CN103613591B - 作为cMet抑制剂的化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及作为cMet抑制剂的取代1H-吡咯并[2,3-b]吡啶和取代1H-吡唑并[3,4-b]吡啶类化合物及其制备方法和用途，式（I）的化合物及其药学上可接受的盐、前药和溶剂化物及其制备方法，其中X1，X2，X3，X4，W，R2，R1a-e如说明书中所定义。本发明还公开了式(I)化合物的制备方法以及包含所述化合物的药物组合物。。

Description

作为cMet抑制剂的化合物及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及受体酪氨酸激酶（尤其是受体酪氨酸激酶cMet）抑制剂，更具体而言，涉及作为受体酪氨酸激酶（尤其是受体酪氨酸激酶cMet）抑制剂的氨基芳香杂环化合物及其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物以及包含这些物质的药物组合物。
背景技术
世界卫生组织调查报告表明，全球癌症状况日益严重，今后20年新患者的人数将由目前的每年1000万增加到1500万，因癌症而死亡的人数也将由每年的600万增加至1000万。其中原发性肝癌为发生在肝细胞与肝内胆管上皮细胞的癌变，是人类最常见的恶性肿瘤之一；肺癌为常见的恶性肿瘤，源于各级支气管上皮，分为细胞肺癌和非小细胞肺癌；随着生活水平的提高，饮食结构的改变，结肠癌的发病率呈逐年上升趋势。
目前己上市的抗肿瘤药物较多，如烷化剂药物、抗代谢药物、抗肿瘤抗生素、免疫调节剂等，但是大多药物由于毒性较大，病人不耐受。随着对肿瘤的发生发展的分子机制研究越来越清楚，分子靶向治疗多种恶性肿瘤受到了广泛的关注和高度重视。分子靶向药物选择性高、广谱有效，其安全性优于细胞毒性化疗药物，是目前肿瘤治疗领域发展的新方向。
肝细胞生长因子（HGF）是一种多肽生长因子，具有促进包括肝细胞、上皮细胞、内皮细胞、造血细胞等多种类型细胞的生长、迁移和形态发生的作用。它还参与多种细胞的增殖、迁移，对各类肿瘤的侵袭转移有着重要的诱导作用。HGF通过与其靶细胞上特异的受体cMet结合后诱导胞膜上cMet受体酪氨酸磷酸化，通过多种细胞内信号转导途径发挥HGF的生物学效应，在肿瘤细胞的发生、迁徙及转移过程中发挥了重要的作用。
cMet在1991年被识别，是原癌基因cMet编码的蛋白，是一类具有自主磷酸化活性的跨膜受体，具有酪氨酸激酶活性，与多种癌基因产物和调节蛋白相关，参与细胞信息传导、细胞骨架重排的调控，被认为是穿入性生长、癌肿瘤形成和新陈代谢进程的关键调节物。在多种癌症中己检测到cMet基因扩增、改变、突变和经由自分泌或旁分泌机制的cMet的蛋白质过度表达或活化。例如，在人类胃癌组织中，己发现cMet被过度表达和扩增；在人类成胶质细胞瘤和肺癌、甲状腺癌与乳癌中，己发现cMet因增加的HGF水平和自分泌信号传导而活化。在人类肺癌组织中，已发现cMet信号传导因抗药性机制被上调。虽然不常见，己报导在偶发性与遗传性乳突状肾癌、头颈鳞状上皮癌以及胃癌与肺癌中cMet的活化突变。此外，增加的表达是在许多人类肿瘤中发现的最常见的cMet改变(包括但不限于肾癌、卵巢癌、肝细胞癌、非小细胞肺癌、骨癌、结肠癌肝脏转移、口腔鳞状细胞癌、食道癌、胃癌、膜脏癌和前列腺癌)与不住的预后有关。因此，抑制cMet的活性可能会对肿瘤细胞的发生、侵袭和转移起到重要的干预作用。在研或己进入临床研究的cMet抑制剂有PF-02341066、SGX523和PHA665752等。
由于cMet在癌症和其他疾病中的关键作用，cMet的抑制对于新疗法的发现是特别吸引人的目标。
发明内容
本发明的一个方面提供式(I)的化合物，及其药学上可接受的盐、前药和溶剂化物。
其中
X1、X2、X3、X4各自独立地选自N、NH、C、CH或CH2；
W选自C3-C10环烷基、C(C1-C10烷基)2、羰基、-C(O)NH-、-S(O)m-；
R1a，R1b，R1c，R1d和R1e各自独立地选自氢、卤素、-CN、C1-10烷基、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OC0-10烷基、-S(O)mC0-10烷基、-SO2N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-N(C0-10烷基)C(=O)(C0-10烷基)、-N(C0-10烷基)C(=O)O(C0-10烷基)、-N(C0-10烷基)C(=O)N(C0-10烷基)、-C(=O)C0-10烷基、-C(=O)OC0-10烷基、-C(=O)N(C0-10烷基)、-O杂环烷基、-N(C0-10烷基)杂环烷基、-N(C0-10烷基)杂环芳香基、杂环烷基、杂环芳香基、-S杂环芳香基或-O杂环芳香基，其中杂环烷基可被一个或多个以下基团任意取代：氧、C1-10烷基、C(=O)OC0-10烷基、C(=O)N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-SO2N(C0-10烷基)(C0-10烷基)或SO2C1-10烷基，其中所述烷基部分可被一个或多个以下基团任意取代：羟基、-OC1-10烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-C(=O)N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、C(=O)OC0-10烷基、C(=O)C0-10烷基、杂环烷基或杂环芳香基；
R2选自氢、卤素、氰基、-CF3、硝基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基C0-C10烷基、三元至十元杂环烷基C0-C10烷基、芳香基C0-C10烷基、芳香基C1-C10环烷基、芳香基三元至十元杂环烷基、杂环芳香基、杂环芳香基C1-C10烷基、杂环芳香基三元至十元环烷基，其中任意基团均可各自独立地被一个或多个G1基团取代；
或R2选自
R3选自氢、C1-C10烷基、C2-C10烷基-OR4、C2-C10烷基-NR4R5、C2-C10烷基-S(O)mR4、C3-C10环烷基C0-C10烷基、C3-C10环烯烷基C1-C10烷基、杂环烷基C0-C10烷基、芳香基C0-C10烷基、杂环芳香基C0-C10烷基、C1-C10烷基C3-C10环烷基、C3-C10环烷基C3-C10环烷基、C3-C10环烯烷基C3-C10环烷基、杂环烷基C3-C10环烷基、芳香基C3-C10环烷基、杂环芳香基C3-C10环烷基、C1-C10烷基杂环烷基、C3-C10环烷基杂环烷基、C3-C10环烯烷基杂环烷基、杂环烷基杂环烷基、芳香基杂环烷基、杂环芳香基杂环烷基、-C(O)Ra、R4O-C0-C10烷基C(O)-、R4R5N-C0-C10烷基C(O)-、R4S(O)mC0-C10烷基C(O)-、-CO2R4、-C(O)NR4R5、-S(O)mR4、-SO2NR4R5或-C(S)OR4，其中任意基团均可各自独立地被一个或多个G2基团取代；
G1和G2各自独立地选自氢、卤素、氰基、-CF3、-OCF3、硝基、氧代、R6、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基C0-10烷基、杂环烷基C0-10烷基、芳香基C0-C10烷基、杂环芳香基C0-C10烷基、-OR6、-S(O)mR6、-NR6R7、-SO2NR6R7、-C(O)Rb、-C(O)NR6R7、-C(O)-C(O)NR6R7、-C(O)OR6、-C(O)-C(O)OR6、-OC(O)Rb、-NR6C(O)Rb、-NR6SO2R7、-(CR8R9)nC(O)Rb、-(CR8R9)nC(O)OR6、-(CR8R9)nC(O)NR6R7、-(CR8R9)nS(O)2NR6R7、-(CR8R9)nNR6R7、-(CR8R9)nOR6、-(CR8R9)nS(O)mR6、-NR10C(O)NR6R7、-NR10S(O)2NR6R7或-NR10S(O)NR6R7，其中任意基团均可以各自独立地被PG取代；
PG选自但不限于氢、三苯甲基、苄基、对甲氧基苄基、对甲苯磺酰基、甲酰基、三氟乙酰基、苄氧羰基和叔丁氧羰基；
为免生疑问需说明，当G1为环状取代基时包括多环结构（含桥环和螺环）；
R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10，Ra，Rb各自独立地选自氢、C1-C10烷基或C3-C10环烷基，其中任意基团均可各自独立地被卤素、-OCF3或-OC0-3烷基、芳香基C0-10烷基、杂环芳香基C0-10烷基、C3-10环烷基C0-C10烷基、杂环烷基C0-10烷基、芳香基C3-10环烷基、杂环芳香基三元至十元杂环烷基、杂环烷基C3-10环烷基、C3-10环烷基C3-10环烷基、C1-10烷基-杂环烷基、杂环烷基-杂环烷基、芳香基-杂环烷基或杂环芳香基-杂环烷基取代；
-NR4R5和-NR6R7均为独立的线性结构，或R4和R5，R6和R7均可分别与它们所连接的氮原子一起形成饱和或不饱和杂环，此处所述的杂环可随意包含一个或多个选自O、N或S(O)m的杂原子；
-CR8R9为独立的线性结构，R8和R9可与它们所连接的碳原子一起形成饱和或不饱和环，此处所述的环可任意包含一个或多个选自O、N或S(O)m的杂原子；
m选自0-2；
n选自0-7。
其中所述烷基、烯基、炔基和环烷基部分均可各自独立地被一个或多个选自以下的基团任选取代：羟基、氧、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、叠氮基、氨基、羧基、巯基。
饱和或不饱和烃基，例如C1-C10烷基、烷二基或烯基，包括与杂原子的结合，例如烷氧基，均可以分别是直链或带有支链的。
本发明的另一个方面提供式(I)化合物的制备方法，包括：
