EA026415B1 - Связанные с метиленом хинолиниловые модуляторы ror-гамма-t - Google Patents

Связанные с метиленом хинолиниловые модуляторы ror-гамма-t Download PDF

Info

Publication number
EA026415B1
EA026415B1 EA201590736A EA201590736A EA026415B1 EA 026415 B1 EA026415 B1 EA 026415B1 EA 201590736 A EA201590736 A EA 201590736A EA 201590736 A EA201590736 A EA 201590736A EA 026415 B1 EA026415 B1 EA 026415B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alkyl
mmol
disease
mixture
methyl
Prior art date
Application number
EA201590736A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201590736A1 (ru
Inventor
Кристи А. Леонард
Кент Барбей
Джеймс П. Эдвардс
Кевин Д. Кройттер
Дэвид А. Каммер
Умар Махаруф
Рэйчел Нисимура
Мод Урбански
Харихаран Венкатесан
Айхуа Ван
Рональд Л. Волин
Крейг Р. Вудс
Джоан Пирс
Стивен Голдберг
Анн Фурье
Сяохуа Сюэ
Original Assignee
Янссен Фармацевтика Нв
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Янссен Фармацевтика Нв filed Critical Янссен Фармацевтика Нв
Publication of EA201590736A1 publication Critical patent/EA201590736A1/ru
Publication of EA026415B1 publication Critical patent/EA026415B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение содержит соединения формулы Iгде R, R, R, R, R, R, R, Rи Rопределены в описании. Изобретение также содержит способ лечения или облегчения синдрома, расстройства или заболевания, причем указанный синдром, расстройство или заболевание представляет собой ревматоидный артрит или псориаз. Изобретение также содержит способ модулирования активности RORγt у млекопитающего путем введения терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения по п.1.

Description

Настоящее изобретение относится к замещенным соединениям хинолина, которые представляют собой модуляторы ядерного рецептора ΚΟΚγΐ, фармацевтическим композициям и способам их применения. Более конкретно, модуляторы ΚΟΚγΐ подходят для предотвращения, лечения или облегчения воспалительного синдрома, расстройства или заболевания, обусловленного ΚΟΚγΐ.
Предпосылки создания изобретения
Связанный с ретиноевой кислотой ядерный рецептор гамма ΐ (ΚΟΚγΐ) представляет собой ядерный рецептор, который экспрессируется исключительно в клетках иммунной системы и является ключевым транскрипционным фактором, направляющим дифференцировку клеток ТН17. Клетки ТН17 представляют собой субпопуляцию клеток СЭ4+Т, на поверхности которых экспрессируется белок СЖ6, обуславливающий их миграцию в зоны воспаления, зависимую от стимуляции Ш-23 через рецептор Ш-23 в плане поддержания существования и размножения. Клетки ТЫ7 продуцируют несколько провоспалительных цитокинов, включая Ш-17Л, Ш-17Р, Ш-21 и Ш-22 (Кот, Т., Е. ВейеШ, е( а1. (2009). Ш-17 аиб ТН17 Се11х. Аиии Κβν 1ттиио1 27: 485-517), которые стимулируют в клетках тканей продукцию набора воспалительных хемокинов, цитокинов и металлопротеаз и способствуют рекрутированию гранулоцитов (Κοίΐδ, 1.К. аиб А. Ьшбеи (2004). 1п1ег1еик1п-17 Гатйу тетЬегх аиб 1пДаттабои. ИптшШу 21(4): 467-76; 8(атр, Б.К.. М.1. 1атех, еΐ а1. (2004). 1и(ег1еикШ-17: (Не пиххтд кик Ье(\уееи Т-се11 ассити1айои аиб еГГесЮг се11 асйоих ш гНеита(о1б агШпНх. 1ттиио1 Се11 Вю1 82(1): 1-9). Было показано, что клетки ТН17 являются основной патогенной популяцией в нескольких моделях аутоиммунного воспаления, включая индуцируемый коллагеном артрит (С1А) и экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит (ЕАЕ) (Эоид, С. (2006). ПгуегхШсайои оГ Т-Не1рег-се11 Ниеадех: йибшд (Не Гатйу гоо( оГ Ш-17-ргобисшд се11х. №н Реу 1ттиио1 6(4): 329-33; МсКегШе, В.8., Κ.Α. Ка5ΐе1е^η, еΐ а1. (2006). иибегх(аибшд (Не Ш-23-Ш-17 1ттиие раШмау. Тгеибх 1ттиио1 27(1): 17-23). Мыши с дефицитом по ΚΟΚγΐ являются здоровыми и размножаются нормально, однако у них нарушена дифференцировка клеток ТН17 ш νίΐΐΌ, существенно уменьшена популяция клеток ТН17 ш угуо и снижена предрасположенность к ЕАЕ (1таиоу Ι.Ι., В.8. МсКегШе, еΐ а1. (2006). ТНе огрйаи иис1еаг гесерЮг ΚΟΚдаттаΐ бйес(х (Не бйГегеийайои ргодгат оГ рготПаттаЮгу Ш17+Т йе1рег се11х. Се11 126(6): 1121-33). Мыши с дефицитом Ш-23, цитокина, необходимого для выживания клеток ТН17, не способны к продуцированию клеток ТН17 и устойчивы к ЕАЕ, С1А и воспалительному заболеванию кишечника (ВЗК) (Сиа, Ό.Ρ, 1. ЗЬейоск, еΐ а1. (2003). 1и(ег1еик1и-23 гаШег Шаи т(ег1еикш-12 Ϊ5 Ше спНса1 суЮкте Гог аШошшиие шйаттайои оГ Ше ЬгаШ. №Циге 421(6924): 744-8; Ьаидйхй, С.Ь., Υ. СНеи, еΐ а1. (2005). Ш-23 бпуех а раШодетс Т се11 рори1айои Ша( шбисех аШо1ттиие 1ийаттайои. 1. Ехр Меб 201(2): 233-40; Υеи, Ό., 1. Сйеиид, еΐ а1. (2006). Ш-23 15 еххеийа1 Гог Т се11-теб!а(еб соПйх аиб рготоЮх шйаттайои уаа Ш-17 аиб Ш-6. 1. С1ш Iиνе5ΐ 116(5): 1310-6). В соответствии с полученными данными моноклональные антитела, специфичные к Ш-23, блокируют развитие псориазоподобного воспаления в модели заболевания на мышах (Тоие1, С., С. Соигаб, еΐ а1., Сийшд ебде: А спйса1 Гиисйоиа1 го1е Гог Ш-23 ш р5опа515. 1. 1ттиио1 185(10): 5688-91).
У людей ряд наблюдений подтверждает роль сигнального пути Ш-23/ТЫ7 в патогенезе воспалительных заболеваний. Ш-17, основной цитокин, продуцируемый клетками ТН17, имеет повышенный уровень экспрессии при различных аллергических и аутоиммунных заболеваниях. (Вагс/ук, А., Шег/сНа1а, еΐ а1. (2003). 1Шег1еикш-17 ш хриШш согге1а(ех \\аШ атууау йуреггехроихгуеиехх (о теШасйойие. Рехрй Меб 97(6): 726-33; Ририо, 8., А. Аибой, е( а1. (2003). Шсгеахеб ехргеххюи оГ ш(ег1еикш 17 ш иаЛаттаЮгу Ьо\\е1 б1хеахе. Си( 52(1): 65-70; Ьоск, С., С. Негтаих, е( а1. (2002). Сеие-тюгоаггау аиа1у515 оГ ти1йр1е хс1его515 1ехюих у1е1бх ием (агде(х уаНба(еб ш аШошатшае еисерйа1отуеййх. Ыа( Меб 8(5): 500-8; Кгиедег, 1.О., 8. РгеШш, е( а1. Ш-17А 15 еххеиба1 Гог се11 асйуайои аиб иаЛаттаЮгу деие сисийх ш 5иЬ)ес15 \\а(Н р5опа515. 1 А11егду С1ш 1ттиио1 130(1): 145-154 е9). Более того, генетические исследования у людей показали связь между полиморфизмом в генах рецепторов клеточной поверхности ТН17, ΙΕ-23Κ и ССР6 и восприимчивостью к ВЗК, рассеянному склерозу (РС), ревматоидному артриту (РА) и псориазу (Са/оиИ М., I. Расйои1а, е( а1. NΟ^2/СΑΚ^15, АТС16Б1 аиб ΙΕ23Κ деие ройтогрЫхтх аиб сНПбНооб-оихе! оГ Сгойи’х б1хеахе. \7оЛб 1 СахРоеиЮгсН 16(14): 1753-8. Ыиие/, С., В. Оеша, е( а1. (2008). Ш23Ш а хихсерйЫШу 1оси5 Гог сейас б1хеахе аиб ши1йр1е 5с1его515? Сеиех 1ттии 9(4): 289-93; Вомех, 1. аиб А. Вайои. ТНе деиейсх оГ рхойайс агШййх: 1е55оих Ггот деиоте-\\абе аххоаайои хШб1ех. О|хсоу Меб 10(52): 177-83; КосШ, Υ., Υ. Οкаба, е( а1., А геди1аЮгу уапат ш С'СР6 1х аххоааЮб χνίΐΐι гНеитаЮ1б агШпйх хихсерйЫШу. Ыа( Сеие( 42(6):515-9).
Устекинумаб (8(е1ага®), моноклональные антитела к р40, блокирующие как Ш-12, так и Ш-23, одобрены для применения при лечении взрослых пациентов (18 лет и старше) с умеренным или тяжелым бляшковидным псориазом, которые являются кандидатами для проведения фототерапии или системной терапии. В настоящее время на стадии клинических исследований находятся моноклональные антитела, специфичные исключительно к Ш-23, для более избирательного ингибирования субпопуляции ТН17 при псориазе (СагЬег К. (2011). Р5ο^^а5^5: Ггот Ьеб (о Ьеисй аиб Ьаск Ыа( Вю(есН 29, 563-566), что также указывает на важную роль опосредованных Ш-2 3 и ΚΟΚγΐ сигнальных путей в ТН17 при данном заболевании. Результаты недавно проведенных клинических исследований фазы II уверенно подтверждают дан- 1 026415 ную гипотезу, поскольку терапевтические антитела как к рецептору 1Ь-17, так и к самому 1Ь-17 продемонстрировали высокую эффективность у пациентов с хроническим псориазом (Рарр, К.А., Вгоба1итаЪ, ап ап11-т1ег1еикт-17-гесер1ог апбЪобу ίοτ р8опа818. N Епд1 1. Меб 2012 366(13): 1181-9; Бсопагбк С., К. Мабюзов. е1 а1., Апб-т1ег1еикт-17 топос1опа1 апбЪобу к\е1б/итаЪ ίη сЬгойс р1адие р8опа818. N Епд1 1 Меб 366(13): 1190-9). Антитела к 1Ь-17 также продемонстрировали клинически значимые ответы в предварительных испытаниях при ревматоидном артрите (РА) и увеите (НиеЪег, А., Ра1е1, Ό.Ό., Огу|а. Т., АпдЫ. А.М., Кото1еуа, I., Вгшп, С., АпЮш, С., Огае1о8, Ζ., Со1б, М.Н., Оите/, Р., Так, Р.Р., Соте7-Кешо, Ы., Ро81ег, С.8., К1т, Κ.Υ., 8атзоп, С.М., Ра1к, N.8., СЬи, Ό.8., Са11апап, Ό., Хдиуеп, Ο.Ό., Козе, К., На1бег, А., Όί Рабоуа, Р. (2010) ЕПссй о! ΛΙΝ457, а Пи11у Ьитап апбЪобу 1о 1йег1еик|п-17А, оп р8опа818, гНеитаЮ|б аг11ιπΙΪ8 и иуеЙ18. 8с1 Тгап81 Меб 2, 5272).
Все вышеописанные доказательства подтверждают, что ингибирование сигнального пути ТЬ17 путем модулирования активности ΚΘΚγί представляет собой эффективную стратегию лечения опосредованных иммунной системой воспалительных заболеваний.
Изложение сущности изобретения
Настоящее изобретение содержит соединения формулы I
где К1 представляет собой пирролил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тиазолил, пиридил, пиридил-Шоксид, пиразинил, пиримидинил, пиридазил, пиперидинил, хиназолинил, циннолинил, бензотиазолил, индазолил, тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, фуранил, фенил, оксазолил, изоксазолил, тиофенил, бензоксазолил, бензимидазолил, индолил, тиадиазолил, оксадиазолил или хинолинил; причем указанные пиридил, пиридилы-оксид, пиразинил, пиримидинил, пиридазил, пиперидинил, хиназолинил, циннолинил, бензотиазолил, индазолил, имидазолил, фенил, тиофенил, бензоксазолил, бензимидазолил, индолил, хинолинил и пиразолил необязательно замещены С(О)С(1-4)алкилом, ^Θ)ΝΗ2, С(О)NНС(1-2)алкилом, С(О)НС(1-2)алкилом)2, NНС(О)С(1-4)алкилом, NН8О2С(1-4)алкилом, С,4-.1,алкилом, СР3, СН2СР3, С1, Р, -ΟΝ, ОС(1-4)алкилом, ЭДСц.^алкилом^, -(СН2)3ОСН3, 8С 1-4,алкилом, ОН, СО2Н, СО2С(1-4)алкилом, С(О)СР3, 8О2СР3, ОСР3, ОСНР2, 8О2СН3, 8О2NН2, 8О2NНС(1-2)алкилом, 8О2^С(1-2)алкилом)2, С(О)NН8О2СН3 или ОСН2ОСН3; и необязательно содержат до двух дополнительных заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из С1, С(1-2)алкила, 8СН3, ОС(1-2)алкила, СР3, -ϋΝ и Р; и причем указанные триазолил, оксазолил, изоксазолил, пирролил и тиазолил необязательно содержат до двух заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из 8О2СН3, 8О2NН2, С(О)NН2, -СН ОС(1-2)алкила, (СН2)(2-3)ОСН3, 8СН3, СР3, Р, С1 и С1-2,алкила; и указанные тиадиазолил и оксадиазолил необязательно замещены С(1-2)алкилом; и указанные пиридил, пиридилЫ-оксид, пиримидинил, пиридазил и пиразинил необязательно содержат до трех дополнительных заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из С(О)ННС(1-2)алкила, С(О)НС(1-2)алкила)2, ННС(О)С1-4,алкила, НН8О2С(1-4)алкила, С(О)СР3, 8О2СР3, 8О2ННС,·^алкила, 8О2Н(С14-2,алкила)2, С(О)НН8О2СН3, 8о2СН3, 8Θ2ΝΉ2, С(О)М А -СН, ОС(1-4)алкила, (СН2)(2-3)ОСН3 (включая - (СН2)3ОСН3), 8С(1-4)алкила, СР3, Р, С1 и С(1-4)алкила;
К2 представляет собой триазолил, пиридил, пиридилЫ-оксид, пиразолил, пиримидинил, оксазолил, изоксазолил, азетидин-3-ил, Шацетилазетидин-3-ил, Шметилсульфонилазетидин-3-ил, Ν-Вос-азетидин3-ил, Ν-ацетилпиперидинил, 1-Н-пиперидинил, Ν-Вос-пиперидинил, Н-С^алкилпиперидинил, тиазолил, пиридазил, пиразинил, 1-(3-метоксипропил)имидазолил, тиадиазолил, оксадиазолил или имидазолил; причем указанный имидазолил необязательно содержит до трех дополнительных заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из С14-2,алкила, 8СН3, ОС(1-2)алкила, СР3, -СИ, Р и С1; и указанные пиридил, пиридилЫ-оксид, пиримидинил, пиридазил и пиразинил необязательно содержат до трех дополнительных заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из 8О2СН3, 8Θ2ΝΉ2, С(О)NН2, -СН ОС(1-2)алкила, (СН2)(2-3)ОСН3, 8СН3, СР3, Р, С1 или С(1-2)алкила;
указанные триазолил, тиазолил, оксазолил и изоксазолил необязательно содержат до двух заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из 8О2СН3, 8Θ2ΝΉ2, С(О)NН2, -ΑΝ, ОС(1-2)алкила, (СН2)(2-3)ОСН3, 8СН3, СР3, Р, С1 и С(1-2)алкила; и указанные тиадиазолил и оксадиазолил необязательно замещены С(1-2)алкилом; и указанный пиразолил необязательно содержит в качестве заместителей до трех групп СН3;
К3 представляет собой Н, ОН, ОСН3 или ΝΉ2;
К4 представляет собой Н или Р;
К5 представляет собой Н, С1, -ΑΝ, СР3, 8С(1-4)алкил, ОС(1-4)алкил, ОН, С(1-4)алкил, НСН3)ОСН3, NН(С(1-4)алкил), НС(1-4)алкил)2 или 4-гидроксипиперидинил;
К6 представляет собой фенил, пиридил, бензотиофенил, тиофенил, пиримидинил, пиридазил или пиразинил; причем указанные пиримидинил, пиридазил или пиразинил необязательно замещены С1, Р,
- 2 026415
СН3, 8СН3, ОС(1_4)алкилом, -СЧ, ί'.ΌΝΗ2. 8О2ЧН2 или 8О2СН3; и причем указанный фенил или указанный пиридил необязательно содержат до двух заместителей: ОСР3, 8О2С-1-4,алкил. СР3, СНР2, пиразолил, триазолил, имидазолил, тетразолил, оксазолил, тиазолил, С(1-4)алкил, С(3-4)циклоалкил, ОС(1-4)алкил, Ν(ί'.Ή3)2. 8О2ЧН2, 8О2ЧНСН3, 8О2Ч(СН3)2, (ΌΝΙΕ СОЧНСН3, СОЧ(СН3)2, С1, Р, -СЧ, СО2Н, ОН, СН2ОН, ЧНСОС(1-2)алкил, СОС(1-2)алкил, 8СН3, СО2С(1-4)алкил, ЧН2, ЧНС1-2,алкил или ОСН2СР3; причем выбор каждого дополнительного заместителя является независимым; и причем указанные пиразолил, триазолил, имидазолил, тетразолил, оксазолил и тиазолил необязательно замещены СН3;
К7 представляет собой Н, С1, -СЧ, С(1-4)алкил, ОС(1-4)алкил-СР3, ОСР3, ОСНР2, ОСН2СН2ОС(1-4)алкил, СР3, 8СН3, С(1-4)алкил-ЧА1А2 (включая СН2ЧА1А2), СН2ОС(2-3)алкил-ЧА1А2, ЧА1А2, С(О)ЧА1А2, СН2ЧНС(2-3)алкил-ЧА1А2, СН2Ч(СН3)С(2-3)алкил-ЧА1А2, ЧНС(2-3)алкил-ЧА1А2, Ч(СН3)С(2-4)алкил-ЧА1А2, ОС(2-4)алкил-ЧА1А2, ОС(1-4)алкил, ОСН2-(1-метил)имидазол-2-ил, фенил, тиофенил, фурил, пиразолил, имидазолил, пиридил, пиридазил, пиразинил или пиримидинил; причем указанные фенил, тиофенил, фурил, пиразолил, имидазолил, пиридил, пиридазил, пиразинил и пиримидинил необязательно содержат до трех заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из Р, С1, СН3, СР3 и ОСН3;
А1 представляет собой Н или С(1-4)алкил;
А2 представляет собой Н, С(1-4)алкил, С(1-4)алкил-ОС(1-4)алкил, С(1-4)алкил-ОН, С(О)С(1-4)алкил или ОС(1-4)алкил; или А1 и А2 можно взять вместе с присоединенным азотом с образованием кольца, выбранного из группы, состоящей из
Ка представляет собой Н, ОС(1-4)алкил, СН2ОН, ЧН(СН3), Ч(СН3)2, ЧН2, СН3, Р, СР3, 8О2СН3 или ОН;
Кь представляет собой Н, СО2С(СН3)3, С(1-4)алкил, С(О)С(1-4)алкил, 8О2С(1-4)алкил, СН2СН2СР3, СН2СР3, СН2-циклопропил, фенил, СН2-фенил или С(3-6)Циклоалкил;
К8 представляет собой Н, С(1-3)алкил (включая СН3), ОС(1-3)алкил, (включая ОСН3) СР3, ЧН2, ЧНСН3, -СЧ или Р;
К9 представляет собой Н или Р; и их фармацевтически приемлемые соли;
при условии, что (4-хлор-2-метокси-3-(4-(трифторметил)бензил)хинолин-6-ил)-бис-(1,2,5-триметил1Н-имидазол-4-ил)метанол, Ч-(2-((3-(4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-6-((4-хлорфенил)(гидрокси)(1-метил1Н-имидазол-5-ил)метил)-4-гидроксихинолин-2-ил)окси)этил)ацетамид и (3-(4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)4-хлор-2-(4-метилпиперазин-1 -ил)хинолин-6-ил)( 1 -метил- 1Н-имидазол-5-ил)(6-(трифторметил)пиридин-3 ил)метанол исключены из варианта осуществления.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение содержит соединения формулы I
где К1 представляет собой пирролил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тиазолил, пиридил, пиридил-Ч-оксид, пиразинил, пиримидинил, пиридазил, пиперидинил, хиназолинил, циннолинил, бензотиазолил, индазолил, тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, фуранил, фенил, оксазолил, изоксазолил, тиофенил, бензоксазолил, бензимидазолил, индолил, тиадиазолил, оксадиазолил или хинолинил; причем указанные пиридил, пиридил-Ч-оксид, пиразинил, пиримидинил, пиридазил, пиперидинил, хиназолинил, циннолинил, бензотиазолил, индазолил, имидазолил, фенил, тиофенил, бензоксазолил, бензимидазолил, индолил, хинолинил и пиразолил необязательно замещены С(О)С(1-4)алкилом, С(О)ЧН2, С(О)ЧНС(1-2)алкилом, С(О)Ч(С(1-2)алкилом)2, ЧНС(О)С(1-4)алкилом, ЧН8О2С(1-4)алкилом, С(1-4)алкилом, СР3, СН2СР3, С1, Р, -СЧ, ОС(1-4)алкилом, Ч(С(1-4)алкилом)2, -(СН2)3ОСН3, 8С(1-4)алкилом, ОН, СО2Н, СО2С(1-4)алкилом, С(О)СР3, 8О2СР3, ОСР3, ОСНР2, 8О2СН3, 8О2ЧН2, 8ΟΛΊία .-алкилом,
8О2Ч(С(1-2)алкилом)2, С(О)ЧН8О2СН3 или ОСН2ОСН3; и необязательно содержат до двух дополнительных заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из С1, С(1-2)алкила, 8СН3, ОС(1-2)алкила,
- 3 026415
СРз, -ΟΝ и Р; и причем указанные триазолил, оксазолил, изоксазолил, пирролил и тиазолил необязательно содержат до двух заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из 802СН3, 802ΝΒ2, Ο(0)ΝΗ2, -ΟΝ, 0С(1-2)алкила, (СН2)(2-3)ОСН3, 8СН3, Ср3, Р, С1 и С(1-2)алкила; и указанные тиадиазолил и оксадиазолил необязательно замещены С(1-2)алкилом; и указанные пиридил, пиридил-Шоксид, пиримидинил, пиридазил и пиразинил необязательно содержат до трех дополнительных заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из С(Ο)NΗС(1-2)алкила, С(0^(С(1-2)алкила)2, NΗС(Ο)С(1-4)алкила, NΗ§Ο2С(1-4)алкила, С(0)СР3, 802СР3, 802ЖС(1-2)алкила, 80^(С(1-2)алкила)2, С(О)NΗ8Ο2СΗ3, 802СН3, 80ΝΊI, ^0)ΝΗ2, -ϋΝ, 0С(1-4)алкила, (СН2)(2-3)ОСН3 (включая - (СН2)30СН3), 8С(1-4)алкила, СР3, Р, С1 и С(1-4)алкила;
К2 представляет собой триазолил, пиридил, пиридил-Ы-оксид, пиразолил, пиримидинил, оксазолил, изоксазолил, азетидин-3-ил, Шацетилазетидин-3-ил, Шметилсульфонилазетидин-3-ил, Ν-Вос-азетидин3-ил, Ν-ацетилпиперидинил, 1-Н-пиперидинил, Ν-Вос-пиперидинил, ШСц^алкилпиперидинил, тиазолил, пиридазил, пиразинил, 1-(3-метоксипропил)имидазолил, тиадиазолил, оксадиазолил или имидазолил; причем указанный имидазолил необязательно содержит до трех дополнительных заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из С(1-2|алкила, 8СН3, 0С(1-2)алкила, СР3, -СИ, Р и С1; и указанные пиридил, пиридил-Н-оксид, пиримидинил, пиридазил и пиразинил необязательно содержат до трех дополнительных заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из 802СН3, 802Ν42, С(Ο)NΗ2, -СК, 0С(1-2)алкила, (СН2)(2-3)ОСН3, 8СН3, СР3, Р, С1 или С(1-2)алкила; и указанные триазолил, тиазолил, оксазолил и изоксазолил необязательно содержат до двух заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из 802СН3, 802^2, С(0)ЯН2, -СХ 0С(1-2,алкила, (СН2)(2-3)ОСН3, 8СН3, СР3, Р, С1 и С(1-2)алкила; и указанные тиадиазолил и оксадиазолил необязательно замещены С(1-2|алкилом; и указанный пиразолил необязательно содержит в качестве заместителей до трех групп СН3;
К3 представляет собой Н, 0Н, ОСН3 или Ν42;
К4 представляет собой Н или Р;
К5 представляет собой Н, С1, -ΌΝ, СР3, 8С(1-4)алкил, 0С(1-4)алкил, 0Н, С(1-4)алкил, N(СΗ3)ΟСΗ3, ЯЩС^^алкил), ^С^^алкилГ или 4-гидроксипиперидинил;
К6 представляет собой фенил, пиридил, бензотиофенил, тиофенил, пиримидинил, пиридазил или пиразинил; причем указанные пиримидинил, пиридазил или пиразинил необязательно замещены С1, Р, СН3, 8СН3, 0С(1-4)алкилом, -6Ν, С0МН2, 802ΝΒ2 или 802СН3; и причем указанный фенил или указанный пиридил необязательно содержат до двух заместителей: 0СР3, 802С(1-4)алкил, СР3, СНР2, пиразолил, триазолил, имидазолил, тетразолил, оксазолил, тиазолил, С(1-4)алкил, С(3-4)Циклоалкил, 0С(1-4)алкил, ^СН^, 80ΛΊΙ, 8О-\11С11;. 802ЖСН3)2, С0М1, С0М1С1Р. ГО^СШЬ, С1, Р, -СЧ С02Н, 0Н, СН20Н, NΗСΟС(1-2)алкил, С0С(1-2|алкил, 8СН3, С02С(1-4)алкил, Ν42, NΗС(1-2)алкил или 0СН2СР3; причем выбор каждого дополнительного заместителя является независимым; и причем указанные пиразолил, триазолил, имидазолил, тетразолил, оксазолил и тиазолил необязательно замещены СН3;
К7 представляет собой Н, С1, -ΌΝ, С(1-4)алкил, 0С(1-4)алкил-СР3, 0СР3, 0СНР2, 0СН2СН20С(1-4)алкил, СР3, 8СН3, С(1-4)алкил-МА1А2 (включая СН^УЛ2), СН2ОС(2-3)алкил-МЛ1Л2, ΝΑ1Α2, ε^ΝΑ'Α2, СΗ2NΗС(2-3)алкил-NΑ1Α2, СН^СНДС^^алкил-МУА2, NΗС(2-3)алкил-NΑ1Α2, N(СΗ3)С(2-4)алкил-NΑ1Α2, ОС(2-4)алкил-МА1А2, 0С(1-4)алкил, ОСН2-(1-метил)имидазол-2-ил, фенил, тиофенил, фурил, пиразолил, имидазолил, пиридил, пиридазил, пиразинил или пиримидинил; причем указанные фенил, тиофенил, фурил, пиразолил, имидазолил, пиридил, пиридазил, пиразинил и пиримидинил необязательно содержат до трех заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из Р, С1, СН3, СР3 и ОСН3;
А1 представляет собой Н или С(1-4)алкил;
А2 представляет собой Н, С(1-4)алкил, С(1-4)алкил-0С(1-4)алкил, С(1-4)алкил-0Н, С(0)С(1-4)алкил или 0С(1-4)алкил или
А1 и А2 можно взять вместе с присоединенным азотом с образованием кольца, выбранного из группы, состоящей из
Ка представляет собой Н, 0С(1-4)алкил, СН20Н, ЯЩСНД, ^СН^р, Ν42, СН3, Р, СР3, 802СН3 или 0Н;
Кь представляет собой Н, С02С(СН3)3, С(1-4)алкил, С(0)С(1-4)алкил, 802С(1-4)алкил, СН2СН2СР3,
- 4 026415
СН2СР3, СН2-циклопропил, фенил, СН2-фенил или С(3-6)циклоалкил;
К8 представляет собой Н, С(1-3)алкил (включая СН3), ОС(1-3)алкил, (включая ОСН3) СР3, ΝΗ2, ИНСН3, -€Ν или Р;
К9 представляет собой Н или Р; и их фармацевтически приемлемые соли;
при условии, что (4-хлор-2-метокси-3-(4-(трифторметил)бензил)хинолин-6-ил)-бис-(1,2,5-триметил1Н-имидазол-4-ил)метанол, Н-(2-((3-(4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-6-((4-хлорфенил)(гидрокси)(1-метил1Н-имидазол-5-ил)метил)-4-гидроксихинолин-2-ил)окси)этил)ацетамид и (3-(4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)4-хлор-2-(4-метилпиперазин-1 -ил)хинолин-6-ил)( 1 -метил- 1Н-имидазол-5-ил)(6-(трифторметил)пиридин-3 ил)метанол исключены из варианта осуществления.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения содержится соединение по изобретению, где
К1 представляет собой пирролил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тиазолил, пиридил, пиридилΝ-оксид, пиразинил, пиримидинил, пиридазил, пиперидинил, тетрагидропиранил, фенил, оксазолил, изоксазолил, тиофенил, бензоксазолил или хинолинил; причем указанные пиперидинил, имидазолил, фенил, тиофенил, бензоксазолил, пиразолил, пиридил, пиридил-Н-оксид, пиразинил, пиримидинил, пиридазил или хинолинил необязательно замещены С(О)С(1-4)алкилом, С(О^Н2. С(1-4)алкилом, СР3, СН2СР3, С1, Р, СН ОС(1-4)алкилом, Н(С(1-4)алкилом)2, -(СН2)3ОСН3, §С(1-4)алкилом, ОН, СО2Н,
СО2С(1-4)алкилом, ОСР3, ОСНР2, §О2СН3, §О2НН2 или ОСН2ОСН3; и необязательно содержат до двух дополнительных заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из С1, С(1-2)алкила (включая СН3) , §СН3, ОС(1-2)алкила (включая ОСН3), СР3, -СН и Р; и причем указанные триазолил, оксазолил, изоксазолил, пирролил и тиазолил необязательно содержат до двух заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из §О2СН3, §О2НН2, С(О)НН2, -СН, ОС(1-2)алкила, (СН2)(2-3)ОСН3, §СН3, СР3, Р, С1 и С(1-2)алкила (включая СН3); и указанные пиридил и пиридил-Н-оксид необязательно содержат до трех дополнительных заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из §О2СН3, §О2НН2, С(О)НН2, -СН, ОС(1-4)алкила, (СН2)(2-3)ОСН3 (включая - (сН2)3ОСН3), §С(1-4)алкила, СР3, Р, С1 и С(1-4)алкила;
К2 представляет собой 1-метилтриазолил, пиридил, пиридил-Н-оксид, 1-метилпиразолил, пиримидинил, оксазолил, изоксазолил, Н-ацетилазетидин-3-ил, Н-метилсульфонилазетидин-3-ил, Н-Восазетидин-3-ил, Н-ацетилпиперидинил, 1-Н-пиперидинил, Н-Вос-пиперидинил, Н-С(1-3)алкилпиперидинил (включая Н-С(1-2)алкилпиперидинил), тиазолил, пиридазил, пиразинил, 1-(3-метоксипропил)имидазолил или 1-С(1-2)алкилимидазолил; причем указанный 1-С(1-2)алкилимидазолил необязательно содержит до двух дополнительных заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из С(1-2)алкила (включая СН3), §СН3, ОС(1-2)алкила, СР3, -СН, Р и С1; и указанные пиридил и пиридил-Н-оксид необязательно содержат до трех дополнительных заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из §О2СН3, §О2НН2, С(О)НН2, -СН, ОС(1-2)алкила (включая ОСН3), (СН2)(2-3)ОСН3, §СН3, СР3, Р, С1 и С(1-2)алкила (включая СН3); и указанные тиазолил, оксазолил и изоксазолил необязательно содержат до двух заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из §О2СН3, §О2НН2, С(О)НН2, -СН, ОС(1 -2)алкила, (СН2)(2-3)ОСН3, §СН3, СР3, Р, С1 и С(1-2)алкила (включая СН3); и указанный 1-метилпиразолил необязательно содержит в качестве заместителей до двух дополнительных групп СН3;
К3 представляет собой Н, ОН, ОСН3 или НН2;
К4 представляет собой Н или Р;
К5 представляет собой Н, С1, -СН, СР3, §С(1-4)алкил, ОС(1-4)алкил, ОН, С(1-4)алкил, Н(СН3)ОСН3,
НН(С(1-4)алкил), Н(С(1-4)алкил)2 или 4-гидроксипиперидинил;
К6 представляет собой фенил, пиридил, бензотиофенил, тиофенил, пиримидинил, пиридазил или пиразинил; причем указанный фенил или указанный пиридил необязательно замещен ОСР3, §О2С(1-4)алкилом (включая §О2СН3) , СР3, СНР2, пиразолилом, триазолилом, имидазолилом, тетразолилом, оксазолилом, тиазолилом, С(1-4)алкилом (включая СН3), С(3-4)циклоалкилом, ОС(1-4)алкилом (включая ОСН3), Н(СН3)2, §О2НН2, §О2ННСН3, §О2Н(СН3)2, СОНН2, СОННСН3, СОН(СН3)2, С1, Р, -СН, СО2Н, ОН, СН2ОН, ННСОС(1-2)алкилом (включая ННСОСН3), СОС(1-2)алкилом (включая СОСН3) или §СН3;
К7 представляет собой Н, С1, -СН, С(1-4)алкил, ОС(1-4)алкил-СР3, ОСН2СН2ОС(1-4)алкил, СР3, §СН3, СН2-НА1А2, СН2ОС(2-3)алкил-НА1А2, НА1А2, С(О)НА1А2, Н(СН3)С(2-4)алкил-НА1А2, ОС(2-4)алкил-НА1А2, ОС(1-4)алкил, ОСН2-(1-метил)имидазол-2-ил, фурил, пиразолил, имидазолил, пиридил, пиридазил, пиразинил или пиримидинил; причем указанный имидазолил или пиразолил необязательно замещен одной группой СН3;
А1 представляет собой Н или С(1-4)алкил;
А2 представляет собой Н, С(1-4)алкил, С(1-4)алкил-ОС(1-4)алкил, С(1-4)алкил-ОН, С(О)С(1-4)алкил или
ОС(1-4)алкил или
- 5 026415
А1 и А2 можно взять вместе с присоединенным азотом с образованием кольца, выбранного из группы, состоящей из
Ка представляет собой Н, ОС(1-4)алкил, СН2ОН, КН(СН3), Ы(СН3)2, ΝΗ2, СН3, Р или ОН;
Кь представляет собой Н, СО2С(СН3)3, С(1-4)алкил, С(О)С(1-4)алкил (включая С(О)СН3), 8О2С(1-4)алкил, СН2СН2СР3, СН2СР3, СН2-циклопропил, фенил, СН2-фенил или С(3-6)Циклоалкил;
К8 представляет собой Н, СН3, ОСН3 или Р;
К9 представляет собой Н или Р; и его фармацевтически приемлемые соли;
при условии, что (4-хлор-2-метокси-3-(4-(трифторметил)бензил)хинолин-6-ил)-бис-(1,2,5-триметил1Н-имидазол-4-ил)метанол, ^(2-((3-(4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-6-((4-хлорфенил)(гидрокси)(1-метил1Н-имидазол-5-ил)метил)-4-гидроксихинолин-2-ил)окси)этил)ацетамид и (3-(4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)4-хлор-2-(4-метилпиперазин-1 -ил)хинолин-6-ил)( 1 -метил- 1Н-имидазол-5-ил)(6-(трифторметил)пиридин-3 ил)метанол исключены из варианта осуществления.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения содержится соединение по изобретению, где
