肿瘤药物。目前已有数个PI3K泛抑制剂进入了临床研究，如GDC-0941，XL-147，PX-866等，但这些临床研究的药物不仅在种类和数量上不能满足抗肿瘤药物研发的需要，而且还存在着各种问题，如PX-866源于Wortmannin，不易合成；GDC-0941的活性有待提高。因此，发现和研制活性更高、安全性更好的靶向PI3K抗肿瘤药物是目前国际上抗肿瘤药物研发的重要领域之一。
共价抑制剂以与经典抑制剂相同的方式与受体结合，但共价抑制剂不会解离，而是形成共价的、永久的化学键受体。共价抑制剂的一些例子包括青霉素、阿司匹林、氯吡格雷、用于治疗肺癌的EGFR激酶抑制剂阿法替尼和布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂依鲁替尼用于治疗B细胞恶性肿瘤。此外，在肿瘤学领域，共价抑制剂对耐药性肿瘤有效，通常显示更多抑制肿瘤生长的能力。
近年来，共价抑制剂引起了各大制药公司的关注。相对可逆抑制剂来说，共价抑制剂具有较高的生化效率、作用较强并且持久，给药剂量以及给药频率减少、药效学与药代动力学分离，药物被迅速清除也能够维持效力、能够预防耐药性的产生、能够靶向特定蛋白罕见的、非保守残基，达到较高的选择性等特点。
基于以上原因，发明人以吡咯并三嗪作为母核结构，设计合成了一系列PI3K共价抑制剂，本发明的化合物在体内外都表现出良好的生物活性，有望发展成为新型的抗肿瘤药物。
发明内容
根据本发明的一个方面，本发明的一个目的是提供一类通式(I)表示的吡咯并三嗪衍生物及其药学上可接受的盐。
其中，L选自含有1-3个选自N、O和S的杂原子的3至8元杂环烷基，C3-C8环烷基；
优选地，L选自含有1-3个选自N和O的杂原子的3至6元杂环烷基，C3-C6环烷基；
优选地，L选自含有1-3个N的杂原子的3至6元杂环烷基，C3-C6环烷基；
CLM选自
优选地，L选自
优选地，当L为时：
CLM选自
优选地，当L为时：
CLM选自
优选的，本发明的所述通式(I)表示的吡咯并三嗪衍生物及其药学上可接受的盐选自以下化合物：
根据本发明的另一个方面，本发明的另一目的是提供制备通式(I)表示的吡咯并三嗪衍生物及其药学上可接受的盐的方法，所述方法如下反应式1或反应式2进行：
反应式1
如反应式1所示，
1)吡咯衍生物1-1在经过无水处理的N,N-二甲基甲酰胺中，在碱存在下和氯胺进行N-氨基化反应得到的化合物1-2；所述碱选自氢化钠、碳酸钾或者叔丁醇钾；
2)化合物1-2在氨甲醇溶液中氨解得到化合物1-3；
3)化合物1-4和氯甲酸甲酯亲核取代得到化合物1-5；
4)化合物1-5在低温下正丁基锂拔溴再和DMF反应得到化合物1-6；
5)化合物1-3与化合物1-6在金属路易斯酸的作用下一步得到化合物1-7；
所述金属路易斯酸选自一价或二价的铜试剂，如溴化亚铜，氯化亚铜，一水合醋酸铜，溴化铜，无水氯化铜，二水合氯化铜等，优选二水合氯化铜；
6)化合物1-7经氯代反应得到化合物1-8；所述氯代反应试剂为三氯氧磷，氯化亚砜或五氯化磷；
7)化合物1-8和吗啉发生亲核取代反应得到化合物1-9；
8)化合物1-9和碘化物通过Negishi偶联得到化合物1-10；
9)化合物1-10在酸性条件下脱Boc得到化合物1-11；
10)化合物1-11在与相应的酸脱水缩合得到化合物1-12；
其中，CLM的定义与通式(I)中的定义相同，
反应式2
如反应式2所示，
1)吡咯衍生物2-1在经过无水处理的N,N-二甲基甲酰胺中，在碱存在下和氯胺进行N-氨基化反应得到的化合物2-2；所述碱可以是氢化钠、碳酸钾或者叔丁醇钾；
2)化合物2-2在氨甲醇溶液中氨解得到化合物2-3；
3)化合物2-3与化合物1-6在金属路易斯酸的作用下一步得到化合物2-4；所述金属路易斯酸选自一价或二价的铜试剂，如溴化亚铜，氯化亚铜，一水合醋酸铜，溴化铜，无水氯化铜，二水合氯化铜等，优选二水合氯化铜；
4)化合物2-4经氯代反应得到化合物2-5；所述氯代反应试剂为三氯氧磷，二氯亚砜或五氯化磷；
5)化合物2-5和吗啉发生亲核取代反应得到化合物2-6；
6)化合物2-6经还原得到化合物2-7；所述还原剂为四氢铝锂或二异丁基氢化铝；
7)化合物2-7在氧化剂的作用下氧化得到化合物2-8；所述氧化剂为Dess-martine氧化剂，PCC或MnO2；
8)化合物2-8与N-Boc-哌嗪还原氨化得到化合物2-9；
9)化合物2-9在酸性条件下脱Boc得到化合物2-10；
10)化合物2-10在与相应的酸脱水缩合得到化合物2-11；
其中，CLM的定义与通式(I)中的定义相同。
根据本发明的另一个方面，本发明的再一目的是提供通式(I)表示的吡咯并三嗪衍生物及其药学上可接受的盐作为磷脂酰肌醇3-激酶和/或雷帕霉素靶蛋白抑制剂的用途。
根据本发明的另一个方面，本发明的再一目的是提供通式(I)表示的吡咯并三嗪衍生物及其药学上可接受的盐在制备治疗磷脂酰肌醇3-激酶相关疾病的药物中的应用。
优选地，所述磷脂酰肌醇3-激酶相关疾病包括肿瘤。