(A)当W为-S(O)-时，以式(I-2)的化合物为原料先后经历硫醚氧化和去保护基两步反应制备：
(B)当W选自C3-C6环烷基或C(C1-C3烷基)2时，通过式(I-2)的化合物直接脱去保护基PG和PG′制备：
其中
X2选自N或CH;
G1选自N杂环丁烷基，吡咯烷基，哌啶，哌嗪，吗啡啉，高哌嗪，其中任意基团均可各自独立地被PG′取代；
G3选自N杂环丁烷基，吡咯烷基，哌啶，哌嗪，吗啡啉，高哌嗪；
PG和PG′各自独立地选自但不限于三苯甲基、苄基、对甲氧基苄基、对甲苯磺酰基、甲酰基、三氟乙酰基、苄氧羰基和叔丁氧羰基；
而且，式(I)的化合物，及其药学上可接受的盐、前药和溶剂化物。
其中
X1、X2、X3、X4各自独立地选自N、NH、C、CH或CH2；
W选自C3-C10环烷基、C(C1-C10烷基)2、羰基、-C(O)NH-、-S(O)m-；
R1a，R1b，R1c，R1d和R1e各自独立地选自氢、卤素、-CN、C1-C10烷基、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OC0-10烷基、-S(O)mC0-10烷基、-SO2N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-N(C0-10烷基)C(=O)(C0-10烷基)、-N(C0-10烷基)C(=O)O(C0-10烷基)、-N(C0-C10烷基)C(=O)N(C0-C10烷基)、-C(=O)C0-C10烷基、-C(=O)OC0-C10烷基、-C(=O)N(C0-10烷基)、-O杂环烷基、-N(C0-10烷基)杂环烷基、-N(C0-10烷基)杂环芳香基、杂环烷基、杂环芳香基、-S杂环芳香基或-O杂环芳香基，其中杂环烷基可被一个或多个以下基团任意取代：氧、C1-10烷基、C(=O)OC0-10烷基、C(=O)N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-SO2N(C0-10烷基)(C0-10烷基)或SO2C1-10烷基，其中所述烷基部分可被一个或多个以下基团任意取代：羟基、-OC1-10烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-C(=O)N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、C(=O)OC0-10烷基、C(=O)C0-10烷基、杂环烷基或杂环芳香基；
R2选自氢、卤素、氰基、-CF3、硝基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基C0-C10烷基、三元至十元杂环烷基C0-C10烷基、芳香基C0-C10烷基、芳香基C1-C10环烷基、芳香基三元至十元杂环烷基、杂环芳香基、杂环芳香基C1-C10烷基、杂环芳香基三元至十元环烷基，其中任意基团均可各自独立地被一个或多个G1基团取代；
或R2选自
R3选自氢、C1-C10烷基、C2-C10烷基-OR4、C2-C10烷基-NR4R5、C2-C10烷基-S(O)mR4、C3-C10环烷基C0-C10烷基、C3-C10环烯烷基C1-C10烷基、杂环烷基C0-C10烷基、芳香基C0-C10烷基、杂环芳香基C0-C10烷基、C1-C10烷基C3-C10环烷基、C3-C10环烷基C3-C10环烷基、C3-C10环烯烷基C3-C10环烷基、杂环烷基C3-C10环烷基、芳香基C3-C10环烷基、杂环芳香基C3-C10环烷基、C1-C10烷基杂环烷基、C3-C10环烷基杂环烷基、C3-C10环烯烷基杂环烷基、杂环烷基杂环烷基、芳香基杂环烷基、杂环芳香基杂环烷基、-C(O)Ra、R4O-C0-C10烷基C(O)-、R4R5N-C0-C10烷基C(O)-、R4S(O)mC0-C10烷基C(O)-、-CO2R4、-C(O)NR4R5、-S(O)mR4、-SO2NR4R5或-C(S)OR4，其中任意基团均可各自独立地被一个或多个G2基团取代；
G1和G2各自独立地选自氢、卤素、氰基、-CF3、-OCF3、硝基、氧代、R6、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基C0-10烷基、杂环烷基C0-10烷基、芳香基C0-C10烷基、杂环芳香基C0-C10烷基、-OR6、-S(O)mR6、-NR6R7、-SO2NR6R7、-C(O)Rb、-C(O)NR6R7、-C(O)-C(O)NR6R7、-C(O)OR6、-C(O)-C(O)OR6、-OC(O)Rb、-NR6C(O)Rb、-NR6SO2R7、-(CR8R9)nC(O)Rb、-(CR8R9)nC(O)OR6、-(CR8R9)nC(O)NR6R7、-(CR8R9)nS(O)2NR6R7、-(CR8R9)nNR6R7、-(CR8R9)nOR6、-(CR8R9)nS(O)mR6、-NR10C(O)NR6R7、-NR10S(O)2NR6R7或-NR10S(O)NR6R7，其中任意基团均可以各自独立地被PG取代；
PG选自但不限于氢、三苯甲基、苄基、对甲氧基苄基、对甲苯磺酰基、甲酰基、三氟乙酰基、苄氧羰基和叔丁氧羰基；
为免生疑问需说明，当G1为环状取代基时包括多环结构（含桥环和螺环）；
R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10，Ra，Rb各自独立地选自氢、C1-C10烷基或C3-C10环烷基，其中任意基团均可各自独立地被卤素、-OCF3或-OC0-3烷基、芳香基C0-10烷基、杂环芳香基C0-10烷基、C3-10环烷基C0-C10烷基、杂环烷基C0-10烷基、芳香基C3-10环烷基、杂环芳香基三元至十元杂环烷基、杂环烷基C3-10环烷基、C3-10环烷基C3-10环烷基、C1-10烷基-杂环烷基、杂环烷基-杂环烷基、芳香基-杂环烷基或杂环芳香基-杂环烷基取代；
-NR4R5和-NR6R7均为独立的线性结构，或R4和R5，R6和R7均可分别与它们所连接的氮原子一起形成饱和或不饱和杂环，此处所述的杂环可随意包含一个或多个选自O、N或S(O)m的杂原子；
-CR8R9为独立的线性结构，R8和R9可与它们所连接的碳原子一起形成饱和或不饱和环，此处所述的环可任意包含一个或多个选自O、N或S(O)m的杂原子；
m选自0-2；
n选自0-7。
其中所述烷基、烯基、炔基和环烷基部分均可各自独立地被一个或多个选自以下的基团任选取代：羟基、氧、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、叠氮基、氨基、羧基、巯基。
饱和或不饱和烃基，例如C1-C10烷基、烷二基或烯基，包括与杂原子的结合，例如烷氧基，均可以分别是直链或带有支链的。
而且，式(I)化合物，及其药学上可接受的盐、前药和溶剂化物，其中X4代表N；
而且，式(I)化合物，及其药学上可接受的盐、前药和溶剂化物，其中X4代表CH；
而且，式(I)化合物，及其药学上可接受的盐、前药和溶剂化物，其中X1选自CH或CH2；
而且，式(I)化合物，及其药学上可接受的盐、前药和溶剂化物，其中X1选自N或NH；
而且，式(I)化合物，及其药学上可接受的盐、前药和溶剂化物，其中X1代表N；
而且，式(I)化合物，及其药学上可接受的盐、前药和溶剂化物，其中
X1代表NH；
X2选自N或CH；
X3代表C；
而且，式(I)化合物，及其药学上可接受的盐、前药和溶剂化物，其中
R2选自
R3选自氢、C1-C10烷基、C2-C10烷基-OR4、C2-C10烷基-NR4R5、C2-C10烷基-S(O)mR4、C3-C10环烷基C0-C10烷基、C3-C10环烯烷基C1-C10烷基、杂环烷基C0-C10烷基、芳香基C0-C10烷基、杂环芳香基C0-C10烷基、C1-C10烷基C3-C10环烷基、C3-C10环烷基C3-C10环烷基、C3-C10环烯烷基C3-C10环烷基、杂环烷基C3-C10环烷基、芳香基C3-C10环烷基、杂环芳香基C3-C10环烷基、C1-C10烷基杂环烷基、C3-C10环烷基杂环烷基、C3-C10环烯烷基杂环烷基、杂环烷基杂环烷基、芳香基杂环烷基、杂环芳香基杂环烷基、-C(O)Ra、R4O-C0-C10烷基C(O)-、R4R5N-C0-C10烷基C(O)-、R4S(O)mC0-C10烷基C(O)-、-CO2R4、-C(O)NR4R5、-S(O)mR4、-SO2NR4R5或-C(S)OR4，其中任意基团均可各自独立地被一个或多个G2基团取代；
G2选自氢、卤素、氰基、-CF3、-OCF3、硝基、氧代、R6、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基C0-10烷基、杂环烷基C0-10烷基、芳香基C0-C10烷基、杂环芳香基C0-C10烷基、-OR6、-S(O)mR6、-NR6R7、-SO2NR6R7、-C(O)Rb、-C(O)NR6R7、-C(O)-C(O)NR6R7、-C(O)OR6、-C(O)-C(O)OR6、-OC(O)Rb、-NR6C(O)Rb、-NR6SO2R7、-(CR8R9)nC(O)Rb、-(CR8R9)nC(O)OR6、-(CR8R9)nC(O)NR6R7、-(CR8R9)nS(O)2NR6R7、-(CR8R9)nNR6R7、-(CR8R9)nOR6、-(CR8R9)nS(O)mR6、-NR10C(O)NR6R7、-NR10S(O)2NR6R7或-NR10S(O)NR6R7，其中任意基团均可以各自独立地被PG取代；
PG选自但不限于氢、三苯甲基、苄基、对甲氧基苄基、对甲苯磺酰基、甲酰基、三氟乙酰基、苄氧羰基和叔丁氧羰基；
为免生疑问需说明，当G1为环状取代基时包括多环结构（含桥环和螺环）；