К1 представляет собой пирролил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тиазолил, пиридил, пиридилΝ-оксид, пиразинил, пиримидинил, пиридазил, пиперидинил, тетрагидропиранил, фенил, оксазолил, изоксазолил, тиофенил, бензоксазолил или хинолинил; причем указанные пиперидинил, пиридил, пиридилΝ-оксид, имидазолил, фенил, тиофенил, бензоксазолил и пиразолил необязательно замещены С(О)С(1-4)алкилом (включая С(О)СН3), С(О)NΗ2, С(1-4)алкилом (включая СН3 и СН2СН3), СР3, СН2СР3, С1, Р, -ΟΝ, ОС(1-4)алкилом (включая ОСН3), НС(1-4)алкилом)2 (включая Ν(ί'Ή3)2). -(СН2)3ОСН3, §С(1-4)алкилом (включая §СН3), ОН, СО2Н, СО2С(1-4)алкилом (включая СО2С(СН3)3), ОСР3, ОСНР2, §О2СН3, δО2NΗ2 или ОСН2ОСН3; и необязательно содержат до двух дополнительных заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из С1, ОСН3 и СН3; и причем указанные триазолил, оксазолил, изоксазолил и тиазолил необязательно замещены одной или двумя группами СН3;
К2 представляет собой 1-метилтриазолил, пиридил, пиридил-Х-оксид, 1-метилпиразолил, пиримидинил, пиразинил, оксазолил, изоксазолил, ^ацетилазетидин-3-ил, ^метилсульфонилазетидин-3-ил, ΝВос-азетидин-3-ил, Ν-ацетилпиперидинил, 1-Н-пиперидинил, Ν-Вос-пиперидинил, ^С4-2,алкилпиперидинил, тиазолил, пиридазил, 1-(3-метоксипропил)имидазолил или 1-С(1-2)алкилимидазолил; причем указанный 1-С(1-2)алкилимидазолил необязательно содержит в качестве заместителей до двух дополнительных групп СН3 или один заместитель, выбранный из группы, состоящей из §СН3 и С1; и указанные пиридил и пиридил-Х-оксид необязательно содержат до двух заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из §О2СН3, §О2КН2, С(О)КН2, -ΟΝ, ОСН3, СР3, С1 и СН3; и указанные тиазолил, оксазолил и изоксазолил необязательно содержат в качестве заместителей до двух групп СН3; и указанный 1-метилпиразолил необязательно содержит в качестве заместителей до двух дополнительных групп СН3;
К3 представляет собой Н, ОН, ОСН3 или КН2;
К4 представляет собой Н или Р;
К5 представляет собой Н, С1, -ΟΝ, СР3, §С’|4-4,алкил (включая §СН3), ОС(1-4)алкил, (включая ОС(1-3)алкил)ОН, С(1-4)алкил, НСН3)ОСН3, КН(С(1-4)алкил) (включая КН(С(1-2)алкил)), НС^алкил) 2, (включая ^С^алкил^) или 4-гидроксипиперидинил;
К6 представляет собой фенил, пиридил, бензотиофенил, тиофенил, пиримидинил, пиридазил или пиразинил; причем указанный фенил или указанный пиридил необязательно замещен ОСР3, §О2СН3, СР3, СНР2, пиразолилом, триазолилом, имидазолилом, тетразолилом, оксазолилом, тиазолилом, СН3, ОСН3, НСН3)2, §О2КН2, СОКН2, С1, Р, -СН СО2Н, ОН, СН2ОН, КНСОСН3 или СОСН3;
К7 представляет собой Н, С1, -СН С(1-4)алкил, ОС(1-4)алкил-СР3 (включая ОСН2СР3), ОСН2СН2ОС(1-4)алкил (включая ОСН2СН2ОСН3), СР3, §СН3, ΝΑ1Α2, ^)ΝΑΉ2 (включая С(ОШ11С1Ь), НСНДС^^алкил-ХА^2 (включая НСН3)СН2СН2ХА1А2), ОС^алкил-КА’А2 (включая
ОСНСН^А^2), ОС(1-4)алкил (включая ОС(1-3)алкил), ОСН2-(1-метил)имидазол-2-ил, имидазолил, фурил, пиразолил, пиридил или пиримидинил; причем указанный имидазолил или пиразолил необязательно замещен одной группой СН3;
А1 представляет собой Н или С(1-4)алкил;
А2 представляет собой Н, С(1-4)алкил, С(1-4)алкил-ОС(1-4)алкил, С(1-4)алкил-ОН, С(О)С(1-4)алкил (включая С(О)С(1-2)алкил) или ОС(1-4)алкил (включая ОСН3) или
- 6 026415
А1 и А2 можно взять вместе с присоединенным азотом с образованием кольца, выбранного из группы, состоящей из
Ка представляет собой Н, Р, ОС(1-4)алкил (включая ОСН3) или ОН;
Кь представляет собой С(1-4)алкил (включая СН3), С(О)СН3 или фенил;
К8 представляет собой Н, СН3, ОСН3 или Р;
К9 представляет собой Н или Р; и его фармацевтически приемлемые соли;
при условии, что (4-хлор-2-метокси-3-(4-(трифторметил)бензил)хинолин-6-ил)-бис-(1,2,5-триметил1Н-имидазол-4-ил)метанол, Ы-(2-((3-(4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-6-((4-хлорфенил)(гидрокси)(1-метил1Н-имидазол-5-ил)метил)-4-гидроксихинолин-2-ил)окси)этил)ацетамид и (3-(4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)4-хлор-2-(4-метилпиперазин-1 -ил)хинолин-6-ил)( 1 -метил- 1Н-имидазол-5-ил)(6-(трифторметил)пиридин-3 ил)метанол исключены из варианта осуществления.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения содержится соединение по изобретению, где
К1 представляет собой пирролил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тиазолил, пиридил, пиридилΝ-оксид, пиразинил, пиримидинил, пиридазил, пиперидинил, тетрагидропиранил, фенил, оксазолил, изоксазолил, тиофенил, бензоксазолил или хинолинил; причем указанные пиперидинил, пиридил, пиридилΝ-оксид, имидазолил, фенил, тиофенил, бензоксазолил и пиразолил необязательно замещены §О2СН3, С(О)СН3, С(О)ИН2, СН3, СН2СН3, СР3, С1, Р, -€Ν, ОСН3, 0СН3)2, -(СН2)3ОСН3, ЗСН3, ОН, СО2Н, СО2С(СН3)3 или ОСН2ОСН3; и необязательно содержат до двух дополнительных заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из С1, ОСН3 и СН3; и причем указанные триазолил, оксазолил, изоксазолил и тиазолил необязательно замещены одной или двумя группами СН3;
К2 представляет собой 1-метил-1,2,3-триазолил, пиридил, пиридил-И-оксид, 1-метилпиразол-4-ил, пиримидин-5-ил, пиридазил, пиразин-2-ил, изоксазолил, Ν-ацетилазетидин-З-ил, Ν-метилсульфонилазетидин-3-ил, Ν-Вос-азетидин-З-ил, Ν-ацетилпиперидинил, 1-Н-пиперидинил, Ν-Вос-пиперидинил, ΝС(1-2)алкилпиперидинил, тиазол-5-ил, 1-(3-метоксипропил)имидазол-5-ил или 1-С(3-2)алкилимидазол-5-ил (включая 1-этилимидазол-5-ил и 1-метилимидазол-5-ил); причем указанный 1-С(1-2)алкилимидазол-5-ил (включая 1-метилимидазол-5-ил) необязательно содержит в качестве заместителей до двух дополнительных групп СН3 или один заместитель, выбранный из группы, состоящей из ЗСН3 и С1; и указанные пиридил и пиридил-Ы-оксид необязательно содержат до двух заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из С(О)ИН2, -ΟΝ, ОСН3, СР3, С1 и СН3; и указанный тиазол-5-ил и указанный изоксазолил необязательно содержат в качестве заместителей до двух групп СН3; и указанный 1-метилпиразол-4-ил необязательно содержит в качестве заместителей до двух дополнительных групп СН3;
К3 представляет собой Н, ОН, ОСН3 или ΝΉ2;
К4 представляет собой Н или Р;
К5 представляет собой Н, С1, -ΟΝ, СР3, 8СН3. ОС(1-3)алкил (включая ОСН3), ОН, С(1-4)алкил (включая СН3), К(СН3)ОСН3, НН(С(1-2)алкил), ^С^^алкилЦ или 4-гидроксипиперидинил;
К6 представляет собой пиридил, фенил, бензотиофенил или тиофенил; причем указанный пиридил или фенил необязательно замещен ОСР3, ЗО2СН3, СР3, СНР2, имидазол-1-илом, пиразол-1-илом, 1,2,4триазол-1-илом, СН3, ОСН3, С1, Р или -ΟΝ;
К7 представляет собой Н, С1, -ΟΝ, С ,-4,алкил (включая С(1-3)алкил), ОСН2СР3, ОСН2СН2ОСН3, СР3, ЗСН3, ΝΑ’Α2, С(О)ИНСН3, Ν(ί'Ή3) СН2СН2ИА1А2, ОСН2СН2ИА1А2, ОС(1-3)алкил, ОСН2-(1метил)имидазол-2-ил, имидазол-2-ил, фур-2-ил, пиразол-4-ил, пирид-3-ил или пиримидин-5-ил; причем указанный имидазолил или пиразолил необязательно замещен одной группой СН3;
А1 представляет собой Н или С(1-4)алкил;
А2 представляет собой Н, С(1-4)алкил, С(1-4)алкил-ОС(1-4)алкил, С(1-4)алкил-ОН, С(О)С(1-2)алкил или ОСН3 или
А1 и А2 можно взять вместе с присоединенным азотом с образованием кольца, выбранного из группы, состоящей из
Ка представляет собой Н, Р, ОСН3 или ОН; Кь представляет собой СН3 или фенил;
- 7 026415
К8 представляет собой Н, СН3, ОСН3 или Р;
К9 представляет собой Н или Р; и его фармацевтически приемлемые соли;
при условии, что (4-хлор-2-метокси-3-(4-(трифторметил)бензил)хинолин-6-ил)-бис-(1,2,5-триметил1Н-имидазол-4-ил)метанол, Ы-(2-((3-(4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-6-((4-хлорфенил)(гидрокси)(1-метил1Н-имидазол-5-ил)метил)-4-гидроксихинолин-2-ил)окси)этил)ацетамид и (3-(4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)4-хлор-2-(4-метилпиперазин-1 -ил)хинолин-6-ил)( 1 -метил- 1Н-имидазол-5-ил)(6-(трифторметил)пиридин-3 ил)метанол исключены из варианта осуществления.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения содержится соединение по изобретению, где
К1 представляет собой имидазолил, пиримидинил, триазолил, тетрагидропиранил, тиазолил, пиридил, пиперидинил, фенил или оксазолил; причем указанные пиперидинил, пиридил, имидазолил и фенил необязательно замещены §О2СН3, С(О)СН3, СН3, СР3, С1, Р, -СЫ, ОСН3, -СР3 или Ы(СН3)2; и необязательно содержат до одной дополнительной замещающей группы, независимо выбранной из С1, ОСН3 и СН3; причем указанные триазолил, оксазолил и тиазолил необязательно замещены одной или двумя группами СН3;
К2 представляет собой 1-метил-1,2-3-триазол-5-ил, пирид-3-ил, 1-метилпиразол-4-ил, тиазол-5-ил, Ы-ацетилпиперидин-4-ил, Ы-ацетилазетидин-3-ил, Ы-метилсульфонилазетидин-3-ил, Ы-Вос-азетидин-3ил, 1,2-диметилимидазол-5-ил или 1-метилимидазол-5-ил;
К3 представляет собой ОН или ЫН2;
К4 представляет собой Н;
К5 представляет собой Н, С1, -СЫ, СР3, СН3, ОН, Ы(СН3)ОСН3 или ОСН3;
К6 представляет собой пиридил, фенил, бензотиофенил или тиофенил; причем указанный пиридил или фенил необязательно замещен пиразол-1-илом, 1,2,4-триазол-1-илом, СР3, ОСН3, §О2СН3, С1, Р или -СЫ;
К7 представляет собой С1, -СЫ, СР3, С(1-4)алкил, ЫЛ'Л2. С(О)ЫНСН3, ОСН2СН2ОСН3, 1-метилимидазол-2-ил, 1-метилпиразол-4-ил или ОС(1-2)алкил;
А1 представляет собой С^длкил;
А2 представляет собой С(!-2)алкил, СН2СН2ОСН3 или ОСН3 или
А1 и А2 можно взять вместе с присоединенным азотом с образованием кольца, выбранного из группы, состоящей из
Ка представляет собой ОН, ОСН3, Р или Н;
К8 представляет собой Н, СН3, ОСН3 или Р;
К9 представляет собой Н; и его фармацевтически приемлемые соли.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения содержится соединение по изобретению, где
К1 представляет собой имидазолил, триазолил, тиазолил, пиридил, пиперидинил, фенил или оксазолил; причем указанные пиперидинил, пиридил, имидазолил и фенил необязательно замещены С(О)СН3, СН3, СР3, С1, Р, -СЫ, ОСН3 или Ы(СН3)2; и необязательно содержат до одной дополнительной замещающей группы, независимо выбранной из С1, ОСН3 и СН3; причем указанные триазолил, оксазолил и тиазолил необязательно замещены одной или двумя группами СН3;
К2 представляет собой 1-метил-1,2,3-триазол-5-ил, пирид-3-ил, 1-метилпиразол-4-ил, тиазол-5-ил, Ы-ацетилпиперидин-4-ил, 1,2-диметилимидазол-5-ил или 1-метилимидазол-5-ил;
К3 представляет собой ОН;
К4 представляет собой Н;
К5 представляет собой Н, С1, -СЫ, СР3, СН3 или ОСН3;
К6 представляет собой фенил, тиофен-2-ил или бензотиофен-2-ил; причем указанный фенил необязательно замещен пиразол-1-илом, 1,2,4-триазол-1-илом, ОСН3, §О2СН3, С1, Р, СР3 или -СЫ;
К7 представляет собой С1, -СЫ, СН3, ЫА’А2, С(О)ЫНСН3 или ОС(1-2)алкил;
А1 представляет собой С^длкил;
А2 представляет собой С(1-2)алкил или ОСН3 или
А1 и А2 можно взять вместе с присоединенным азотом с образованием кольца, которое представляет собой
К8 представляет собой Н, СН3, ОСН3 или Р; К9 представляет собой Н;
- 8 026415 и его фармацевтически приемлемые соли.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения содержится соединение по изобретению, где
К1 представляет собой пирролил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тиазолил, пиридил, пиридилΝ-оксид, пиразинил, пиримидинил, пиридазил, пиперидинил, хиназолинил, циннолинил, бензотиазолил, индазолил, тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, фуранил, фенил, оксазолил, изоксазолил, тиофенил, бензоксазолил, бензимидазолил, индолил, тиадиазолил, оксадиазолил или хинолинил; причем указанные пиридил, пиридил-Н-оксид, пиразинил, пиримидинил, пиридазил, пиперидинил, хиназолинил, циннолинил, бензотиазолил, индазолил, имидазолил, фенил, тиофенил, бензоксазолил, бензимидазолил, индолил, хинолинил и пиразолил необязательно замещены С(О)С(1-4)алкилом, ί’(ϋ)ΝΗ2. С(О)ННС(1-2)алкилом, С(О)Н(С(1-2|алкилом)2, NΗС(О)С(1-4)алкилом, НН8О2С(1-4)алкилом, С(1-4)алкилом, СР3, СН2СР3, С1, Р, -СН ОС(1-4)алкилом, Н(С(1-4)алкилом)2, -(СН2)3ОСН3, 8С(1-4)алкилом, ОН, СО2Н, СО2С(1-4)алкилом, С(О)СРз, 8О2СР3, ОСР3, ОСНР2, 8О2СН3, 8ΟΛΊΙ, 8О;М1С л1. жилом, ЗОНСмпкилом),
С(О)НН8О2СН3 или ОСН2ОСН3; и необязательно содержат до двух дополнительных заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из С1, С(1-2)алкила, 8СН3, ОС(1-2)алкила, СР3, -СН и Р; и причем указанные триазолил, оксазолил, изоксазолил, пирролил и тиазолил необязательно содержат до двух заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из 8О2СН3, 8О2НН2, С(О)НН2, -СН, ОС(1-2)алкила, (СН2)(2-3)ОСН3, 8СН3, СР3, Р, С1 и С(1-2)алкила; и указанные тиадиазолил и оксадиазолил необязательно замещены С(1-2)алкилом; и указанные пиридил, пиридил-Н-оксид, пиримидинил, пиридазил и пиразинил необязательно содержат до трех дополнительных заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из С(О)ННС(1-2)алкила, С(О)Н(С(1-2|алкила)2, ННС(О)С(1-4)алкила, НН8О2С(1-4)алкила, С(О)СР3, 8О2СР3, 8О2ННС(1-2)алкила, 8О2Н(С(1-2)алкила)2, С(О)НН8О2СН3, 8О2СН3, 8О2НН2, С(О)НН2, -СН, ОС(1-4)алкила, (СН2)(2-3)ОСН3 (включая - (СН2)3ОСН3), 8С(1-4)алкила, СР3, Р, С1 и С(1-4)алкила;
К2 представляет собой триазолил, пиридил, пиридил-Н-оксид, пиразолил, пиримидинил, оксазолил, изоксазолил, Ν-ацетилпиперидинил, 1-Н-пиперидинил, Ν-Вос-пиперидинил, Н-С(1-3)алкилпиперидинил, тиазолил, пиридазил, пиразинил, 1-(3-метоксипропил)имидазолил, тиадиазолил, оксадиазолил или имидазолил; причем указанный имидазолил необязательно содержит до трех дополнительных заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из С(1-2)алкила, 8СН3, ОС(1-2)алкила, СР3, -СН, Р и С1; и указанные пиридил, пиридил-Н-оксид, пиримидинил, пиридазил и пиразинил необязательно содержат до трех дополнительных заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из 8О2СН3, 8О2НН2, С(О)НН2, -СН, ОС(1-2)алкила, (СН2)(2-3)ОСН3, 8СН3, СР3, Р, С1 или С(1-2)алкила; и указанные триазолил, тиазолил, оксазолил и изоксазолил необязательно содержат до двух заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из 8О2СН3, 8О2НН2, С(О)НН2, -СН, ОС(1-2)алкила, (СН2)(2-3)ОСН3, 8СН3, СР3, Р, С1 и С(1-2)алкила; и указанные тиадиазолил и оксадиазолил необязательно замещены С(1-2)алкилом; и указанный пиразолил необязательно содержит в качестве заместителей до трех групп СН3;
К3 представляет собой Н, ОН, ОСН3 или НН2;
К4 представляет собой Н или Р;
К5 представляет собой Н, С1, -СН, СР3, 8С(1-4)алкил, ОС(1-4)алкил, ОН, С(1-4)алкил, Н(СН3)ОСН3, НН(С(1-4)алкил), Н(С(1-4)алкил)2 или 4-гидроксипиперидинил;
К6 представляет собой фенил, пиридил, бензотиофенил, тиофенил, пиримидинил, пиридазил или пиразинил; причем указанные пиримидинил, пиридазил или пиразинил необязательно замещены С1, Р, СН3, 8СН3, ОС(1-4)алкилом, -СН, СОНН2, 8О2НН2 или 8О2СН3; и причем указанный фенил или указанный пиридил необязательно содержат до двух заместителей: ОСР3, 8О2С(1-4)алкил, СР3, СНР2, пиразолил, триазолил, имидазолил, тетразолил, оксазолил, тиазолил, С(1-4)алкил, С(3-4)Циклоалкил, ОС(1-4)алкил, Н(СН3)2, 8О2НН2, 8О2ННСН3, 8О2Н(СН3)2, СОНН2, СОННСН3, СОН(СН3)2, С1, Р, -СН, СО2Н, ОН, СН2ОН, ННСОС(1-2)алкил, СОС(1-2)алкил, 8СН3, СО2С(1-4)алкил, НН2, ННС(1-2)алкил или ОСН2СР3; причем выбор каждого дополнительного заместителя является независимым; и причем указанные пиразолил, триазолил, имидазолил, тетразолил, оксазолил и тиазолил необязательно замещены СН3;
К7 представляет собой Н, С1, -СН, С(1-4)алкил, ОС(1-4)алкил-СР3, ОСР3, ОСНР2, ОСН2СН2ОС(1-4)алкил, СР3, 8СН3, С(1-4)алкил-НА1А2 (включая СН2НА1А2), СН2ОС(2-3)алкил-НА1А2, НА1А2, С(О)НА1А2, СН2ННС(2-3)алкил-НА1А2, СН2Н (СН3)С(2-3)алкил-НА1А2, ННС(2-3)алкил-НА1А2, Н(СН3)С(2-4)алкил-НА1А2, ОС(2-4)алкил-НА1А2, ОС(1-4)алкил, ОСН2-(1-метил)имидазол-2-ил, фенил, тиофенил, фурил, пиразолил, имидазолил, пиридил, пиридазил, пиразинил или пиримидинил; причем указанные фенил, тиофенил, фурил, пиразолил, имидазолил, пиридил, пиридазил, пиразинил и пиримидинил необязательно содержат до трех заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из Р, С1, СН3, СР3 и ОСН3;
А1 представляет собой Н или С(1-4)алкил;
А2 представляет собой Н, С(1-4)алкил, С(1-4)алкил-ОС(1-4)алкил, С(1-4)алкил-ОН, С(О)С(1-4)алкил или ОС(1-4)алкил или
- 9 026415
А1 и А2 можно взять вместе с присоединенным азотом с образованием кольца, выбранного из группы, состоящей из
Ка представляет собой Н, ОС(1-4)алкил, СН2ОН, ΝΗ(ΟΗ3), Ν(ΟΗ3)2, ΝΗ2, СН3, Р, СР3, 8О2СН3 или
ОН;
Кь представляет собой Н, СО2С(СН3)3, С(1-4)алкил, С(О)С(1-4)алкил, 8О2С |-4,алкил. СН2СН2СР3, СН2СР3, СН2-циклопропил, фенил, СН2-фенил или С(3-6)Циклоалкил;
К8 представляет собой Н, С(1-3)алкил (включая СН3), ОС(1-3)алкил, (включая ОСН3) СР3, ΝΗ, Ν^Η, -ΟΝ или Р;
К9 представляет собой Н или Р; и его фармацевтически приемлемые соли;
при условии, что (4-хлор-2-метокси-3-(4-(трифторметил)бензил)хинолин-6-ил)-бис-(1,2,5-триметил1Н-имидазол-4-ил)метанол, ^(2-((3-(4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-6-((4-хлорфенил)(гидрокси)(1-метил1Н-имидазол-5-ил)метил)-4-гидроксихинолин-2-ил)окси)этил)ацетамид и (3-(4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)4-хлор-2-(4-метилпиперазин-1 -ил)хинолин-6-ил)( 1 -метил- 1Н-имидазол-5-ил)(6-(трифторметил)пиридин-3 ил)метанол исключены из варианта осуществления.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения содержится соединение по изобретению, где
К1 представляет собой пирролил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тиазолил, пиридил, пиридилΝ-оксид, пиразинил, пиримидинил, пиридазил, пиперидинил, тетрагидропиранил, фенил, оксазолил, изоксазолил, тиофенил, бензоксазолил или хинолинил; причем указанные пиперидинил, имидазолил, фенил, тиофенил, бензоксазолил, пиразолил, пиридил, пиридил-Л-оксид, пиразинил, пиримидинил, пиридазил или хинолинил необязательно замещены С(О)С(1-4)алкилом, С(О)ЯН2, С(1-4)алкилом, СР3, СН2СР3, С1, Р, СН ОС(1-4)алкилом, НС(1-4)алкилом)2, -(СН2)3ОСН3, 8С(1-4)алкилом, ОН, СО2Н,
СО2С(1-4)алкилом, ОСР3, ОСНР2, 8О2СН3, §О2МН2 или ОСН2ОСН3; и необязательно содержат до двух дополнительных заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из С1, С(1-2)алкила (включая СН3), 8СН3, ОС(1-2)алкила (включая ОСН3), СР3, -СЛ и Р; и причем указанные триазолил, оксазолил, изоксазолил, пирролил и тиазолил необязательно содержат до двух заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из 8О2СН3, 8О2ЫН2, С(О)ЯН2, -СИ, ОС(1-2)алкила, (СН2)(2-3)ОСН3, 8СН3, СР3, Р, С1 и С(1-2)алкила (включая СН3); и указанные пиридил и пиридил-Ы-оксид необязательно содержат до трех дополнительных заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из 8О2СН3, 8О2№Н2, С(О)ЯН2, -СН ОС(1-4)алкила, (СН2)(2-3)ОСН3 (включая - (СН2)3ОСН3), 8С(1-4)алкила, СР3, Р, С1 и С(1-4)алкила;
К2 представляет собой 1-метилтриазолил, пиридил, пиридил-Ы-оксид, 1-метилпиразолил, пиримидинил, оксазолил, изоксазолил, Ν-ацетилпиперидинил, 1-Н-пиперидинил, Ν-Вос-пиперидинил, N-С(1-3)алкилпиперидинил (включая N-С(1-2)алкилпиперидинил), тиазолил, пиридазил, пиразинил, 1-(3метоксипропил)имидазолил или 1-С(1-2)алкилимидазолил; причем указанный 1-С(1-2)алкилимидазолил необязательно содержит до двух дополнительных заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из С(1-2)алкила (включая СН3), 8СН3, ОС(1-2)алкила, СР3, ^Ν, Р и С1; и указанные пиридил и пиридил-Ы-оксид необязательно содержат до трех дополнительных заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из 8О2СН3, 8О2МН2, С(О)МН2, -СМ, ОС(1-2)алкила (включая ОСН3), (СН2)(2-3)ОСН3, 8СН3, СР3, Р, С1 и С(1-2)алкила (включая СН3); и указанные тиазолил, оксазолил и изоксазолил необязательно содержат до двух заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из 8О2СН3, 8О2NΗ2, С^ЯН, -СЛ, ОС(1-2)алкила, (СН2)(2-3)ОСН3, 8СН3, СР3, Р, С1 и С(1-2)алкила (включая СН3); и указанный 1-метилпиразолил необязательно содержит в качестве заместителей до двух дополнительных групп СН3;
К3 представляет собой Н, ОН, ОСН3 или ΝΗ;
К4 представляет собой Н или Р;
К5 представляет собой Н, С1, -СК, СР3, 8С(1-4)алкил, ОС(1-4)алкил, ОН, С(1-4)алкил, НСН3)ОСН3, NΗ(С(1-4)алкил), НС(1-4)алкил)2 или 4-гидроксипиперидинил;
- 10 026415
К6 представляет собой фенил, пиридил, бензотиофенил, тиофенил, пиримидинил, пиридазил или пиразинил; причем указанный фенил или указанный пиридил необязательно замещен ОСР3, 8О2С|4-4,алкилом (включая §О2СН3), СР3, СНР2, пиразолилом, триазолилом, имидазолилом, тетразолилом, оксазолилом, тиазолилом, С(1-4)алкилом (включая СН3), С(3-4)циклоалкилом, ОС(1-4)алкилом (включая ОСН3), \(СН;), 8О2\Н2. 8О2\НСН;. 8О2Ы(СН3)2, СО\Н, СО\НСН;. СОЫ(СН3)2, С1, Р, -СЫ, СО2Н, ОН, СН2ОН, ЫНСОС(1-2)алкилом (включая ЫНСОСН3), СОС(1-2)алкилом (включая СОСН3) или §СН3;
К7 представляет собой Н, С1, -СЫ, С(1-4)алкил, ОС(1-4)алкил-СР3, ОСН2СН2ОС(1-4)алкил, СР3, 8СН3. СН2-МЛ1Л2, СН2ОС(2-3)алкил-ЫА1А2, ΝΑ1Α2, С(О)ЫА1А2, Ы(СН3)С(2-4)алкил-ЫА1А2, ОС(2-4)алкил-ЫА1А2, ОС(1-4)алкил, ОСН2-(1-метил)имидазол-2-ил, фурил, пиразолил, имидазолил, пиридил, пиридазил, пиразинил или пиримидинил; причем указанный имидазолил или пиразолил необязательно замещен одной группой СН3;
А1 представляет собой Н или С(1-4)алкил;
А2 представляет собой Н, С(1-4)алкил, С(1-4)алкил-ОС(1-4)алкил, С(1-4)алкил-ОН, С(О)С(1-4)алкил или
ОС(1-4)алкил или
А1 и А2 можно взять вместе с присоединенным азотом с образованием кольца, выбранного из группы, состоящей из
Ка представляет собой Н, ОС(1-4)алкил, СН2ОН, ЫН(СН3), Ы(СН3)2, ЫН2, СН3, Р или ОН;
Кь представляет собой Н, СО2С(СН3)3, С(1-4)алкил, С(О)С(1-4)алкил (включая С(О)СН3), 8О2С(1-4)алкил, СН2СН2СР3, СН2СР3, СН2-циклопропил, фенил, СН2-фенил или С(3-6)Циклоалкил;
К8 представляет собой Н, СН3, ОСН3 или Р;
К9 представляет собой Н или Р; и его фармацевтически приемлемые соли;
при условии, что (4-хлор-2-метокси-3-(4-(трифторметил)бензил)хинолин-6-ил)-бис-(1,2,5-триметил1Н-имидазол-4-ил)метанол, Ы-(2-((3-(4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-6-((4-хлорфенил)(гидрокси)(1-метил1Н-имидазол-5-ил)метил)-4-гидроксихинолин-2-ил)окси)этил)ацетамид и (3-(4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)4-хлор-2-(4-метилпиперазин-1 -ил)хинолин-6-ил)( 1 -метил- 1Н-имидазол-5-ил)(6-(трифторметил)пиридин-3 ил)метанол исключены из варианта осуществления.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения содержится соединение по изобретению, где
К1 представляет собой пирролил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тиазолил, пиридил, пиридилΝ-оксид, пиразинил, пиримидинил, пиридазил, пиперидинил, тетрагидропиранил, фенил, оксазолил, изоксазолил, тиофенил, бензоксазолил или хинолинил; причем указанные пиперидинил, пиридил, пиридилΝ-оксид, имидазолил, фенил, тиофенил, бензоксазолил и пиразолил необязательно замещены С(О)С(1-4)алкилом (включая С(О)СН3), С(О)ЫН2, С(1-4)алкилом (включая СН3 и СН2СН3), СР3, СН2СР3, С1, Р, -СЫ, ОС(1-4)алкилом (включая ОСН3), Ы(С(1-4)алкилом)2 (включая Ы(СН3)2), -(СН2)3ОСН3, §С(1-4)алкилом (включая 8сН3), ОН, СО2Н, СО2С(1-4)алкилом (включая СО2С(СН3)3), ОСР3, ОСНР2, §О2СН3, §О2ЫН2 или ОСН2ОСН3; и необязательно содержат до двух дополнительных заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из С1, ОСН3 и СН3; и причем указанные триазолил, оксазолил, изоксазолил и тиазолил необязательно замещены одной или двумя группами СН3;
К2 представляет собой 1-метилтриазолил, пиридил, пиридил-Ы-оксид, 1-метилпиразолил, пиримидинил, пиразинил, оксазолил, изоксазолил, Ν-ацетилпиперидинил, 1-Н-пиперидинил, Ν-Воспиперидинил, N-С(1-2)алкилпиперидинил, тиазолил, пиридазил, 1-(3-метоксипропил)имидазолил или 1-С(1-2)алкилимидазолил; причем указанный 1-С(1-2)алкилимидазолил необязательно содержит в качестве заместителей до двух дополнительных групп СН3 или один заместитель, выбранный из группы, состоящей из 8СН3 и С1; и указанные пиридил и пиридил-И-оксид необязательно содержат до двух заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из 8О2СН3, §О2МН2, С(О)МН2, -СХ ОСН3, СР3, С1 и СН3; и указанные тиазолил, оксазолил и изоксазолил необязательно содержат в качестве заместителей до двух групп СН3; и указанный 1-метилпиразолил необязательно содержит в качестве заместителей до двух дополнительных групп СН3;
К3 представляет собой Н, ОН, ОСН3 или ΝΉ2;
К4 представляет собой Н или Р;
К5 представляет собой Н, С1, -СН СР3, 8С 1-4,алкил (включая 8СН3), ОС(1-4)алкил, (включая ОС(1-3)алкил) ОН, С(1-4)алкил, ^СНДОСН^ МН(С(1-4)алкил) (включая МЩС^^алкил)), ^С^алкилЬ, (включая ^С^алкилб) или 4-гидроксипиперидинил;
К6 представляет собой фенил, пиридил, бензотиофенил, тиофенил, пиримидинил, пиридазил или пиразинил; причем указанный фенил или указанный пиридил необязательно замещен ОСР3, 8О2СН3,
- 11 026415
СРз, СНР2, пиразолилом, триазолилом, имидазолилом, тетразолилом, оксазолилом, тиазолилом, СН3, ОСНз, МСН;), 8О;\Н;. СОМ С С1, Р, -СЫ, СО2Н, ОН, СН2ОН, М1СОСН; или СОСНз;
К7 представляет собой Н, С1, -СЫ, С(1-4)алкил, ОС(1-4)алкил-СР3 (включая ОСН2СР3), ОСН2СН2ОС(1-4)алкил (включая ОСН2СН2ОСН3), СР3, ЗСН3, ΝΑ1Α2, С(О)ЫА1А2 (включая С(О)МНСН3), М(СН3)С(2-4)алкил-ЫА1А2 (включая Ы(СН3)СН2СН2ЫА1А2), ОС(2-4)алкил-ЫА1А2 (включая
ОСН2СН2ЫА1А2), ОС(1-4)алкил (включая ОС(1-3)алкил), ОСН2-(1-метил)имидазол-2-ил, имидазолил, фурил, пиразолил, пиридил или пиримидинил; причем указанный имидазолил или пиразолил необязательно замещен одной группой СН3;
А1 представляет собой Н или С(1-4)алкил;
А2 представляет собой Н, С(1-4)алкил, С(1-4)алкил-ОС(1-4)алкил, С(1-4)алкил-ОН, С(О)С(1-4)алкил (включая С(О)С(1-2)алкил) или ОС(1-4)алкил (включая ОСН3) или
А1 и А2 можно взять вместе с присоединенным азотом с образованием кольца, выбранного из группы, состоящей из
Ка представляет собой Н, Р, ОС(1-4)алкил (включая ОСН3) или ОН;
Кь представляет собой С(1-4)алкил (включая СН3), С(О)СН3 или фенил;
К8 представляет собой Н, СН3, ОСН3 или Р;
К9 представляет собой Н или Р; и его фармацевтически приемлемые соли;
при условии, что (4-хлор-2-метокси-3-(4-(трифторметил)бензил)хинолин-6-ил)-бис-(1,2,5-триметил1Н-имидазол-4-ил)метанол, Ы-(2-((3-(4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-6-((4-хлорфенил)(гидрокси)(1-метил1Н-имидазол-5-ил)метил)-4-гидроксихинолин-2-ил)окси)этил)ацетамид и (3-(4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)4-хлор-2-(4-метилпиперазин-1 -ил)хинолин-6-ил)( 1 -метил- 1Н-имидазол-5-ил)(6-(трифторметил)пиридин-3 ил)метанол исключены из варианта осуществления.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения содержится соединение по изобретению, где