优选地，所述肿瘤包括人横纹肌肉瘤，非小细胞肺癌，人神经胶质瘤，前列腺癌，
卵巢癌，肝癌，结肠癌，乳腺癌等。
根据本发明的另一个方面，本发明的另一目的是提供一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的通式(I)表示的吡咯并三嗪衍生物及其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的其它成分，例如载体、赋形剂等。
根据本发明的另一个方面，本发明的另一目的是提供一种治疗磷脂酰肌醇3-激酶相关疾病的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的根据本发明的所述的通式(I)表示的吡咯并三嗪衍生物及其药学上可接受的盐或者根据本发明的所述的药物组合物。
有益效果
本发明的化合物或其盐能有效地抑制PI3K激酶活性。另外，由于针对PI3K的优异选择性，本发明的化合物或其盐几乎不具有副作用。因此，本发明所设计的化合物具有很好的开发应用前景。
具体实施方式
以下，将详细地描述本发明。在进行描述之前，应当理解的是，在本说明书和所附的权利要求书中使用的术语不应解释为限制于一般含义和字典含义，而应当在允许发明人适当定义术语以进行最佳解释的原则的基础上，根据与本发明的技术方面相应的含义和概念进行解释。因此，这里提出的描述仅仅是出于举例说明目的的优选实例，并非意图限制本发明的范围，从而应当理解的是，在不偏离本发明的精神和范围的情况下，可以由其获得其他等价方式或改进方式。
以下实施例仅是作为本发明的实施方案的例子列举，并不对本发明构成任何限制，本领域技术人员可以理解在不偏离本发明的实质和构思的范围内的修改均落入本发明的保护范围。除非特别说明，以下实施例中使用的试剂和仪器均为市售可得产品。
在描述之前，应当了解在说明书和所附权利要求中使用的术语，并不应解释为局限于一般及辞典意义，而是应当基于允许发明人为最好的解释而适当定义术语的原则，基于对应于本发明技术层面的意义及概念进行解释。因此，在此的描述仅为说明目的的优选实例，而并非是意指限制本发明的范围，因而应当了解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以做出其他等同实施和修改。
在本文中，用语“包含”、“包括”、“具有”、“含有”或其他任何类似用语均属于开放性连接词(open-ended transitional phrase)，其意欲涵盖非排他性的包括物。举例而言，含有复数要素的一组合物或制品并不仅限于本文所列出的这些要素而已，而是还可包括未明确列出但却是该组合物或制品通常固有的其他要素。除此之外，除非有相反的明确说明，否则用语“或”是指涵盖性的“或”，而不是指排他性的“或”。例如，以下任何一种情况均满足条件“A或B”：A为真(或存在)且B为伪(或不存在)、A为伪(或不存在)且B为真(或存在)、A和B均为真(或存在)。此外，在本文中，用语“包含”、“包括”、“具有”、“含有”的解读应视为已具体公开并同时涵盖“由…所组成”及“实质上由…所组成”等封闭式或半封闭式连接词。
在本文中，所有以数值范围或百分比范围形式界定的特征或条件仅是为了简洁及方便。据此，数值范围或百分比范围的描述应视为已涵盖且具体公开所有可能的次级范围及范围内的个别数值，特别是整数数值。举例而言，“1至8”的范围描述应视为已经具体公开如1至7、2至8、2至6、3至6、4至8、3至8等等所有次级范围，特别是由所有整数数值所界定的次级范围，且应视为已经具体公开范围内如1、2、3、4、5、6、7、8等个别数值。除非另有指明，否则前述解释方法适用于本发明全文的所有内容，不论范围广泛与否。
若数量或其他数值或参数是以范围、较佳范围或一系列上限与下限表示，则其应理解成是本文已特定公开了由任一对该范围的上限或较佳值与该范围的下限或较佳值构成的所有范围，不论这些范围是否有分别公开。此外，本文中若提到数值的范围时，除非另有说明，否则该范围应包括其端点以及范围内的所有整数与分数。
在本文中，在可实现发明目的的前提下，数值应理解成具有该数值有效位数的精确度。举例来说，数字40.0则应理解成涵盖从39.50至40.49的范围。
在本文中，对于使用马库什群组(Markush group)或选项式用语以描述本发明特征或实例的情形，本领域技术人员应了解马库什群组或选项列表内所有要素的次级群组或任何个别要素亦可用于描述本发明。举例而言，若X描述成“选自于由X1、X2及X3所组成的群组”，亦表示已经完全描述出X为X1的主张与X为X1及/或X2的主张。再者，对于使用马库什群组或选项式用语以描述本发明的特征或实例的情况，本领域技术人员应了解马库什群组或选项列表内所有要素的次级群组或个别要素的任何组合亦可用于描述本发明。据此，举例而言，若X描述成“选自于由X1、X2及X3所组成的群组”，且Y描述成“选自于由Y1、Y2及Y3所组成的群组”，则表示已经完全描述出X为X1或X2或X3而Y为Y1或Y2或Y3的主张。