R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10，Ra，Rb各自独立地选自氢、C1-C10烷基或C3-C10环烷基，其中任意基团均可各自独立地被卤素、-OCF3或-OC0-3烷基、芳香基C0-10烷基、杂环芳香基C0-10烷基、C3-10环烷基C0-C10烷基、杂环烷基C0-10烷基、芳香基C3-10环烷基、杂环芳香基三元至十元杂环烷基、杂环烷基C3-10环烷基、C3-10环烷基C3-10环烷基、C1-10烷基-杂环烷基、杂环烷基-杂环烷基、芳香基-杂环烷基或杂环芳香基-杂环烷基取代；
-NR4R5和-NR6R7均为独立的线性结构，或R4和R5，R6和R7均可分别与它们所连接的氮原子一起形成饱和或不饱和杂环，此处所述的杂环可随意包含一个或多个选自O、N或S(O)m的杂原子；
-CR8R9为独立的线性结构，R8和R9可与它们所连接的碳原子一起形成饱和或不饱和环，此处所述的环可任意包含一个或多个选自O、N或S(O)m的杂原子；
m选自0-2；
n选自0-7。
其中所述烷基、烯基、炔基和环烷基部分均可各自独立地被一个或多个选自以下的基团任选取代：羟基、氧、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、叠氮基、氨基、羧基、巯基。
饱和或不饱和烃基，例如C1-C10烷基、烷二基或烯基，包括与杂原子的结合，例如烷氧基，均可以分别是直链或带有支链的。
而且，式(I)化合物，及其药学上可接受的盐、前药和溶剂化物。其中
R2选自
G1和G2各自独立地选自氢、卤素、氰基、-CF3、-OCF3、硝基、氧代、R6、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基C0-10烷基、杂环烷基C0-10烷基、芳香基C0-C10烷基、杂环芳香基C0-C10烷基、-OR6、-S(O)mR6、-NR6R7、-SO2NR6R7、-C(O)Rb、-C(O)NR6R7、-C(O)-C(O)NR6R7、-C(O)OR6、-C(O)-C(O)OR6、-OC(O)Rb、-NR6C(O)Rb、-NR6SO2R7、-(CR8R9)nC(O)Rb、-(CR8R9)nC(O)OR6、-(CR8R9)nC(O)NR6R7、-(CR8R9)nS(O)2NR6R7、-(CR8R9)nNR6R7、-(CR8R9)nOR6、-(CR8R9)nS(O)mR6、-NR10C(O)NR6R7、-NR10S(O)2NR6R7或-NR10S(O)NR6R7，其中任意基团均可以各自独立地被PG取代；
PG选自但不限于氢、三苯甲基、苄基、对甲氧基苄基、对甲苯磺酰基、甲酰基、三氟乙酰基、苄氧羰基和叔丁氧羰基；
为免生疑问需说明，当G1为环状取代基时包括多环结构（含桥环和螺环）；
R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10，Ra，Rb各自独立地选自氢、C1-C10烷基或C3-C10环烷基，其中任意基团均可各自独立地被卤素、-OCF3或-OC0-3烷基、芳香基C0-10烷基、杂环芳香基C0-10烷基、C3-10环烷基C0-C10烷基、杂环烷基C0-10烷基、芳香基C3-10环烷基、杂环芳香基三元至十元杂环烷基、杂环烷基C3-10环烷基、C3-10环烷基C3-10环烷基、C1-10烷基-杂环烷基、杂环烷基-杂环烷基、芳香基-杂环烷基或杂环芳香基-杂环烷基取代；
-NR4R5和-NR6R7均为独立的线性结构，或R4和R5，R6和R7均可分别与它们所连接的氮原子一起形成饱和或不饱和杂环，此处所述的杂环可随意包含一个或多个选自O、N或S(O)m的杂原子；
-CR8R9为独立的线性结构，R8和R9可与它们所连接的碳原子一起形成饱和或不饱和环，此处所述的环可任意包含一个或多个选自O、N或S(O)m的杂原子；
m选自0-2；
n选自0-7。
其中所述烷基、烯基、炔基和环烷基部分均可各自独立地被一个或多个选自以下的基团任选取代：羟基、氧、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、叠氮基、氨基、羧基、巯基。
饱和或不饱和烃基，例如C1-C10烷基、烷二基或烯基，包括与杂原子的结合，例如烷氧基，均可以分别是直链或带有支链的。
而且，式(I)化合物，及其药学上可接受的盐、前药和溶剂化物。其中，
R2为G1取代的五元芳香杂环时，式(I)具有以下结构：
Y1和Y3各自独立地选自N或C，但Y1和Y3不同时选自N；
Y2，Y4和Y5各自独立地选自N或CH；
G1选自氢、卤素、氰基、-CF3、-OCF3、硝基、氧代、R6、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基C0-10烷基、杂环烷基C0-10烷基、芳香基C0-C10烷基、杂环芳香基C0-C10烷基、-OR6、-S(O)mR6、-NR6R7、-SO2NR6R7、-C(O)Rb、-C(O)NR6R7、-C(O)-C(O)NR6R7、-C(O)OR6、-C(O)-C(O)OR6、-OC(O)Rb、-NR6C(O)Rb、-NR6SO2R7、-(CR8R9)nC(O)Rb、-(CR8R9)nC(O)OR6、-(CR8R9)nC(O)NR6R7、-(CR8R9)nS(O)2NR6R7、-(CR8R9)nNR6R7、-(CR8R9)nOR6、-(CR8R9)nS(O)mR6、-NR10C(O)NR6R7、-NR10S(O)2NR6R7或-NR10S(O)NR6R7，其中任意基团均可以各自独立地被PG取代；
PG选自但不限于氢、三苯甲基、苄基、对甲氧基苄基、对甲苯磺酰基、甲酰基、三氟乙酰基、苄氧羰基和叔丁氧羰基；
为免生疑问需说明，当G1为环状取代基时包括多环结构（含桥环和螺环）；
R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10，Ra，Rb各自独立地选自氢、C1-C10烷基或C3-C10环烷基，其中任意基团均可各自独立地被卤素、-OCF3或-OC0-3烷基、芳香基C0-10烷基、杂环芳香基C0-10烷基、C3-10环烷基C0-C10烷基、杂环烷基C0-10烷基、芳香基C3-10环烷基、杂环芳香基三元至十元杂环烷基、杂环烷基C3-10环烷基、C3-10环烷基C3-10环烷基、C1-10烷基-杂环烷基、杂环烷基-杂环烷基、芳香基-杂环烷基或杂环芳香基-杂环烷基取代；
-NR4R5和-NR6R7均为独立的线性结构，或R4和R5，R6和R7均可分别与它们所连接的氮原子一起形成饱和或不饱和杂环，此处所述的杂环可随意包含一个或多个选自O、N或S(O)m的杂原子；
-CR8R9为独立的线性结构，R8和R9可与它们所连接的碳原子一起形成饱和或不饱和环，此处所述的环可任意包含一个或多个选自O、N或S(O)m的杂原子；
m选自0-2；
n选自0-7。
其中所述烷基、烯基、炔基和环烷基部分均可各自独立地被一个或多个选自以下的基团任选取代：羟基、氧、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、叠氮基、氨基、羧基、巯基。
饱和或不饱和烃基，例如C1-C10烷基、烷二基或烯基，包括与杂原子的结合，例如烷氧基，均可以分别是直链或带有支链的。
而且，式(I)化合物，及其药学上可接受的盐、前药和溶剂化物。其中，R1c和R1d均代表H。
在以下权利要求的合成路线中，如非特别注明：
W选自C3-C10环烷基、C(C1-C10烷基)2、-S(O)m-；
R1a和R1e各自独立地选自氯和溴；
R1b选自氟和-CF3；
PG选自但不限于氢、三苯甲基、苄基、对甲氧基苄基、对甲苯磺酰基、甲酰基、三氟乙酰基、苄氧羰基和叔丁氧羰基。
m选自0-2。
而且，式(I)化合物的制备方法，包括：
(A)当W为-S(O)-时，以式(I-1)的化合物为原料先后经历硫醚氧化和去保护基制备：
其中
X2选自N或CH;
G1选自N杂环丁烷基，吡咯烷基，哌啶，哌嗪，吗啡啉，高哌嗪，其中任意基团均可各自独立地被PG取代；
G3选自N杂环丁烷基，吡咯烷基，哌啶，哌嗪，吗啡啉，高哌嗪；
(B)当W选自C3-C10环烷基或C(C1-C10烷基)2时，通过式(I-1)的化合物直接脱去保护基PG和PG′制备：
而且，式(I-1)化合物的制备方法，即化合物（I-2）与（I-3）在偶联试剂的存在下发生Suzuki偶联反应：
W选自C3-C6环烷基、C(C1-C3烷基)2、-S-；
G1选自N杂环丁烷基，吡咯烷基，哌啶，哌嗪，吗啡啉，高哌嗪，其中任意基团均可各自独立地被PG取代；
而且，式(I-2)化合物的制备方法，包括：
(A)当X2选自N或CH，W为S时通过以下步骤制备：
(B)当X2为N，W选自C3-C10环烷基或C(C1-C10烷基)2，以式(I-6)的化合物为原料通过以下步骤制备：
而且，式(I-4)化合物的制备方法，包括：
(A)当X2为CH时，式(I-4)的化合物通过以下方法制备：
(B)当X2为N时，式(I-4)的化合物通过以下方法制备：
而且，式(I-5)化合物的制备方法：
而且，式(I-6)化合物的制备方法，包括：
(A)当W为C3-C10环烷基时，式(I-6)化合物通过中间体(I-7)与二卤代烃反应制备：
其中
X选自溴、碘；
R选自-(CH2)p-，其中p选自2-9。
(B)当W为C(C1-C10烷基)2时，式(I-6)化合物通过(I-7)与两当量的单卤代烃反应制备：
其中
X选自溴、碘；
R选自C1-C10烷基。
而且，中间体式(I-7)按照以下步骤制备：
本发明的再一个方面提供了一种药物组合物，该药物组合物包含根据上述实施方案和变化方案中的任何一个的化合物和一个或多个的药学上可接受的赋形剂。
附图说明
图1为测试化合物对人胃癌细胞MKN45的抑制率
具体实施方式
如果没有另外指出，本文全文采用以下术语定义:术语“前药”是指可在生物体内转化为相应的活性药物化合物的任何衍生物。在一个实施方案中，当本发明的化合物含有发基时，其前药可以是其与合适的酸形成的酶，所述酸包括例如乳酸、拧稼酸、抗坏血酸等。术语“药学上可接受的盐”除非另有说明，包括可存在于本发明化合物中的酸性基团的盐(例如，但不限于，钟盐、纳盐、钱盐、钙盐等)或碱性基团的盐(例如，但不限于，硫酸盐、盐酸盐、磷酸盐、硝酸盐、碳酸盐等)。术语“溶剂化物”是指在溶液中，溶质分子或离子通过库伦力、范德瓦尔斯力、电荷传递力、氢键等分子间力吸引相邻的溶剂分子形成的复合分子化合物。在一个实施方案中，溶剂为水，即本发明化合物形成水合物。