К1 представляет собой пирролил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тиазолил, пиридил, пиридилΝ-оксид, пиразинил, пиримидинил, пиридазил, пиперидинил, тетрагидропиранил, фенил, оксазолил, изоксазолил, тиофенил, бензоксазолил или хинолинил; причем указанные пиперидинил, пиридил, пиридилΝ-оксид, имидазолил, фенил, тиофенил, бензоксазолил и пиразолил необязательно замещены ЗО2СН3, С(О)СН3, С(О)ЫН2, СН3, СН2СН3, СР3, С1, Р, -СЫ, ОСН3, Ы(СН3)2, -(СН2)3ОСН3, ЗСН3, ОН, СО2Н, СО2С(СН3)3 или ОСН2ОСН3; и необязательно содержат до двух дополнительных заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из С1, ОСН3 и СН3; и причем указанные триазолил, оксазолил, изоксазолил и тиазолил необязательно замещены одной или двумя группами СН3;
К2 представляет собой 1-метил-1,2,3-триазолил, пиридил, пиридил-Ы-оксид, 1-метилпиразол-4-ил, пиримидин-5-ил, пиридазил, пиразин-2-ил, изоксазолил, Ν-ацетилпиперидинил, 1-Н-пиперидинил, Ν-Вос-пиперидинил, Ы-С(1-2)алкилпиперидинил, тиазол-5-ил, 1-(3-метоксипропил)имидазол-5-ил или 1-С(1-2)алкилимидазол-5-ил (включая 1-этилимидазол-5-ил и 1-метилимидазол-5-ил); причем указанный 1-С(1-2)алкилимидазол-5-ил (включая 1-метилимидазол-5-ил) необязательно содержит в качестве заместителей до двух дополнительных групп СН3 или один заместитель, выбранный из группы, состоящей из ЗСН3 и С1; и указанные пиридил и пиридил-И-оксид необязательно содержат до двух заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из С(Ο)NН2, -ΟΝ, ОСН3, СР3, С1 и СН3; и указанный тиазол-5ил и указанный изоксазолил необязательно содержат в качестве заместителей до двух групп СН3; и указанный 1-метилпиразол-4-ил необязательно содержит в качестве заместителей до двух дополнительных групп СН3;
К3 представляет собой Н, ОН, ОСН3 или ΝΉ2;
К4 представляет собой Н или Р;
К5 представляет собой Н, С1, -ΟΝ, СР3, ЗСН3, ОС(1-3)алкил (включая ОСН3), ОН, С(1-4)алкил (включая СН3), ^СНДОСНд, NН(С(1-2)алкил), ^С^^алкилЦ или 4-гидроксипиперидинил;
К6 представляет собой пиридил, фенил, бензотиофенил или тиофенил; причем указанный пиридил или фенил необязательно замещен ОСР3, ЗО2СН3, СР3, СНР2, имидазол-1-илом, пиразол-1-илом, 1,2,4триазол-1-илом, СН3, ОСН3, С1, Р или -ΟΝ;
К7 представляет собой Н, С1, -ΟΝ, С(1-4)алкил (включая С(1-3)алкил), ОСН2СР3, ОСН2СН2ОСН3, СР3, ЗСН3, ΝΛ А2. ^СНДСН^Н^^А2, ОСН^Н^^А2, ОС(1-3)алкил, ОСН2-(1-метил)имидазол-2-ил, имидазол-2-ил, фур-2-ил, пиразол-4-ил, пирид-3-ил или пиримидин-5-ил; причем указанный имидазолил или пиразолил необязательно замещен одной группой СН3;
А1 представляет собой Н или С(1-4)алкил;
- 12 026415
А2 представляет собой Н, Сц.^алкил, С(1-4)алкил-ОС(1-4)алкил, С(1-4)алкил-ОН, С(О)С(1-2)алкил или ОСН3 или
А1 и А2 можно взять вместе с присоединенным азотом с образованием кольца, выбранного из группы, состоящей из
Ка представляет собой Н, Р, ОСН3 или ОН;
Кь представляет собой СН3 или фенил;
К8 представляет собой Н, СН3, ОСН3 или Р;
К9 представляет собой Н или Р; и его фармацевтически приемлемые соли;
при условии, что (4-хлор-2-метокси-3-(4-(трифторметил)бензил)хинолин-6-ил)-бис-(1,2,5-триметил1Н-имидазол-4-ил)метанол, Ы-(2-((3-(4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-6-((4-хлорфенил)(гидрокси)(1-метил1Н-имидазол-5-ил)метил)-4-гидроксихинолин-2-ил)окси)этил)ацетамид и (3-(4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)4-хлор-2-(4-метилпиперазин-1 -ил)хинолин-6-ил)( 1 -метил- 1Н-имидазол-5-ил)(6-(трифторметил)пиридин-3 ил)метанол исключены из варианта осуществления.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения содержится соединение по изобретению, где
К1 представляет собой имидазолил, пиримидинил, триазолил, тетрагидропиранил, тиазолил, пиридил, пиперидинил, фенил или оксазолил; причем указанные пиперидинил, пиридил, имидазолил и фенил необязательно замещены §О2СН3, С(О)СН3, СН3, СР3, С1, Р, -СЫ, ОСН3 или Ы(СН3)2; и необязательно содержат до одной дополнительной замещающей группы, независимо выбранной из С1, ОСН3 и СН3; причем указанные триазолил, оксазолил и тиазолил необязательно замещены одной или двумя группами СН3;
К2 представляет собой 1-метил-1,2,3-триазол-5-ил, пирид-3-ил, 1-метилпиразол-4-ил, тиазол-5-ил, Ы-ацетилпиперидин-4-ил, 1,2-диметилимидазол-5-ил или 1-метилимидазол-5-ил;
К3 представляет собой ОН;
К4 представляет собой Н;
К5 представляет собой Н, С1, -СЫ, СР3, СН3, ОН, Ы(СН3)ОСН3 или ОСН3;
К6 представляет собой пиридил, фенил, бензотиофенил или тиофенил; причем указанный пиридил или фенил необязательно замещен пиразол-1-илом, 1,2,4-триазол-1-илом, СР3, ОСН3, §О2СН3, С1, Р или -СЫ;
К7 представляет собой С1, -СЫ, СР3, С(1-4)алкил, ΝΑ1Α2. С(О)ЫНСН3, ОСН2СН2ОСН3, 1-метилимидазол-2-ил, 1-метилпиразол-4-ил или ОС 1-2,алкил;
А1 представляет собой С1-2,алкил;
А2 представляет собой С^алкил, СН2СН2ОСН3 или ОСН3 или
А1 и А2 можно взять вместе с присоединенным азотом с образованием кольца, выбранного из группы, состоящей из
Ка представляет собой ОН, ОСН3, Р;
К8 представляет собой Н, СН3, ОСН3 или Р;
К9 представляет собой Н; и его фармацевтически приемлемые соли.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения содержится соединение по изобретению, где
К1 представляет собой имидазолил, триазолил, тиазолил, пиридил, пиперидинил, фенил или оксазолил; причем указанные пиперидинил, пиридил, имидазолил и фенил необязательно замещены С(О)СН3, СН3, СР3, С1, Р, -СЫ, ОСН3 или Ы(СН3)2; и необязательно содержат до одной дополнительной замещающей группы, независимо выбранной из С1, ОСН3 и СН3; причем указанные триазолил, оксазолил и тиазолил необязательно замещены одной или двумя группами СН3;
К2 представляет собой 1-метил-1,2,3-триазол-5-ил, пирид-3-ил, 1-метилпиразол-4-ил, тиазол-5-ил, Ы-ацетилпиперидин-4-ил, 1,2-диметилимидазол-5-ил или 1-метилимидазол-5-ил;
К3 представляет собой ОН;
К4 представляет собой Н;
К5 представляет собой Н, С1, -СЫ, СР3, СН3 или ОСН3;
- 13 026415
К6 представляет собой фенил, тиофен-2-ил или бензотиофен-2-ил; причем указанный фенил необязательно замещен пиразол-1-илом, 1,2,4-триазол-1-илом, ОСН3, §О2СН3, С1, Р, СР3 или -ΟΝ;
К7 представляет собой С1, -СН СН3, ΝΑ1Α2, С(О)ННСН3 или ОС(1-2)алкил;
А1 представляет собой С(1-2)алкил;
А2 представляет собой С(1-2)алкил или ОСН3 или
А1 и А2 можно взять вместе с присоединенным азотом с образованием кольца, которое представляет собой
К8 представляет собой Н, СН3, ОСН3 или Р;
К9 представляет собой Н; и его фармацевтически приемлемые соли.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение, выбранное из группы, состоящей из
- 14 026415
- 15 026415
- 16 026415
и его фармацевтически приемлемые соли.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение, выбранное из группы, состоящей из
и его фармацевтически приемлемые соли.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой объединенную сумму двух предшествующих вариантов осуществления.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения содержит соединение, которое представляет собой
и его фармацевтически приемлемые соли.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение, выбранное из группы, состоящей из
- 20 026415
и его фармацевтически приемлемые соли.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение, выбранное из группы, состоящей из
- 22 026415
и его фармацевтически приемлемые соли.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения содержится соединение по изобретению, где
К1 представляет собой фенил, пиридил, 1-метилимидазол-5-ил, 1-метил-1,2,3-триазол-5-ил, 2,4диметилоксазолил или тиазолил, причем указанный фенил необязательно замещен -СЫ или С1; причем указанный пиридил необязательно содержит в качестве заместителей до двух групп СН3 или одну группу С'1'χ причем указанный 1-метилимидазол-5-ил необязательно замещен дополнительной метильной группой; причем указанный тиазолил необязательно содержит в качестве заместителей до двух групп СН3;
К2 представляет собой Ы-ацетилпиперидинил, Ы-ацетилазетидин-3-ил, Ы-метилсульфонилазетидин3-ил, Ν-Вос-азетидин-З-ил, пиридил, 1-метил-1,2,3-триазол-5-ил или 1-метилимидазол-5-ил, причем указанный 1-метилимидазол-5-ил необязательно замещен дополнительной метильной группой;
К3 представляет собой ОН;
К4 представляет собой Н;
К5 представляет собой С1, -СЫ или ОСН3;
К6 представляет собой фенил; причем указанный фенил замещен пиразолилом, С1 или СР3;
К7 представляет собой С1, -СЫ, СН2СН3 или ОСН3;
К8 представляет собой Н или СН3;
К9 представляет собой Н; и его фармацевтически приемлемые соли.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения содержится соединение по изобретению, где
К1 представляет собой фенил, пиридил, 1-метилимидазол-5-ил, 1-метил-1,2,3-триазол-5-ил, 2,4диметилоксазолил или тиазолил, причем указанный фенил необязательно замещен -СЫ или С1; причем указанный пиридил необязательно содержит в качестве заместителей до двух групп СН3 или одну группу СР3; причем указанный 1-метилимидазол-5-ил необязательно замещен дополнительной метильной группой; причем указанный тиазолил необязательно содержит в качестве заместителей до двух групп СН3;
К2 представляет собой пиридил, 1-метил-1,2,3-триазол-5-ил или 1-метилимидазол-5-ил, причем указанный 1-метилимидазол-5-ил необязательно замещен дополнительной метильной группой;
К3 представляет собой ОН;
К4 представляет собой Н;
К5 представляет собой С1, -СЫ или ОСН3;
К6 представляет собой фенил; причем указанный фенил замещен пиразолилом, С1 или С13;
- 23 026415
К7 представляет собой С1, -СН, СН2СН3 или ОСН3;
К8 представляет собой Н или СН3;
К9 представляет собой Н; и его фармацевтически приемлемые соли.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения содержится соединение по изобретению, где
К1 представляет собой фенил, пиридил, 1-метилимидазол-5-ил, 1-метил-1,2,3-триазол-5-ил, 2,4диметилоксазолил или тиазолил, причем указанный фенил необязательно замещен -СН или С1; причем указанный пиридил необязательно содержит в качестве заместителей до двух групп СН3 или одну группу СР3; причем указанный 1-метилимидазол-5-ил необязательно замещен дополнительной метильной группой; причем указанный тиазолил необязательно содержит в качестве заместителей до двух групп СН3;
К2 представляет собой пиридил, 1-метил-1,2,3-триазол-5-ил или 1-метилимидазол-5-ил, причем указанный 1-метилимидазол-5-ил необязательно замещен дополнительной метильной группой;
К3 представляет собой ОН;
К4 представляет собой Н;
К5 представляет собой С1, -СН или ОСН3;
К6 представляет собой фенил; причем указанный фенил замещен пиразолилом, С1 или СР3;
К7 представляет собой С1, -СН или СН2СН3;
К8 представляет собой Н или СН3;
К9 представляет собой Н; и его фармацевтически приемлемые соли.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения содержится соединение по изобретению, где
К1 представляет собой фенил, пиридил, 1-метилимидазол-5-ил, 1-метил-1,2,3-триазол-5-ил, 2,4диметилоксазолил или тиазолил, причем указанный фенил необязательно замещен -СН или С1; причем указанный пиридил необязательно содержит в качестве заместителей до двух групп СН3 или одну группу СР3; причем указанный 1-метилимидазол-5-ил необязательно замещен дополнительной метильной группой; и причем указанный тиазолил необязательно содержит в качестве заместителей до двух групп СН3;
К2 представляет собой Н-ацетилпиперидинил, Н-ацетилазетидин-3-ил, Н-метилсульфонилазетидин3-ил или Н-Вос-азетидин-3-ил;
К3 представляет собой ОН;
К4 представляет собой Н;
К5 представляет собой С1, -СН или ОСН3;
К6 представляет собой фенил; причем указанный фенил замещен пиразолилом, С1 или СР3;
К7 представляет собой С1, -СН или СН2СН3;
К8 представляет собой Н или СН3;
К9 представляет собой Н; и его фармацевтически приемлемые соли.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения содержится соединение по изобретению, где
К1 представляет собой фенил, пиридил, 1-метилимидазол-5-ил, 1-метил-1,2,3-триазол-5-ил, 2,4диметилоксазолил или тиазолил, причем указанный фенил необязательно замещен -СН или С1; причем указанный пиридил необязательно содержит в качестве заместителей до двух групп СН3 или одну группу СР3; причем указанный 1-метилимидазол-5-ил необязательно замещен дополнительной метильной группой; причем указанный тиазолил необязательно содержит в качестве заместителей до двух групп СН3;
К2 представляет собой Н-ацетилпиперидинил, Н-ацетилазетидин-3-ил, Н-метилсульфонилазетидин3-ил или Н-Вос-азетидин-3-ил;
К3 представляет собой ОН;
К4 представляет собой Н;
К5 представляет собой С1, -СН или ОСН3;
К6 представляет собой фенил; причем указанный фенил замещен пиразолилом, С1 или СР3;
К7 представляет собой С1, -СН, СН2СН3 или ОСН3;
К8 представляет собой Н или СН3;
К9 представляет собой Н; и его фармацевтически приемлемые соли.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения содержит соединение формулы I и фармацевтически приемлемый носитель.
В настоящем изобретении также предлагается способ предотвращения, лечения или облегчения КОКуСопосредованного воспалительного синдрома, расстройства или заболевания, включающий введение нуждающемуся в лечении субъекту эффективного количества соединения формулы I или содержащей его формы, композиции или лекарственного средства.
Настоящее изобретение включает способ предотвращения, лечения или облегчения синдрома, рас- 24 026415 стройства или заболевания, выбранного из следующей группы: офтальмологические расстройства, увеит, атеросклероз, ревматоидный артрит, псориаз, псориатический артрит, атопический дерматит, рассеянный склероз, болезнь Крона, язвенный колит, анкилозирующий спондилит, нефрит, отторжение аллотрансплантата органа, пневмофиброз, кистозный фиброз, почечная недостаточность, сахарный диабет и осложнения диабета, диабетическая нефропатия, диабетическая ретинопатия, диабетический ретинит, диабетическая микроангиопатия, туберкулез, хроническая обструктивная болезнь легких, саркоидоз, инвазивная стафилококковая инфекция, воспаление после хирургического лечения катаракты, аллергический ринит, аллергический конъюнктивит, хроническая крапивница, системная красная волчанка, астма, аллергическая астма, устойчивая к стероидам астма, нейтрофильная астма, заболевания периодонта, периодонтит, гингивит, заболевания десен, диастолическая кардиомиопатия, инфаркт миокарда, миокардит, хроническая сердечная недостаточность, стеноз сосудов, повторный стеноз, расстройства реперфузии, гломерулонефрит, солидные опухоли и рак, хронический лимфоидный лейкоз, хронический миелоидный лейкоз, множественная миелома, злокачественная миелома, болезнь Ходжкина, рак мочевого пузыря, молочной железы, шейки матки, ободочной кишки, легкого, предстательной железы или желудка, включающий введение нуждающемуся в лечении субъекту эффективного количества соединения формулы I или содержащей его формы, композиции или лекарственного средства.
В настоящем изобретении предлагается способ лечения или облегчения синдрома, расстройства или заболевания, причем указанный синдром, расстройство или заболевание выбирают из группы, состоящей из ревматоидного артрита, псориаза, хронической обструктивной болезни легких, псориатического артрита, анкилозирующего спондилита, болезни Крона и язвенного колита.
В настоящем изобретении предлагается способ лечения или облегчения синдрома, расстройства или заболевания, причем указанный синдром, расстройство или заболевание выбирают из группы, состоящей из: ревматоидного артрита, псориаза, хронической обструктивной болезни легких, псориатического артрита, анкилозирующего спондилита, болезни Крона и язвенного колита, включающий введение нуждающемуся в лечении субъекту эффективного количества соединения формулы I или содержащей его формы, композиции или лекарственного средства.
В настоящем изобретении предлагается способ лечения или облегчения синдрома, расстройства или заболевания, причем указанный синдром, расстройство или заболевание выбирают из группы, состоящей из: ревматоидного артрита, псориаза, хронической обструктивной болезни легких, псориатического артрита, анкилозирующего спондилита, болезни Крона, нейтрофильной астмы, устойчивой к стероидам астмы, рассеянного склероза, системной красной волчанки и язвенного колита, включающий введение нуждающемуся в лечении субъекту эффективного количества соединения формулы I или содержащей его формы, композиции или лекарственного средства.
В настоящем изобретении предлагается способ лечения или облегчения синдрома, расстройства или заболевания, причем указанный синдром, расстройство или заболевание выбирают из группы, состоящей из ревматоидного артрита и псориаза, включающий введение нуждающемуся в лечении субъекту эффективного количества соединения формулы I или содержащей его формы, композиции или лекарственного средства.
В настоящем изобретении предлагается способ лечения или облегчения синдрома, расстройства или заболевания у нуждающегося в лечении субъекта, включающий введение субъекту эффективного количества соединения формулы I или содержащей его композиции или лекарственного средства в комбинированной терапии с одним или более противовоспалительными агентами или иммуносупрессорами, причем указанный синдром, расстройство или заболевание выбирают из группы, состоящей из ревматоидного артрита и псориаза.
В настоящем изобретении предлагается способ лечения или облегчения синдрома, расстройства или заболевания, причем указанный синдром, расстройство или заболевание представляет собой ревматоидный артрит, включающий введение нуждающемуся в лечении субъекту эффективного количества соединения формулы I или содержащей его формы, композиции или лекарственного средства.
В настоящем изобретении предлагается способ лечения или облегчения синдрома, расстройства или заболевания, причем указанный синдром, расстройство или заболевание представляет собой псориаз, включающий введение нуждающемуся в лечении субъекту эффективного количества соединения формулы I или содержащей его формы, композиции или лекарственного средства.
В настоящем изобретении предлагается способ лечения или облегчения синдрома, расстройства или заболевания, причем указанный синдром, расстройство или заболевание представляет собой хроническую обструктивную болезнь легких, включающий введение нуждающемуся в лечении субъекту эффективного количества соединения формулы I или содержащей его формы, композиции или лекарственного средства.
В настоящем изобретении предлагается способ лечения или облегчения синдрома, расстройства или заболевания, причем указанный синдром, расстройство или заболевание представляет собой псориатический артрит, включающий введение нуждающемуся в лечении субъекту эффективного количества соединения формулы I или содержащей его формы, композиции или лекарственного средства.
В настоящем изобретении предлагается способ лечения или облегчения синдрома, расстройства или
- 25 026415 заболевания, причем указанный синдром, расстройство или заболевание представляет собой анкилозирующий спондилит, включающий введение нуждающемуся в лечении субъекту эффективного количества соединения формулы I или содержащей его формы, композиции или лекарственного средства.
В настоящем изобретении предлагается способ лечения или облегчения синдрома, расстройства или заболевания, причем указанный синдром, расстройство или заболевание представляет собой болезнь Крона, включающий введение нуждающемуся в лечении субъекту эффективного количества соединения формулы I или содержащей его формы, композиции или лекарственного средства.
В настоящем изобретении предлагается способ лечения или облегчения синдрома, расстройства или заболевания, причем указанный синдром, расстройство или заболевание представляет собой язвенный колит, включающий введение нуждающемуся в лечении субъекту эффективного количества соединения формулы I или содержащей его формы, композиции или лекарственного средства.
В настоящем изобретении предлагается способ лечения или облегчения синдрома, расстройства или заболевания, причем указанный синдром, расстройство или заболевание представляет собой нейтрофильную астму, включающий введение нуждающемуся в лечении субъекту эффективного количества соединения формулы I или содержащей его формы, композиции или лекарственного средства.
В настоящем изобретении предлагается способ лечения или облегчения синдрома, расстройства или заболевания, причем указанный синдром, расстройство или заболевание представляет собой устойчивую к стероидам астму, включающий введение нуждающемуся в лечении субъекту эффективного количества соединения формулы I или содержащей его формы, композиции или лекарственного средства.
В настоящем изобретении предлагается способ лечения или облегчения синдрома, расстройства или заболевания, причем указанный синдром, расстройство или заболевание представляет собой рассеянный склероз, включающий введение нуждающемуся в лечении субъекту эффективного количества соединения формулы I или содержащей его формы, композиции или лекарственного средства.
В настоящем изобретении предлагается способ лечения или облегчения синдрома, расстройства или заболевания, причем указанный синдром, расстройство или заболевание представляет собой системную красную волчанку, включающий введение нуждающемуся в лечении субъекту эффективного количества соединения формулы I или содержащей его формы, композиции или лекарственного средства.
Настоящее изобретение также относится к способам модулирования активности КОКу! у млекопитающего путем введения эффективного количества по меньшей мере одного соединения формулы I.
В настоящем изобретении предлагается способ лечения или облегчения синдрома, расстройства или заболевания, причем указанный синдром, расстройство или заболевание выбирают из группы, состоящей из: воспалительных заболеваний кишечника, ревматоидного артрита, псориаза, хронической обструктивной болезни легких, псориатического артрита, анкилозирующего спондилита, нейтрофильной астмы, устойчивой к стероидам астмы, рассеянного склероза и системной красной волчанки, включающий введение нуждающемуся в лечении субъекту эффективного количества соединения формулы I или содержащей его формы, композиции или лекарственного средства.
В настоящем изобретении предлагается способ лечения или облегчения воспалительного заболевания кишечника (причем указанное воспалительное заболевание кишечника представляет собой болезнь Крона), включающий введение нуждающемуся в лечении субъекту эффективного количества соединения формулы I или содержащей его формы, композиции или лекарственного средства.
В настоящем изобретении предлагается способ лечения или облегчения воспалительных заболеваний кишечника (причем указанное воспалительное заболевание кишечника представляет собой язвенный колит), включающий введение нуждающемуся в лечении субъекту эффективного количества соединения формулы I или содержащей его формы, композиции или лекарственного средства.
Определения.
Термин введение применительно к способам по настоящему изобретению означает способ терапевтического или профилактического предотвращения, лечения или облегчения синдрома, расстройства или заболевания, как описано в настоящем документе, с помощью соединения формулы I или содержащей его формы, композиции или лекарственного средства. Такие способы включают введение эффективного количества указанного соединения, формы соединения, композиции или лекарственного средства несколько раз в течение курса лечения или вместе с другими соединениями в комбинированной форме. Способы по настоящему изобретению следует понимать как включающие все известные терапевтические схемы лечения.
Термин субъект обозначает пациента, которым может быть животное, как правило, млекопитающее, как правило, человек, который является объектом лечения, наблюдения или эксперимента и у которого существует риск (или предрасположенность) развития синдрома, расстройства или заболевания, связанного с аномальной экспрессией КОКу! или чрезмерной экспрессией КОКу!, или обозначает пациента с воспалением, сопровождающим синдромы, расстройства или заболевания, связанные с аномальной экспрессией КОКу! или чрезмерной экспрессией КОКу!.
Термин эффективное количество обозначает такое количество активного соединения или фармацевтического агента, которое вызывает биологически или медицински значимый отклик со стороны сис- 26 026415 темы тканей организма животного или человека, ожидаемый исследователем, ветеринаром, врачом или иным специалистом, и который включает профилактику, лечение или облегчение симптомов синдрома, расстройства или заболевания, на которое направлено лечение.
Подразумевается, что в настоящем документе термин композиция относится к продукту, содержащему установленные компоненты в установленных количествах, а также к любому продукту, который можно получить, прямо или косвенно, из комбинаций установленных компонентов в установленных количествах.
Термин алкил обозначает радикалы как с линейной, так и разветвленной цепью, включающей до 12 атомов углерода, предпочтительно до 6 атомов углерода, если не указано иное, и включает, без ограничений, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, гексил, изогексил, гептил, октил, 2,2,4-триметилпентил, нонил, децил, ундецил и додецил. Любая алкильная группа может быть необязательно замещена одной группой ОСН3, одной группой ОН или двумя атомами фтора.
Термин С(а-Ь) (где а и Ь - целые числа, обозначающие число атомов углерода) обозначает алкильный, алкенильный, алкинильный, алкокси- или циклоалкильный радикал или алкильную часть радикала, в название которого входит слово алкил в форме приставки, содержащий а-Ь атомов углерода включительно. Например, С(!-4) означает радикал, содержащий 1, 2, 3 или 4 атома углерода.
Термин циклоалкил относится к насыщенному или частично ненасыщенному моноциклическому или бициклическому углеводородному кольцевому радикалу, который образуется при удалении одного атома водорода от одного атома углерода, образующего кольцо. Типичные циклоалкильные радикалы включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогексенил, циклогептил и циклооктил. Дополнительные примеры включают С(3-6)циклоалкил, С(5-8)циклоалкил, декагидронафталенил и 2,3,4,5,6,7-гексагидро-1Н-инденил. Любая циклоалкильная группа может быть необязательно замещена одной группой ОСН3, одной группой ОН или содержать в качестве заместителей до двух атомов фтора.