如本文使用的术语“疾病”是指损害或干扰细胞、器官或组织的正常功能的任何病症或紊乱。
如本文所使用的术语“抑制剂”是指化合物或试剂具有抑制靶向蛋白或多肽的生物学功能的能力，例如通过抑制蛋白质或多肽的活性或表达。
如本文使用的术语“抗肿瘤剂”是指在肿瘤病症治疗中有用的任何试剂。
如本文使用的术语“药学可接受的”是指在合理的医学范围内，适用于与人和其他哺乳动物的组织接触而没有过度毒性、剌激、过敏反应等，并且有合理的利益/风险比的组分。“药学上可接受的盐”是指任何无毒性的盐，其在施用于受者后，能够直接或间接地提供本发明的化合物或化合物的前药。
如本文所使用的术语“有效量”或“有效治疗量”是指本文所述的化合物或药物组合物的量是足以达到预期的应用，包括，但不限于治疗疾病。在一些实施方案中，所述量是检测到的有效用于杀伤或抑制癌细胞生长或扩散；肿瘤的大小或数量；或癌症的严重性水平，阶段和进展。有效治疗量可以根据预定应用发生变化，例如体外或者体内，疾病的状况和严重程度，受试者年龄，重量，或给药方式等。该术语也适用于剂量将诱导靶细胞，例如，减少细胞迁移的一个特定的响应。具体剂量将取决于，例如，特定的化合物中选取，受试者物种和他们的年龄/现有的健康状况或健康状况的风险，给药途径，疾病的严重程度，与其他药剂组合给药，给药时间，给其施用的组织，和给药装置等。
在本发明中“给药”或“给予”个体化合物是指向需要治疗的个体提供本发明的化合物。
本发明的化合物可以含有一个或多个不对称中心，并且因此作为外消旋物和外消旋混合物、单一对映体、单独的非对映体和非对映体混合物出现。这些化合物的所有此类异构体形式均明确地包括在本发明中。本发明的化合物还可以表现为多种互变异构形式，在此情况下，本发明明确地包括本文所述的化合物的所有互变异构形式。此类化合物的所有此类异构体形式包括在本发明中。本文所述的化合物的所有结晶形式明确地包括在本发明中。
下列实施例用于说明而非限定通式(I)化合物的合成方法。温度均为摄氏度。如果没有另外说明，所有的蒸发均在减压下进行。如果没有另外说明，否则试剂是自商业供货商购得且未经进一步纯化即使用。终产物、中间体和原料的结构通过标准分析方法确认，例如元素分析、光谱特征分析，例如MS、NMR。使用的缩写是本领域常规缩写，部分中间体购置盐城正驰生物科技有限公司。
具体实施例中涉及如下中间体物质，可参见下述路线过程合成得到。
实施例1：1-氨基-4-溴-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(1-2)的制备
18g氯化铵在500mL乙醚中的混合物冷却到-20℃，用滴管加入15mL浓氨水，通过恒压滴液漏斗滴入400mL 5％(质量百分比)的次氯酸钠溶液。该混合物在-10℃下搅拌30分钟。分液，有机层用冷却的饱和食盐水洗涤，向有机层中加入无水氯化钙，并置于-40℃下干燥1小时后待用。将化合物4-溴-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(10.1g,50mmol)，溶于40mL干燥N,N-二甲基甲酰胺中，0℃下，分批加入氢化钠(2.4g,61mmo1)，室温搅拌1小时，一次性加入上述500mL氯胺的乙醚溶液，氮气保护，室温下搅拌过夜。反应结束后，用饱和的硫代硫酸钠溶液淬灭，加水稀释。分层，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机层，经水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗品1-氨基-4-溴-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(1-
2)(12g)，不经纯化直接用于下一步。
MS-ESI(m/z)：219[M+l]+
实施例2：1-氨基-4-溴-1H-吡咯-2-甲酰胺(1-3)的制备
将上述粗品1-氨基-4-溴-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(1-2)(12g)溶于150mL的甲醇氨溶液，80℃封管反应24小时，浓缩，固体少量甲醇洗涤，得到1-氨基-4-溴-1H-吡咯-2-甲酰胺(1-3)(8g，两步产率：79％)，白色固体。
MS-ESI(m/z)：204[M+l]+
实施例3：(5-溴-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酸甲酯(1-5)的制备
将5-溴-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(1-4)(5g，20.7mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中，加入三乙胺(3.1g，31mmol)，冰浴下慢慢加入氯甲酸甲酯(2.3g，24.8mmol)，加完后，搅拌1小时。反应结束后，加水稀释。分层，水层用二氯甲烷萃取，合并有机层，经水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗品，经柱层析分离得到(5-溴-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酸甲酯(1-5)(5.5g，产率：88％)，白色固体。