在本发明的一些实施方案中，提供式(I)的化合物，及其药学上可接受的盐、前药和溶剂化物。
其中
X1、X2、X3、X4各自独立地选自N、NH、C、CH或CH2；
W选自C3-C10环烷基、C(C1-C10烷基)2、羰基、-C(O)NH-、-S(O)m-；
R1a，R1b，R1c，R1d和R1e各自独立地选自氢、卤素、-CN、C1-10烷基、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OC0-10烷基、-S(O)mC0-10烷基、-SO2N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-N(C0-10烷基)C(=O)(C0-10烷基)、-N(C0-10烷基)C(=O)O(C0-10烷基)、-N(C0-10烷基)C(=O)N(C0-10烷基)、-C(=O)C0-10烷基、-C(=O)OC0-10烷基、-C(=O)N(C0-10烷基)、-O杂环烷基、-N(C0-10烷基)杂环烷基、-N(C0-10烷基)杂环芳香基、杂环烷基、杂环芳香基、-S杂环芳香基或-O杂环芳香基，其中杂环烷基可被一个或多个以下基团任意取代：氧、C1-10烷基、C(=O)OC0-10烷基、C(=O)N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-SO2N(C0-10烷基)(C0-10烷基)或SO2C1-10烷基，其中所述烷基部分可被一个或多个以下基团任意取代：羟基、-OC1-10烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-C(=O)N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、C(=O)OC0-10烷基、C(=O)C0-10烷基、杂环烷基或杂环芳香基；
R2选自氢、卤素、氰基、-CF3、硝基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基C0-C10烷基、三元至十元杂环烷基C0-C10烷基、芳香基C0-C10烷基、芳香基C1-C10环烷基、芳香基三元至十元杂环烷基、杂环芳香基、杂环芳香基C1-C10烷基、杂环芳香基三元至十元环烷基，其中任意基团均可各自独立地被一个或多个G1基团取代；
或R2选自
R3选自氢、C1-C10烷基、C2-C10烷基-OR4、C2-C10烷基-NR4R5、C2-C10烷基-S(O)mR4、C3-C10环烷基C0-C10烷基、C3-C10环烯烷基C1-C10烷基、杂环烷基C0-C10烷基、芳香基C0-C10烷基、杂环芳香基C0-C10烷基、C1-C10烷基C3-C10环烷基、C3-C10环烷基C3-C10环烷基、C3-C10环烯烷基C3-C10环烷基、杂环烷基C3-C10环烷基、芳香基C3-C10环烷基、杂环芳香基C3-C10环烷基、C1-C10烷基杂环烷基、C3-C10环烷基杂环烷基、C3-C10环烯烷基杂环烷基、杂环烷基杂环烷基、芳香基杂环烷基、杂环芳香基杂环烷基、-C(O)Ra、R4O-C0-C10烷基C(O)-、R4R5N-C0-C10烷基C(O)-、R4S(O)mC0-C10烷基C(O)-、-CO2R4、-C(O)NR4R5、-S(O)mR4、-SO2NR4R5或-C(S)OR4，其中任意基团均可各自独立地被一个或多个G2基团取代；
G1和G2各自独立地选自氢、卤素、氰基、-CF3、-OCF3、硝基、氧代、R6、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基C0-10烷基、杂环烷基C0-10烷基、芳香基C0-C10烷基、杂环芳香基C0-C10烷基、-OR6、-S(O)mR6、-NR6R7、-SO2NR6R7、-C(O)Rb、-C(O)NR6R7、-C(O)-C(O)NR6R7、-C(O)OR6、-C(O)-C(O)OR6、-OC(O)Rb、-NR6C(O)Rb、-NR6SO2R7、-(CR8R9)nC(O)Rb、-(CR8R9)nC(O)OR6、-(CR8R9)nC(O)NR6R7、-(CR8R9)nS(O)2NR6R7、-(CR8R9)nNR6R7、-(CR8R9)nOR6、-(CR8R9)nS(O)mR6、-NR10C(O)NR6R7、-NR10S(O)2NR6R7或-NR10S(O)NR6R7，其中任意基团均可以各自独立地被PG取代；
PG选自但不限于氢、三苯甲基、苄基、对甲氧基苄基、对甲苯磺酰基、甲酰基、三氟乙酰基、苄氧羰基和叔丁氧羰基；
为免生疑问需说明，当G1为环状取代基时包括多环结构（含桥环和螺环）；
R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10，Ra，Rb各自独立地选自氢、C1-C10烷基或C3-C10环烷基，其中任意基团均可各自独立地被卤素、-OCF3或-OC0-3烷基、芳香基C0-10烷基、杂环芳香基C0-10烷基、C3-10环烷基C0-C10烷基、杂环烷基C0-10烷基、芳香基C3-10环烷基、杂环芳香基三元至十元杂环烷基、杂环烷基C3-10环烷基、C3-10环烷基C3-10环烷基、C1-10烷基-杂环烷基、杂环烷基-杂环烷基、芳香基-杂环烷基或杂环芳香基-杂环烷基取代；
-NR4R5和-NR6R7均为独立的线性结构，或R4和R5，R6和R7均可分别与它们所连接的氮原子一起形成饱和或不饱和杂环，此处所述的杂环可随意包含一个或多个选自O、N或S(O)m的杂原子；
-CR8R9为独立的线性结构，R8和R9可与它们所连接的碳原子一起形成饱和或不饱和环，此处所述的环可任意包含一个或多个选自O、N或S(O)m的杂原子；
m选自0-2；
n选自0-7。
其中所述烷基、烯基、炔基和环烷基部分均可各自独立地被一个或多个选自以下的基团任选取代：羟基、氧、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、叠氮基、氨基、羧基、巯基。
饱和或不饱和烃基，例如C1-C10烷基、烷二基或烯基，包括与杂原子的结合，例如烷氧基，均可以分别是直链或带有支链的。
上述通式化合物(I)及下述优选的式(I)化合物优选如下取代基或基团:
X1优选自NH或CH。
X1更优选为NH。
X2优选自N或CH。
X3优选自N或C。
X3更优选为C。
X4优选自N或CH。
X4更优选为N。
R1a和R1e各自独立地优选自卤素，-CF3，-OCHF2，硝基、叠氮基、羟基。
R1a和R1e各自独立地更加优选自卤素，-CF3，-OCHF2，硝基。
R1a和R1e各自独立地特别优选自卤素。
R1a和R1e各自独立地尤其优选为氯、溴。
R1b优选自氢，卤素，-CF3，-OCHF2，C1-C10烷氧基。
R1b更加选自氢、卤素、-CF3。
R1b特别优选自卤素、-CF3。
R1b尤其优选为氟、-CF3。
R1c和R1d各自独立地优选自氢，卤素，-CF3，-OCHF2，C1-C10烷氧基。
R1c和R1d各自独立地更加优选自氢，卤素，-CF3，-OCHF2。
R1c和R1d各自独立地优选为氢。
W选自C3-C10环烷基、C(C1-C10烷基)2、羰基、-C(O)NH-、-S(O)m-，其中m选自0-2。
W更加优选自C3-C6环烷基、C(C1-C5烷基)2、-S(O)m-，其中m优选自0-2。
W特别优选自-C(CH3)2-、-S(O)m-，其中m优选自0-2。
R2优选为
R2更加优选为
R2特别优选为
Y1和Y3各自独立地优选自N或C，但Y1和Y3不同时优选自N。
Y2，Y4和Y5各自独立地优选自N或CH。
Y1更加优选为C，Y3更加优选为N。
Y4更加优选为N，Y2和Y5更加优选为CH。
G1优选自C4-C6杂环烷基。
G1更加优选自N杂环丁烷，吡咯烷，哌啶，哌嗪，吗啡啉，高哌嗪。
G1特别优选为4-哌啶。
上述通式(I)化合物和优选的式(I)化合物中的各基团可彼此组合，即包括所述通式(I)化合物中非优选的，及不同优选级别的取代基和基团之间的组合。以上各种组合方式既适用于最终产物，并因此也适用于前体和中间体。
本发明优选包含上述优选取代基和基团及其组合的式(I)化合物。
本发明史优选包含上述史优选取代基和基团及其组合的式(I)化合物。
本发明特别优选包含上述特别优选取代基和基团及其组合的式(I)化合物。
本发明尤其优选包含上述尤其优选取代基和基团及其组合的式(I)化合物。
饱和或不饱和烃基，例如C1-C10烷基、烷二基或烯基，包括与杂原子的结合，例如烷氧基，均可以分别是直链或带有支链的。
除非另有说明，任选取代的基团可以是单取代或多取代的，其中在多取代的情况下，取代基可以相同或不同。
合成
有机反应中常用的合适溶剂均可在以下本发明制备方法的各步反应中使用，例如，但不限于水、缓冲溶液、脂肪族和芳香族的、任选烃或者卤化的烃(例如戊烷、己烷、庚烷、环己烷、石油醚、汽油、挥发油、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、氯苯和邻二氯苯)、脂肪族和芳香族的、任选的醇类(例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇、乙二醇等)、醇(例如乙醇和二丁醚，乙二醇二甲醚和二甘醇二甲醚、四氢呋喃和二恶烷等)、酯(例如乙酸甲酯或乙酸乙酯等)、腈(例如乙腈或丙腈等)、酮(例如丙酮、丁酮等)、酰胺(例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮等)、以及二甲基亚砜、四亚甲基砜和六甲基磷酰三胺和N，N-二甲基丙撑脲(DMPU)等。
合成路线（一）
权利要求7中的式（I）化合物，当W为S(O)时，通过以下路线合成：
反应1：