Подразумевается, что в настоящем документе термин тиофенил описывает радикал, образованный путем удаления одного атома водорода из молекулы со структурой:
Фармацевтически приемлемые соли
Фармацевтически приемлемые кислотно/анионные соли включают, без ограничений, ацетат, бензолсульфонат, бензоат, бикарбонат, битартрат, бромид, эдетат кальция, камзилат, карбонат, хлорид, цитрат, дигидрохлорид, эдетат, эдисилат, эстолат, эзилат, фумарат, глицептат, глюконат, глутамат, гликолиларсанилат, гексилрезорцинат, гидрабамин, гидробромид, гидрохлорид, гидроксинафтоат, йодид, изетионат, лактат, лактобионат, малат, малеат, манделат, мезилат, метилбромид, метилнитрат, метилсульфат, мукат, напсилат, нитрат, памоат, пантотенат, фосфат/дифосфат, полигалактуронат, салицилат, стеарат, субацетат, сукцинат, сульфат, таннат, тартрат, теоклат, тозилат и триэтиодид. Органические или неорганические кислоты также включают, без ограничений, хлористоводородную, перхлорную, серную, фосфорную, пропионовую, гликолевую, метансульфоновую, гидроксиэтансульфоновую, щавелевую, 2нафталенсульфоновую, п-толуолсульфоновую, циклогексансульфаминовую, сахариновую или трифторуксусную кислоту.
Фармацевтически приемлемые основные/катионные соли включают, без ограничений, алюминий, 2-амино-2-гидроксиметилпропан-1,3-диол (также известный как трис-(гидроксиметил)аминометан, трометан или Трис), аммоний, бензатин, трет-бутиламин, кальций, глюконат кальция, гидрохлорид кальция, хлорпрокаин, холин, бикарбонат холина, хлорид холина, циклогексиламин, диэтаноламин, этилендиамин, литий, ЫОМе, Ь-лизин, магний, меглумин, ЫН3, ЫН4ОН, Ы-метил-Э-глюкамин, пиперидин, калий, калия-трет-бутоксид, гидрохлорид (гидрат) калия, прокаин, хинин, натрий, карбонат натрия, натрия-2этилгексаноат (§ЕН), гидроксид натрия, триэтаноламин или цинк.
Способы применения
Настоящее изобретение относится к способу предотвращения, лечения или облегчения КОКу!опосредованного воспалительного синдрома, расстройства или заболевания, включающему введение нуждающемуся в лечении субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы I или содержащей его формы, композиции или лекарственного средства.
Поскольку КОКу! представляет собой Ы-концевую изоформу КОКу, следует понимать, что соединения по настоящему изобретению, которые представляют собой модуляторы КОКу!, вероятно, также могут быть модуляторами КОКу. Следовательно, подразумевается, что механистическое описание модуляторы КОКу! также включает модуляторы КОКу.
При использовании в качестве модуляторов КОКу! соединения по настоящему изобретению могут вводить в эффективном количестве в диапазоне доз от приблизительно 0,5 мг до приблизительно 10 г, предпочтительно от приблизительно 0,5 г до приблизительно 5 г, однократно или в несколько приемов в сутки. На вводимую дозу будут влиять такие факторы, как способ введения, состояние здоровья, вес и
- 27 026415 возраст пациента, периодичность лечения и наличие сопутствующих и не связанных с данным типов лечения.
Специалисту в данной области также очевидно, что терапевтически эффективная доза соединений по настоящему изобретению или содержащей их фармацевтической композиции будет варьироваться в зависимости от желаемого эффекта. Следовательно, специалист в данной области легко определит оптимальные дозировки для назначения, и они будут варьироваться в зависимости от конкретного используемого соединения, способа введения, концентрации препарата и развития болезненного состояния. Кроме того, факторы, связанные с конкретным пациентом, получающим лечение, включая возраст, вес, диету и время введения, приводят к необходимости корректировки дозы до соответствующего терапевтического уровня. Следовательно, приведенные выше дозировки представляют собой примеры для среднего случая. Несомненно, возможны индивидуальные обстоятельства, требующие применения более высоких или более низких диапазонов дозировки, которые входят в объем настоящего изобретения.
Соединения формулы I можно составлять в фармацевтические композиции, содержащие любой из известных фармацевтически приемлемых носителей. Примеры носителей включают, без ограничений, любые подходящие растворители, дисперсионные среды, покрытия, антибактериальные и антигрибковые агенты и изотоники. Примеры эксципиентов, которые могут представлять собой компоненты состава, включают наполнители, связующие вещества, разрыхлители и смазывающие вещества.
Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы I включают традиционные нетоксичные соли или четвертичные аммониевые соли, образованные из неорганических или органических кислот или оснований. Примеры таких кислотно-аддитивных солей включают ацетат, адипат, бензоат, бензолсульфонат, цитрат, камфорат, додецилсульфат, гидрохлорид, гидробромид, лактат, малеат, метансульфонат, нитрат, оксалат, пивалат, пропионат, сукцинат, сульфат и тартрат. Основные соли включают соли аммония, соли щелочных металлов, таких как натрий и калий, соли щелочноземельных металлов, таких как кальций и магний, соли органических оснований, такие как дициклогексаминовые соли, а также соли аминокислот, таких как аргинин. Кроме того, основные азотсодержащие группы могут переводиться в четвертичное состояние с помощью, например, алкилгалогенидов.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут вводиться любыми способами, подходящими для намеченной цели. Примеры включают парентеральное, подкожное, внутривенное, внутримышечное, внутрибрюшинное, трансдермальное введение, рассасывание во рту или закапывание под конъюнктиву. Альтернативно или одновременно возможен пероральный прием. Растворимые составы для парентерального введения включают водные растворы активных соединений в водорастворимой форме, например водорастворимые соли, кислые растворы, щелочные растворы, растворы в воде с добавлением декстрозы, изотонические углеводные растворы и комплексы включения с циклодекстрином.
Настоящее изобретение также содержит способ получения фармацевтической композиции, включающий смешивание фармацевтически приемлемого носителя с любым из соединений по настоящему изобретению. Кроме того, настоящее изобретение включает фармацевтические композиции, полученные путем смешивания фармацевтически приемлемого носителя с любыми из соединений по настоящему изобретению.
Полиформы и сольваты.
Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут существовать в одной или более полиморфных или аморфных кристаллических формах, и подразумевается, что они входят в объем настоящего изобретения. Кроме того, соединения могут образовывать сольваты, например, с водой (т.е. гидраты) или распространенными органическими растворителями. В настоящем документе термин сольват означает физическую связь соединений по настоящему изобретению с одной или более молекулами растворителя. Такая физическая связь включает разные степени ионной или ковалентной связи, включая водородную связь. В определенных случаях сольват можно выделить, например, если одна или более молекул растворителя включены в кристаллическую решетку кристаллического твердого вещества. Подразумевается, что термин сольват включает как сольваты в фазе раствора, так и сольваты, способные к изоляции. Не имеющие ограничительного характера примеры подходящих сольватов включают этанолаты, метанолаты и т.п.
Подразумевается, что в объем настоящего изобретения включены полиморфы и сольваты соединений по настоящему изобретению. Таким образом, в способах лечения по настоящему изобретению термин введение включает средства для лечения, облегчения или предотвращения синдрома, расстройства или заболевания, описанного в настоящем документе, с помощью соединений по настоящему изобретению или их полиморфов или сольватов, очевидно включенных в объем настоящего изобретения, хотя и не описанных конкретно.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению соединения, описанного в формуле I, в качестве лекарственного средства.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению соединения, описанного в формуле I, для получения лекарственного средства для лечения заболевания, сопровождающегося повышенной или патологической активностью КОКуР
В объем настоящего изобретения включены пролекарства соединений по настоящему изобретению.
- 28 026415
В целом такие пролекарства представляют собой функциональные производные соединений, которые ίη νίνο легко превращаются в требуемое соединение. Таким образом, в способах лечения по настоящему изобретению термин введение включает лечение различных описанных расстройств с использованием конкретных описанных соединений или с использованием соединения, не описанного конкретно в настоящем изобретении, но которое после введения пациенту ίη νίνο превращается в установленное соединение. Общепринятые процедуры выбора и получения соответствующих производных пролекарств описаны, например, в публикации Иеыдп оГ Ргобгидк, еб. Н. Випбдаагб, Е1ксу1сг. 1985.
Более того, предполагается, что в объеме настоящего изобретения любой элемент, особенно упоминаемый применительно к соединению формулы I, будет включать все изотопы и смеси изотопов указанного элемента, возникающие естественным образом или синтезированные, в форме естественной распространенности или в обогащенной изотопами форме. Например, упоминание водорода также относится к 1Н, 2Н (Ό) и 3Н (Т). Аналогично, упоминание углерода и кислорода также относится к 12С, 13С и 14С и 160, 180 соответственно. Изотопы могут быть радиоактивными или не радиоактивными. Содержащие радиоактивную метку соединения формулы (I) могут содержать радиоактивный изотоп, выбранный из группы, состоящей из 3Н, 11С, 18Р, 1221, 1231, 1251, 1311, 75Вг, 76Вг, 77Вг и 82Вг. Предпочтительно радиоактивный изотоп выбирают из группы, состоящей из 3Н, 11С и 18Р.
Некоторые соединения по настоящему изобретению могут существовать в виде атропоизомеров. Атропоизомеры представляют собой стереоизомеры, полученные путем затрудненного поворота вокруг одинарных связей, причем барьер стерической деформации при повороте достаточно высок, чтобы можно было выделить конформеры. Следует понимать, что все такие конформеры и их смеси входят в объем настоящего изобретения.
Когда соединения в соответствии с настоящим изобретением имеют по меньшей мере один стереоцентр, они могут соответственно существовать в форме энантиомеров или диастереомеров. Следует понимать, что все такие изомеры и их смеси входят в объем настоящего изобретения.
Если в ходе процессов получения соединений в соответствии с настоящим изобретением образуются смеси стереоизомеров, данные стереоизомеры можно выделить традиционными методами, такими как препаративная хроматография. Соединения можно получить в рацемической форме, или индивидуальные энантиомеры можно получить в результате энантиоспецифического синтеза или посредством разделения. Соединения можно, например, разделить на составляющие их энантиомеры стандартными методиками, такими как формирование диастереомерных пар путем формирования соли с оптически активной кислотой, такой как (-)-ди-п-толуоил-Э-винная кислота и/или (+)-ди-п-толуоил-Ь-винная кислота, с последующей фракционной кристаллизацией и регенерацией свободного основания. Соединения также можно разделить путем формирования диастереомерных эфиров или амидов с последующим хроматографическим разделением и удалением хирального вспомогательного соединения. Альтернативно, соединения можно разделить с помощью хиральной ВЭЖХ-колонки.
В ходе любого из процессов получения соединений по настоящему изобретению может возникнуть необходимость и/или желание защитить чувствительные или реакционноспособные группы на любой из рассматриваемых молекул. Для данных целей можно использовать стандартные защитные группы, такие как группы, описанные в публикациях РгоЮсЙуе Сгоирк ίη 0гдашс СЪет1к1гу, еб. ТР.У. Мс0т1е, Р1епит Ргекс, 1973 и Т.У. Сгеепе & Р.С.М. ХУиК РгоЮсЙуе Сгоирк ίη 0гдашс БупШеык, ШЪп ХУПеу & 8опк, 1991. Защитные группы можно впоследствии удалить на любой удобной для этого стадии с помощью способов, известных в данной области.
- 29 026415
Сокращения.
Здесь и в остальном тексте настоящей заявки используются следующие сокращения: ангстрем
А
Ас
Ас 2 О Вое
ВНТ уш.
Ви н-ВиЫ д
бЬа
ДХМ перйодинан
ДессаМартина ацетил уксусный ангидрид трет-бутилоксикарбонил бутилгидрокситолуол уширенный бутил н-бутиллитий дублет дибензилиденацетон дихлорметан
1,1,1-трис (ацетилокси)-1,1-дигидро-1,2бензйодоксол-3-(1Н)-он
ЭМА
ЭМЕ
ДМСО άρρί
Реагент
Итона
ЕРС
ЕРМдВг
ИЭР
Εΐ
Εΐ2Ο
ЕРОАс
ΕΐΟΗ
Εΐ35ί01
НАТи диметилацетамид
Ν, Ν- диметилформамид диметилсульфоксид (дифенилфосфино)ферроцен
7,7% вес. раствор пентоксида фосфора в метансульфоновой кислоте гидрохлорид М- (З-диметиламинопропил)-Ν'этилкарбодиимида бромид этилмагния ионизация электрораспылением этил диэтиловый эф|ир этилацетат этиловый спирт хлортриэтилсилан
О-(7-азабензотриазол-1-ил) -Ν,Ν,Ν' ,Ν'- 30 026415
тетраметилурония гексафторфосфат
ВЭЖХ высокоэффективная жидкостная хроматография
Гц герц
1Рг, ί-Рг, изопропил
цРг или ц-
Рг
ί-РгОН изопропиловый спирт
ΚΗΜϋΒ гексаметилдисилазан калия
ЖХМС жидкостная хроматография-масс-спектрометрия
ЬРА диизопропиламин лития
м мультиплет
М молярный (моль/л)
Ме метил
Кислота 2,2-диметил-1,З-диоксан-4,б-дион
Мельдрума
МеОН метанол
МГц мегагерц
мин минуты
мл миллилитры
МТВЕ ме тил-трет-бутиловый эфир
пВи, п-Ви, нормальный бутил
пВи или п-
Ви
ИаОтРг изопропоксид натрия
нм нанометры
ЯМР ядерный магнитный резонанс
Р0С12(άρρ£) [1,1'-
РсР(сЗЪа)з бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0)
РЬ фенил
м.д. миллионные доли
Рг пропил
кв. квартет
ОФ-ВЭЖХ обращенно-фазовая высокоэффективная жидкостная хроматография
- 31 026415
с синглет
ТЕА триэтиламин
ТЕМРО (2,2,6,б-тетраметилпиперидин-1-ил)оксиданил
ТЕА трифторуксусная кислота
ТГФ тетрагидрофуран
ТСХ тонкослойная хроматография
УФ ультрафиолет
Х-РВоз 2-дициклогексилфосфино-2', 4 ', 6 ' - триизопропилбифенил
Общие схемы
Соединения формулы I по настоящему изобретению можно синтезировать в соответствии с общими способами синтеза, известными специалистам в данной области. Подразумевается, что следующие схемы проведения реакции представляют собой репрезентативные примеры настоящего изобретения и ни в коей мере не ограничивают настоящее изобретение.
На схеме 1 описано получение 6-бром или 6-иодхинолинов формулы VI различными способами (пути 1-5). Как показано в пути 1, 2-замещенные малоновые кислоты IV (Ц=Н) можно получить путем добавления ароматических альдегидов к кислоте Мельдрума или диалкилмалонатам, как описано в публикации Ό. В. КатасВагу е1 а1. (ТеДаВейгои ЬеДетк 47 (2006) 651-656), с последующим гидролизом в водном растворе основания при микроволновом облучении или при нагревании до 100-115°С, или обработкой такой кислотой, как трифторуксусная кислота в воде, при температурах в диапазоне от комнатной температуры до 100°С. Галогенанилины V (Ζ=Βτ или I) можно сконденсировать малоновыми кислотами IV (Ц=Н) в оксихлориде фосфора при температурах 80-120°С с получением 6-галогенхинолинов VI, где К5 и К7 представляют собой С1. Замещение 2-С1 в 2,4-дихлорхинолине VI на алкоксиды натрия можно провести в спиртовом растворителе, таком как метанол, этанол или изопропанол, или при повышенной температуре в неполярном растворителе, таком как толуол (А1ап ОкВогие е1 а1., 1. СВет. 8ос. Регкш Тгаик. 1 (1993) 181-184 и 1. СВет. КекеагсВ (§), 2002, 4), с получением замещенных хинолинов VI, где К5 представляет собой С1, а К7 представляет собой О-алкил. Альтернативно, как показано в пути 2, галогенанилины V можно обработать непосредственно в одном сосуде кислотой Мельдрума и затем нагреть в присутствии реагента Итона, как описано в публикации А. Т. Сао, е1 а1. (8уи!ВеВс СоттцшсаДоик 40 (2010) 732), с получением 4-гидрокси-2(1Н)-хинолинона ХЫ После обработки оксихлоридом фосфора, как описано выше, полученные 2,4-дихлорхинолины ХЬП можно депротонировать сильной щелочью, такой как диизопропиламид лития, и затем добавить к замещенным бензилбромидам с получением промежуточных хинолинов VI (где К5 и К7 представляют собой хлор). В пути 3 метил 2-амино-5-галогенбензоаты VII можно подвергнуть ацилированию хлорангидридами VIII в присутствии основания, такого как триэтиламин, с образованием промежуточного амида, который затем можно обработать основанием, таким как этоксид натрия или бис-(триметилсилил)амид калия, с получением 6-галоген-4-гидроксихинолин2(1Н)-онов IX. Превращение гидроксихинолин-2(1Н)-онов IX в 2,4-дихлорхинолины VI можно выполнить в оксихлориде фосфора при повышенной температуре. Замещение С1 в 2,4-дихлорхинолинах VI на двузамещенные амины, такие как ЫНМе2, ЫНЕ!2 или ЫНМеЕ!, можно выполнить в горячем полярном растворителе, таком как МеОН, ЕЮН или ИМР, с получением 2-Ы(алкил)2-хинолинов VI, где К7 представляет собой Ы(алкил)2-. В пути 4 амиды XI можно получить из анилинов V и кислот X в присутствии соответствующего связывающего агента, такого как ЕЭС! или НАТИ, и основания, такого как Е!3Ы. Формилирование ίη 8Йи в условиях реакции Вильсмейера-Хаака (РОС13/ИМР) с последующим нагреванием для обеспечения циклизации, как описано в АО2007014940, позволяет получить 2-хлорхинолины VI, где К5 представляет собой Н, а К7 представляет собой С1.
- 32 026415
Соединения формулы VI, где К7 представляет собой трифторметил, можно получить, начиная с 2карбоксианилина XII, как описано в пути 5. В результате добавления в одном сосуде 1,1,1-трифтор-4арилбутан-2-она XIII к 2-аминобензойным кислотам XII и циклизации реагентом Итона при повышенных температурах получают 4-гидрокси-2-трифторметилхинолины VI, где К5 представляет собой ОН, а К7 представляет собой СР3. Гидроксильную группу затем можно превратить в хлор при нагревании в оксихлориде фосфора с получением 6-бром или 6-йодхинолинов VI, где К5 представляет собой С1, а К7 представляет собой СР3.
Как показано в пути 6, соединения формулы VI также можно получить из 4-гидрокси-2(1Н)хинолинонов ХЫ путем конденсации с замещенными альдегидами формулы К6СНО в присутствии эфира Ганча, такого как диэтил-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксилат, в таких растворителях,
- 33 026415 как этанол и пиридин, с получением 2,4-дигидроксихинолинов IX. Дополнительная обработка оксихлоридом фосфора, как описано выше, позволяет получить хинолины формулы VI (где К5 и К7 представляют собой хлор).
Соединения формулы VI, где К7 представляет собой алкил, можно получить, как показано в пути 7. Промежуточные соединения формулы ΧΠν можно получить путем депротонирования сложных βкетоэфиров, таких как этил-3-оксобутаноат или этил-3-оксопентаноат, основанием, таким как гидрид натрия, с последующим алкилированием замещенными алкилгалогенидами, такими как К6СН2Вг или К6СН2! После конденсации с 4-галогенанилинами (V) в присутствии кислоты, такой как паратолуолсульфоновая кислота (РТ8А), в толуольном растворителе с сопутствующим удалением воды следовала внутримолекулярная циклизация при повышенной температуре с получением 4гидроксихинолинов VI, где К5 представляет собой ОН и К7 представляет собой алкил. Гидроксильную группу затем можно преобразовать в хлорную группу при нагревании в ацетонитриле с оксихлоридом фосфора с получением 6-бром или 6-йодхинолинов VI, где К5 представляет собой С1, а К7 представляет собой алкил.
ПУТЬ 1
ПУТЬ 2
ПУТЬЗ
ПУТЬ 4
ПУТЬ 5
Схема 2
На схеме 2 показаны пути синтеза (путь 1-5) арилкетонов формулы XVII. В пути 1 амиды Вайнреба XV можно получить из карбоновых кислот XIV и НО-диметилгидроксиламина гидрохлорида в присутствии основания, такого как триэтиламин или основание Хенига, и связующего агента, такого как ЕЭСк Амиды XV затем можно обработать реактивами Гриньяра, такими как Κ2М§X (X представляет собой Вг или С1) XVI, которые можно приобрести или предварительно получить путем обработки КА XIX (Ζ=Εγ или I) металлорганическими реагентами, такими как 1-РтМ§С1 или Е1М§С1 в ТГФ или дихлорметане, с получением кетонов XVII, где К1 и К2 описаны выше. Как показано в пути 2, альдегиды XVIII также можно обработать реактивами Гриньяра, как описано в пути 1, с получением промежуточных спиртов XX. Последующее окисление перйодинаном Десса-Мартина или МпО2 в подходящем растворителе, таком как 1,4-диоксан или тетрагидрофуран, при повышенной температуре позволяет получить кетоны XVII. Путь 3, в котором применяется катализируемое палладием перекрестное связывание арилбороновых кислот XXI с хлорангидридами XXII с использованием К3РО4 в качестве основания и (РЬ3Р)2РбС12 в качестве катализатора в кипящем при высокой температуре неполярном растворителе, таком как толуол, также можно использовать для получения кетонов XVII. В пути 4 арилкетоны XVII, где К2 представляет собой триазолил, можно получить путем обработки 1-метил-1Н-1,2,3-триазола, полученного в соответствии с Международной заявкой на договор о патентной кооперации 2008098104, н-бутиллитием с последующей реакцией с альдегидами XVIII с получением спиртов XX, которые можно подвергнуть окислению перйодинаном Десса-Мартина или МпО2. В пути 5 представлен пример получения симметричных кетонов XVII, где К1 и К2 идентичны. Как показано, арильную или гетероарильную группу, содержащую кислотный протон X^ (Υ=^ или К2), можно депротонировать в присутствии сильного основания, такого как н-бутиллитий, после растворения в предпочтительном растворителе, таком как тетрагидрофуран, при температурах от 0 до -78°С с последующим добавлением в избытке к этилметокси(метил)карбамату с
- 34 026415 получением арилкетонов XVII, где К1 и К2 идентичны. Арил или гетероарилбромид XXIX можно литиировать путем литий-галогенного обмена с н-бутиллитием с последующим добавлением в избытке к этилметокси(метил)карбамату, как описано выше, с получением симметричных кетонов XVII.
На схеме 3 представлены примеры способов, используемых для введения К1 или К2 с образованием кетохинолинов формул XXVI (пути 1-3). Как показано в пути 1, амиды Вайнреба XXIV можно получить из 4-нитробензойных кислот XXIII и Н,О-диметилгидроксиламина гидрохлорида в присутствии связующего реагента, например ЕБСЕ, и основания, такого как триэтиламин или основание Хенига, в хлорированном растворителе при температуре окружающей среды. Кетоанилины XXV можно получить в две стадии путем реакции амида Вайнреба XXIV с реактивом Гриньяра, таким как ΥΜ^ XXXII (X - бромид или хлорид, а Υ-К1 или К2), или реагентом, предварительно полученным путем соединения ΥΖ XXIX (Ζ=Βγ или I, а Υ представляет собой К1 или К2) с металлорганическим реагентом, таким как Е1М§С1 или ϊΡγΜ§01, при температуре от 0°С до температуры окружающей среды, с внедрением функциональной группы кетонов с последующим восстановлением группы азота при помощи соответствующего восстанавливающего агента, такого как 8пС12-2Н2О, в полярном растворителе, таком как этанол или ТГФ, при температурах нагревания с обратным холодильником. Кетоанилины XXV затем можно обработать малоновыми кислотами IV в оксихлориде фосфора при повышенной температуре с получением кетохинолинов XXVI, где К5 и К7 представляют собой С1, а Υ представляет собой К1 или К2. Группу 2-С1 можно заменить НаО-алкилом в соответствующем горячем спиртовом растворителе, таком как метанол, этанол или изопропанол, или в неполярном растворителе, таком как толуол, при повышенной температуре с получением хинолинов XXVI, где К5 представляет собой С1 и К7 представляет собой О-алкил. Альтернативно, как показано в пути 2, этил 4-аминобензоаты XXVII можно сконденсировать с малоновой кислотой IV (р=Н) в оксихлориде фосфора при повышенной температуре или обработать активированными эфирами малоновой кислоты, такими как бис-(2,4,6-трихлорфенил)2-бензилмалонаты (р=2,4,6трихлорфенил), при высоких температурах с микроволновым облучением с последующим нагреванием в фосфорилтрибромиде или оксихлориде фосфора с получением циклизованных хинолинов XXVIII, где К5 и К7 представляют собой С1 или Вг (путь 2). 2,4-Дибромхинолины XXVIII можно дополнительно обработать триметилбороксином в условиях реакции Судзуки с получением 2,4-диметилхинолинов XXX. Этиловый эфир хинолинов XXVIII и XXX затем можно превратить в амид Вайнреба с помощью Н,Одиметилгидроксиламина гидрохлорида и хлорида изопропилмагния с последующим добавлением бромида или хлорида арилмагния ΥΜ§X XXXII (У=И' или К2), как описано выше, или обработать непосредственно арилгалогенидами XXIX (Ζ=Βγ или I, а Υ=β? или К2) и н-бутиллитием при температуре от -78 до 0°С с получением кетохинолинов XXVI, где К5 и К7 представляют собой С1, Вг или СН3 и Υ=^ или К2, описанные выше.
В пути 3 реакция в одном сосуде альдегидов XXXI с реактивами Гриньяра, такими как ΥΜ§X
- 35 026415
XXXII (X представляет собой бромид или хлорид, а Υ представляет собой К1 или К2), с последующей обработкой 1-РгМдС1 и добавлением 2,2,2-трифтор-N-метокси-N-метилацетамида позволяет получить гидроксильные соединения XXXIII. Гидроксильную группу можно подвергнуть окислению с использованием, например, хлорной извести и ТЕМРО. Затем можно выполнить замещение фтора на аммоний в горячем ДМСО с получением анилинов XXXIV. В присутствии бензолсульфоновой кислоты конденсация анилинов XXXIV и N-метил-2-(метилимино)-4-арилбутанамида XXXV в горячем ДМСО позволяет получить кетохинолины XXVI, где К5 представляет собой СР3, К7 представляет собой СΟNНМе и Υ представляет собой К1 или К2, описанные выше.
Синтез промежуточных кетохинолинов XXVI также можно выполнить посредством путей синтеза, показанных на схеме 4. В пути 1 обработка 6-бром- или 6-йодхинолинов VI при помощи н-ВиЫ с последующим добавлением альдегидов XVIII при температуре от 0 до -78°С дает вторичные спиртовые хинолины XXXVI. Конечное окисление до кетохинолина XXVI можно выполнить перйодинаном ДессаМартина или МпО2, как описано выше. Альтернативно, 6-бром или 6-йодхинолины VI можно обработать н-ВиЫ при -78°С, затем погасить реакцию ОМР с получением хинолинкарбоксальдегидов XXXVII. Кетохинолины XXVI, где Υ представляет собой К1 или К2, можно затем получить в двухстадийном процессе путем добавления альдегидов XXXVII к реакционной смеси арилгалогенидов XXIX (Υ=Ρ? или К2, а Ζ=Βγ или I) и 1-РгМдС1-ЫС1 с последующим окислением МпО2 (путь 2).
На схеме 5 представлен пример способов синтеза, которые можно использовать для получения соединений формулы I (пути 1-3). Как показано в пути 1, смесь 6-бром или 6-йодхинолинов VI в соответствующем растворителе, таком как ТГФ, можно предварительно смешать с кетонами XVII при -78°С с последующим добавлением ВиЫ или предварительно обработать ВиЫ при -78°С и затем добавить кетоны XVII с получением третичных спиртов формулы I, где К3 представляет собой ОН.
Путь 2 иллюстрирует получение третичных спиртов формулы I путем обработки кетохинолинов XXVI (Υ представляет собой К1 или К2) реактивами Гриньяра XXXII, или доступными в продаже, или полученными путем металл-галогенного обмена арилгалогенидов XXIX с хлоридом этил- или изопропилмагния, как описано выше. Аналогично, как показано в пути 3, к арилгалогенидам XXIX можно добавить металлорганический реагент, такой как н-ВиЫ, при температурах от -78°С до температуры окружающей среды в предпочтительном растворителе, таком как тетрагидрофуран, с последующим добавлением хинолинкетонов XXVI с получением третичных спиртов формулы I, где К3 представляет собой ОН, а К1 и К2 описаны выше.
- 36 026415
На схеме 6 показаны способы, используемые для синтеза соединений формулы I, где хлор в положениях К7 или К5 или в обоих положениях К5 и К7 замещен на азот, кислород, серу или алкильную группу. В пути 1 и пути 4 нуклеофильное замещение 2,4-дихлорхинолинов I (К5 и К7 представляют собой С1) NаО(алкилом), №§(алкилом), таким как №ЮМе, №§Ме, NаОЕΐ или №Ю1Рг, в соответствующем растворителе, таком как МеОН, ЕЮН, ί-РгОН или ΌΜΕ, при повышенной температуре, или реагентами с замещенными гидроксигруппами, такими как 2-метоксиэтанол, в присутствии основания, такого как гидрид натрия, в неполярном растворителе, таком как толуол, позволяет получить соединения формулы I, где К5 представляет собой С1 и К7 представляет собой О(алкил), О(СН2)2ОСН3 или §(алкил), и соединения формулы I, где К5 и К7 представляют собой О(алкил) или §(алкил). Аналогично, нуклеофильное замещение 2,4-дихлорхинолинов I (К5 и К7 представляют собой С1) первичными или вторичными алкиламинами, гетероциклическими аминами или N,О-диметилгидроксиламинами в полярных растворителях, таких как МеОН, ЕЮН или Е12Ж.’НО или ЭМР, позволяет получить хинолины формулы I (путь 2), где К5 представляет собой NН(алкил), ^алкилЦ ^СНДОСН или С1, а К7 представляет собой ПН(алкил), ^алкилЦ, ^СНДОСН^ ΝΑ1Α2, NНС(2-3)алкил-NΑ1Α2 или ^СНДС^^алкил-МАХ2, где А1 и А2 описаны выше. Введение циклических амидов можно выполнить в условиях катализируемой палладием реакции соединения Бухвальда с получением соединений формулы I, где К7 представляют собой кольца, такие как азетидин-2-оны или пирролидин-2-оны. Замену хлора в позициях 2 и 4 в хинолинах I (К5 и К7 представляют собой С1) на алкильные группы можно выполнить при помощи 2и(алкил)2 в присутствии К2СО3 и палладиевого катализатора, такого как РйС12(йррГ), с получением 2-алкил и 2,4диалкилхинолинов формулы I (путь 3).
Пути синтеза соединений формулы I, где К5 представляет собой Н или С1 или С^ а К7 представляет собой СN или арил, показаны на схеме 7. В пути 1 цианирование 2,4-дихлорхинолинов I при помощи Ζη^Ν)2 в присутствии Ζη, палладиевого катализатора, такого как Рй2йЬа3, и лиганда, такого как йррГ или Х-рНоз, при высоких температурах позволяет получить 2ЮЛ и 2,4-ди-СN хинолины формулы I. 2,4дихлорхинолины I также можно подвергнуть катализируемой палладием реакции перекрестного связывания Судзуки с АгВ(ОН)2 или АгВ(ОК)2 с использованием такого палладиевого катализатора, как РйС12(йррГ), с получением соединений формулы I, где К7 представляет собой фенил, замещенный фенил
- 37 026415 или пяти- или шестичленные гетероарилы, такие как фуран, пиридин, пиридазин, пиразин, пиримидин, пиррол, пиразол или имидазол (путь 2).
Как показано на схеме 8, в соединения формулы I, полученные в схемах 6 и 7, в которых только К5 представляет собой хлор, можно дополнительно ввести заместитель путем обработки алкилбороновыми кислотами или эфирами в условиях реакции Судзуки (путь 1) с алкоксидами натрия (путь 2) или цианидом цинка (путь 3) в описанных выше условиях с получением соединений формулы I, где К5 представляет собой алкил, О(алкил) или СН а К7 описан выше.