MS-ESI(m/z)：299[M+l]+
实施例4：(5-甲酰基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酸甲酯(1-6)的制备
将(5-溴-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酸甲酯(1-5)(5.5g，18.4mmol)溶于50mL无水四氢呋喃，氮气保护下，冷却至-78℃，向反应液中缓慢滴加正丁基锂(16mL，40.5mmol，2.5M in THF)，滴加完毕后。-78℃下搅拌1小时，然后缓慢滴加5mL无水N,N-二甲基甲酰胺，-78℃下继续搅拌2小时。反应结束后，加入100mL 1M的稀盐酸淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机层，依次用水，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗品，经柱层析分离得到(5-甲酰基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酸甲酯(1-6)(4g，产率：87％)，白色固体。
MS-ESI(m/z)：249[M+l]+
实施例5：(5-(6-溴-4-氧代-3,4-二氢吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酸甲酯(1-7)的制备
将1-氨基-4-溴-1H-吡咯-2-甲酰胺(1-3)(2g，9.8mmol)，(5-甲酰基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酸甲酯(1-6)(2.4g，9.8mmol)溶于DMSO(20mL)中，加入二水合氯化铜(1.6g，9.8mmol)，加热至100℃反应16小时。反应完毕后，冷却，倒入水中，析出固体，过滤得粗品，经柱层析分离得到(5-(6-溴-4-氧代-3,4-二氢吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酸甲酯(1-7)(3.2g，产率：75％)，淡黄色固体。
MS-ESI(m/z)：432[M+l]+
实施例6：(5-(6-溴-4-氯吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酸甲酯(1-8)的制备
将(5-(6-溴-4-氧代-3,4-二氢吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酸甲酯(1-7)(3g，6.9mmol)和4-二甲氨基吡啶(1.68g，13.8mmol)溶于三氯氧磷(30mL)，加热回流3小时。反应结束后，减压浓缩，将浓缩物倒入碎冰中，过滤，滤饼烘干得到(5-(6-溴-4-氯吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酸甲酯(1-8)(2.8g，产率：89％)，黄色固体。
MS-ESI(m/z)：450[M+l]+
实施例7：(5-(6-溴-4-吗啉吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酸甲酯(1-9)的制备
将(5-(6-溴-4-氯吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酸甲酯(1-8)(2.5g，5.5mmol)溶于四氢呋喃(30mL)中，加入吗啉(1.9g，22mmol)，室温搅拌16小时，反应结束后，过滤，滤液经减压浓缩，柱层析分离得到(5-(6-溴-4-吗啉吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酸甲酯(1-9)(2.2g，产率：79％)，黄色固体。
MS-ESI(m/z)：501[M+l]+
实施例8：((1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)甲基)碘化锌(II)的制备
将活化后的锌粉(0.75g，11.5mmol)和碘(0.15g，0.6mmol)加入三口瓶中，置换氮气三次后加热将碘吹至升华，随后将4-(碘甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(747mg，2.3mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液一次性加入三口瓶中，维持瓶内温度搅拌10分钟。反应液用注射器抽出，直接用于下一步反应。