式(I)化合物可以在酸性物质存在下，在常用的合适溶剂中或无溶剂的条件下，使式(I-1-1)的中间体脱去保护基PG和PG′而制备。
所述酸性物质为常用于此目的的酸性化合物，例如，但不限于三氟醋酸、盐酸、氢溴酸、三氟甲磺酸等。
常用的合适溶剂如上述定义所示，优选二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿。
反应2：
式(I-1-1)的中间体可以通过在氧化剂的存在下，在常用的合适溶剂中，使式(I-1)的化合物被氧化而制备。
所述氧化剂为常用于此目的的氧化剂，例如，但不限于间氯过氧苯甲酸(mCPBA)、过氧叔丁醇(tBuOOH)、臭氧、双氧水、单过氧邻苯二甲酸镁、oxaziridine。
常用的合适溶剂如上述定义所示，优选二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿。
反应3：
式(I-1)的化合物可以在Pd催化剂和碱的存在下，在常用的合适溶剂中，使式(I-2)的化合物和式(I-3)的化合物发生Suzuki偶联来制备。
所述Pd催化剂为常用于此目次的Pd催化剂，例如，但不限于Pd(Ph3P)4、PdCl2(dppf)、Pd(OAc)2。
所述碱为常用于此目的的碱，例如，但不限于碳酸钠(Na2CO3)、碳酸钾(K2CO3)、碳酸铯(Cs2CO3)、二异丙基乙基胺(DIPEA)。
常用的合适溶剂如上述定义所示，优选二氯甲烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二氧六环和四氢呋喃。
反应4：
式(I-2)的化合物可以在CuI和碱的存在下，在常用的合适溶剂中，使式(I-4-1)的中间体和式(I-5)的化合物发生偶联来制备。
所述碱为常用于此目的的碱，例如，但不限于碳酸钠(Na2CO3)、碳酸钾(K2CO3)、碳酸铯(Cs2CO3)、二异丙基乙基胺(DIPEA)。
常用的合适溶剂如上述定义所示，优选乙二醇、异丙醇。
反应5：
式(I-4-1)的中间体可以在碱的存在下，在常用的合适的溶剂中，使式(I-4)的化合物与PG′X反应而制备。
所述PG′X为常用于此目的的化合物，例如，但不限于对甲苯磺酰氯、苄氯、叔丁基二甲基氯硅烷。
所述碱为常用于此目的的碱，例如，但不限于碳酸钠(Na2CO3)、碳酸钾(K2CO3)、碳酸铯(Cs2CO3)。
常用的合适溶剂如上述定义所示，优选N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈。
反应6：
(A)当X2为CH时，式(I-4)的化合物通过5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶与NIS反应在常用的合适溶剂中制备：
常用的合适溶剂如上述定义所示，优选丙酮、丁酮、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)。
(B)当X2为N时，式(I-4)的化合物通过5-溴-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶与单质碘在碱的存在下，在常用的合适溶剂中制备：
所述碱为常用于此目的的碱，例如，但不限于氢氧化钾、氢氧化钠。
常用的合适溶剂如上述定义所示，优选N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜、乙腈。
反应7：
式(I-5)的化合物可以通过1,2,4-三取代苯在碱存在的条件下，在常用的合适溶剂中与单质硫反应制备。
所述碱为常用于此目的的碱，例如，但不限于正丁基锂、N,N-二异丙基氨基锂、六甲基二硅基氨基锂。
常用的合适溶剂如上述定义所示，优选四氢呋喃。
合成路线（二）
当权利要求7中的式（I）化合物，当W选自C3-C6环烷基、C(C1-C3烷基)2时，通过以下路线合成：
如上式所示，在由式(I-2)化合物制备式(I)化合物的路线中，当W选自C3-C6环烷基和C(C1-C3烷基)2时与W为S(O)时路线基本相同，区别在于合成路线（二）中不涉及硫氧化为亚砜，相应地省略了上述反应2。
反应1：
式(I-2)的化合物可以在碱的存在下，在常用的合适的溶剂中，使式(I-6-1)的中间体与PG′X反应而制备。
所述PG′X为常用于此目的的化合物，例如，但不限于对甲苯磺酰氯、苄氯、叔丁基二甲基氯硅烷。
所述碱为常用于此目的的碱，例如，但不限于碳酸钠(Na2CO3)、碳酸钾(K2CO3)、碳酸铯(Cs2CO3)、氢化钠(NaH)。
常用的合适溶剂如上述定义所示，优选N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈、四氢呋喃。
反应2：
式(I-6-1)的中间体可以通过式(I-6-2)的中间体与无水肼在常用的合适溶剂中关环来制备。
常用的合适溶剂如上述定义所示，优选无水甲醇、无水乙醇、无水丙醇、无水异丙醇。
反应3：
式(I-6-2)的中间体可以通过在强碱的存在下，在常用的合适溶剂中，使式(I-6-3)的中间体与2-氟-5-溴吡啶反应来制备。
所述强碱为常用于此目的的强碱，例如，但不限于正丁基锂、N,N-二异丙基氨基锂、六甲基二硅基氨基锂。
常用的合适溶剂如上述定义所示，优选四氢呋喃。
反应4：
式(I-6-3)的中间体可通过在偶联剂的存在下，在常用的合适溶剂中，使式(I-6-4)的中间体与结构式为MeONHMe的羟胺反应而制备。
所述偶联剂为常用于此目的的偶联剂，例如，但不限于1-羟基苯并三唑(HOBt)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸(TBTU)等。
常用的合适溶剂如上述定义所示，优选二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、N,N-二甲基甲酰胺。
反应5：
式(I-6-4)的中间体可以在酸或碱存在下，在常用的合适溶剂中，使式(I-6)的化合物发生水解反应制备。
所述酸为常用于此目的的酸，例如，但不限于浓硫酸、浓盐酸、三氟甲磺酸。
所述碱为常用于此目的的碱，例如，但不限于氢氧化钠、氢氧化钾。
常用的合适溶剂如上述定义所示，优选水和乙二醇混合物。
反应6：
(A)当W为C3-C6环烷基时，式(I-6)的化合物可以通过式(I-7)的化合物在碱存在下，在常用的合适溶剂中与二卤代烃反应制备：
所述碱为常用于此目的的碱，例如，但不限于氢化钠、碳酸钾、正丁基锂。
常用的合适溶剂如上述定义所示，优选N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃。
(B)当W为C(C1-C3烷基)2时，式(I-6)化合物可以通过式(I-7)的化合物在碱存在下，在常用的合适溶剂中与两当量的单卤代烃反应制备：
所述碱为常用于此目的的碱，例如，但不限于氢化钠、碳酸钾、正丁基锂。
常用的合适溶剂如上述定义所示，优选N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃。
反应7：
式(I-7)的化合物可以通过式(I-7-1)的中间体在常用的合适溶剂中脱水来制备。
常用于此反应的试剂例如，但不限于二氯亚砜、三氯氧磷、草酰氯、三聚氯氰。
常用的合适溶剂如上述定义所示，优选甲苯。
反应8：
式(I-7-1)的中间体可以通过式(I-7-2)的中间体的氨解反应，在常用的合适溶剂中或无溶剂条件下制备。
所属氨解试剂为常用于此目的的氨解试剂，例如，但不限于氨水、氨气、氨气的四氢呋喃溶液。
常用的合适溶剂如上述定义所示，优选二氯甲烷、四氢呋喃。
反应9：
式(I-7-2)的中间体可以通过式(I-7-3)的中间体在合适试剂的存在下，在常用的合适溶剂中制备。
所述试剂为常用于此目的的试剂，例如，但不限于二氯亚砜、草酰氯、三氯氧磷。
常用的合适溶剂如上述定义所示，优选二氯甲烷。
反应10：
式(I-7-3)的中间体可以通过式(I-7-4)的中间体在氧化剂的存在下，在常用的合适溶剂中氧化制备。
所述氧化剂为常用于此目的的氧化剂，例如，但不限于2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物/次氯酸钠/亚氯酸钠、高碘酸/氯铬酸吡啶盐。
常用的合适溶剂如上述定义所示，优选乙腈、水、磷酸缓冲溶液。
反应11：
式(I-7-4)的中间体可以通过1,2,4-三取代苯在强碱存在下，在常用的合适溶剂中，与环氧乙烷反应制备。
所述强碱为常用于此目的的强碱，例如，但不限于正丁基锂、N,N-二异丙基氨基锂、六甲基二硅基氨基锂。
常用的合适溶剂如上述定义所示，优选四氢呋喃。
合成实施例
实施例1：3-[(2,6-二氯-3-氟苯基)亚磺酰基]-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-(吡唑-4-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶
步骤1：5-溴-3-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶的合成
将5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(2.0g,10.2mmol)加入20mL丙酮中，搅拌使溶解，然后加入N-碘代丁二酰亚胺(2.7g,12.0mmol)，室温下搅拌反应1h。反应结束后，减压蒸除溶剂，乙酸乙酯(20mL)溶解，然后依次用饱和硫代硫酸钠溶液(2×30mL)和饱和食盐水(2×30mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，即得类白色固体(2.9g,88.0%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.27(s,1H),8.37(d,J=2.0Hz,1H),7.93(d,J=1.6Hz,1H),7.45(d,J=2.5Hz,1H).