Как показано в схеме 9, третичные спирты формулы I можно обработать основанием, таким как Να! и алкилировать МеТ в ΌΜΤ с получением соединений формулы I, где К3 представляет собой ОМе.
Пути синтеза соединений формулы I, где К3 представляет собой НН2, показаны на схеме 10. Кетимины XXXVIII можно получить в результате опосредуемой Τί(ΘΕί)4 конденсации кетонов XVII с 2метилпропан-2-сульфинамидом в ТГФ при нагревании с обратным холодильником. Добавление н-ВиЫ в реакционную смесь кетиминов XXXVIII и 6-бром- или 6-йодхинолинов VI при -78°С с последующим отщеплением трет-бутансульфинильной группы при помощи НС1 в МеОН позволяет получить третичные амины формулы I.
Альтернативно, соединения формулы I, где К3 представляет собой ОН, можно обработать гидридом натрия с последующим добавлением уксусного ангидрида или ацетилхлорида и перемешиванием при комнатной температуре в течение 24-72 ч с получением промежуточного ацетата, где К3 представляет собой ОАс. К ацетату затем можно добавить раствор аммония в метаноле и нагревать при температуре от 60 до 85°С с получением соединений формулы I, где К3 представляет собой ΝΗ.
- 38 026415
Как показано на схеме 11, хинолины формулы I, где К7 представляет собой СЫ, можно гидролизовать, как описано в И820080188521, путем обработки карбонатом натрия и пероксидом водорода с получением соединений формулы I, где К7 представляет собой СОЫН2 (путь 1), или можно обработать сильной кислотой, такой как НС1, чтобы превратить СЫ в карбоновую кислоту ХЬШ (путь 2). Образовавшуюся кислоту затем можно соединить с замещенными аминами с использованием подходящих связующих реагентов, таких как ΕΌΟ или НАТИ, в присутствии основания, такого как триэтиламин или основание Хенига, с получением соединений формулы I, где К7 представляет собой СОНЛ'Л2.
Синтез соединений формулы I, где К7 представляет собой аминоалкиламинометилен или аминоалкоксиметилен, можно выполнить из 2-метилхинолинов, как показано на схеме 12. Бромирование 2метилхинолинов формулы I можно выполнить с использованием Ы-бромсукцинамида в уксусной кислоте при повышенной температуре, как описано в \УО2010151740„ с получением промежуточного метилбромида XXXIX. Нуклеофильное замещение бромида в щелочной среде с использованием процедур, известных в данной области, позволяет получить соединения формулы I, где К7 представляет собой СН2ЫНС(2-3)алкил-ЫА’А2 или -СН2Ы(СН3)С(2-3)алкил-ЫА’А2 (путь 1) или СН2ОС(2-3)алкил-ЫА!А2 (путь 2), где А1 и А2 описаны выше.
Соединения формулы I, где К1, К2 или К6 представляют собой пиридил, можно обработать мхлорпербензойной кислотой в хлорированном растворителе при температуре от температуры окружающей среды до 40°С с получением пиридил-Ы-оксидов формулы I.
Как показано на схеме 13, соединения формулы I, где К3 представляет собой Н, можно получить путем обработки соединений формулы I, где К3 представляет собой ОН, кислотой, такой как трифторуксусная кислота, в растворителе, таком как дихлорметан, при комнатной температуре или при нагревании (№О2009091735).
Соединения формулы I, где К1 и К2 идентичны, также можно получить, как описано в схеме 14. Ис- 39 026415 ходные 6-бромхинолины можно обработать бутиллитием, погасить реакцию диоксидом углерода и затем обработать метилйодидом, как описано в публикации И84710507 А1, 1987, с получением промежуточного метилового эфира хинолина ХЬУ. Дополнительная обработка метилового эфира избытком К1/, К2Ы, К1М§Вг или К2М§Вг в присутствии или в отсутствии хлорида лантана позволяет получить симметричные соединения формулы I.
Примеры
Соединения по настоящему изобретению можно получить с помощью способов, известных специалистам в данной области. Подразумевается, что следующие примеры представляют собой репрезентативные примеры настоящего изобретения и ни в коей мере не ограничивают настоящее изобретение.
Промежуточное соединение 1: стадия а. 4-Хлор-Н-метокси-Н-метилбензамид
Пиридин (27,6 мл, 343 ммоль) добавили к Н,О-диметилгидроксиламина гидрохлориду (16,7 г, 172 ммоль) в ДХМ (400 мл). Затем добавили 4-хлорбензоилхлорид (20 мл, 156 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 суток. Твердое вещество извлекли фильтрованием под вакуумом с промывкой ДХМ. Фильтрат промыли 1 н. водным раствором НС1 и затем водой. Органическую фазу высушили (На28О4), отфильтровали и сконцентрировали, получив неочищенное заявляемое соединение в виде бесцветной жидкости, которую на следующей стадии использовали без очистки.
Промежуточное соединение 1: стадия Ь. (4-Хлорфенил)(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метанон
Бромид этилмагния (3,0 М в диэтиловом эфире, 21,5 мл, 64,4 ммоль) добавляли посредством шприца в течение нескольких минут к прозрачному бесцветному раствору 5-бром-1-метил-1Н-имидазола (10,4 г, 64,4 ммоль) в ТГФ (100 мл) в азотной атмосфере на ледяной бане. В процессе добавления образовался белый осадок. Смесь сняли с ледяной бани и перемешивали в течение 20 мин, затем снова охлаждали на ледяной бане с последующим добавлением 4-хлор-Н-метокси-Н-метилбензамида (10,7 г, 53,6 ммоль, промежуточное соединение 1: стадия а). Полученную белую суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию погасили добавлением насыщенного водного раствора НН4С1 и разбавили водой. Смесь частично концентрировали для удаления ТГФ и разбавляли ДХМ. Смесь подкисляли до рН 1, используя 1 н. водный раствор НС1, затем нейтрализовали насыщенным водным НаНСО3. Фазы разделили и водную фазу дополнительно экстрагировали ДХМ. Органические экстракты отмывали водой, высушивали (На28О4), фильтровали и концентрировали с получением белого твердого вещества. Неочищенный продукт растирали со смесью ЕЮАс:гептаны (1:1, 150 мл). Твердый осадок собрали вакуумным фильтрованием, промыли гептанами с получением заявляемого соединения.
Промежуточное соединение 2: стадия а. Метил 5-бром-2-(3-фенилпропанамидо)бензоат
В круглодонную колбу на 100 мл помещали раствор метил 2-амино-5-бромбензоата (5,0 г, 21,73 ммоль), триэтиламина (4,39 г, 43,38 ммоль,), 3-фенилпропаноилхлорида (3,67 г, 21,76 ммоль) в дихлорметане (50 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Затем реакцию гасили добавлением 50 мл воды. Полученную смесь экстрагировали с помощью 3x50 мл дихлорметана. Объединенный органический слой высушили над безводным сульфатом натрия, профильтровали и сконцентрировали в вакууме. Осадок очищали методом хроматографии на силикагелевой колонке с этилацетатом/петролейным эфиром (2:1) с получением заявляемого соединения в виде белого твердого вещества.
- 40 026415
Промежуточное соединение 2: стадия Ъ. 3-Бензил-6-бром-4-гидрокси-1,2-дигидрохинолин-2-он он
В круглодонную колбу на 50 мл, которую продули и в которой поддерживали инертную азотную атмосферу, помещали раствор метил 5-бром-2-(3-фенилпропанамидо)бензоата (2,8 г, 7,8 ммоль, промежуточное соединение 2: стадия а), КНМЭ8 (47 мл, 15% в толуоле) в тетрагидрофуране (50 мл). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Затем реакционную смесь гасили добавлением 2 мл метанола и 10 мл водного раствора НС1 (1М). Полученный раствор экстрагировали 2x100 мл этилацетата. Объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали путем перекристаллизации из этилацетата с получением заявляемого соединения в виде белого твердого вещества.
Промежуточное соединение 2: стадия с. 3-Бензил-6-бром-2,4-дихлорхинолин
В круглодонную колбу на 100 мл помещали раствор 3-бензил-6-бром-4-гидрокси-1,2дигидрохинолин-2-она (2,9 г, 8,78 ммоль, промежуточное соединение 2: стадия Ъ) в Р0С13 (20 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч при 110°С. Затем реакцию гасили добавлением 50 мл воды/льда. Значение рН раствора довели до 7-8 водным раствором аммиака. Полученный раствор экстрагировали 3x50 мл этилацетата. Объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Осадок очищали методом хроматографии на силикагелевой колонке с этилацетатом/петролейным эфиром (2:1) с получением заявляемого соединения в виде белого твердого вещества.
Промежуточное соединение 3: стадия а. 5-(4-Хлорбензил)-2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-дион
Пролин (0,165 г, 1,42 ммоль) добавили к раствору 4-хлорбензальдегида (1,00 г, 7,11 ммоль) и кислоты Мельдрума (1,03 г, 7,11 ммоль) в Е10Н (10 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и добавляли диэтил 1,4-дигидро-2,6-диметил-3,5-пиридиндикарбоксилат (1,80 г, 7,11 ммоль). Перемешивание продолжали в течение 3 ч и Е10Н удаляли при пониженном давлении. Осадок разбавляли 1-Рг0Н и фильтровали с получением необходимого соединения в виде белого твердого вещества.
Промежуточное соединение 3: стадия Ъ. 2-(4-Хлорбензил)малоновая кислота
Раствор 5-(4-хлорбензил)-2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-дион (1,50 г, 5,58 ммоль, промежуточное соединение 3: стадия а) и 3 М водный №ЮН (16 мл) нагревали в микроволновой печи 75 Вт в течение 20 мин при 120°С. Водную смесь экстрагировали в ЕЮАс (1х), затем подкисляли до рН 1 концентрированным водным раствором НС1 и экстрагировали в ЕЮАс (2х). Объединенный экстракт ЕЮАс промывали Н2О, солевым раствором, высушивали над №2804 и фильтровали. Растворители удаляли при пониженном давлении с получением заявляемого соединения в виде белого твердого вещества.
Промежуточное соединение 3: стадия с. 6-Бром-2,4-дихлор-3-(4-хлорбензил)хинолин
Смесь 2-(4-хлорбензил)малоновой кислоты (1,16 г, 5,07 ммоль, промежуточное соединение 3: стадия Ъ) и 4-броманилина (0,872 г, 5,07 ммоль) в Р0С13 (4,72 мл, 50,7 ммоль) нагревали при 80°С в течение 5 ч, охлаждали до комнатной температуры и выпаривали под вакуумом для удаления излишков Р0С13. Остаток заливали в ледяную Н2О и обрабатывали водным КН40Н до рН 8-9. Водную смесь экстрагировали ЕЮАс (2х). Объединенный органический экстракт промыли Н2О, солевым раствором, высушили над Νη2804, отфильтровали и выпарили в вакууме. Заявляемое соединение осаждали из Е120, собирали
- 41 026415 фильтрованием и высушивали с получением бледно-желтого твердого вещества.
Промежуточное соединение 4: стадия а. 5-(4-Фторбензил)-2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-дион
Заявляемое соединение получали, используя 4-фторбензальдегид вместо 4-хлорбензальдегида, с использованием процедуры, описанной применительно к получению 5-(4-хлорбензил)-2,2-диметил-1,3диоксан-4,6-диона (промежуточное соединение 3: стадия а).
Промежуточное соединение 4: стадия Ь. 2-(4-Фторбензил)малоновая кислота
Заявляемое соединение получали с замещением 5-(4-хлорбензил)-2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6диона (промежуточное соединение 3: стадия а) на 5-(4-фторбензил)-2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-дион (промежуточное соединение 4: стадия а), с последующим выполнением процедуры, описанной применительно к получению 2-(4-хлорбензил)малоновой кислоты (промежуточное соединение 3: стадия Ь).
Промежуточное соединение 4: стадия с. 6-Бром-2,4-дихлор-3-(4-фторбензил)хинолин С1
Заявляемое соединение получали с замещением 2-(4-хлорбензил)малоновой кислоты (промежуточное соединение 3: стадия Ь) на 2-(4-фторбензил)малоновую кислоту (промежуточное соединение 4: стадия Ь) с последующим выполнением процедуры, описанной применительно к получению 6-бром-2,4дихлор-3-(4-хлорбензил)хинолина (промежуточное соединение 3: стадия с).
Промежуточное соединение 4: стадия й. 6-Бром-4-хлор-3-(4-фторбензил)-2-метоксихинолин
Смесь 6-бром-2,4-дихлор-3-(4-фторбензил)хинолина (0,350 г, 0,909 ммоль, промежуточное соединение 4: стадия с) и 0,5 М метоксида натрия в метанольном растворе (9,09 мл, 4,55 ммоль) перемешивали при температуре флегмы в течение 16 ч. Смесь вылили в ледяную воду и экстрагировали Е!ОАс (2х). Объединенный экстракт в Е!ОАс высушивали (Ча28О4), фильтровали, выпаривали под вакуумом и очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (гептан/СН2С12) с получением заявляемого соединения в виде белого твердого вещества.
Промежуточное соединение 5: стадия а. 5-(3-Хлорбензил)-2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-дион
Заявляемое соединение получали, используя 3-хлорбензальдегид вместо 4-хлорбензальдегида, с использованием процедуры, описанной применительно к получению 5-(4-хлорбензил)-2,2-диметил-1,3диоксан-4,6-диона (промежуточное соединение 3: стадия а).
Промежуточное соединение 5: стадия Ь. 2-(3-Хлорбензил)малоновая кислота
Заявляемое соединение получали с замещением 5-(4-хлорбензил)-2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6диона (промежуточное соединение 3: стадия а) на 5-(3-хлорбензил)-2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-дион
- 42 026415 (промежуточное соединение 5: стадия а) с последующим выполнением процедуры, описанной применительно к получению 2-(4-хлорбензил)малоновой кислоты (промежуточное соединение 3: стадия Ъ).
Промежуточное соединение 5: стадия с. 6-Бром-2,4-дихлор-3-(3-хлорбензил)хинолин
Заявляемое соединение получали с замещением 2-(4-хлорбензил)малоновой кислоты (промежуточное соединение 3: стадия Ъ) на 2-(3-хлорбензил)малоновую кислоту (промежуточное соединение 5: стадия Ъ) с последующим выполнением процедуры, описанной применительно к получению 6-бром-2,4дихлор-3-(4-хлорбензил)хинолина (промежуточное соединение 3: стадия с).
Промежуточное соединение 6: стадия а. 5-(4-(1Н-Пиразол-1-ил)бензил)-2,2-диметил-1,3-диоксан4,6-дион
Ь-пролин (4,07 г, 35,0 ммоль) добавили к полугетерогенной смеси 4-(1Н-пиразол-1ил)бензальдегида (30,0 г, 174 ммоль) и 2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-диона (25,6 г, 174 ммоль) в этаноле (996 мл) при комнатной температуре. Через 40 мин добавили в один прием диэтил 1,4-дигидро-2,6диметил-3,5-пиридиндикарбоксилат (44,1 г, 174 ммоль) и затем этанол (125 мл). После перемешивания в течение ночи смесь концентрировали при пониженном давлении с получением желтого твердого вещества. Добавляли изопропанол (300 мл) и гетерогенную смесь подвергали ультразвуковой обработке в течение 30 мин. Смесь фильтровали, и фильтровальный осадок промывали изопропанолом. Затем твердое вещество собирали и сушили под вакуумом с получением заявляемого соединения в виде белого твердого вещества.
Промежуточное соединение 6: стадия Ъ. 2-(4-(1Н-Пиразол-1-ил)бензил)малоновая кислота
Смесь 5-(4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-диона (41,4 г, 137 ммоль, промежуточное соединение 6: стадия а) и 3 М водного раствора №ЮН (300 мл, 900 ммоль) нагревали в течение 48 ч при 110°С. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (200 мл) и экстрагировали ЕЮАс (1x100 мл), после чего подкисляли до рН 1 концентрированным водным НС1 при 0°С. Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 1,5 ч, фильтровали, и фильтровальный осадок промывали водой. Твердое вещество собирали и сушили под вакуумом при 40°С с получением заявляемого соединения в виде белого твердого вещества.
Промежуточное соединение 6: стадия с. 3-(4-(1Н-Пиразол-1-ил)бензил)-6-бром-2,4-дихлорхинолин
Смесь 2-(4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)малоновой кислоты (3,37 г, 19,6 ммоль, промежуточное соединение 6: стадия Ъ) и 4-броманилина (5,10 г, 19,6 ммоль) в РОС13 (18 мл) нагревали при 105°С в течение 3 ч, охлаждали до комнатной температуры и выпаривали под вакуумом для удаления излишков РОС13. Остаток выливали в ледяную Н2О и обрабатывали водным ПНЮН до рН 8-9 (в процессе добавления температура водной смеси оставалась холодной). Осадки собирали, промывали Н2О и высушивали при пониженном давлении. После высушивания полученное неочищенное бледно-желтое твердое вещество промывали несколько раз ЕьО и затем ацетонитрилом и высушивали с получением заявляемого соединения в виде желтого твердого вещества.
- 43 026415
Промежуточное соединение 7: стадия а. 5-(4-Метоксибензил)-2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-дион
Заявляемое соединение получали, используя 4-метоксибензальдегид вместо 4-хлорбензальдегида в соответствии с процедурой, описанной применительно к получению 5-(4-хлорбензил)-2,2-диметил-1,3диоксан-4,6-диона (промежуточное соединение 3: стадия а).
Промежуточное соединение 7: стадия Ь. 2-(4-Метоксибензил)малоновая кислота
Заявляемое соединение получали с замещением 5-(4-хлорбензил)-2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6диона (промежуточное соединение 3: стадия а) на 5-(4-метоксибензил)-2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-дион (промежуточное соединение 7: стадия а) с последующим выполнением процедуры, описанной применительно к получению 2-(4-хлорбензил)малоновой кислоты (промежуточное соединение 3: стадия Ь).
Промежуточное соединение 7: стадия с. 6-Бром-2,4-дихлор-3-(4-метоксибензил)хинолин
Вгх
Заявляемое соединение получали с замещением 2-(4-хлорбензил)малоновой кислоты (промежуточное соединение 3: стадия Ь) на 2-(4-метоксибензил)малоновую кислоту (промежуточное соединение 7: стадия Ь) с последующим выполнением процедуры, описанной применительно к получению 6-бром-2,4дихлор-3-(4-хлорбензил)хинолина (промежуточное соединение 3: стадия с).
Промежуточное соединение 8: стадия а. 5-(4-Метилсульфонилбензил)-2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6дион
4-(метилсульфонил)бензальдегид вместо 45-(4Заявляемое соединение получали, используя хлорбензальдегида, с использованием процедуры, описанной применительно к получению хлорбензил)-2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-диона (промежуточное соединение 3: стадия а).
Промежуточное соединение 8: стадия Ь. 2-(4-Метилсульфонилбензил)малоновая кислота
Заявляемое соединение получали с замещением 5-(4-хлорбензил)-2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6диона (промежуточное соединение 3: стадия а) на 5-(4-метилсульфонилбензил)-2,2-диметил-1,3-диоксан4,6-дион (промежуточное соединение 8: стадия а) с последующим выполнением процедуры, описанной применительно к получению 2-(4-хлорбензил)малоновой кислоты (промежуточное соединение 3: стадия Ь).
Промежуточное соединение 8: стадия с. 6-Бром-2,4-дихлор-3-(4-(метилсульфонил)бензил)хинолин
Вк
Заявляемое соединение получали с замещением 2-(4-хлорбензил)малоновой кислоты (промежуточное соединение 3: стадия Ь) на 2-(4-метилсульфонилбензил)малоновую кислоту (промежуточное соединение 8: стадия Ь) с последующим выполнением процедуры, описанной применительно к получению 6- 44 026415 бром-2,4-дихлор-3-(4-хлорбензил)хинолина (промежуточное соединение 3: стадия с).
Промежуточное соединение 9: стадия а. 2,2-Диметил-5-(тиофен-2-илметил)-1,3-диоксан-4,6-дион
Заявляемое соединение получали, используя тиофен-2-карбальдегид вместо 4-хлорбензальдегида в соответствии с процедурой, описанной применительно к получению 5-(4-хлорбензил)-2,2-диметил-1,3диоксан-4,6-диона (промежуточное соединение 3: стадия а).
Промежуточное соединение 9: стадия Ь. 2-(Тиофен-2-илметил)малоновая кислота
Заявляемое соединение получали с замещением 5-(4-хлорбензил)-2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6диона (промежуточное соединение 3: стадия а) на 2,2-диметил-5-(тиофен-2-илметил)-1,3-диоксан-4,6дион (промежуточное соединение 9: стадия а) с последующим выполнением процедуры, описанной применительно к получению 2-(4-хлорбензил)малоновой кислоты (промежуточное соединение 3: стадия Ь).
Промежуточное соединение 9: стадия с. 6-Бром-2,4-дихлор-3-(тиофен-2-илметил)хинолин С1
ΎχΥΌ
Заявляемое соединение получали с замещением 2-(4-хлорбензил)малоновой кислоты (промежуточное соединение 3: стадия Ь) на 2-(тиофен-2-илметил)малоновую кислоту (промежуточное соединение 9: стадия Ь) с последующим выполнением процедуры, описанной применительно к получению 6-бром-2,4дихлор-3-(4-хлорбензил)хинолина (промежуточное соединение 3: стадия с).
Промежуточное соединение 10: стадия а. 5-(Бензо[Ь]тиофен-2-илметил)-2,2-диметил-1,3-диоксан4,6-дион
Заявляемое соединение получали, используя бензо[Ь]тиофен-2-карбальдегид вместо 4хлорбензальдегида в соответствии с процедурой, описанной применительно к получению 5-(4хлорбензил)-2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-диона (промежуточное соединение 3: стадия а).
Промежуточное соединение 10: стадия Ь. 2-(Бензо[Ь]тиофен-2-илметил)малоновая кислота
Заявляемое соединение получали с замещением 5-(4-хлорбензил)-2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6диона (промежуточное соединение 3: стадия а) на 5-(бензо[Ь]тиофен-2-илметил)-2,2-диметил-1,3диоксан-4,6-дион (промежуточное соединение 10: стадия а) с последующим выполнением процедуры, описанной применительно к получению 2-(4-хлорбензил)малоновой кислоты (промежуточное соединение 3: стадия Ь).
Промежуточное соединение 10: стадия с. 3-(Бензо[Ь]тиофен-2-илметил)-6-бром-2,4-дихлорхинолин
Заявляемое соединение получали с замещением 2-(4-хлорбензил)малоновой кислоты (промежуточное соединение 3: стадия Ь) на 2-(бензо[Ь]тиофен-2-илметил)малоновую кислоту (промежуточное соединение 10: стадия Ь) с последующим выполнением процедуры, описанной применительно к получению 6бром-2,4-дихлор-3-(4-хлорбензил)хинолина (промежуточное соединение 3: стадия с).
- 45 026415
Промежуточное соединение 11: стадия а. N-Метокси-N-метилтиазол-5-карбоксамид
Триэтиламин (2,77 мл, 19,9 ммоль) медленно добавляли к смеси доступной в продаже тиазолокарбоновой кислоты (1,03 г, 7,98 ммоль), Ν,Ο-диметилгидроксиламина гидрохлорида (0,778 г, 7,98 ммоль) и ΕΌΟ (1,83 г, 957 ммоль) в СН2С12 (10 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 72 ч, затем гасили насыщенным водным раствором NаΗСО3. Добавляли воду (50 мл) и затем дополнительное количество СН2С12. Смесь перемешивали в течение 10 мин и затем разделяли слои. Слой СН2С12 высушивали над №2§О4, затем фильтровали. Растворитель удаляли при пониженном давлении, оставшееся масло подвергали хроматографии (СН2С12/Е1ОАс) с получением заявляемого соединения в виде белого твердого вещества.
Промежуточное соединение 11: стадия Ь. Пиридин-3-ил(тиазол-5-ил)метанон
Раствор н-ВиЫ (2,37 мл, 3,80 ммоль, 1,6 М раствор в гексане) медленно добавляли при -78°С к раствору 3-бромпиридина (0,600 г, 3,80 ммоль) в Е12О (10 мл). После добавления перемешивание продолжали еще 40 мин и медленно добавляли N-метокси-N-метилтиазол-5-карбоксамид (0,752 г, 4,37 ммоль, промежуточное соединение 11: стадия а), растворенный в Е12О (10 мл). Смесь перемешивали при температуре -78°С в течение 10 мин и затем нагревали до 0°С и перемешивали в течение 1 ч. Холодный раствор гасили насыщенным водным КН4С1 и подогревали до комнатной температуры. Добавляли Н2О и слои разделяли. Водный слой экстрагировали ЕЮАс, и объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над №2§О4, фильтровали, выпаривали под вакуумом и хроматографировали (СН2С12/ЕЮАс) с получением заявляемого соединения в виде желтого твердого вещества (осаждали из Е12О и высушивали при пониженном давлении).
Промежуточное соединение 12: стадия а. N-(4-Бромфенил)-3-(3-хлорфенил)пропанамид
Триэтиламин (1,01 мл, 7,27 ммоль) медленно добавляли к смеси 4-броманилина (0,500 г, 2,91 ммоль), 3-(3-хлорфенил)пропановой кислоты (0,643 г, 2,91 ммоль) и ΕΌΟ (0,669 г, 3,49 ммоль) в СН2С12 (20 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч и добавляли насыщенный водный NаΗСО3. Добавляли воду (50 мл) и затем дополнительное количество СН2С12. Смесь перемешивали в течение 10 мин и затем разделяли слои. Слой СН2С12 высушивали над №2§О4, затем фильтровали. Растворитель удаляли при пониженном давлении, оставшееся масло подвергали хроматографии (СН2С12/ЕЮАс) с получением заявляемого соединения в виде белого рыхлого твердого вещества.
Промежуточное соединение 12: стадия Ь. 6-Бром-2-хлор-3-(3-хлорбензил)хинолин
Оксихлорид фосфора(У) (1,69 мл, 18,2 ммоль) добавили к холодному (ледяная баня) раствору ОМР (0,60 мл, 7,8 ммоль). Смесь подогрели до комнатной температуры и добавили N-(4-бромфенил)-3-(3хлорфенил)пропанамид (0,879 г, 2,60 ммоль, промежуточное соединение 12: стадия а). Полученную смесь нагревали на масляной бане при 80°С в течение ночи, залили на лед и экстрагировали СН2С12 (2х). Экстракты в СН2С12 высушивали (№2§О4), фильтровали, выпаривали под вакуумом и подвергали хроматографии (ЕЮАс/гептан) с получением заявляемого соединения в виде белого твердого вещества.
Промежуточное соединение 13. (1-Метил-1Н-имидазол-5-ил)(тиазол-5-ил)метанон
О
К раствору 5-бром-1-метил-1Н-имидазола (1,14 г, 7,11 ммоль) в ДХМ добавили бромид этилмагния (2,34 мл, 7,11 ммоль; 3,0 М в диэтиловом эфире) по каплям в течение 10 мин. Полученный бледножелтый раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин, охлаждали на ледяной бане до 0°С и по каплям добавляли N-метокси-N-метилтиазол-5-карбоксамид (1,02 г, 5,92 ммоль, промежуточное соединение 11: стадия а), растворенный в ДХМ (3 мл). Реакционную смесь снимали с холодной бани и перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. К полученной желтой суспензии добавляли воду и затем 6 М водный раствор НС1 до нейтрального рН (рН 6-7). Водную смесь экстрагирова- 46 026415 ли ДХМ, высушивали над ^^О^ фильтровали и концентрировали. К смеси добавили ЕьО и смесь подвергли ультразвуковой обработке. Осадок собрали фильтрованием и получили заявляемое соединение в виде твердого вещества желтовато-коричневого цвета.
Промежуточное соединение 14. 3-(4-(1Н-Пиразол-1-ил)бензил)-6-бром-4-хлор-N-этил-Nметилхинолин-2-амин
Смесь 3-(4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-6-бром-2,4-дихлорхинолина (промежуточное соединение 6: стадия с, 0,100 г, 0,231 ммоль), Ν-этилметиламина (1,5 мл) и ΏΜΕ (0,5 мл) нагревали в герметичной пробирке при 80°С в течение 8 ч, охлаждали до комнатной температуры, выпаривали под вакуумом, разбавляли ацетонитрилом и фильтровали. Фильтрат выпаривали под вакуумом и подвергали хроматографии (ЕЮАс/гептан) с получением заявляемого соединения.
Промежуточное соединение 15. (6-Метоксипиридин-3-ил)(тиазол-5-ил)метанон
Раствор н-ВиЫ (1,89 мл, 3,03 ммоль, 1,6 М в гексане) медленно добавляли при -78°С к раствору 5бром-2-метоксипиридина (0,392 мл, 3,03 ммоль) в безводном ТГФ (10 мл). После добавления перемешивание продолжали еще 40 мин и медленно добавляли N-метокси-N-метилтиазол-5-карбоксамид (0,600 г, 3,48 ммоль, промежуточное соединение 11: стадия а), растворенный в ТГФ (10 мл). Смесь перемешивали при температуре -78°С в течение 10 мин и затем нагревали до 0°С и перемешивали в течение 1 ч. Холодный раствор гасили насыщенным водным НН4С1 и подогревали до комнатной температуры. Добавляли Н2О и слои разделяли. Водный слой экстрагировали ЕЮАс (3х), и объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали ^а^ОД фильтровали, выпаривали под вакуумом, предварительно абсорбировали на силикагель и хроматографировали (СН2С12/ЕЮАс) с получением продукта. Чистое заявляемое соединение в виде белого твердого вещества осаждали из МеОН, фильтровали и высушивали при пониженном давлении.
Промежуточное соединение 16. 3-(4-(1Н-Пиразол-1-ил)бензил)-6-бром-4-хлор-2-метоксихинолин
Гетерогенную смесь 3-(4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-6-бром-2,4-дихлорхинолина (13,0 г, 30,0 ммоль, промежуточное соединение 6: стадия с), метоксида натрия (9,73 г, 180 ммоль) и толуола (120 мл) нагревали при 110°С. Через 5,5 ч смесь охлаждали до комнатной температуры, затем фильтровали через Се1йе® с промывкой дихлорметаном. Фильтрат концентрировали с получением неочищенного желтого твердого вещества. Неочищенное твердое вещество очищали методом колоночной флэш-хроматографии (силикагель, первоначально 50% дихлорметан/гексаны с переходом к 100% дихлорметану) с получением заявляемого соединения в виде белого твердого вещества.
Промежуточное соединение 17: стадия а. N-(4-Бромфенил)-3-(4-метоксифенил)пропанамид
Заявляемое соединение получали с замещением 3-(3-хлорфенил)пропановой кислоты на 3-(4метоксифенил)пропановую кислоту с последующим выполнением процедуры, описанной применительно к промежуточному соединению 12: стадия а.
- 47 026415
Промежуточное соединение 17: стадия Ъ. 6-Бром-2-хлор-3-(4-метоксибензил)хинолин
Заявляемое соединение получали с замещением N-(4-бромфенил)-3-(3-хлорфенил)пропанамида (промежуточное соединение 12: стадия а) на N-(4-бромфенил)-3-(4-метоксифенил)пропанамид (промежуточное соединение 17: стадия а) с последующим выполнением процедуры, описанной применительно к получению промежуточного соединения 12: стадия Ъ.
Промежуточное соединение 18. (4-(Диметиламино)фенил)(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метанон
Заявляемое соединение получали с замещением N-метокси-N-метилтиазол-5-карбоксамида (промежуточное соединение 11: стадия а) на 4-(диметиламино)Ы-метоксиЫ-метилбензамид с последующим выполнением процедуры, описанной применительно к получению (1-метил-1Н-имидазол-5-ил)(тиазол-5ил)метанона (промежуточное соединение 13).
Промежуточное соединение 19: стадия а. 3-(4-(1Н-Пиразол-1-ил)бензил)-6-бром-2,4-дихлор-8метилхинолин
Смесь 2-(4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)малоновой кислоты (20,0 г, 71,5 ммоль, промежуточное соединение 6, стадия Ъ) и 4-бром-2-метиланилина (13,3 г, 71,5 ммоль) в оксихлориде фосфора (66,8 мл, 712 ммоль) нагревали при 105°С. Через 5 ч смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли в воду (600 мл) при охлаждении так, чтобы внутренняя температура не превышала 35°С. Доводили рН смеси до 8-9 путем медленного добавления насыщенного раствора аммония таким образом, чтобы внутренняя температура не превышала 35°С. После 30 мин перемешивания при комнатной температуре смесь фильтровали, и твердое вещество суспендировали в ацетонитриле (200 мл), обрабатывали ультразвуком и фильтровали. Твердое вещество собирали и суспендировали в ДХМ (80 мл), обрабатывали ультразвуком, фильтровали и промывали эфиром (40 мл). Фильтрат концентрировали, суспендировали в ДХМ (40 мл), обрабатывали ультразвуком и фильтровали с получением дополнительного количества требуемого продукта. К 5 г выделенного твердого вещества добавляли ДХМ (300 мл) и насыщенный водный раствор NаНСО3 (100 мл), смесь переносили на делительную воронку, и слои разделяли. Слой ДХМ дополнительно промыли солевым раствором (100 мл), высушили над (М§8О4), отфильтровали и удалили растворители при пониженном давлении. Неочищенный материал очищали методом колоночной флэшхроматографии на силикагеле с элюированием ДХМ с получением 3-(4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-6бром-2,4-дихлор-8-метилхинолина в виде беловатого твердого вещества.