实施例9：叔丁基4-((2-(6-((甲氧羰基)氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-吗啉吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)甲基)哌啶-1-羧酸酯.(1-10)的制备
将(5-(6-溴-4-吗啉吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酸甲酯(1-9)(601mg，1.2mmol)、双三苯基膦二氯化钯(0.08g，0.1mmol)、碘化亚铜(0.05g，0.3mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(10mL)加入三口瓶中，置换氮气三次后置于80℃油浴中预热10分钟，随后用注射器缓慢滴入((1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)甲基)碘化锌(II)的N,N-二甲基甲酰胺溶液。反应液在80℃下搅拌0.5小时。反应结束后，反应液用硅藻土过滤，随后倒入水中，乙酸乙酯萃取，有机相合并后用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥并浓缩。粗品经柱层析分离得到叔丁基4-((2-(6-((甲氧羰基)氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-吗啉吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)甲基)哌啶-1-羧酸酯.(1-10)(500mg，产率：67％)，黄色固体。
MS-ESI(m/z)：620[M+l]+
实施例10：甲基(5-(4-吗啉基-6-(哌啶-4-基甲基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酸酯(1-11)的制备
将叔丁基4-((2-(6-((甲氧羰基)氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-吗啉吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)甲基)哌啶-1-羧酸酯.(1-10)(500mg,0.81mmol)溶于氯化氢的二氧六环溶液(5mL,4M)，室温搅拌5小时。反应结束后，减压浓缩，经碳酸氢钠水溶液中和，乙酸乙酯萃取，合并有机相，经饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到甲基(5-(4-吗啉基-6-(哌啶-4-基甲基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酸酯(1-11)(400mg，产率：95％)，淡黄色固体。
MS-ESI(m/z)：520[M+l]+
实施例11：2-(6-(甲氧羰基)氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-吗啉吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-羧酸甲酯(2-6)的制备
合成方法参考1-9的合成，其中初始原料1H-吡咯-2,4-二甲酸二甲酯代替4-溴-1H-吡咯-2-羧酸甲酯。MS-ESI(m/z)：481[M+l]+
实施例12：(5-(6-(羟甲基)-4-吗啉吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酸甲酯(2-7)的制备
将2-(6-(甲氧羰基)氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-吗啉吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-羧酸甲酯(2-6)(5g，10.4mmol)溶于四氢呋喃(50mL)中，冰浴下慢慢滴加四氢铝锂(12.5mL,12.5mmol,1M in THF)，0℃反应1小时，反应结束后，加水淬灭，过滤，滤液浓缩，粗品经柱纯化得到(5-(6-(羟甲基)-4-吗啉吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酸甲酯(2-7)(4.1g，产率：87％)，淡黄色固体。
MS-ESI(m/z)：453[M+l]+
实施例13：(5-(6-甲酰基-4-吗啉吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酸甲酯(2-8)的制备