步骤2：5-溴-3-碘-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶的合成
将5-溴-3-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(2.9g,9.0mmol)加入20mLDMF中，搅拌使溶解，然后加入碳酸钾(3.7g,26.8mmol)和4-甲氧基苄基氯(1.7g,10.8mmol)，室温下搅拌反应4h。反应结束后，反应液加水(50mL)然后用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(2×50mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯=10:1)即得白色固体(3.6g,90.3%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.39(d,J=2.1Hz,1H),7.87(d,J=2.1Hz,1H),7.27(s,1H),7.21(d,J=8.6Hz,2H),6.88(t,J=5.8Hz,2H),5.39(s,2H),3.81(s,3H).
步骤3：5-溴-3-(2,6-二氯-3-氟苯基硫)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶的合成
5-溴-3-碘-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(3.6g,8.1mmol)加入50mL异丙醇中，然后加入2,6-二氯-3-氟苯硫酚(1.9g,9.7mmol)，碳酸钾(2.2g,16.2mmol)，碘化亚铜(1.5g,8.1mmol)，乙二醇(1.0g,16.2mmol)，氮气保护下100℃搅拌反应5h。反应结束后，过滤，乙酸乙酯(50mL)洗涤滤渣，滤液依次用氨水(2×50mL)和饱和食盐水(2×50mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯=10:1)即得白色固体(2.5g,70.0%)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.37(d,J=2.0Hz,1H),8.21(d,J=2.1Hz,1H),7.58(s,1H),7.35(m,1H),7.19(m,2H),7.06(m,1H),6.87(m,2H),5.38(s,2H),3.81(s,3H).
步骤4：5-((N-叔丁氧羰基-哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3-(2,6-二氯-3-氟苯基硫)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶合成
将5-溴-3-(2,6-二氯-3-氟苯基硫)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(2.5g,4.9mmol)溶于二氧六环/水(20mL,4:1)中，加入1-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)吡唑-4-硼酸频那醇酯(2.6g,6.8mmol)，然后氮气保护下加入四三苯基膦钯(170mg,0.15mmol)，碳酸铯(4.8g,14.7mmol)，80℃搅拌反应过夜。反应结束后，反应液加水稀释，乙酸乙酯(3×20mL)萃取，合并有机相，然后用饱和食盐水(2×30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯=10:1)，即得类白色固体(1.4g,41.7%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.45(d,J=2.1Hz,1H),8.12(m,1H),7.74(s,1H),7.67(s,1H),7.52(s,1H),7.36(m,1H),7.21(m,2H),7.07(m,1H),6.88(m,2H),5.38(s,2H),4.33(m,3H),3.81(s,3H),2.89(m,2H),2.15(m,2H),1.95(m,2H),1.51(s,9H).
步骤5：3-(2,6-二氯-3-氟苯基硫)-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶的合成
将5-((N-叔丁氧羰基-哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3-(2,6-二氯-3-氟苯基硫)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1.4g,2.1mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，然后滴加三氟乙酸(5mL)和浓硫酸(1mL)，室温下搅拌反应2h。反应结束后，反应体系用氨水中和至偏碱性，二氯甲烷(2×20mL)萃取，然后依次用饱和碳酸氢钠溶液(2×30mL)和饱和食盐水(2×30mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，即得淡棕色固体(761.5mg,78.4%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.21(s,1H),8.43(m,1H),8.15(m,1H),7.78(s,1H),7.68(s,1H),7.55(s,1H),7.37(m,1H),7.09(m,1H),4.50(m,1H),3.73(m,2H),3.22(m,2H),2.49(m,4H).
步骤6：3-(2,6-二氯-3-氟苯基亚砜基)-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶的合成
将3-(2,6-二氯-3-氟苯基硫)-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(761.5mg,1.6mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，冰浴下降温，然后加入间氯过氧苯甲酸(334.0mg,1.8mmol)，搅拌反应2h。反应结束后，反应液加饱和碳酸氢钠溶液淬灭，二氯甲烷(2×10mL)萃取，然后依次用饱和碳酸氢钠溶液(2×10mL)和饱和食盐水(2×10mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇=10:1)，即得类白色固体(608.0mg,77.2%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.30(s,1H),8.46(m,1H),8.20(m,1H),7.85(s,1H),7.70(s,1H),7.57(s,1H),7.45(m,1H),7.14(m,1H),4.52(m,1H),3.75(m,2H),3.24(m,2H),2.50(m,4H).
实施例2:3-(2,6-二氯-3-氟苯基亚砜基)-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶的 合成
步骤1：5-溴-3-碘-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶的合成
将5-溴-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(2.0g,10.1mmol)加入20mLN,N-二甲基甲酰胺中，搅拌使溶解，然后加入片状氢氧化钾(1.2g,21.4mmol)，室温下搅拌反应10分钟，然后加入固体碘(2.8g,11.1mmol)，室温下搅拌反应4小试，然后加水(30mL)稀释，乙酸乙酯(3×20mL)萃取，然后依次用饱和硫代硫酸钠溶液(2×30mL)和饱和食盐水(2×30mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩。然后将固体加二氧六环(30mL)溶解，加入氢氧化钾(1.2g,21.4mmol)，室温下搅拌反应10分钟，再加入固体碘(2.8g,11.1mmol)，室温下搅拌反应过夜，反应结束加水(30mL)稀释，乙酸乙酯(3×20mL)萃取，然后依次用饱和硫代硫酸钠溶液(2×30mL)和饱和食盐水(2×30mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩即得淡棕色固体(2.8g,85.6%)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.30(s,1H),8.65(d,J=2.0Hz,1H),8.21(d,J=2.0Hz,1H).
步骤2：5-溴-3-碘-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶的合成
将5-溴-3-碘-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(2.8g,8.6mmol)加入20mLDMF中，搅拌使溶解，然后加入碳酸钾(3.6g,26.0mmol)和4-甲氧基苄基氯(1.7g,10.9mmol)，室温下搅拌反应4h。反应结束后，反应液加水(50mL)然后用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(2×50mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯=10:1)即得白色固体(3.6g,90.3%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.60(d,J=2.0Hz,1H),7.94(d,J=2.4Hz,1H),7.35(d,J=25.2Hz,2H),6.84(d,J=5.8Hz,2H),5.63(s,2H),3.79(s,3H).
步骤3：5-溴-3-(2,6-二氯-3-氟苯基硫)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶的合成
5-溴-3-碘-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(3.6g,8.1mmol)加入50mL异丙醇中，然后加入2,6-二氯-3-氟苯硫酚(1.9g,9.7mmol)，碳酸钾(2.2g,16.2mmol)，碘化亚铜(1.5g,8.1mmol)，乙二醇(1.0g,16.2mmol)，氮气保护下100℃搅拌反应5h。反应结束后，过滤，乙酸乙酯(50mL)洗涤滤渣，滤液依次用氨水(2×50mL)和饱和食盐水(2×50mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯=10:1)即得白色固体(2.5g,70.0%)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.54(d,J=2.0Hz,1H),7.94(d,J=2.1Hz,1H),7.40(m,1H),7.28(m,2H),7.16(m,1H),6.81(m,2H),5.60(s,2H),3.78(s,3H).