Промежуточное соединение 19: стадия Ъ. 3-(4-(1Н-Пиразол-1-ил)бензил)-6-бром-4-хлор-2-метокси8-метилхинолин
Заявляемое соединение получали, используя 3-(4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-6-бром-2,4-дихлор-8метилхинолин (промежуточное соединение 19: стадия а) вместо 3-(4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-6-бром2,4-дихлорхинолина (промежуточное соединение 6: стадия с) с последующим выполнением процедуры, описанной применительно к получению 3-(4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-6-бром-4-хлор-2метоксихинолина (промежуточное соединение 16).
- 48 026415
Промежуточное соединение 20: стадия а. N-Метокси-N-метил-4-нитробензамид о
Заявляемое соединение получали с замещением тиазол-5-карбоновой кислоты на 4-нитробензойную кислоту с последующим выполнением процедуры, описанной применительно к получению ^метокси-Лметилтиазол-5-карбоксамида (промежуточное соединение 11: стадия а).
Промежуточное соединение 20: стадия Ь. (1-Метил-1Н-имидазол-5-ил)(4-нитрофенил)метанон
Заявляемое соединение получали с замещением N-метокси-N-метилтиазол-5-карбоксамид (промежуточное соединение 11: стадия а) на N-метокси-N-метил-4-нитробензамид (промежуточное соединение 20: стадия а) с последующим выполнением процедуры, описанной применительно к получению (1метил-1Н-имидазол-5-ил)(тиазол-5-ил)метанона (промежуточное соединение 13).
Промежуточное соединение 20: стадия с. (4-Аминофенил)(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метанон
Смесь (1-метил-1Н-имидазол-5-ил)(4-нитрофенил)метанона (1,30 г, 5,62 ммоль, промежуточное соединение 20, стадия Ь) и дигидрата хлорида олова(11) (6,54 г, 28,1 ммоль) в ЕЮН (35 мл) перемешивали с обратным холодильником 1 ч, охлаждали до комнатной температуры и выпаривали под вакуумом для удаления большей части ЕЮН. Остаток заливали в 3 М водный раствор №ЮН/лед с промыванием ЕЮАс. Смесь перемешивали 15 мин при комнатной температуре и затем разделяли слои. Водный слой еще раз экстрагировали с помощью ЕЮАс. Объединенные экстракты ЕЮАс промывали солевым раствором, высушивали ^а^ОД фильтровали и выпаривали под вакуумом с получением заявляемого соединения в виде желтого твердого вещества.
Промежуточное соединение 20: стадия б. (3-(4-(1Н-Пиразол-1-ил)бензил)-2,4-дихлорхинолин-6ил)(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метанон
Смесь (4-аминофенил)(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метанона (0,160 г, 0,795 ммоль, промежуточное соединение 20: стадия с) и 2-(4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)малоновой кислоты (0,207 г, 0,795 ммоль, промежуточное соединение 6: стадия Ь) в РОС13 (3 мл) нагревали при 105°С в течение 4 ч, охлаждали до комнатной температуры и концентрировали для удаления излишков РОС13. Остаток выливали в ледяную Н2О и обрабатывали водным ХН4ОН до рН 8-9 (в процессе добавления температура водной смеси оставалась холодной). Водную смесь экстрагировали ДХМ (2х). Объединенные экстракты в дихлорметане высушивали над №28О4, фильтровали, выпаривали досуха при пониженном давлении и хроматографировали (0-5% МеОН в СН2С12) с получением заявляемого соединения в виде желтого твердого вещества.
Промежуточное соединение 21: стадия а. (4-Хлорфенил)(4-нитрофенил)метанон о
Смесь (4-хлорфенил)бороновой кислоты (1,50 г, 9,59 ммоль), 4-нитробензоилхлорида (1,78 г, 9,59 ммоль), бис-(трифенилфосфина)палладия(11) хлорида (0,137 г, 0,192 ммоль) и К3РО4 (3,34 г, 19,2 ммоль) в толуоле (30 мл) обрабатывали, как описано в \УО 2010/015355, с получением заявляемого соединения.
Промежуточное соединение 21: стадия Ь. (4-Аминофенил)(4-хлорфенил)метанон
Заявляемое соединение получали, используя (4-хлорфенил)(4-нитрофенил)метанон (промежуточное соединение 21: стадия а) вместо (1-метил-1Н-имидазол-5-ил)(4-нитрофенил)метанона (промежуточное
- 49 026415 соединение 20: стадия Ь), с последующим выполнением процедуры, описанной применительно к получению (4-аминофенил)(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метанона (промежуточное соединение 20: стадия с).
Промежуточное соединение нил)бензил)хинолин-6-ил)метанон
22: стадия а. (4-Хлорфенил)(2,4-дихлор-3-(4-(метилсульфо-
Смесь (4-аминофенил)(4-хлорфенил)метанона (0,351 г, 1,52 ммоль, промежуточное соединение 21: стадия Ь) и 2-(4-(метилсульфонил)бензил)малоновой кислоты (0,413 г, 1,52 ммоль, промежуточное соединение 8: стадия Ь) в РОС13 (4 мл) нагревали при 105°С в течение 4 ч, охлаждали до комнатной температуры и концентрировали для удаления излишков РОС13. Остаток выливали в ледяную Н2О и обрабатывали водным ЫН4ОН до рН 8-9 (в процессе добавления температура водной смеси оставалась холодной). Твердые осадки выделяли путем фильтрования с дополнительным промыванием Н2О и высушивали с получением заявляемого соединения в виде желтовато-коричневого твердого вещества.
Промежуточное соединение 22: стадия нил)бензил)хинолин-6-ил)(4-хлорфенил)метанон
Ь. (4-Хлор-2-метокси-3-(4-(метилсульфо-
Заявляемое соединение получали с замещением 3-(4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-6-бром-2,4дихлорхинолина (промежуточное соединение б: стадия с) на (4-хлорфенил)(2,4-дихлор-3-(4(метилсульфонил)бензил)хинолин-6-ил)метанон (промежуточное соединение 22: стадия а) с последующим выполнением процедуры, описанной применительно к получению 3-(4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-6бром-4-хлор-2-метоксихинолина (промежуточное соединение 16).
Промежуточное соединение 23. 3-(Бензо[Ь]тиофен-2-илметил)-6-бром-4-хлор-2-метоксихинолин
Заявляемое соединение получали с замещением 3-(4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-6-бром-2,4дихлорхинолина (промежуточное соединение 6: стадия с) на 3-(бензо[Ь]тиофен-2-илметил)-6-бром-2,4дихлорхинолин (промежуточное соединение 10: стадия с) с последующим выполнением процедуры, описанной применительно к получению 3-(4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-6-бром-4-хлор-2метоксихинолина (промежуточное соединение 16).
Промежуточное соединение 24. 1-(4-(4-Фторбензоил)пиперидин-1-ил)этанон
Уксусный ангидрид (2,32 г, 24,6 ммоль) добавляли по каплям к холодному (0°С) раствору (4фторфенил)(пиперидин-4-ил)метанона (5,00 г, 20,5 ммоль) в ДХМ (33 мл) и триэтиламине (10,0 мл, 71,8 ммоль). Полученную смесь снимали с ледяной бани через 5 мин и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем реакционную смесь добавляли к смеси 1 М водного К3РО4 (100 мл), Н2О и ДХМ. Слои разделяли, и водный слой еще раз экстрагировали ДХМ. Объединенные органические слои высушивали (Ыа28О4), фильтровали, концентрировали при пониженном давлении и хроматографировали (СН2С12/ЕЮАс) с получением заявляемого соединения в виде прозрачного масла.
Промежуточное соединение 25: стадия а. (1-Метил-1Н-имидазол-5-ил)(пиридин-2-ил)метанол
- 50 026415
Раствор комплекса хлорид изопропилмагния/хлорид лития (1,3 М в ТГФ, 19,5 мл, 25,35 ммоль) добавляли по каплям через шприц к раствору 5-бром-1-метил-1Н-имидазола (4,12 г, 25,58 ммоль) в безводном ТГФ (130 мл) при 0°С. Через 15 мин добавляли раствор Гриньяра посредством канюли к раствору пиколинальдегида (2,0 мл, 20,93 ммоль) в безводном ТГФ (55 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин при 0°С, после чего доводили до комнатной температуры в течение 1 ч. Реакционную смесь затем охлаждали на ледяной бане и гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония. Смесь разделяли между солевым раствором и этилацетатом. Отделенную водную фазу дополнительно экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу высушивали (Ча28О4), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали методом колоночной флэш-хроматографии (силикагель, 0-5% МеОН-ДХМ) с получением заявляемого соединения в виде белого твердого вещества.
Промежуточное соединение 25: стадия Ь. (1-Метил-1Н-имидазол-5-ил)(пиридин-2-ил)метанон
Гетерогенную смесь (1-метил-1Н-имидазол-5-ил)(пиридин-2-ил)метанола (1,41 г, 7,45 ммоль, промежуточное соединение 25: стадия а) и диоксида марганца (3,24 г, 37,27 ммоль) в 1,4-диоксане (52 мл) перемешивали при 100°С в течение 2 ч. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через Се1йе®, промывали ДХМ и концентрировали с получением заявляемого соединения в виде беловатого твердого вещества.
Промежуточное соединение 26: стадия а. Пиридин-3-ил(4-(трифторметил)фенил)метанол
Заявляемое соединение получали аналогично способу, указанному применительно к промежуточному соединению 25: стадия а, используя 3-бромпиридин и 4-(трифторметил)бензальдегид вместо 5бром-1-метил-1Н-имидазола и пиколинальдегида соответственно.
Промежуточное соединение 26: стадия Ь. Пиридин-3-ил(4-(трифторметил)фенил)метанон
Заявляемое соединение получали аналогично способу, указанному применительно к промежуточному соединению 25: стадия Ь, используя пиридин-3-ил(4-(трифторметил)фенил)метанол (промежуточное соединение 26: стадия а) вместо (1-метил-1Н-имидазол-5-ил)(пиридин-2-ил)метанола.
Промежуточное соединение 27: стадия а. (3,4-Диметоксифенил)(пиридин-3-ил)метанол
Бромид (3,4-диметоксифенил) магния (0,5 М в ТГФ, 9,5 мл, 4,75 ммоль) добавляли по каплям через шприц к раствору никотинальдегида (0,88 мл, 9,37 ммоль) в безводном ТГФ (20 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°С, затем гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония. Смесь разделяли между водой и этилацетатом. Отделенную водную фазу дополнительно экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу высушивали (Ча28О4), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали методом колоночной флэш-хроматографии (силикагель, 0-60% Е!ОАс/гексаны) с получением заявляемого соединения в виде коричневого масла.
Промежуточное соединение 27: стадия Ь. (3,4-Диметоксифенил)(пиридин-3-ил)метанон
Заявляемое соединение получали аналогично способу, указанному применительно к промежуточному соединению 25: стадия Ь, используя (3,4-диметоксифенил)(пиридин-3-ил)метанол (промежуточное
- 51 026415 соединение 27: стадия а) вместо (1-метил-1Н-имидазол-5-ил)(пиридин-2-ил)метанола.
Промежуточное соединение 28: стадия а. (4-(Диметиламино)фенил)(пиридин-3-ил)метанол
Заявляемое соединение получали аналогично способу, указанному применительно к промежуточному соединению 27: стадия а, используя бромид (4-(диметиламино)фенил)магния вместо бромида (3,4диметоксифенил)магния.
Промежуточное соединение 28: стадия Ь. (4-(Диметиламино)фенил)(пиридин-3-ил)метанон
Заявляемое соединение получали аналогично способу, указанному применительно к промежуточному соединению 25: стадия Ь, используя (4-(диметиламино)фенил)(пиридин-3-ил)метанол (промежуточное соединение 28: стадия а) вместо (1-метил-1Н-имидазол-5-ил)(пиридин-2-ил)метанола.
Промежуточное соединение 29: стадия а. (4-Фторфенил)(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метанол
Заявляемое соединение получали аналогично способу, указанному применительно к промежуточному соединению 27: стадия а, используя бромид (4-фторфенил)магния и 1-метил-1Н-имидазол-5карбальдегид вместо бромида (3,4-диметоксифенил)магния и никотинальдегида соответственно.
Промежуточное соединение 29: стадия Ь. (4-Фторфенил)(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метанон
Заявляемое соединение получали аналогично способу, указанному применительно к промежуточному соединению 25: стадия Ь, используя (4-фторфенил)(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метанол (промежуточное соединение 29: стадия а) вместо (1-метил-1Н-имидазол-5-ил)(пиридин-2-ил)метанола.
Промежуточное соединение 30: стадия а. (3,4-Дихлорфенил)(пиридин-3-ил)метанол
Заявляемое соединение получали аналогично способу, указанному применительно к промежуточному соединению 27: стадия а, используя бромид (3,4-дихлорфенил)магния вместо бромида (3,4диметоксифенил)магния.
Промежуточное соединение 30: стадия Ь. (3,4-Дихлорфенил)(пиридин-3-ил)метанон
Заявляемое соединение получали аналогично способу, указанному применительно к промежуточному соединению 25: стадия Ь, используя (3,4-дихлорфенил)(пиридин-3-ил)метанол (промежуточное соединение 30: стадия а) вместо (1-метил-1Н-имидазол-5-ил)(пиридин-2-ил)метанола.
Промежуточное соединение 31: стадия а. (4-Метоксифенил)(пиридин-3-ил)метанол
- 52 026415
Заявляемое соединение получали аналогично способу, указанному применительно к промежуточному соединению 27: стадия а, используя бромид (4-метоксифенил)магния вместо бромида (3,4диметоксифенил)магния.
Промежуточное соединение 31: стадия Ъ. (4-Метоксифенил)(пиридин-3-ил)метанон
Заявляемое соединение получали аналогично способу, указанному применительно к промежуточному соединению 25: стадия Ъ, используя (4-метоксифенил)(пиридин-3-ил)метанол (промежуточное соединение 31: стадия а) вместо (1-метил-1Н-имидазол-5-ил)(пиридин-2-ил)метанола.
Промежуточное соединение 32: стадия а. (3-Фторфенил)(пиридин-3-ил)метанол
Заявляемое соединение получали аналогично способу, указанному применительно к промежуточному соединению 27: стадия а, используя бромид (3-фторфенил)магния вместо бромида (3,4диметоксифенил)магния.
Промежуточное соединение 32: стадия Ъ. (3-Фторфенил)(пиридин-3-ил)метанон
Заявляемое соединение получали аналогично способу, указанному применительно к промежуточному соединению 25: стадия Ъ, используя (3-фторфенил)(пиридин-3-ил)метанол (промежуточное соединение 32: стадия а) вместо (1-метил-1Н-имидазол-5-ил)(пиридин-2-ил)метанола.
Промежуточное соединение 33: стадия а. бис-(2,4,6-Трихлорфенил) 2-бензилмалонат
Смесь 2-бензилмалоновой кислоты (10,0 г, 51,5 ммоль), 2,4,6-трихлорфенола (20,3 г, 103 ммоль) и Р0С13 (12,0 мл, 129 ммоль) перемешивали в воздушной атмосфере при 105°С в течение 2 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, заливали в 150 мл льда и экстрагировали в смесь 4:1 эфир/ДХМ (3x150 мл). Объединенные органические слои промывали водой (1x400 мл) и 4 М водным №С1 (1x100 мл), и желтый органический слой высушивали (№^0^, фильтровали и концентрировали ротационным испарением при <40°С с получением заявляемого соединения в виде желтоватокоричневого густого масла, которое при стоянии приобретает бежевый цвет.
Промежуточное соединение 33: стадия Ъ. Этил-3-бензил-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-6карбоксилат
Смесь этил 4-аминобензоата (2,85 г, 17,2 ммоль) и бис-(2,4,6-трихлорфенил) 2-бензилмалоната (11,4 г, 20,7 ммоль, промежуточное соединение 33: стадия а) обрабатывали микроволновым излучением при 250°С в течение 15 мин (Вю1аде 1тйа1ог). Затем смеси давали охладиться до комнатной температуры и полученное полутвердое вещество желтовато-коричневого цвета диспергировали в эфире (15 мл) и фильтровали. Фильтровальный осадок бежевого цвета промывали эфиром (1x15 мл) и высушивали при 100°С с получением заявляемого соединения в виде светло-бежевого порошка.
- 53 026415
Промежуточное соединение 33: стадия с. Этил-3-бензил-2,4-дихлорхинолин-6-карбоксилат
Смесь этил-3-бензил-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-6-карбоксилата (0,746 г, 2,31 ммоль, промежуточное соединение 33: стадия Ь) в РОС13 (4,29 мл, 46,1 ммоль) перемешивали с обратным холодильником (температура алюминиевого блока 130°С) в течение 30 мин. Прозрачный желтый раствор охлаждали до комнатной температуры, разбавляли льдом (50 мл) и гасили реакцию концентрированным водным раствором ЫН4ОН (1x12 мл) на льду. Смесь экстрагировали при помощи ДХМ (2x50 мл), высушивали (Ыа28О4), фильтровали и концентрировали с получением заявляемого соединения в виде желтого твердого материала.
Промежуточное соединение 33: стадия й. (3-Бензил-2,4-дихлорхинолин-6-ил)(4-хлорфенил)метанон
Раствор 1-хлор-4-йодбензола (146 мг, 0,611 ммоль) в ТГФ (0,8 мл) добавляли по каплям в аргоновой атмосфере к имеющему температуру -72°С раствору н-ВиЫ (2,59 М в гексане, 0,236 мл, 0,611 ммоль) в ТГФ (1,5 мл). Полученный прозрачный желтый раствор перемешивали при -72°С в течение 25 мин, после чего к нему по каплям добавляли раствор этил-3-бензил-2,4-дихлорхинолин-6-карбоксилата (200 мг, 0,555 ммоль, промежуточное соединение 33: стадия с) в ТГФ (0,8 мл). Полученный темный раствор перемешивали при -72°С в течение 30 мин, затем дали ему нагреться до 0°С в течение 15 мин, после чего погасили 5 М водным ЫН4С1 (3 мл). Смесь разбавляли диэтиловым эфиром (5 мл), и экстрагировали водный слой эфиром (1x5 мл). Объединенные органические слои высушивали (Ыа28О4), фильтровали и концентрировали с получением осадка, который подвергали флэш-хроматографии с градиентом от гептана до 30% ЕЮЛс/гептан с получением ~1:1 молярного соотношения заявляемого соединения и извлеченного этил-3-бензил-2,4-дихлорхинолин-6-карбоксилата.
Промежуточное соединение 34: стадия а. Этил-3-бензил-2,4-дибромхинолин-6-карбоксилат
Смесь этил-3-бензил-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-6-карбоксилата (0,749 г, 2,32 ммоль, промежуточное соединение 33: стадия Ь) в РОВг3 (13,3 г, 46,3 ммоль) перемешивали при 130°С в течение 30 мин и затем давали охладиться до комнатной температуры в течение ночи, причем к данному моменту смесь затвердевала. Смесь разделяли при помощи 50 мл ДХМ и 50 мл льда, и водный слой экстрагировали ДХМ (1x50 мл). Объединенные мутные органические слои фильтровали, и прозрачный желтый фильтрат концентрировали с получением желтого твердого вещества, которое растирали в 50 мл горячего толуола. Смеси давали охладиться до комнатной температуры и фильтровали ее с получением заявляемого соединения в виде бежевого порошка.
Промежуточное соединение 34: стадия Ь. Этил-3-бензил-2,4-диметилхинолин-6-карбоксилат
Смесь этил-3-бензил-2,4-дибромхинолин-6-карбоксилата (0,245 г, 0,545 ммоль, промежуточное соединение 34: стадия а), 2,4,6-триметил-1,3,5,2,4,6-триоксатриборинана (0,229 мл, 1,64 ммоль) и 5 М водного К2СО3 (0,436 мл, 2,18 ммоль) обрабатывали Рй(РРЬ3)4 (63 мг, 0,055 ммоль) и диоксаном (3 мл). Смесь обрабатывали микроволновым излучением в аргоновой атмосфере при 140°С в течение 15 мин (ВЮаде ΙηίΙίηΙΟΓ). Реакционную смесь разбавляли смесью 1:1 гептан/ЕЮЛс (5 мл), фильтровали, и органический слой высушивали (Ыа28О4), фильтровали и концентрировали. Осадок подвергали флэшхроматографии с градиентом от гептана до 70% ЕЮЛс/гептан с получением заявляемого соединения в виде прозрачного масла янтарного цвета, которое кристаллизуется при стоянии.
- 54 026415
Промежуточное карбоксамид соединение 34: стадия с. 3-Бензил-Ы-метокси-Ы,2,4-триметилхинолин-6-
Суспензию из этил-3-бензил-2,4-диметилхинолин-6-карбоксилата (99,5 мг, 0,312 ммоль, промежуточное соединение 34: стадия В) и Ы,О-диметилгидроксиламин-НС1 (42,2 мг, 0,433 ммоль) в ТГФ (1 мл) перемешивали при 0°С в аргоновой атмосфере, одновременно добавляя по каплям 1РгМ§С1 (2,01 М в ТГФ, 0,43 мл, 0,864 ммоль). Полученный темный раствор перемешивали при 0°С в течение ночи, пока не оттаивала ледяная баня. Смесь гасили 5 М водным ЫН4С1 (4 мл) и экстрагировали ЕЮАс (2x3 мл). Объединенные органические слои высушивали (Ыа28О4), фильтровали и концентрировали, и остаток подвергали флэш-хроматографии с градиентом от гептана до 100% ЕЮАс с получением заявляемого соединения в виде масла янтарного цвета.
Промежуточное соединение 34: стадия ά. (3-Бензил-2,4-диметилхинолин-6-ил)(1-метил-1Нимидазол-5-ил)метанон
Полупрозрачный раствор 5-йод-1-метил-1Н-имидазола (197 мг, 0,946 ммоль) в ТГФ (1,5 мл) перемешивали при 0°С, одновременно добавляя по каплям 1РгМ§С1 (2,01 М в ТГФ, 0,43 мл, 0,864 ммоль) в аргоновой атмосфере. Белую смесь сразу снимали с ледяной бани и перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин, а затем быстро добавляли по каплям к раствору 3-бензил-Ы-метокси-Ы,2,4триметилхинолин-6-карбоксамида (71,9 мг, 0,215 ммоль, промежуточное соединение 34: стадия с) в ТГФ (0,5 мл) при комнатной температуре. Полученную непрозрачную смесь молочного цвета перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч, затем гасили 1 М водным ЫаНСО3 (6 мл) и экстрагировали ЕЮАс (2x6 мл). Объединенные органические слои в соответствии с данными ЖХМС представляли собой смесь заявляемого соединения и исходного материала, так что материал концентрировали из ТГФ (3х) и снова подвергли воздействию указанных выше условий, но реакцию проводили при 50°С в течение 2 ч. Затем реакционную смесь обрабатывали, как описано выше, и остаток подвергали флэшхроматографии с градиентом от гептана до 100% ЕЮАс с получением молярного соотношения 1:4 заявляемого соединения и Ы-метилимидазола.
Промежуточное соединение 35: стадия а. 4-Фтор-3-йодбензальдегид
Смесь ЫаЮ4 (61,6 г, 288 ммоль) в Ас2О (120 мл, 1,27 моль) обрабатывали ΚΣ (63,8 г, 384 ммоль) в воздушной атмосфере при комнатной температуре с перемешиванием верхнеприводной мешалкой и полученную желтовато-коричневую смесь перемешивали на бане из сухого льда и СН3СЫ при добавлении по каплям Н28О4 в течение 20 мин, поддерживая внутреннюю температуру ниже 20°С. Сразу после завершения добавления Н28О4 темно-коричневую реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре на водяной бане в течение 5 мин и затем обрабатывали 4-фторбензальдегидом (59,1 мл, 560 ммоль) в один прием в течение ~30 с с последующим добавлением ВНТ (617 мг, 2,8 ммоль), а полученную лилово-коричневую реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 21 ч, поддерживая внутреннюю температуру ниже 30°С, с попеременным перемешиванием на ледяной бане в течение нескольких первых часов до прекращения слабо экзотермической реакции. Полученную светложелтую непрозрачную суспензию перемешивали на ледяной бане и обрабатывали 12н. водным раствором НС1 (40 мл), добавляемым быстро по каплям в течение 1,5 мин. После перемешивания в течение дополнительных 5 мин желтую суспензию обрабатывали СНС13 (200 мл), ВТН (600 мг) и ледяной водой (200 мл) и перемешивали в течение 5 мин. Смесь оранжевого цвета затем разделяли СНС13 (200 л) и водой (800 мл). Желтый органический слой промывали водой (1x1 л; рН ~2) и 2 М водным К2СО3/0,5 М водным Ыа282О3 (1x500 мл; рН>11), прозрачный желтый органический слой высушивали (Ыа28О4), фильтровали и концентрировали в роторном испарителе при комнатной температуре с получением желтого твердого вещества. Твердое вещество помещали в гептан (250 мл) и снова концентрировали при температуре ниже 40°С с получением неочищенного заявляемого соединения в виде желтого твердого вещества. Вещество перекристаллизовали из гептана (600 мл) и ВНТ (600 мг) с получением после отмывки кри- 55 026415 сталлического фильтровального осадка гептаном (1x80 мл) заявляемого соединения в виде беловатого порошка.
Промежуточное соединение 35: стадия Ь. 2,2,2-Трифтор-1-(2-фтор-5-((4-фторфенил)(гидрокси)метил)фенил)этанон
ОН О
Раствор бромида 4-фторфенилмагния (3,64 мл, 1,1 М в ТГФ, 4,0 ммоль) в ТГФ (3,6 мл) перемешивали на бане из сухого льда и ацетона в аргоновой атмосфере при одновременном быстром добавлении по каплям раствора 4-фтор-3-йодбензальдегида (1,00 г, 4,00 ммоль, промежуточное соединение 35: стадия а) в ТГФ (6,4 мл) в течение 1,5 мин, и затем реакционную смесь сразу переносили на водяную баню комнатной температуры и перемешивали в течение 5 мин. Прозрачную, почти бесцветную реакционную смесь затем охлаждали на бане с сухим льдом и ацетоном и быстро добавляли по каплям 1РгМ§С1 (2,04 мл, 2,06 М в ТГФ, 4,20 ммоль) в течение 2,5 мин. Желтую реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин и затем добавляли по каплям 2,2,2-трифтор-Н-метокси-Н-метилацетамид в течение ~30 с. Затем однородную желтую реакционную смесь сразу снимали с холодной бани и давали нагреться до комнатной температуры при перемешивании. Через 2,5 ч темно-желтую однородную реакционную смесь охлаждали на бане из сухого льда и ацетона и гасили 1 М водным НаН2РО4 (10 мл) в один прием. Затем реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и экстрагировали в МТВЕ (1x10 мл, 1x5 мл), объединенные органические слои промывали 5 М НаС1 (1x3 мл), высушивали (На28О4), фильтровали и дважды концентрировали из ДХМ с получением неочищенного заявляемого соединения в виде прозрачного желтого масла.
Промежуточное соединение 35: стадия с. 2,2,2-Трифтор-1-(2-фтор-5-(4-фторбензоил)фенил)этанон
Однородный желтый раствор неочищенного 2,2,2-трифтор-1-(2-фтор-5-((4-фторфенил)(гидрокси)метил)фенил)этанона (1,15 г, 3,64 ммоль, промежуточное соединение 35: стадия Ь) и ТЕМРО (18,4 мг, 0,118 ммоль) в ДХМ (7,3 мл) перемешивали на ледяной бане при одновременном добавлении водного раствора КВг (43 мг, 0,36 ммоль) в 1 М водном НаНСО3 (1,27 мл, 1,27 ммоль) в один прием. Затем к однородному бислою по каплям добавляли НаОС1 [4,6 мл, 0,89 М (6,15% в/в отбеливатель С1огох), 4,1 ммоль] в течение 5 мин. Через 20 мин перемешивания на ледяной бане собирали прозрачный желтый органический слой, и водный слой экстрагировали ДХМ (1x6 мл). Объединенные органические слои промывали 5 М водным НаС1 (1x3 мл), высушивали (На28О4), фильтровали и концентрировали с получением неочищенного заявляемого соединения в виде прозрачного желтого масла.
Промежуточное соединение 35: стадия й. 1-(2-Амино-5-(4-фторбензоил)фенил)-2,2,2трифторэтанон
Через раствор неочищенного 2,2,2-трифтор-1-(2-фтор-5-(4-фторбензоил)фенил)этанона (1,09 г, 3,47 ммоль, промежуточное соединение 35: стадия с) в ДМСО (1 мл) пропускали газообразный НН3 в течение 1 мин в круглодонной выдерживающей давление колбе 200 мл и затем герметично закрывали в воздушной атмосфере. Реакционную смесь перемешивали при температуре 100°С в течение 2 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь разделяли между МТВЕ (6 мл) и 1 М водным раствором НаНСО3 (10 мл), водный слой экстрагировали МТВЕ (2x6 мл), и объединенные органические слои высушивали (На28О4), фильтровали и концентрировали. Остаток подвергали флэш-хроматографии с градиентом от гептана до 40% ацетон/гептан с получением заявляемого соединения в виде желтого твердого вещества.
Промежуточное соединение 35: стадия е. Н-Метил-2-(метилимино)-4-фенилбутанамид
Метиламин (1,9 мл, 7,8 М в ЕЮН, 15 ммоль) добавили к этил 2-оксо-4-фенилбутаноату (1,02 г, 4,94 ммоль) в один прием при комнатной температуре, при перемешивании при комнатной температуре раствор спонтанно нагрелся и в течение 10 с превратился в твердую беловатую пасту. После перемеши- 56 026415 вания в течение ~1 мин реакционную смесь разбавили эфиром (10 мл) и профильтровали. Белый фильтровальный осадок промыли эфиром (2x3 мл) и высушили под вакуумом с получением заявляемого соединения в виде белого твердого вещества.
Промежуточное соединение 35: стадия £. 3-Бензил-6-(4-фторбензоил)-N-метил-4(трифторметил)хинолин-2-карбоксамид
Смесь 1-(2-амино-5-(4-фторбензоил)фенил)-2,2,2-трифторэтанона (107 мг, 0,345 ммоль, промежуточное соединение 35: стадия Д), N-метил-2-(метилимино)-4-фенилбутанамида (85,5 мг, 0,418 ммоль, промежуточное соединение 35: стадия е) и ДМСО (0,17 мл) перемешивали при 100°С в течение ~1 мин с образованием прозрачного желтого раствора. Добавляли бензолсульфоновую кислоту (216 мг, 1,37 ммоль) при комнатной температуре и смесь перемешивали при 130°С в течение 3 ч. Густой оранжевый раствор охлаждали до комнатной температуры, разделяли между 2 М водным К2СО3 (3 мл) и ЕЮАс (4 мл), и органический слой промывали 5 М водным №С1 (1x4 мл), высушивали (Nа28О4), фильтровали и концентрировали. Остаток подвергали флэш-хроматографии изократическим ДХМ, затем градиентом от ДХМ до 40% ЕЮАс/ДХМ с получением заявляемого соединения в виде желтого кристаллического вещества.
Промежуточное соединение 36: стадия а. 6-(Трифторметил)никотиноилхлорид о
В трехгорлую колбу объемом 1 л, оснащенную верхнеприводной мешалкой, адаптером Клайзена, устройством для азотного барботирования, капельной воронкой объемом 60 мл и термопарой, посредством шприца добавили 6-(трифторметил)никотиновую кислоту (45 г, 235,5 ммоль), дихлорметан (540 мл) и ΌΜΓ (0,910 мл, 11,77 ммоль). К данному раствору добавили оксалилхлорид (24,51 мл, 282,56 ммоль) и реакционную смесь оставили перемешиваться при температуре окружающей среды в течение ночи. Затем реакционную смесь фильтровали, и прозрачный фильтрат конденсировали в вакууме с получением заявляемого соединения в виде полутвердого вещества коричневатого цвета.