将(5-(6-(羟甲基)-4-吗啉吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酸甲酯(2-7)(4g,8.8mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中，分批加入戴斯-马丁氧化剂(4.45g，10.5mmol)，室温反应3小时，反应结束后，过滤，滤液经饱和碳酸氢钠，氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品经柱层析纯化得到(5-(6-甲酰基-4-吗啉吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酸甲酯(2-8)(3.5g，产率：88％)，淡黄色固体。
MS-ESI(m/z)：451[M+l]+
实施例14：叔丁基4-((2-(6-((甲氧羰基)氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-吗啉吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)甲基)哌嗪-1-羧酸酯(2-9)的制备
将(5-(6-甲酰基-4-吗啉吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酸甲酯(2-8)(2g,4.4mmol)和哌嗪-1-羧酸叔丁酯(818mg,4.4mmol)溶于甲醇(30mL)中，加入乙酸(264mg，4.4mmol)，室温搅拌1小时，然后加入氰基硼氢化钠(276mg，4.4mmol)，室温反应16小时，反应结束后，倒至水中，乙酸乙酯萃取，合并有机相，经饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品经柱层析得到叔丁基4-((2-(6-((甲氧羰基)氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-吗啉吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)甲基)哌嗪-1-羧酸酯(2-9)(1.5g，产率：54％)，淡黄色固体。
MS-ESI(m/z)：621[M+l]+
实施例15：4-((2-(6-((甲氧羰基)氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-吗啉吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)甲基)哌嗪(2-10)的制备
将叔丁基4-((2-(6-((甲氧羰基)氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-吗啉吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)甲基)哌嗪-1-羧酸酯(2-9)(500mg，0.81mmol)溶于氯化氢的二氧六环溶液(5mL，4M)，室温搅拌5小时。反应结束后，减压浓缩，经碳酸氢钠水溶液中和，乙酸乙酯萃取，合并有机相，经饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到4-((2-(6-((甲氧羰基)氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-吗啉吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)甲基)哌嗪(2-10)(375mg，产率：90％)，淡灰色固体。
MS-ESI(m/z)：506[M+l]+
实施例16：甲基(5-(6-((4-(5-氟-4-氧代-5-烯丙基)哌嗪-1-基)甲基)-4-吗啉吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酸酯(I-1)
将4-((2-(6-((甲氧羰基)氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-吗啉吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)甲基)哌嗪(2-10)(100mg,0.2mmol)溶于DMF(2mL)，依次加入5-氟-4-氧杂-5-烯酸(44mg，0.3mmol)，HATU(114mg，0.3mmol)，DIPEA(39mg，0.3mmol)，然后室温搅拌16小时，反应结束后，倒至水中，乙酸乙酯萃取，合并有机相，经饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经反相制备得到甲基(5-(6-
((4-(5-氟-4-氧代-5-烯丙基)哌嗪-1-基)甲基)-4-吗啉吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酸酯(I-1)(25mg，产率：19％)，白色固体。
ESI-MS m/z：649[M+H]+.