步骤4：5-((N-叔丁氧羰基-哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3-(2,6-二氯-3-氟苯基硫)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶合成
将5-溴-3-(2,6-二氯-3-氟苯基硫)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(2.5g,4.9mmol)溶于乙二醇二甲醚/水(20mL,4:1)中，加入1-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)吡唑-4-硼酸频那醇酯(2.6g,6.8mmol)，然后氮气保护下加入四三苯基膦钯(170mg,0.15mmol)，碳酸铯(4.8g,14.7mmol)，80℃搅拌反应过夜。反应结束后，反应液加水稀释，乙酸乙酯(3×20mL)萃取，合并有机相，然后用饱和食盐水(2×30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯=10:1)，即得类白色固体(1.6g,47.8%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.67(m,1H),7.84(m,1H),7.74(s,1H),7.66(s,1H),7.39(s,1H),7.31(m,2H),7.15(m,1H),6.82(m,2H),5.63(s,2H),4.33(m,3H),3.78(s,3H),2.94(m,2H),2.18(m,2H),2.01(m,2H),1.51(s,9H).
步骤5：3-(2,6-二氯-3-氟苯基硫)-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶的合成
将叔丁基-4-(4-(3-(2,6-二氯-3-氟苯基硫)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸(1.6g,2.3mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，然后滴加三氟乙酸(5mL)和浓硫酸(1mL)，室温下搅拌反应2h。反应结束后，反应体系用氨水中和至偏碱性，二氯甲烷(2×20mL)萃取，然后依次用饱和碳酸氢钠溶液(2×30mL)和饱和食盐水(2×30mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，即得类白色固体(870.5mg,80.3%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.85(s,1H),8.20(s,1H),8.01(s,1H),7.77(s,1H),7.44(m,1H),7.18(m,1H),4.40(m,1H),3.38(m,2H),2.89(m,2H),2.26(m,4H).
步骤6：3-(2,6-二氯-3-氟苯基亚砜基)-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶的合成
将3-(2,6-二氯-3-氟苯基硫)-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(870.5mg,1.9mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，冰浴下降温，然后加入间氯过氧苯甲酸(380mg,2.2mmol)，搅拌反应2h。反应结束后，反应液加饱和碳酸氢钠溶液淬灭，二氯甲烷(2×20mL)萃取，然后依次用饱和碳酸氢钠溶液(2×30mL)和饱和食盐水(2×30mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇=10:1)，即得类白色固体(703.8mg,78.2%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.92(s,1H),8.18(s,1H),8.10(s,1H),7.82(s,1H),7.46(m,1H),7.20(m,1H),4.41(m,1H),3.37(m,2H),2.90(m,2H),2.25(m,4H).
实施例3：3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)环丙基)-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶 的合成
步骤1：2,6-二氯-3-氟-苯乙醇的合成
将2,4-二氯氟苯(165.0g,1000.0mmol)加入500mL无水四氢呋喃中，然后降温至-78℃，滴加正丁基锂(42.0mL，2.5M,1050.0mmol)，-78℃下搅拌反应1小时，然后加入环氧乙烷(44.0g,1000.0mmol)，-78℃下再搅拌反应2小时。反应结束后，用饱和氯化铵溶液淬灭，乙酸乙酯(3×200mL)萃取，有机相依次用水(2×100mL)和饱和食盐水(2×100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩即得无色液体(156.7g,75.0%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.25(m,1H),7.03(m,1H),3.89(m,2H),3.29(m,2H).
步骤2：2,6-二氯-3-氟-苯乙酸的合成
将2,6-二氯-3-氟-苯乙醇(156.7g,750.0mmol)加入500mL(pH6.5)磷酸盐缓冲液中，然后加入TEMPO氧化剂(129.0g,825.0mmol)，室温搅拌下交替滴加亚氯酸钠和次氯酸钠溶液。40℃下搅拌反应3小时。反应结束后，反应液用稀盐酸调节pH至2-3，乙酸乙酯(3×200mL)萃取，有机相依次用水(2×100mL)和饱和食盐水(2×100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩即得白色固体(150.5g,90.0%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.35(m,1H),7.12(m,1H),4.10(s,2H).
步骤3：2,6-二氯-3-氟-苯乙酰胺的合成
将2,6-二氯-3-氟-苯乙酸(150.5g,674.9mmol)加入100mL二氯亚砜中，85℃回流搅拌反应1小时，然后减压蒸除二氯亚砜，残留物用二氯甲烷溶解，滴加至0℃下冷却的氨水(300mL)中，搅拌反应3h。反应结束后，反应液用二氯甲烷(3×200mL)萃取，有机相依次用水(2×100mL)和饱和食盐水(2×100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩即得白色固体(142.3g,95.0%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.35(m,1H),7.12(m,1H),4.10(s,2H).
步骤4：2,6-二氯-3-氟-苯乙腈的合成
将2,6-二氯-3-氟-苯乙酰胺(142.3g,641.0mmol)溶于吡啶(1000mL)中，冰浴下滴加二氯亚砜(mL)，然后冰浴下搅拌反应2小时，反应结束后，反应液加入冰水中淬灭，石油醚萃取(3×200mL)萃取，合并有机相，然后依次用饱和硫酸铜(2×100mL)和饱和食盐水(2×100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，即得类白色固体(85.9g,65.7%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.39(m,1H),7.19(m,1H),4.04(s,2H).
步骤5：1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)环丙腈的合成
将2,6-二氯-3-氟-苯乙腈(85.9g,421.1mmol)溶于DMF(500mL)中，冰浴下降温，然后加入NaH(42.1g,含量60%,1052.7mmol)，室温下搅拌反应1h后，再加入1,2-二溴乙烷(95.0g,505.3mmol)，室温下搅拌反应3h，反应结束后，反应液用饱和氯化铵淬灭，乙酸乙酯(2×200mL)萃取，合并有机相，然后依次用水(2×100mL)和饱和食盐水(2×100mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯=50：1)，即得类白色固体(83.1g,85.8%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.36(m,1H),7.17(m,1H),1.98(m,2H),1.50(m,2H).
步骤6：1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)环丙甲酰胺的合成
将1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)环丙腈(83.1g,361.1mmol)溶于乙醇(100mL)中，加入40%的氢氧化钠水溶液(400mL)，回流下搅拌反应10小时。反应结束后，反应液冷却至室温，加水稀释，析出大量固体，过滤，滤饼用水洗涤至中性，干燥，即得类白色固体(85.5g,95.4%)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.50(m,1H),7.41(m,1H),6.98(s,1H),6.67(s,1H),1.65(m,2H),1.08(m,2H).
步骤7：1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)环丙甲酸的合成
将1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)环丙甲酰胺(85.5g,344.6mmol)溶于醋酸(200mL)中，加入浓硫酸(50mL)和亚硝酸钠(2.4g,34.5mmol)水溶液(20mL)，回流下搅拌反应20小时。反应结束后，反应液冷却至室温，加水稀释，析出大量固体，过滤，滤饼用水洗涤至中性，干燥，即得类白色固体(73.3g,85.4%)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.6(s,1H),7.51(m,1H),7.42(m,1H),1.75(m,2H),1.29(m,2H).
步骤8：N-甲基-N-甲氧基-1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)环丙甲酰胺的合成
将1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)环丙甲酸(73.3g,294.4mmol)溶于二氯亚砜(100mL)中，回流下搅拌反应1小时，减压蒸除过量的二氯亚砜，残留物用二氯甲烷稀释，滴加至N-甲基-N-甲氧基胺盐酸盐(34.4g.353.3mmol)和三乙胺(153mL，1060mmol)的冷二氯甲烷溶液(500mL)中，室温下搅拌反应3小时。反应结束后，反应液依次用水(2×200)和饱和食盐水(2×200)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯=20：1)，即得无色油状液体(69.5g,80.8%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)7.29(m,1H),7.04(m,1H),3.13(s,3H),3.00(s,3H),1.98(m,2H),1.28(m,2H).
步骤9：(5-溴-2-氟吡啶-3-基)(1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)环丙基)甲酮的合成
将LDA(56.8mL,1M,56.8mmol)加至无水四氢呋喃(200mL)中，降温至-78℃，然后滴加5-溴-2-氟-吡啶(10.0g,56.8mmol)，维持-78℃搅拌反应2小时，然后滴加N-甲基-N-甲氧基-1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)环丙甲酰胺(18.2g,62.5mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液，滴加完毕再在-78℃搅拌反应2小时。反应结束后，反应液冷却至室温，加饱和氯化铵淬灭，乙酸乙酯(2×100mL)萃取，合并有机相，然后依次用水(2×100mL)和饱和食盐水(2×100mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯=50：1)，即得类白色固体(10.6g,45.8%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.60(m,1H),8.12(m,1H),7.41(m,1H),7.16(m,1H),1.95(m,2H),1.30(m,2H).
步骤10：5-溴-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)环丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶的合成
将(5-溴-2-氟吡啶-3-基)(1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)环丙基)甲酮(10.6g,26.0mmol)溶于乙醇(100mL)中，加入水合肼(10mL)，回流下搅拌反应10小时。反应结束后，减压蒸除乙醇，加水稀释，析出大量固体，过滤，滤饼用水洗涤，干燥，柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯=10：1)，即得类白色固体(5.8g,55.3%)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ14.28(s,1H),8.36(m,1H),8.22(m,1H),7.33(m,1H),7.12(m,1H),2.03(m,2H),1.34(m,2H).