Промежуточное соединение 36: стадия Ъ. N-Метокси-N-метил-6-(Ίрифторметил)никотинамид о
'Ν' .О
В трехгорлую колбу объемом 1 л, оснащенную верхнеприводной мешалкой, адаптером Клайзена, устройством для азотного барботирования, капельной воронкой объемом 125 мл и термопарой, добавили 6-(трифторметил)никотиноилхлорид (49,3 г, 235,2 ммоль, промежуточное соединение 36: стадия а), дихлорметан (493 мл) и ЮО-диметилгидроксиламина гидрохлорид (25,63 г, 258,8 ммоль). После охлаждения смеси до 7°С добавляли диизопропилэтиламин (90,263 мл, 517,6 ммоль) так, чтобы температура при добавлении не превышала 16°С. После добавления реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры. Затем реакционную смесь переносили в делительную воронку, и органический слой промывали насыщенным водным NаΗСО3 (2x100 мл), затем водой (100 мл), затем высушивали над сульфатом натрия, затем фильтровали. Удаление растворителя позволило получить заявляемое соединение в виде коричневатого масла.
Промежуточное соединение 36: стадия с. (1-Метил-1Н-имидазол-5-ил)(6-(трифторметил)пиридин3-ил)метанон
В четырехгорлую колбу объемом 3 л, оснащенную верхнеприводной мешалкой, устройством для азотного барботирования и термопарой, добавляли 5-бром-1-метил-1Н-имидазол (47,96 г, 297,9 ммоль) и затем ТГФ (537 мл). К данному раствору комнатной температуры добавляли комплекс хлорида изопропилмагния и хлорида лития [1,3 М в ТГФ] (246,8 мл, 320,8 ммоль) (температуру при добавлении поддерживали в диапазоне 16,6-25°С) с получением молочной суспензии, и реакционную смесь перемешивали в течение 60 мин и затем охлаждали до 5,3°С на ледяной бане. К данной смеси добавляли раствор Νметокси-N-метил-6-(Ίрифторметил)никотинамида (53,66 г, 229,14 ммоль, промежуточное соединение 36: стадия Ъ) в ТГФ (268,3 мл) (температура при добавлении 5,3-5,6°С) с получением оранжевой смеси. По- 57 026415 сле добавления смесь нагревали до комнатной температуры в течение 2 ч. После перемешивания при комнатной температуре в течение 18 ч добавляли ТГФ (200 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до 4°С на ледяной бане, осторожно гасили 2н. водным раствором НС1 до рН 7, температура при гашении достигала 12°С. Смесь разбавляли этилацетатом (500 мл), разделяли фазы, органический слой промывали солевым раствором (2x200 мл), высушивали над сульфатом натрия, и удаляли растворитель. Добавляли горячий эфир и затем фильтровали с получением заявляемого соединения в виде твердого вещества.
Промежуточное соединение 37: стадия а. 6-Хлорпиридин-3-карбонилхлорид о
В круглодонную колбу объемом 250 мл помещали раствор 6-хлорпиридин-3-карбоновой кислоты (15,8 г, 100,28 ммоль) в тионилхлориде (100 мл). Полученный раствор нагревали с обратным холодильником в течение 5 ч. Полученную смесь концентрировали под вакуумом с получением заявляемого соединения в виде желтого масла.
Промежуточное соединение 37: стадия Ь. 6-Хлор-N-метокси-N-метилпиридин-3-карбоксамид о
В круглодонную колбу объемом 1000 мл помещали метокси(метил)амина гидрохлорид (12 г, 123,02 ммоль), триэтиламин (40 г, 395,30 ммоль). Затем добавляли раствор б-хлорпиридин-3карбонилхлорида (17,6 г, 100,00 ммоль, промежуточное соединение 37: стадия а) в дихлорметане (100 мл) по каплям при перемешивании. Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Твердое вещество отфильтровывали. Полученную смесь концентрировали под вакуумом с получением заявляемого соединения в виде желтого масла.
Промежуточное соединение 37: стадия с. 2-Хлор-5-[(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)карбонил]пиридин
В трехгорлую круглодонную колбу объемом 250 мл помещали раствор 1-метил-1Н-имидазола (5 г, 60,90 ммоль) в тетрагидрофуране (40 мл). Затем добавляли н-ВиЫ (29,3 мл, 2,5 М в гексанах) при -78°С, затем перемешивали в течение 45 мин. К данной смеси добавляли Е13§1С1 (9,15 г, 61,00 ммоль, 100%), раствор перемешивали в течение 1 ч при -78°С. К смеси добавляли н-ВиЫ (26 мл, 2,5 М в гексанах) и перемешивали еще 45 мин. К смеси добавляли раствор 6-хлор-N-метокси-N-метилпиридин-3карбоксамида (8,13 г, 40,52 ммоль, промежуточное соединение 37: стадия Ь) в тетрагидрофуране (20 мл) при -78°С. Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Значение рН раствора доводили до 3-4 водным раствором соляной кислоты (1 моль/л), после чего перемешивали 2 ч при комнатной температуре. С помощью водного раствора гидроксида натрия (1,5 моль/л) доводили рН до 9-10. Полученный раствор разбавляли 100 мл Н2О. Полученный раствор экстрагировали в 3x100 мл дихлорметана, и органические слои объединяли и высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на силикагелевую колонку с дихлорметаном/метанолом (100:0~15:1) с получением заявляемого соединения в виде желтого твердого вещества.
Промежуточное соединение 37: стадия й. (6-Метоксипиридин-3-ил)(1-метил-1Н-имидазол-5ил)метанон
В круглодонную колбу объемом 50 мл помещали раствор Να (260 мг, 11,30 ммоль) в метаноле (15 мл), раствор перемешивали 30 мин при комнатной температуре. Затем добавляли 2-хлор-5-[(1-метил1Н-имидазол-5-ил)карбонил]пиридин (250 мг, 1,13 ммоль, промежуточное соединение 37: стадия с). Полученный раствор перемешивали в течение 4 ч при 75°С на масляной бане. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на силикагелевую колонку с дихлорметаном/метанолом (100:0-20:1) с получением заявляемого соединения в виде желтого твердого вещества.
- 58 026415
Промежуточное соединение 38: стадия а. (2,4-Дихлор-3-(4-(метилсульфонил)бензил)хинолин-6ил)(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метанон
Смесь (4-аминофенил)(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метанона (0,80 г, 3,976 ммоль, промежуточное соединение 20: стадия с) и 2-(4-метилсульфонилбензил)малоновой кислоты (1,08 г, 3,976 ммоль, промежуточное соединение 8: стадия Ь) в РОС13 (10 мл) нагревали при 105°С в течение 4 ч, охлаждали до комнатной температуры и концентрировали для удаления излишков РОС13. Остаток выливали в ледяную Н2О и обрабатывали водным НН4ОН до рН 8-9 (в процессе добавления температура водной смеси оставалась холодной). Смесь перемешивали в течение 2 ч и фильтровали с получением неочищенного коричневого твердого вещества. Неочищенное твердое вещество высушивали при пониженном давлении в течение ночи, промывали Е12О и высушивали. Твердое вещество разбавляли ДХМ и фильтровали для промывки несколько раз. Фильтрат, содержащий продукт, выпаривали досуха с получением заявляемого соединения, которое использовали без дополнительной очистки.
Промежуточное соединение 38: стадия Ь. (4-Хлор-2-метокси-3-(4-(метилсульфонил)бензил)хинолин-6-ил)(1 -метил-1Н-имидазол-5-ил)метанон
Смесь (2,4-дихлор-3-(4-(метилсульфонил)бензил)хинолин-6-ил)(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метанона (1 г, 2,085 ммоль, промежуточное соединение 38: стадия а) и твердого метоксида натрия (0,56 г, 10,42 ммоль) в толуоле (10 мл) нагревали в герметичной пробирке при 105°С в течение 12 ч, охлаждали до комнатной температуры, разводили ДХМ и полученную суспензию фильтровали через Сс1Пс® с многократной промывкой СН2С12. Растворители удаляли при пониженном давлении, и остаток подвергали хроматографированию (гептан/Е1ОАс) с получением заявляемого соединения в виде белого твердого вещества.
Промежуточное соединение 39: стадия а. Н-Метокси-Н,1-диметил-1Н-имидазол-5-карбоксамид
Триэтиламин (5,51 мл, 39,646 ммоль) медленно добавляли к смеси доступной в продаже 1-метил1Н-имидазол-5-карбоновой кислоты (2 г, 15,859 ммоль), Н,О-диметилгидроксиламина гидрохлорида (1,55 г, 15,859 ммоль) и ΕΌΟ (3,65 г, 19,03 ммоль) в СН2С12 (10 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 72 ч, затем гасили насыщенным водным раствором НаНСО3. Добавляли воду (50 мл) и затем дополнительное количество СН2С12. Смесь перемешивали в течение 10 мин и затем разделяли слои. Слой СН2С12 высушивали над На2§О4, затем фильтровали. Растворитель удаляли при пониженном давлении и оставшееся масло хроматографировали (СН2С12/Е1ОАс) с получением продукта в виде твердого вещества.
Промежуточное соединение 39: стадия Ь. бис-(1-Метил-1Н-имидазол-5-ил)метанон
К раствору 5-бром-1-метил-1Н-имидазола (1,2 г, 7,448 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляли бромид этилмагния (2,5 мл, 7,448 ммоль; 3,0 М в диэтиловом эфире) по каплям в течение 10 мин. Полученный бледно-желтый раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин, охлаждали на ледяной бане до 0°С и добавляли по каплям Н-метокси-Н,1-диметил-1Н-имидазол-5-карбоксамид (1,0 г, 6,206 ммоль, промежуточное соединение 39: стадия а), растворенный в ДХМ (3 мл). Реакционную смесь снимали с холодной бани и перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. К полученной желтой суспензии добавляли воду и затем 6 М водный раствор НС1 до нейтрального рН (рН 6-7). Водную
- 59 026415 смесь экстрагировали ДХМ (2х). Объединенные экстракты ДХМ высушивали над М§8О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Продукт осаждали Е!2О, фильтровали и высушивали с получением заявляемого соединения в виде желтовато-коричневого твердого вещества.
Промежуточное соединение 40: стадия а. Ч-Метокси-Ч,3-диметил-4-нитробензамид
Триэтиламин (7,6 мл, 54,651 ммоль) медленно добавляли к смеси 3-метил-4-нитробензойной кислоты (5 г, 27,326 ммоль), Ч,О-диметилгидроксиламина гидрохлорида (2,99 г, 30,058 ммоль) и ΕΌΟ (6,28 г, 32,791 ммоль) в ДХМ (30 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, гасили насыщенным водным ЧаНСО3 и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляли воду (50 мл), а затем дополнительное количество ДХМ. Смесь перемешивали в течение 10 мин и затем разделяли слои. Водный слой далее экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические слои высушивали над Ча28О4, а затем фильтровали. Удаляли растворитель и остаточное масло хроматографировали (ДХМ/Е!ОАс) с получением продукта в виде белого твердого вещества.
Промежуточное нил)метанон соединение 40: стадия Ь. (1-Метил-1Н-имидазол-5-ил)(3-метил-4-нитрофе-
Раствор Е1М§Вг (3,0 М в диэтиловом эфире, 8,5 мл, 25,689 ммоль) добавляли по каплям в течение 25 мин к раствору 5-бром-1-метил-1Н-имидазола (4,1 г, 25,689 ммоль) в безводном ДХМ (25 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин, охлаждали на ледяной бане с солевым раствором и по каплям добавляли Ч-метокси-Ч,3-диметил-4-нитробензамид (4,8 г, 21,408 ммоль, промежуточное соединение 40: стадия а), растворенный в 10 мл ДХМ. Образовывалась твердая темно-коричневая масса. Смесь снимали с ледяной бани и перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. К суспензии добавляли воду и затем медленно 6 М водный раствор НС1 для нейтрализации смеси (рН 6-7). Добавляли дополнительное количество ДХМ и слои разделяли. Отделенный органический слой высушивали над Ча28О4, фильтровали и концентрировали. Добавляли Е!2О, суспензию подвергали ультразвуковой обработке, и осадок отфильтровывали с получением заявляемого соединения в виде желтоватокоричневого твердого вещества.
Промежуточное ил)метанон соединение 40: стадия с. (4-Амино-3-метилфенил)(1-метил-1Н-имидазол-5-
Смесь (1-метил-1Н-имидазол-5-ил)(3-метил-4-нитрофенил)метанона (3,3 г, 13,456 ммоль, промежуточное соединение 40: стадия Ь) и дигидрата хлорида олова(П) (15,6 г, 67,282 ммоль) в Е!ОН (80 мл) перемешивали с обратным холодильником в течение 1 ч, охлаждали до комнатной температуры в течение ночи и выпаривали в вакууме для удаления большей части Е!ОН. Остаток выливали в 3М водный раствор ЧаОН во льду и промывали Е!ОАс. Смесь перемешивали в течение 15 мин при комнатной температуре и разделяли слои. Водный слой еще раз экстрагировали с помощью Е!ОАс. Объединенные экстракты в Е!ОАс отмывали солевым раствором, высушивали (Ча28О4), фильтровали и выпаривали в вакууме с получением неочищенного продукта. Заявляемое соединение в виде желтовато-коричневого твердого вещества осаждали из Е!2О, собирали фильтрованием и высушивали.
Промежуточное соединение 40: стадия й (2,4-Дихлор-8-метил-3-(4-(метилсульфонил)бензил)хинолин-6-ил)(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метанон
- 60 026415
Гетерогенную смесь (4-амино-3-метилфенил)(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метанона (0,8 г, 3,717 ммоль, промежуточное соединение 40: стадия с), 2-(4-метилсульфонилбензил)малоновой кислоты (1,0 г, 3,717 ммоль, промежуточное соединение 8: стадия Ъ) и РОС13 (10 мл) нагревали при 105°С в течение 4 ч, охлаждали до комнатной температуры, концентрировали, добавляли ледяную воду и смесь обрабатывали водным раствором NН4ОН (продолжая вводить лед при добавлении) до рН 8-9. Смесь перемешивали в течение 2 ч и фильтровали с получением неочищенного желтовато-коричневого цвета твердого вещества. Неочищенное твердое вещество полностью высушивали, промывали ЕьО и высушивали при пониженном давлении. Твердое вещество разбавляли ДХМ и фильтровали для промывки несколько раз. Фильтрат выпаривали досуха, и продукт в виде желтовато-коричневого твердого вещества осаждали МеОН, фильтровали и высушивали.
Промежуточное соединение 40: стадия е. (4-Хлор-2-метокси-8-метил-3-(4-(метилсульфонил)бензил)хинолин-6-ил)(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метанон
Смесь (2,4-дихлор-8-метил-3 -(4-(метилсульфонил)бензил)хинолин-6-ил)(1 -метил-1Н-имидазол-5ил)метанона (1,1 г, 2,15 ммоль, промежуточное соединение 40: стадия б) и сухого метоксида натрия (0,58 г, 10,75 ммоль) в толуоле нагревали в герметичной пробирке при 110°С в течение 12 ч, охлаждали до комнатной температуры, разбавляли ДХМ, перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре, и полученную суспензию фильтровали через СеШе® с многократной промывкой ДХМ. Растворители удаляли при пониженном давлении и остаток хроматографировали (градиент 10% МеОН в ДХМ) с получением заявляемого соединения в виде белого твердого вещества после перекристаллизации из МеОН и высушивания при пониженном давлении в течение ночи.
Промежуточное соединение 41: стадия а. 3-(4-(1Н-Пиразол-1-ил)бензил)-6-бром-2,4-дихлор-8фторхинолин
Смесь 2-(4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)малоновой кислоты (4 г, 15,37 ммоль, промежуточное соединение 6: стадия Ъ) и 4-бром-2-фторанилина (2,7 г, 13,973 ммоль) в РОС13 (20 мл) нагревали при 105°С в течение 3 ч, охлаждали до комнатной температуры и выпаривали в вакууме для удаления излишков РОС13. Остаток выливали в ледяную Н2О и обрабатывали водным NН4ОН до рН 8-9 (в процессе добавления температура водной смеси оставалась холодной). Осадки собирали, промывали Н2О и высушивали при пониженном давлении. Твердое вещество разбавляли ДХМ, и нерастворимое твердое вещество отфильтровывали. Фильтрат выпаривали досуха с получением продукта в виде желтовато-коричневого твердого вещества.
Промежуточное соединение 41: стадия Ъ. 3-(4-(1Н-Пиразол-1-ил)бензил)-6-бром-4-хлор-8-фтор-2метоксихинолин и 3-(4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-6-бром-4-хлор-2,8-диметоксихинолин
Смесь 3-(4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-6-бром-2,4-дихлор-8-фторхинолина (1,25 г, 2,771 ммоль, промежуточное соединение 41: стадия а) и безводного метоксида натрия в толуоле нагревали в герметичной круглодонной колбе при 108-110°С в течение 12 ч, и реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Добавляли ДХМ и реакционную смесь фильтровали через Се1|1е® с многократной промывкой ДХМ. Фильтрат выпаривали в вакууме, разводили МеОН и фильтровали с получением смеси продуктов (соотношение ~1:9) в виде беловатого твердого вещества. Смесь продуктов использовали без дополнительной очистки.
- 61 026415
Промежуточное соединение 42: стадия а. трет-Бутил 4-(гидрокси(1-метил-1Н-имидазол-5ил)метил)пиперидин-1 -карбоксилат
Раствор 5-бром-1-метил-1Н-имидазола (25,0 г, 155 ммоль; высушен над молекулярными ситами 3А, затем отфильтрован) в ДХМ (310 мл) перемешивали на ледяной бане при одновременном добавлении 1РгМ§С1 (72 мл, 2,01 М раствор в ТГФ, 145 ммоль), быстро по каплям, в аргоновой атмосфере посредством капельной воронки с выравниванием давления. Остаток 1РгМ§С1 вымывали, используя 50 мл ТГФ, реакционную смесь снимали с ледяной бани и перемешивали в течение 25 мин. Раствор трет-бутил 4формилпиперидин-1-карбоксилата (27,6 г, 130 ммоль) (РЬагшаСоге) в ТГФ (65 мл) добавляли по каплям в течение ~5 мин посредством капельной воронки с выравниванием давления при комнатной температуре. После перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре желтую смесь гасили 5 М водным раствором ΝΚ·|0 (250 мл) в один прием. Органический слой высушивали ^а^ОД фильтровали и концентрировали с получением неочищенного заявляемого соединения в виде прозрачного светло-янтарного масла.
Промежуточное соединение 42: стадия Ь. трет-Бутил 4-(1-метил-1Н-имидазол-5-карбонил)пиперидин-1 -карбоксилат
Однородный раствор трет-бутил 4-(гидрокси(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метил)пиперидин-1карбоксилата (32,2 г, 109 ммоль; промежуточное соединение 42, стадия а) в диоксане (436 мл) обрабатывали МпО2 (47,6 г, 547 ммоль) и перемешивали при 100°С в воздушной атмосфере в течение ночи (17 ч). Поскольку по данным ЯМР реакция завершилась лишь на ~50%, реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли дополнительное количество МпО2 (48,0 г, 552 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в воздушной атмосфере при 100°С в течение 6,5 ч, затем при комнатной температуре в течение 18 суток, после чего фильтровали через подушку из Се1йе®. и черный фильтровальный осадок промывали ЕЮАс. Неочищенный фильтрат обрабатывали третьей частью МпО2 (28,5 г, 327 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную смесь фильтровали, как описано выше, и концентрировали с получением неочищенного заявляемого соединения в виде прозрачного темно-желтого масла. Соединение подвергали флэш-хроматографии с градиентом от ЕЮАс до 50% ацетон/ЕЮАс с получением заявляемого соединения в виде прозрачного темно-желтого масла.
Промежуточное соединение 42: стадия с. 1-(4-(1-Метил-1Н-имидазол-5-карбонил)пиперидин-1ил)этанон
Однородный желтый раствор трет-бутил 4-(1-метил-1Н-имидазол-5-карбонил)пиперидин-1карбоксилата (10,1 г, 34,4 ммоль; промежуточное соединение 42, стадия Ь) в ДХМ (172 мл) обрабатывали ТРА (26,4 мл, 344 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Реакционную смесь концентрировали из толуола (2х 100 мл) и полученный прозрачный светло-янтарный остаток помещали в ДХМ (344 мл) и ТЕА (23,9 мл, 172 ммоль). По каплям добавляли уксусный ангидрид (3,91 мл, 41,3 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали в сильном вакууме и подвергали флэш-хроматографии 95:5 ДХМ/МеОН с элюентом в виде 2% ТЕА. Объединенные фракции концентрировали, растворяли в ДХМ (200 мл) и промывали водой (2х200 мл) для удаления ТЕА. Органический слой высушивали ^а^ОД фильтровали и концентрировали, и остаток растирали с МТВЕ (75 мл) с обратным холодильником в течение 15 мин и затем давали охладиться до комнатной температуры. Смесь фильтровали, и беловатый фильтровальный осадок промывали МТВЕ (2х 3 мл) с получением после высушивания при 100°С заявляемого соединения в виде беловатого мелкого порошка.
- 62 026415
Промежуточное соединение 43. бис-(1-Метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)метанон
Раствор 1-метил-1Н-1,2,3-триазола (0,954 г, 11,4 ммоль, полученный в соответствии с опубликованной международной заявкой на договор о патентной кооперации 2008098104) в ТГФ (22 мл) перемешивали при приблизительно -70°С в аргоновой атмосфере и одновременно по каплям добавляли н-ВиЫ (2,56 М в гексанах; 4,29 мл, 11,0 ммоль) в течение 5 мин. После перемешивания в течение еще 5 мин добавляли по каплям раствор этил метокси(метил)карбамата (0,665 г, 4,99 ммоль) (АШг1сН) в ТГФ (3 мл) в течение 5 мин. После перемешивания при приблизительно -70°С в течение еще 5 мин светлую суспензию снимали с холодной бани и давали нагреться до комнатной температуры при перемешивании в течение 1 ч 20 мин. Затем реакционную смесь гасили при комнатной температуре 5 М водным раствором НН4С1 (3 мл), и водный слой экстрагировали ТГФ (1x6 мл). Объединенные органические слои высушивали (На28О4), фильтровали и концентрировали. Часть остатка кристаллизовали из ~30 мл толуола с получением после промывки фильтровального осадка эфиром (1x3 мл) и гептаном (1x3 мл) заявляемого соединения в виде затупленных игольчатых кристаллов.
Промежуточное соединение 44: стадия а. 6-Бром-4-гидроксихинолин-2(1Н)-он он
Е1Г, Д.
В соответствии с типовым способом, описанным в 8уп1Нс11с СоттитсаБопк, 2010 г., 40, 732, смесь
4-броманилина (30,0 г, 174 ммоль) и 2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-диона (25,1 г, 174 ммоль) нагревали до 80°С в течение 1,5 ч и охлаждали до температуры окружающей среды с получением 3-((4бромфенил)амино)-3-оксопропановой кислоты. Побочный продукт -ацетон - удаляли в вакууме с получением промежуточного продукта в виде сухого твердого вещества. К твердому веществу добавляли реагент Итона (100 мл), затем нагревали до 70°С в течение ночи и охлаждали до комнатной температуры. Смесь выливали в воду, и коричневый осадок отфильтровывали и промывали водой. Коричневый осадок растирали с этанолом, затем фильтровали с получением заявляемого соединения в виде светлокоричневого твердого вещества.
Промежуточное соединение 44: стадия Ь. 6-Бром-2,4-дихлорхинолин а
Раствор 6-бром-4-гидроксихинолин-2(1Н) -она (18,0 г, 75,1 ммоль, промежуточное соединение 44: стадия а) и РОС13 (84 мл) нагревали при 105°С в течение ночи. Раствор охлаждали до комнатной температуры, затем медленно выливали по частям на водяную баню, при необходимости добавляя лед для регуляции экзотермической реакции. Добавляли концентрированный водный гидроксид аммония для подщелачивания смеси до рН 9-10. Выпавший твердый осадок отфильтровывали, промывали водой и высушивали с получением заявляемого соединения в виде коричневого твердого вещества.
Промежуточное соединение 44: стадия с. 4-((6-Бром-2,4-дихлорхинолин-3-ил)метил)бензонитрил
К раствору диизопропиламина (1,40 мл, 9,96 ммоль) в ТГФ (12 мл), охлажденного до 0°С, посредством шприца по каплям добавляли н-бутиллитий (2,5 М раствор в гексанах, 3,80 мл, 9,50 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин, затем охлаждали до -78°С и в этот момент по каплям посредством шприца добавляли отдельный раствор 6-бром-2,4-дихлорхинолина (1,80 г, 6,51 ммоль, промежуточное соединение 44: стадия Ь) в ТГФ (29 мл). Смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин с последующим добавлением 4-(бромметил)бензонитрила (1,52 г, 7,74 ммоль) в ТГФ (5 мл). После перемешивания в течение дополнительных 10 мин при -78°С реакционную смесь переносили на ледяную баню и доводили до температуры окружающей среды в течение 5 ч. Реакционную смесь гасили водой и водную фазу экстрагировали ДХМ. Органическую фазу высушивали (На28О4), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали методом колоночной флэш-хроматографии (силикагель, 0-5% ЕЮАс/гексаны) с получением заявляемого соединения в виде белого твердого вещества.
- 63 026415
Промежуточное соединение 44: стадия ά. 4-((6-Бром-4-хлор-2-метоксихинолин-3-ил)метил)бензонитрил
Гетерогенную смесь 4-((6-бром-2,4-дихлорхинолин-3-ил)метил)бензонитрила (650 мг, 1,16 ммоль, промежуточное соединение 44: стадия с) и метоксида натрия (314 мг, 5,81 ммоль) в безводном толуоле (2,2 мл) нагревали при 105°С. Через 9 ч смесь охлаждали до температуры окружающей среды и фильтровали через Сс1Пс®, промывая ДХМ. Фильтрат концентрировали, и остаток очищали методом колоночной флэш-хроматографии (силикагель, 0-5% ЕЮАс/гексаны) с получением заявляемого соединения в виде белого твердого вещества.
Промежуточное соединение 45: стадия а. 4-(1Н-1,2,4-Триазол-1-ил)бензальдегид
4-Фторбензальдегид (12,0 мл, 112 ммоль) добавляли по каплям через шприц при перемешивании к гетерогенной смеси 1,2,4-триазола (11,6 г, 168 ммоль) и карбоната калия (24,7 г, 17 9 ммоль) в диметилформамиде (220 мл) при 23°С. Смесь нагревали до 105°С. Через 3,5 ч смеси давали охладиться до 23°С. Охлажденный раствор переносили в колбу Эрленмейера объемом 2 л и разбавляли водой (500 мл) и этилацетатом (1200 мл). Полученную двухфазную смесь перемешивали до четкого разделения слоев. Слои разделяли. Органический слой промывали полунасыщенным водным раствором хлорида натрия (3x100 мл).
Промытый раствор высушивали сульфатом натрия и высушенный раствор фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением беловатого твердого вещества. Твердое вещество суспендировали в смеси гептанов и изопропилацетата (5:1,600 мл). Смесь фильтровали, и фильтровальный осадок промывали гептанами/изопропилацетатом (5:1). Затем твердое вещество собирали и сушили под вакуумом с получением заявляемого соединения в виде белого твердого вещества.
Промежуточное соединение 45: стадия Ь. 5-(4-(1Н-1,2,4-Триазол-1-ил)бензил)-2,2-диметил-1,3диоксан-4,6-дион
Ь-пролин (1,81 г, 15,6 ммоль) добавляли при перемешивании к гетерогенной смеси 4-(1Н-1,2,4триазол-1-ил)бензальдегида (13,5 г, 78,0 ммоль, промежуточное соединение 45, стадия а) и 2,2-диметил1,3-диоксан-4,6-диона (11,2 г, 78,0 ммоль) в этаноле (520 мл) при 23°С. Через 1,5 ч добавляли в один прием диэтил 1,4-дигидро-2,6-диметил-3,5-пиридиндикарбоксилат (19,7 г, 78,0 ммоль). Через 16 ч этанол удаляли в роторном испарителе при 35°С с получением желтого твердого вещества. Добавляли изопропанол (300 мл) и гетерогенную смесь перемешивали в течение 10 мин при 23°С. Смесь фильтровали, и фильтровальный остаток промывали изопропанолом (150 мл). Твердое вещество собирали и сушили под вакуумом с получением заявляемого соединения в виде белого твердого вещества.
Промежуточное соединение 45: стадия с. 2-(4-(1Н-1,2,4-Триазол-1-ил)бензил)малоновая кислота
5-(4-(1Н-1,2,4-Триазол-1-ил)бензил)-2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-дион (10,0 г, 33,2 ммоль, промежуточное соединение 45, стадия Ь) растворяли в смеси воды (30 мл) и трифторуксусной кислоты (50 мл).
- 64 026415
Смесь нагревали до 65°С. Через 25 ч смеси давали охладиться до 23°С. Воду и трифторуксусную кислоту удаляли в роторном испарителе при 45°С. К остатку добавляли толуол (100 мл) и затем смесь концентрировали в роторном испарителе при 45°С. К остатку последовательно добавляли тетрагидрофуран (100 мл) и 6 М водный раствор соляной кислоты (28 мл). Полученную гетерогенную смесь перемешивали при 23°С. Через 10 мин смесь концентрировали в роторном испарителе при 45°С. К остатку добавляли тетрагидрофуран (100 мл) и смесь концентрировали в роторном испарителе при 45°С. К остатку добавляли толуол (100 мл) и смесь концентрировали в роторном испарителе при 45°С. Полученное белое твердое вещество высушивали под вакуумом при 40°С. Твердый продукт использовали на следующей стадии непосредственно, без дополнительной очистки.
Промежуточное соединение 45: стадия й. (3-(4-(1Н-1,2,4-Триазол-1-ил)бензил)-2,4-дихлорхинолин6-ил)(4-хлорфенил)метанон
Смесь 2-(4-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)бензил)малоновой кислоты (1,50 г, 5,74 ммоль, промежуточное соединение 45, стадия с) и (4-аминофенил)(4-хлорфенил)метанона (1,0 г, 4,32 ммоль, промежуточное соединение 21: стадия Ь) в оксихлориде фосфора (16 мл) нагревали при 95°С. Через 16 ч смесь охлаждали до 23°С и разводили дихлорметаном (50 мл). Смесь концентрировали в роторном испарителе при 33°С. Полученное оранжевое масло растворяли в 100 мл дихлорметана, затем медленно добавляли в ледяную воду (100 мл) при интенсивном перемешивании. рН доводили до 8 путем медленного добавления насыщенного водного раствора аммиака. Слои разделяли. Водный слой экстрагировали дихлорметаном (30 мл). Органические слои объединяли и объединенный раствор высушивали над сульфатом натрия. Высушенный раствор фильтровали, и фильтрат абсорбировали на 5 г силикагеля для колоночной флэшхроматографии с сухой загрузкой и с элюированием сначала 100% гексанами, с градиентом к 80% этилацетату/гексанам в течение 30 мин, с получением заявляемого соединения в виде желтого твердого вещества.
Промежуточное соединение 45: стадия е. (3-(4-(1Н-1,2,4-Триазол-1-ил)бензил)-4-хлор-2метоксихинолин-6-ил)(4-хлорфенил)метанон
Гетерогенную смесь (3-(4-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)бензил)-2,4-дихлорхинолин-6-ил)(4хлорфенил)метанона (370 мг, 0,749 ммоль, промежуточное соединение 45, стадия й) и метоксида натрия (405 мг, 7,49 ммоль) в толуоле (3,7 мл) нагревали при 110°С. Через 30 мин смесь охлаждали до 23°С и затем фильтровали через Се1йе®, промывая дихлорметаном. Фильтрат абсорбировали на 5 г силикагеля для колоночной флэш-хроматографии с сухой загрузкой и с элюированием сначала 30% этилацетатом/гексанами с градиентом к 80% этилацетату/гексанам в течение 20 мин с получением заявляемого соединения в виде беловатого твердого вещества.
Промежуточное соединение 46. 3-(4-(1Η-Пиразол-1-ил)бензил)-6-бром-4-хлор-N,N-диэтилхинолин2-амин
Смесь 3-(4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-6-бром-2,4-дихлорхинолина (1,44 г, 3,33 ммоль, промежуточное соединение 6, стадия с) и диэтиламина (6,91 мл, 66,5 ммоль) в ОМР (10 мл) нагревали в герметичной пробирке на масляной бане при 115°С в течение 23 ч. Смесь разбавляли ЕЮАс и экстрагировали водой (5х, для достижения разделения фаз при необходимости добавляли насыщенный водный №С1). Органическую фазу высушивали (Nа2§О4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной флэш-хроматографии (силикагель, сухая загрузка, 2-10% ЕЮАс/гептан первая колонка, 0-4% ЕЮАс/гептан вторая колонка) с получением заявляемого соединения в виде белого твердого вещества.