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:9.81(s,1H),8.70(s,1H),8.40(s,1H),7.60(d,J＝l.5Hz,lH),6.67(s,1H),6.35-5.72(m,2H),4.05(t,J＝4.5Hz,4H),3.85(s,3H),3.83(t,J＝4.5Hz,4H),3.63(s,2H),3.49-3.30(m,6H),2.61(s,4H),2.33(t,J＝6.4Hz,2H).
参考实施例16，以相对应的羧酸衍生物代替5-氟-4-氧杂-5-烯酸合成以下类似化合物：
实施例17：甲基(5-(4-吗啉基-6-((1-(4-氧杂-5-烯酰基)哌啶-4-基)甲基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酸酯(I-7)
将甲基(5-(4-吗啉基-6-(哌啶-4-基甲基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酸酯(1-11)(100mg，0.2mmol)溶于DMF(2mL)，依次加入4-羰基-5-烯酸(38mg，0.3mmol)，HATU(114mg，0.3mmol)，DIPEA(39mg，0.3mmol)，然后室温搅拌10小时，反应结束后，倒至水中，乙酸乙酯萃取，合并有机相，经饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经反相制备得到甲基(5-(4-吗啉基-6-((1-(4-氧杂-5-烯酰基)哌啶-4-基)甲基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酸酯(I-7)(18mg，产率：15％)，白色固体。
ESI-MS m/z：630[M+H]+.
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:9.82(s,1H),8.74(s,1H),8.41(s,1H),7.61(d,J＝l.5Hz,lH),6.65(s,1H),6.35-5.82(m,3H),4.06(t,J＝4.5Hz,4H),3.84(s,3H),3.80(t,J＝4.5Hz,4H),2.38(d,J＝4.8Hz,2H),3.35-2.55(m,6H),2.32(t,J＝6.4Hz,2H),1.93-1.42(m,5H).
参考实施例17，以相对应的羧酸衍生物代替4-羰基-5-烯酸合成以下类似化合物：
生物学实施例：
对PI3Ka激酶活性的抑制
实验方法
Plus激酶发光检测方法通过检测激酶反应后溶液中ATP的剩余含量来定量地检测纯化激酶的活性。激酶反应在384孔白板(Greiner)中进行，每孔加入1μL对比例(PI-103)、受试化合物或对照DMSO和5μL反应缓冲液10mM Tris-HCl pH 7.5，50mM NaCl，3mM MgCl2，1mM DTT(二硫苏糖醇)，0.05％ CHAPS(3-[(3-Cholamidopropyl)dimethylammonio]-1-propanesulfo ante，3-(3-胆胺丙基)二甲氨基-1-丙磺酸)，该反应缓冲液中另补加12μM底物：D-myo-ph osphatidylinositol-4,5-bisphosphate(4,5-二磷酸磷酯酰肌醇)和2μM ATP(三磷酸腺苷)。然后加入4μL含有62.5nM PI3Ka的反应缓冲液或无PI3Ka的对照启动该激酶反应，室温反应1小时后加入10μL Kinase Glo-Plus混合液终止反应1小时。用EnVision 2104多功能酶标仪(Perkinelmer)检测化学发光值。
对于通式(I)的化合物而言，化合物活性较对比例PI-103显著提高，本发明采用的连接基团和取代基团对于化合物的药效学性能有着重要的影响。
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应所述以权利要求的保护范围为准。

Claims (8)

1.一类通式(I)表示的吡咯并三嗪衍生物及其药学上可接受的盐：
其中，L选自含有1-3个选自N、O和S的杂原子的3至8元杂环烷基，C3-C8环烷基；