步骤11：5-溴-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)环丙基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶的合成
将5-溴-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)环丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(5.8g,14.5mmol)溶于DMF(50mL)中，加入碳酸钾(6.0g,43.5mmol)和对甲氧基苄基氯(2.5g,16.0mmol)，室温下搅拌反应5小时。反应结束后，反应液加水稀释，乙酸乙酯(2×50mL)萃取，合并有机相，然后依次用水(2×50mL)和饱和食盐水(2×50mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯=20：1)，即得类白色固体(6.9g,90.8%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.40(m,1H),8.21(m,1H),7.41(m,1H),7.26(m,2H),7.16(m,1H),6.97(m,2H),5.38(s,2H),3.81(s,3H),1.98(m,2H),1.29(m,2H).
步骤12：5-((N-叔丁氧羰基-哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)环丙基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶的合成
将5-溴-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)环丙基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(6.9g,13.2mmol)溶于二氧六环/水(100mL,4:1)中，加入1-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)吡唑-4-硼酸频那醇酯(7.5g,19.8mmol)，然后氮气保护下加入四三苯基膦钯(462mg,0.4mmol)，碳酸铯(12.9g,39.6mmol)，80℃搅拌反应过夜。反应结束后，反应液加水稀释，乙酸乙酯(3×50mL)萃取，合并有机相，然后用饱和食盐水(2×50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯=5:1)，即得淡黄色胶状物(3.3g,35.7%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.67(m,1H),7.85(m,1H),7.76(s,1H),7.63(s,1H),7.39(m,1H),7.31(m,2H),7.15(m,1H),6.82(m,2H),5.63(s,2H),4.33(m,3H),3.78(s,3H),2.94(m,2H),2.18(m,2H),2.00(m,2H),1.95(m,2H),1.50(s,9H),1.31(m,2H).步骤13：3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)环丙基)-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶的合成
将5-((N-叔丁氧羰基-哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)环丙基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(3.3g,4.8mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，然后滴加三氟乙酸(5mL)和浓硫酸(2mL)，室温下搅拌反应2h。反应结束后，反应体系用氨水中和至偏碱性，二氯甲烷(2×20mL)萃取，然后依次用饱和碳酸氢钠溶液(2×30mL)和饱和食盐水(2×30mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇=10:1)，即得类白色固体(1.3g,57.5%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ14.30(s,1H),8.87(m,1H),8.22(m,1H),8.02(s,1H),7.75(s,1H),7.39(m,1H),7.15(m,1H),4.40(m,1H),3.38(m,2H),2.89(m,2H),2.26(m,4H),1.98(m,2H),1.35(m,2H).
活性测试部分：
人胃癌细胞MKN45的活性测试实验步骤：
1.铺板。将处于对数生长期的细胞用消化液消化，新鲜培养基终止，对细胞进行计数，用新鲜培养基将细胞浓度调整到2*105个/ml，每孔加200μL，设调零孔（只加培养基）3个，其他边缘用无菌PBS填充。
2.培养。于37℃下在5%CO2中孵育48小时，让细胞铺满孔底60%左右。
3.给药。设调零孔，对照组，实验组。每个剂量设3个复孔。将药物用DMSO溶解，配成10mmol/L母液，再用DMSO将其进行稀释，制成1mmol/L、100μmol/L、10μmol/L、1mol/L、0.1mol/L溶液，给药时，取上述浓度溶液1μL用培养基稀释成1mL，即给药浓度为10μmol/L、1μmol/L、100nmol/L、10nmol/L、1nmol/L、0.1nmol/L、0nmol/L（对照组，加1μLDMSO用培养基稀释成1ml）。给药时，将原有孔内液体吸尽，加入含不同浓度药物的新鲜培养基，每孔200μl。每天给药，连续三天。
·调零孔，只加培养基；
·对照组，含与实验组相同体积的溶剂，用完全培养基稀释。每孔200μl；
·实验组，将已溶解的药物用培养基稀释成0.1、1、10、100、1000、10000nM浓度，每孔200μl。
4.于37℃下在5%CO2中孵育72h。
5.MTT终止。72h后，每孔加入20μLMTT溶液（5mg/ml），继续培养4h。
6.终止培养，小心吸尽孔内的培养液。
7.每孔加入150μl二甲基亚砜（DMSO），低速震荡10min，待结晶物充分溶解后，在酶标仪，490nm波长处测其吸光值。
按下表2所示对本发明化合物编号。全部化合物1-4的IC50值都小于1000nM。
测试化合物按下表1进行编号，所得结果如下表1所示。
表1.测试化合物
测试化合物对人胃癌细胞MKN45的抑制率活性测试，所得结果如附图的图1所示。

Claims (8)

1.式(I)的化合物，及其药学上可接受的盐，
其中
X2选自N、CH；
W选自C3-C10环烷基、-SO-；
R1a和R1e各自独立地选自卤素、-CF3、-OCHF2、硝基、叠氮基、羟基；
R1b选自氢、卤素、-CF3、-OCHF2、C1-C10烷氧基；
Y2，Y4和Y5各自独立地选自N或CH；
G3选自N杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啡啉、高哌嗪。
2.权利要求1的式(I)化合物，及其药学上可接受的盐，其中，R1a和R1e各自独立地选自氯和溴。
3.权利要求1的式(I)化合物，及其药学上可接受的盐，其中，R1b选自氟和-CF3。
4.权利要求2中的式(I)化合物的制备方法，包括：
(A)当W为-S(O)-时，以式(I-1)的化合物为原料先后经历硫醚氧化和去保护基制备：
(B)当W选自C3-C10环烷基时，通过式(I-1)的化合物直接脱去保护基PG和PG′制备：
X2选自N或CH；
G1选自N杂环丁烷基，吡咯烷基，哌啶，哌嗪，吗啡啉，高哌嗪；
G3选自N杂环丁烷基，吡咯烷基，哌啶，哌嗪，吗啡啉，高哌嗪；
R1a和R1e各自独立地选自氯和溴；
R1b选自氟和-CF3；
PG和PG′各自独立地选自三苯甲基、苄基、对甲氧基苄基、对甲苯磺酰基、甲酰基、三氟乙酰基、苄氧羰基和叔丁氧羰基。
5.权利要求4中的式(I)化合物的制备方法，其中式(I-1)化合物的制备方法为化合物(I-2)与(I-3)在偶联试剂的存在下发生Suzuki偶联反应：
W选自C3-C6环烷基；
G1选自N杂环丁烷基，吡咯烷基，哌啶，哌嗪，吗啡啉，高哌嗪。
6.权利要求5中的式(I)化合物的制备方法，其中式(I-2)化合物的制备方法，包括：
当X2为N，W选自C3-C10环烷基，以式(I-6)的化合物为原料通过以下步骤制备：
7.权利要求6中的式(I)化合物的制备方法，其中，当W为C3-C10环烷基时，式(I-6)化合物通过中间体(I-7)与二卤代烃反应制备：
其中
X选自溴、碘；
R选自-(CH2)p-，其中p选自2-9。
8.权利要求7中的式(I)化合物的制备方法，其中中间体式(I-7)按照以下步骤制备：
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Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6532737B2 (ja) * 2015-04-01 2019-06-19 東ソー・ファインケム株式会社 ヘテロアセン化合物の製造方法
CN106928092B (zh) * 2017-02-28 2019-02-15 上海微巨实业有限公司 一种间氰甲基苯甲酸甲酯的制备方法
CN108752218B (zh) * 2018-07-18 2021-03-19 浙江沙星科技有限公司 一种度鲁特韦关键中间体2,4-二氟苄胺制备的路线

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102603734A (zh) * 2012-01-19 2012-07-25 盛世泰科生物医药技术(苏州)有限公司 一种蛋白激酶抑制剂及其应用

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003082868A1 (en) * 2002-03-28 2003-10-09 Eisai Co., Ltd. 7-azaindoles as inhibitors of c-jun n-terminal kinases for the treatment of neurodegenerative disorders
TW200418830A (en) * 2003-02-14 2004-10-01 Wyeth Corp Heterocyclyl-3-sulfonylazaindole or-azaindazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
EP1696920B8 (en) * 2003-12-19 2015-05-06 Plexxikon Inc. Compounds and methods for development of ret modulators
CN101027302B (zh) * 2004-07-27 2011-05-11 Sgx药物公司 吡咯并吡啶激酶调节剂
CN102603581B (zh) * 2005-06-22 2015-06-24 普莱希科公司 作为蛋白质激酶抑制剂的吡咯并[2,3-b]吡啶衍生物
TW200817410A (en) * 2006-08-07 2008-04-16 Incyte Corp Triazolotriazines as kinase inhibitors
WO2008080001A2 (en) * 2006-12-21 2008-07-03 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
EP2356116A1 (en) * 2008-11-20 2011-08-17 OSI Pharmaceuticals, Inc. Substituted pyrroloý2,3-b¨-pyridines and-pyrazines
WO2010111527A1 (en) * 2009-03-26 2010-09-30 Plexxikon, Inc. Pyrazolo [ 3, 4 -b] pyridines as kinase inhibitors and their medical use
TW201041888A (en) * 2009-05-06 2010-12-01 Plexxikon Inc Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
AR081039A1 (es) * 2010-05-14 2012-05-30 Osi Pharmaceuticals Llc Inhibidores biciclicos fusionados de quinasa
KR20120063283A (ko) * 2010-12-07 2012-06-15 제일약품주식회사 신규한 피라졸로 피리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물
WO2012138809A1 (en) * 2011-04-05 2012-10-11 Dawei Zhang Heterocyclic compounds as kinase inhibitors

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102603734A (zh) * 2012-01-19 2012-07-25 盛世泰科生物医药技术(苏州)有限公司 一种蛋白激酶抑制剂及其应用

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