优选地，L选自含有1-3个选自N和O的杂原子的3至6元杂环烷基，C3-C6环烷基；
优选地，L选自含有1-3个N的杂原子的3至6元杂环烷基，C3-C6环烷基；
CLM选自
2.根据权利要求1所述的吡咯并三嗪衍生物及其药学上可接受的盐，其特征在于，L选自
优选地，当L为时：
CLM选自
优选地，当L为时：
CLM选自
3.根据权利要求1所述的吡咯并三嗪衍生物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述通式(I)表示的吡咯并三嗪衍生物及其药学上可接受的盐选自以下化合物：
4.根据权利要求1所述的吡咯并三嗪衍生物及其药学上可接受的盐的制备方法，所述方法如下反应式1或反应式2进行：
如反应式1所示，
1)吡咯衍生物1-1在经过无水处理的N,N-二甲基甲酰胺中，在碱存在下和氯胺进行N-氨基化反应得到的化合物1-2；所述碱选自氢化钠、碳酸钾或者叔丁醇钾；
2)化合物1-2在氨甲醇溶液中氨解得到化合物1-3；
3)化合物1-4和氯甲酸甲酯亲核取代得到化合物1-5；
4)化合物1-5在低温下正丁基锂拔溴再和DMF反应得到化合物1-6；
5)化合物1-3与化合物1-6在金属路易斯酸的作用下一步得到化合物1-7；
所述金属路易斯酸选自一价或二价的铜试剂，如溴化亚铜，氯化亚铜，一水合醋酸铜，溴化铜，无水氯化铜，二水合氯化铜等，优选二水合氯化铜；
6)化合物1-7经氯代反应得到化合物1-8；所述氯代反应试剂为三氯氧磷，氯化亚砜或五氯化磷；
7)化合物1-8和吗啉发生亲核取代反应得到化合物1-9；
8)化合物1-9和碘化物通过Negishi偶联得到化合物1-10；
9)化合物1-10在酸性条件下脱Boc得到化合物1-11；
10)化合物1-11在与相应的酸脱水缩合得到化合物1-12；
其中，CLM的定义与通式(I)中的定义相同；
如反应式2所示，
1)吡咯衍生物2-1在经过无水处理的N,N-二甲基甲酰胺中，在碱存在下和氯胺进行N-氨基化反应得到的化合物2-2；所述碱可以是氢化钠、碳酸钾或者叔丁醇钾；
2)化合物2-2在氨甲醇溶液中氨解得到化合物2-3；
3)化合物2-3与化合物1-6在金属路易斯酸的作用下一步得到化合物2-4；所述金属路易斯酸选自一价或二价的铜试剂，如溴化亚铜，氯化亚铜，一水合醋酸铜，溴化铜，无水氯化铜，二水合氯化铜等，优选二水合氯化铜；
4)化合物2-4经氯代反应得到化合物2-5；所述氯代反应试剂为三氯氧磷，二氯亚砜或五氯化磷；
5)化合物2-5和吗啉发生亲核取代反应得到化合物2-6；
6)化合物2-6经还原得到化合物2-7；所述还原剂为四氢铝锂或二异丁基氢化铝；
7)化合物2-7在氧化剂的作用下氧化得到化合物2-8；所述氧化剂为Dess-martine氧化剂，PCC或MnO2；
8)化合物2-8与N-Boc-哌嗪还原氨化得到化合物2-9；
9)化合物2-9在酸性条件下脱Boc得到化合物2-10；
10)化合物2-10在与相应的酸脱水缩合得到化合物2-11；
其中，CLM的定义与根据权利要求1的通式(I)中的定义相同。
5.根据权利要求1所述的吡咯并三嗪衍生物及其药学上可接受的盐作为磷脂酰肌醇3-激酶和/或雷帕霉素靶蛋白抑制剂的用途。
6.根据权利要求1所述的吡咯并三嗪衍生物及其药学上可接受的盐在制备治疗磷脂酰肌醇3-激酶相关疾病的药物中的应用；
优选地，所述磷脂酰肌醇3-激酶相关疾病包括肿瘤；
优选地，所述肿瘤包括人横纹肌肉瘤，非小细胞肺癌，人神经胶质瘤，前列腺癌，卵巢癌，肝癌，结肠癌，乳腺癌。
7.一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的根据权利要求1至3中任意一项所述的通式(I)表示的吡咯并三嗪衍生物及其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的其它成分，例如载体、赋形剂等。
8.一种治疗磷脂酰肌醇3-激酶相关疾病的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的根据权利要求1至3中任意一项所述的通式(I)表示的吡咯并三嗪衍生物及其药学上可接受的盐或者根据权利要求7所述的药物组合物。
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