- 65 026415
Промежуточное соединение 47: стадия а. 2,2-Диметил-5-(4-(трифторметил)бензил)-1,3-диоксан-4,6дион
Использовали процедуры, аналогичные указанным в публикации Тей. Ьей. (2006), 651, Ό. КатасЬагу; Еиг. 1. 0гд. СЬет. (2008), 975, Ό. Катасйагу. В трехгорлую колбу объемом 5 л, оснащенную верхнеприводной механической мешалкой, помещали 4-(трифторметил)бензальдегид (43,5 г, 250 ммоль), к которому затем добавляли безводный Е10Н (3,000 мл), кислоту Мельдрума (37,5 г, 260 ммоль), диэтил
2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксилат (67,5 г, 266 ммоль) и последним Ь-пролин (6,0 г, 51 ммоль), все при комнатной температуре. Желтоватую реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере Ν2. Через 4 ч отбирали аликвоту и промывали Е10Н, затем Е120 и высушивали на воздухе. Результаты 1Н ЯМР по данной аликвоте показали, что реакция завершилась. Всю реакцию остановили, собрали из реакционной смеси белый осадок фильтрованием, промыли его Е10Н и затем Е120, высушили под вакуумом с получением первой части заявляемого соединения в виде мелкодисперсного белого твердого вещества. Желтоватую остаточную жидкость концентрировали, оставляли кристаллизоваться на ночь из Е10Н и собирали твердый материал, как описано выше, с получением заявляемого соединения.
Промежуточное соединение 47: стадия Ъ. 2-(4-(Трифторметил)бензил)малоновая кислота
В колбу объемом 2 л, содержащую 2,2-диметил-5-(4-(трифторметил)бензил)-1,3-диоксан-4,6-дион (65 г, 215 ммоль, промежуточное соединение 47: стадия а), добавляли раствор ТРА/вода (об./об., 560 мл/280 мл) при комнатной температуре, и белую суспензию нагревали при температуре от 70 до 78°С на большой масляной бане. Суспензия не растворялась, пока температура не достигла 72°С. Приблизительно через 40 мин суспензия превратилась в прозрачный однородный раствор. Реакция завершилась через 3 ч в соответствии с данными ВЭЖХ. Смесь сконцентрировали в роторном испарителе и довели до азеотропного состояния толуолом (4x100 мл) с получением белого твердого вещества, которое затем использовали без дополнительной очистки.
Промежуточное соединение 47: стадия с. 6-Бром-2,4-дихлор-3-(4-(трифторметил)бензил)хинолин
В трехгорлую колбу объемом 500 мл, оснащенную обратным холодильником и сушильной трубкой Опеп1е®, поместили Р0С13 (190 мл), затем добавили 2-(4-(трифторметил)бензил)малоновую кислоту (28,5 г, 109 ммоль, промежуточное соединение 47: стадия Ъ) и затем 4-броманилин (19 г, 110 ммоль) при комнатной температуре. Гетерогенную смесь нагревали в алюминиевом колбонагревателе при 100°С, получив приблизительно через 10 мин светло-янтарный однородный раствор. Реакционную смесь перемешивали при 110°С в течение 6,5 ч, после чего отобрали аликвоту, и данные ТСХ (20% гексана/ДХМ) показали, что реакция завершилась. Содержимое перенесли в одногорлую круглодонную колбу объемом 1 л, после чего выпариванием удалили Р0С13. Полученный темно-коричневый материал затем вылили на ледяную крошку (~500 г) в колбу Эрленмейера объемом 2 л, предварительно охлажденную до 0°С. Добавили ДХМ (~500 мл) и раствор перемешивали при 0°С при осторожном добавлении 6 М водного раствора КОН (~500 мл). Также добавили 5 н. водный КН40Н (~100 мл) для доведения рН до ~8-9. В течение процесса нейтрализации поддерживали температуру 0°С. Добавили дополнительное количество ДХМ и органическую фазу отделили. Водную часть промывали ДХМ (3x250 мл), и объединенные органические фазы отмывали солевым раствором, высушивали над №2804, фильтровали и концентрировали с получением коричневого твердого вещества. Неочищенное твердое вещество растирали с ΩΜ^Ν с получением
- 66 026415 после фильтрования белого твердого вещества.
Промежуточное соединение 47: стадия б. 6-Бром-4-хлор-2-метокси-3-(4-(трифторметил)бензил)хинолин
В колбу объемом 1 л, содержащую 6-бром-2,4-дихлор-3-(4-(трифторметил)бензил)хинолин (32,5 г, 74,7 ммоль, промежуточное соединение 47: стадия с), добавляли толуол (550 мл) и затем твердый метоксид натрия (40 г, 740 ммоль, чистота 97%) при комнатной температуре. Суспензию перемешивали с обратным холодильником (~118°С) в алюминиевом колбонагревателе. Данные ТСХ (50% гексан/ДХМ) и ВЭЖХ через 5,5 ч показали, что реакция завершилась. Реакционную смесь фильтровали через СеШе®, продолжая нагревать (~80°С) и промывая нагретым толуолом (~70°С, 500 мл). Бесцветный фильтрат концентрировали, и он затвердевал с получением беловатого твердого вещества.
Промежуточное соединение 47: стадия е. (4-Хлор-2-метокси-3-(4-(трифторметил)бензил)хинолин-6ил)(2,6-диметилпиридин-3 -ил)метанол
В колбу объемом 100 мл, содержащую 6-бром-4-хлор-2-метокси-3-(4-(трифторметил)бензил)хинолин (2,5 г, 5,8 ммоль, промежуточное соединение 47: стадия б), добавляли ТГФ (55 мл) при комнатной температуре с получением бесцветной однородной смеси. Раствор охлаждали до -70°С, причем он оставался однородным, и затем по каплям добавляли н-бутиллитий (2,5 М в гексанах, 2,6 мл,
6,5 ммоль). Раствор приобретал красновато-коричневый цвет. Через 1 мин добавили (2,6-диметилпиридин-3-карбоксальдегид (1,01 г, 7,5 ммоль в 2 мл ТГФ) и смесь приобретала светлый зеленоватожелтый цвет. Через 15 мин данные ВЭЖХ и ТСХ (50% ацетон/гексан) показали, что реакция завершилась. Смеси дали нагреться до -20°С в течение 40 мин, причем в этот момент реакционную смесь погасили водным раствором НН4С1. Реакционную смесь дополнительно разбавили водой и экстрагировали ЕЮАс (3х50 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над №28О4, отфильтровывали и концентрировали с получением оранжевой пены. Неочищенный продукт подвергали хроматографированию на силикагеле (10% ацетон/гексан с повышением до 30% ацетона) с получением заявляемого соединения в виде светло-желтой пены.
Промежуточное соединение 47: стадия £. (4-Хлор-2-метокси-3-(4-(трифторметил)бензил)хинолин-6-
В колбу объемом 100 мл, содержащую (4-хлор-2-метокси-3-(4-(трифторметил)бензил)хинолин-6ил)(2,6-диметилпиридин-3-ил)метанол (1,51 г, 3,1 ммоль, промежуточное соединение 47: стадия е), добавляли 1,4-диоксан (50 мл) и затем активированный МпО2 (1,3 г, 15 ммоль) и смесь нагревали с обратным холодильником в алюминиевом колбонагревателе в атмосфере Ν2. Через 1 ч в соответствии с данными ТСХ (25% ацетон/гексан) реакция завершилась. Содержимое профильтровали в горячем состоянии через Се1бе® при промывании ТГФ. Полученный светло-желтый раствор концентрировали и подвергали хроматографированию путем пропускания через колонку с силикагелем (10% ацетон/гексан с повышением до 25% ацетона) с получением заявляемого соединения в виде светло-желтоватого аморфного твердого вещества.
Промежуточное соединение 48: стадия а. (2,4-Диметилтиазол-5-ил)(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5ил)метанол
- 67 026415
1-Метил-1Н-1,2,3-триазол получали, как описано в \νΟ2008/98104. В колбу объемом 2 л, содержащую 1-метил-1Н-1,2,3-триазол (9 г, 108,3 ммоль), добавляли ТГФ (1500 мл) и раствор охлаждали до -40°С. К данному бесцветному однородному раствору по каплям добавляли н-бутиллитий (2,5 М в гексанах, 45 мл, 112,5 ммоль), сразу же получив темно-коричневую вязкую смесь. Температуру смеси поддерживали в диапазоне от -10 до -20°С в течение 60 мин, после чего посредством канюли ввели раствор
2,4-диметилтиазол-5-карбальдегида в ТГФ (17,2 г, 121,8 ммоль в 200 мл ТГФ). После добавления альдегида реакционной смеси дали нагреться до комнатной температуры. Через 3 ч реакцию погасили, залив смесь в насыщенный водный раствор ЫН4С1. Водную часть экстрагировали с помощью ЕЮАс по частям, 7x400 мл. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над Мд8Ο4, фильтровали и концентрировали с получением коричневого масла. Хроматография на силикагеле (10% ацетон-ДХМ с повышением до 50% ацетона и с повышением до 10% МеΟН-ДХМ) позволила получить заявляемое соединение в виде твердого вещества янтарного цвета.
Промежуточное соединение 48: стадия Ь. (2,4-Диметилтиазол-5-ил)(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5ил)метанон
В колбу объемом 500 мл, содержащую (2,4-диметилтиазол-5-ил)(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5ил)метанол (10,5 г, 46,8 ммоль, промежуточное соединение 48: стадия а), добавляли 1,4-диоксан (400 мл) и содержимое нагревали с образованием однородного раствора. Добавляли активированный МиΟ2 (18 г, 207 ммоль) и темную коричневатую смесь нагревали с обратным холодильником в алюминиевом колбонагревателе в атмосфере Ν2. Через 1,5 ч содержимое профильтровали в горячем состоянии через СеШе® при промывании подогретым ТГФ. Полученный светло-оранжевый раствор концентрировали и пропускали через силикагелевую колонку (25% ацетон-ДХМ) с получением заявляемого соединения в виде светло-оранжевого твердого вещества.
Промежуточное соединение 49: стадия а. (4-Хлор-2-метокси-3-(4-(трифторметил)бензил)хинолин-6ил)(1,2-диметил-1Н-имидазол-5-ил)метанол колбу объемом
6-бром-4-хлор-2-метокси-3-(4(трифторметил)бензил)хинолин (2 г, 4,64 ммоль, промежуточное соединение 47: стадия б), добавляли ТГФ (25 мл) при комнатной температуре с получением бесцветной однородной смеси. Раствор охлаждали до -70°С, причем он оставался однородным, и затем по каплям добавляли н-ВиЫ (2,5 М в гексанах, 1,8 мл, 4,5 ммоль). Раствор приобрел темный красновато-коричневый цвет. Через 1 мин добавили 1,2диметил-1Н-имидазол-5-карбальдегид (710 мг, 5,72 ммоль в 4 мл ТГФ), и цвет смеси всего за 1 мин стал зеленовато-светло-оранжевым. Смеси дали нагреться до 0°С в течение 45 мин, причем в данный момент реакционную смесь погасили водным раствором ΝΉ4Ο. Реакционную смесь дополнительно разбавили водой и экстрагировали ЕЮАс (3x45 мл). Органический слой промывали солевым раствором, сушили над Мд8Ο4, фильтровали и концентрировали с получением бледно-желтого твердого вещества. Твердое вещество растирали с εγΟ и собирали фильтрованием, промывали дополнительным количеством εγΟ и высушивали с получением заявляемого соединения в виде белого порошка.
Промежуточное соединение 49: стадия Ь. (4-Хлор-2-метокси-3-(4-(трифторметил)бензил)хинолин6-ил)(1,2-диметил-1Н-имидазол-5-ил)метанон
В колбу объемом 100 мл, содержащую (4-хлор-2-метокси-3-(4-(трифторметил)бензил)хинолин-6ил)(1,2-диметил-1Н-имидазол-5-ил)метанол (1,68 г, 3,53 ммоль, промежуточное соединение 49: стадия а), добавляли 1,4-диоксан (85 мл) с получением суспензии при комнатной температуре. При нагревании до приблизительно 45°С образовывался прозрачный однородный раствор. Добавляли активированный МиΟ2 (1,5 г, 17,2 ммоль) и смесь нагревали с обратным холодильником в алюминиевом колбонагревателе в атмосфере Ν2. Через 70 мин содержимое охлаждали до 60°С, фильтровали сквозь подушку из СеШе®® и промывали ТГФ. Полученный раствор концентрировали и пропускали через колонку силикагеля (5%
- 68 026415
МеОН-ДХМ) с получением заявляемого соединения в виде белого порошка.
Промежуточное соединение 50: стадия а. 1-Метил-1Н-1,2,3-триазол-5-карбальдегид
Заявляемое соединение получали в соответствии с заявкой на патент УО2008/135826. В двугорлую колбу объемом 50 мл, содержащую 1-метил-1Н-1,2,3-триазол (1,0 г, 12,0 ммоль, полученный в соответствии с международной заявкой на договор о патентной кооперации 2008098104), добавляли ТГФ (45 мл) и бесцветный раствор охлаждали до -40°С. Затем по каплям добавляли н-ВиЫ (2,5 М в гексанах, 4,8 мл) с получением темного красновато-коричневого вязкого раствора. Смесь перемешивали при температуре от -30 до -20°С в течение 45 мин, затем добавляли чистый ΌΜΤ (3 мл, 38,5 ммоль) при -10°С. Смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 60 мин, после чего вливали воду. Водную часть экстрагировали ЕЮЛс (4x50 мл), объединенные органические фазы промывали солевым раствором, высушивали над Мд§О4, фильтровали и концентрировали. Водную часть снова экстрагировали ДХМ (3x50 мл) и высушивали, как описано выше. Объединенные органические слои концентрировали с получением светло-коричневого масла, обладающего большей УФ-активностью, чем исходный материал. ТСХ в 25% СН3СЫ-ДХМ или в 25% ЕЮЛс-ДХМ показала, что продукт имел несколько большее значение К£, чем исходный материал. Хроматография на силикагеле (100% ДХМ с повышением до 25% СН3СЫ-ДХМ) позволила получить заявляемый материал в виде бесцветного масла.
Промежуточное соединение 50: стадия Ь. (4-Хлор-2-метокси-3-(4-(трифторметил)бензил)хинолин6-ил)(1 -метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)метанол
В колбу объемом 50 мл, содержащую 6-бром-4-хлор-2-метокси-3-(4-(трифторметил)бензил)хинолин (1,45 г, 3,37 ммоль, промежуточное соединение 47: стадия й), добавляли ТГФ (25 мл) при комнатной температуре с получением бесцветной однородной смеси. Раствор охлаждали до -70°С, причем он оставался однородным, а затем по каплям добавляли н-ВиЫ (2,5 М в гексанах, 1,3 мл,
3,25 ммоль). Раствор приобретал темный красновато-коричневый цвет. Через 2 мин добавляли 1-метил1Н-1,2,3-триазол-5-карбальдегид (580 мг, 5,22 ммоль, в 3 мл ТГФ, промежуточное соединение 50: стадия а) и в течение приблизительно 2 мин цвет смеси изменялся с темно-коричневого на зеленовато-желтый. Смеси давали нагреться до -20°С в течение 45 мин, после чего смесь гасили водным ЫН4С1. Смесь дополнительно разбавляли водой и экстрагировали ЕЮЛс (5x40 мл). Органический слой промывали солевым раствором, сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали с получением желтоватого масла. Неочищенный материал хроматографировали на силикагеле (5% СН3СЫ-ДХМ с повышением до 30% СН3СЫ+2% МеОН) с получением заявляемого соединения в виде беловатой пены.
Промежуточное соединение 50: стадия с. (4-Хлор-2-метокси-3-(4-(трифторметил)бензил)хинолин-6ил)(1 -метил-1Н-1,2,3-триазол-5 -ил)метанон
В колбу объемом 100 мл, содержащую (4-хлор-2-метокси-3-(4-(трифторметил)бензил)хинолин-6ил)(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)метанол (745 мг, 1,61 ммоль, промежуточное соединение 50: стадия Ь), добавляли 1,4-диоксан (36 мл) и ТГФ (11 мл) с получением суспензии при комнатной температуре. При нагревании до приблизительно 45°С образовывался однородный раствор. Добавляли активированный МпО2 (719 мг, 8,3 ммоль) и смесь нагревали до 80°С в алюминиевом колбонагревателе в атмосфере Ы2. Через 2 ч смесь фильтровали через подушку из СеШе®, промывали ТГФ и концентрировали с получением белого твердого вещества. Растирание с ЕьО позволило получить заявляемое соединение в виде белого твердого вещества.
- 69 026415
Промежуточное соединение 51: стадия а. (4-Хлор-2-метокси-3-(4-(трифторметил)бензил)хинолин-6ил)(2,4-диметилоксазол-5-ил)метанол
В колбу объемом 50 мл, содержащую 6-бром-4-хлор-2-метокси-3-(4-(трифторметил)бензил)хинолин (1,5 г, 3,48 ммоль, промежуточное соединение 47: стадия й), добавляли ТГФ (65 мл) при комнатной температуре с получением бесцветной однородной смеси. Раствор охлаждали до -70°С, причем он оставался однородным, а затем по каплям добавляли н-бутиллитий (2,5 М в гексанах, 1,62 мл, 4,04 ммоль). Раствор приобретал темный непрозрачный красновато-коричневый цвет. Через 2 мин добавляли 2,4-диметилоксазол-5-карбальдегид (520 мг, 4,16 ммоль, в 3 мл ТГФ), и цвет смеси изменялся с непрозрачного темно-коричневого на светло-желтый однородный цвет в течение приблизительно 1 мин. Через 25 мин смесь гасили водным ΝΉ4Ο. Реакционную смесь дополнительно разбавляли водой и экстрагировали ЕЮАс (5x40 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над Мд§О4, фильтровали и концентрировали с получением светлой желтоватой пены. Неочищенный материал хроматографировали на силикагеле (градиент от 10% СНзСN-ДХМ до 30% СНЮЮ содержащего 1% МеОН) с получением заявляемого соединения в виде белого аморфного твердого вещества.
Промежуточное соединение 51: стадия Ь. (4-Хлор-2-метокси-3-(4-(трифторметил)бензил)хинолин-
В колбу объемом 100 мл, содержащую (4-хлор-2-метокси-3-(4-(трифторметил)бензил)хинолин-6ил)(2,4-диметилоксазол-5-ил)метанол (960 мг, 2,01 ммоль, промежуточное соединение 51: стадия а), добавляли 1,4-диоксан (50 мл) и активированный МпО2 (900 мг, 10,3 ммоль) при комнатной температуре. Смесь нагревали до 85°С в алюминиевом колбонагревателе в азотной атмосфере. Через 60 мин содержимое фильтровали через Се1т£е®, пока раствор был еще теплым, промывали ТГФ и концентрировали с получением беловатого твердого вещества. Неочищенный материал растирали с ЕьО с получением белого твердого вещества.
Промежуточное соединение 52. 1-(4-Бензоилпиперидин-1-ил)этанон
В смесь фенил(пиперидин-4-ил)метанон гидрохлорида (743 мг, 3,29 ммоль) в дихлорметане (13,2 мл) и триэтиламина (1,10 мл, 7,90 ммоль) добавляли по каплям Ас2О (0,373 мл, 3,95 ммоль) в течение 1 мин на ледяной бане в атмосфере аргона и полученную полупрозрачную смесь сразу снимали с ледяной бани и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную смесь экстрагировали 1 М водным раствором НС1 (1x8 мл) и 1 М водным раствором №ЮН (1x8 мл), органический слой высушивали (№2§О4), фильтровали и концентрировали с получением заявляемого соединения в виде полупрозрачного масла бежевого цвета, кристаллизующегося при стоянии.
Промежуточное соединение 53: стадия а. (1-Метил-1Н-имидазол-5-ил)(2-(трифторметил)пиридин4-ил)метанол
Раствор комплекса хлорид изопропилмагния/хлорид лития (1,3 М в ТГФ, 10,6 мл, 13,8 ммоль) добавляли по каплям через шприц к раствору 4-бром-2-(трифторметил)пиридина (3,12 г, 13,8 ммоль) в безводном ТГФ (50 мл) при 0°С. Через 30 мин раствор 1-метил-1Н-имидазол-5-карбальдегида в ТГФ (1,38 г,
- 70 026415
12,5 ммоль) добавляли к раствору Гриньяра при помощи шприца при 0°С. Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры в течение 2 ч, после чего гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония. Смесь разделяли между водой и этилацетатом. Отделенную водную фазу дополнительно экстрагировали этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором ЫаС1. Органическую фазу высушивали над (Мд8О4), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали методом колоночной флэш-хроматографии (силикагель, 0-10% МеОН-ДХМ) с получением заявляемого соединения.
Промежуточное соединение 53: стадия В. (1-Метил-1Н-имидазол-5-ил)(2-(трифторметил)пиридин4-ил)метанон
Однородную смесь (1-метил-1Н-имидазол-5-ил)(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)метанола (0,300 г, 1,16 ммоль, промежуточное соединение 53: стадия а) и диоксида марганца (0,506 г, 5,83 ммоль) в
1,4-диоксане (12 мл) перемешивали при 100°С в течение 1 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через СеШе®, промывали ЕЮАс и концентрировали. Органическую фазу высушивали над (Мд8О4), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали методом колоночной флэш-хроматографии (силикагель, 0-100% ЕЮАс-ДХМ) с получением заявляемого соединения в виде белого твердого вещества.
Промежуточное соединение 54: стадия а. (2,6-Диметилпиридин-3-ил)(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5ил)метанол
Раствор н-бутиллития в гексанах (2,5 М, 22,5 мл, 56,3 ммоль) добавляли по каплям через шприц при перемешивании к раствору 1-метил-1Н-1,2,3-триазола (5,00 г, 60,2 ммоль, получен в соответствии с международной заявкой на договор о патентной кооперации 2008098104) в безводном тетрагидрофуране (400 мл) при -55°С. Полученную беловатую суспензию перемешивали при -45°С в течение 20 мин, после чего по каплям через шприц добавляли раствор 2,6-диметил-пиридин-3-карбальдегида (8,33 г, 61,7 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (10 мл). Через 5 мин реакционную смесь снимали с охлаждающей бани и давали ей медленно нагреться. Через 45 мин добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония (10 мл) и этилацетата (100 мл). Весь фильтрат концентрировали на роторном испарителе. Остаток растворяли в этилацетате в (300 мл). Органический раствор промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (100 мл, содержащим в избытке твердый хлорид натрия). Водный слой экстрагировали этилацетатом (2x100 мл). Органические слои объединяли и объединенный раствор концентрировали. К остатку добавляли эфир (100 мл) и смесь подвергали ультразвуковой обработке в течение 20 мин, причем за это время измельчалось белое твердое вещество. Твердые вещества собирали фильтрованием. К собранному твердому веществу добавляли эфир (100 мл) и смесь вторично подвергали ультразвуковой обработке. Через 20 мин смесь фильтровали и собирали твердое вещество с получением заявляемого соединения в виде мелкодисперсного порошка.
Промежуточное соединение 54: стадия В. (2,6-Диметилпиридин-3-ил)(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5ил)метанон
Смесь, содержащую (2,6-диметилпиридин-3-ил)(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)метанол (9,8 г, 44,9 ммоль, промежуточное соединение 54: стадия а) и диоксид марганца (18,8 г, 184 ммоль) в безводном диоксане (225 мл), нагревали до 100°С при перемешивании. Через 1 ч смесь охлаждали до 40°С. Охлажденную смесь фильтровали через подушку (2 см) из СеШе, промывая тетрагидрофураном (100 мл). Фильтрат концентрировали с получением заявляемого соединения в виде беловатого твердого вещества.
- 71 026415
Промежуточное соединение 55. (4-Хлор-2-метокси-3-(4-(трифторметил)бензил)хинолин-6-ил)(2,6диметилпиридин-3 -ил)(1 -метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)метилацетат
К раствору (4-хлор-2-метокси-3 -(4-(трифторметил)бензил)хинолин-6-ил)(2,6-диметилпиридин-3 ил)(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)метанола (544 мг, 0,960 ммоль, пример 77В) в 20 мл безводного ЭМР при комнатной температуре добавляли НаН (75 мг, 1,9 ммоль, 60% в минеральном масле). После перемешивания в течение 20 мин добавляли ангидрид уксусной кислоты (0,18 мл, 1,9 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 ч, образовалось некоторое количество суспензии. Затем смесь гасили несколькими каплями воды, суспензию отфильтровывали, и фильтрат концентрировали в вакууме. Осадок разделяли между дихлорметаном и насыщенным водным раствором НаНСО3. Экстракты высушивали (На28О4), фильтровали и концентрировали с получением заявляемого соединения в виде полутвердого вещества.
Промежуточное соединение 56. (2,4-Дихлор-3-(4-(трифторметил)бензил)хинолин-6-ил)(2,6диметилпиридин-3 -ил)(1 -метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)метанол
Раствор 6-бром-2,4-дихлор-3-(4-(трифторметил)бензил)хинолина (2,00 г, 4,60 ммоль, промежуточное соединение 47: стадия с) и 90 мл ТГФ в трехгорлой колбе объемом 250 мл продували Н2 и охлаждали до -78°С. К прозрачному раствору по каплям добавляли н-ВиЫ (3,05 мл, 4,88 ммоль, 1,6 М в гексанах), и раствор приобретал темно-зеленый, почти черный цвет. Через ~5 мин добавляли суспензию (2,6диметилпиридин-3-ил)(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)метанона (0,950 г, 4,39 ммоль, промежуточное соединение 54: стадия Ь) в ТГФ (~4 мл), и цвет смеси изменялся на зеленый. Убирали с охлаждающей бани. После перемешивания в течение ~5 мин колбу погружали в баню с ледяной водой. В ходе перемешивания в течение ~40 мин при 4°С цвет постепенно изменялся на светло-зеленый. Добавляли водный НН4С1 и отделяли желтый органический слой. Водный слой экстрагировали с помощью дихлорметана. Объединенные органические фазы высушивали (На28О4), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт подвергали отверждению в течение выходных дней. Добавили 15 мл СН3СН и 5 мл дихлорметана. Желтое твердое вещество отфильтровали, промыли ЕьО и высушили под вакуумом в течение ночи с получением заявляемого соединения.
Промежуточное соединение 57: стадия а. Этил-3-оксо-2-(4-(трифторметил)бензил)бутаноат
Гидрид натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 1,5 г, 38,4 ммоль) добавляли по частям в течение 2 мин в ледяной перемешиваемый раствор этил-3-оксобутаноата (5 г, 38,4 ммоль) в безводном диметоксиэтане (65 мл). Через 30 мин по каплям добавляли раствор 4-(трифторметил)бензила бромида (9,2 г, 38,4 ммоль) в безводном диметоксиэтане (10 мл) в течение 2 мин. Колбу снимали с охлаждающей бани. Через 2 ч добавляли воду (10 мл). Смесь разделяли между полунасыщенным водным раствором хлорида натрия (50 мл) и этилацетатом (150 мл). Слои разделяли. Органический слой высушивали сульфатом магния и высушенный раствор фильтровали. Фильтрат концентрировали, и остаток очищали методом колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с элюированием гексанами/этилацетатом с получением заявляемого соединения в виде бесцветной жидкости.
Промежуточное соединение 57: стадия Ь. 6-Бром-2-метил-3-(4-(трифторметил)бензил)хинолин-4-ол
В круглодонную колбу, оснащенную устройством Дина-Старка, помещали этил-3-оксо-2-(4(трифторметил)бензил)бутаноат (7,00 г, 24,3 ммоль, промежуточное соединение 57: стадия а), 4броманилин (4,20 г, 24,2 ммоль), пара-толуолсульфоновую кислоту (0,418 г, 2,4 ммоль) и толуол (121
- 72 026415 мл). Смесь нагревали до 125°С. После 16 ч колбу охлаждали до комнатной температуры. Толуол удаляли в роторном испарителе с получением оранжевого твердого вещества. Смесь твердого вещества и дифенилового эфира (48,4 мл) нагревали до 220°С. Через 60 мин смесь охлаждали до комнатной температуры, и в это время из раствора выделялось желтое твердое вещество. Добавляли гексаны (150 мл). Всю смесь фильтровали через бумагу, промывая гексанами. Желтое твердое вещество собрали, высушили и затем использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Промежуточное соединение 57: стадия с. 6-Бром-4-хлор-2-метил-3-(4-(трифторметил)бензил)хинолин
Круглодонную колбу, содержащую смесь 6-бром-2-метил-3-(4-(трифторметил)бензил)хинолин-4ола (5,00 г, 12,6 ммоль, промежуточное соединение 57: стадия Ъ), оксихлорида фосфора (5,90 мл, 63,1 ммоль) и ацетонитрила (42 мл), нагрели до 90°С. Через 3 ч реакционную смесь охладили до комнатной температуры. Ацетонитрил и излишек оксихлорида фосфора удалили в роторном испарителе. Остаток растворили в дихлорметане (100 мл) и раствор охладили на бане с ледяной водой. Добавили лед (100 мл). По каплям добавляли концентрированный водный раствор аммиака до рН ~9 в соответствии с результатами теста лакмусовой бумагой. Двухфазную смесь разделяли, и водный слой экстрагировали дихлорметаном (50 мл). Объединенные органические слои высушивали сульфатом магния и высушенный раствор фильтровали. Целит (5 г) добавили к фильтрату, и растворители удалили роторным испарителем с получением свободнотекучего порошка. Порошок загрузили в силикагелевую колонку. Элюировали сначала гексанами с градиентом к 20% этилацетату-гексанам с получением заявляемого соединения в виде беловатого твердого вещества.
Промежуточное соединение 58: стадия а. Этил-3-оксо-2-(4-(трифторметил)бензил)пентаноат
Гидрид натрия (60% дисперсия в минеральном масле 1,75 г, 43,7 ммоль) добавляли по частям в течение 1 мин в ледяной перемешиваемый раствор этил-3-оксопентаноата (6,30 г, 43,7 ммоль) в безводном диметоксиэтане (87 мл). Через 5 мин колбу снимали с охлаждающей бани, и перемешивание продолжали при комнатной температуре. Через 30 мин по каплям добавляли раствор 4-(трифторметил)бензил бромида (10,4 г, 43,7 ммоль) в безводном диметоксиэтане (10 мл) в течение 2 мин. Через 2,5 ч добавили этилацетат (300 мл) и воду (100 мл). Слои разделяли. Органический слой высушивали над сульфатом натрия и высушенный раствор фильтровали. Фильтрат концентрировали, и остаток очищали методом колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с элюированием сначала гексанами с градиентом к 50% дихлорметану/гексанам с получением заявляемого соединения в виде бесцветной жидкости.
Промежуточное соединение 58: стадия Ъ. 6-Бром-2-этил-3-(4-(трифторметил)бензил)хинолин-4-ол
В круглодонную колбу, оснащенную устройством Дина-Старка, помещали этил-3-оксо-2-(4(трифторметил)бензил)пентаноат (8,84 г, 29,2 ммоль, промежуточное соединение 58: стадия а), 4броманилин (5,00 г, 29,2 ммоль), пара-толуолсульфоновую кислоту (0,503 г, 2,9 ммоль) и толуол (146 мл). Смесь нагревали до 125°С. После 18 ч колбу охладили до комнатной температуры. Толуол удаляли в роторном испарителе с получением твердого вещества янтарного цвета. Смесь твердого вещества и дифенилового эфира (29,1 мл) нагревали до 220°С. Через 70 мин смесь охладили до комнатной температуры. Затем добавили эфир (100 мл) и гексаны (50 мл). Смесь оставили перемешиваться в течение 30 мин, и к этому времени из раствора выделилось белое твердое вещество. Всю смесь профильтровали через бумагу, промывая эфиром. Собрали клейкое твердое вещество. Добавили ацетонитрил (20 мл) и смесь подвергли ультразвуковой обработке в течение 5 мин. Суспензию профильтровали через бумагу, и твердое вещество промыли ацетонитрилом. Собрали беловатое твердое вещество, высушили и затем использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
- 73 026415
Промежуточное соединение зил)хинолин
6-Бром-4-хлор-2-этил-3-(4-(трифторметил)бен58: стадия с.
Круглодонную колбу, содержащую смесь 6-бром-2-этил-3-(4-(трифторметил)бензил)хинолин-4-ола (4,00 г, 8,29 ммоль, промежуточное соединение 58: стадия Ь), оксихлорида фосфора (3,50 мл, 37,3 ммоль) и ацетонитрила (27 мл), поместили в металлический нагревательный блок при 90°С. Через 65 мин реакционную смесь охладили до комнатной температуры. Ацетонитрил и излишек оксихлорида фосфора удалили в роторном испарителе. Остаток растворили в дихлорметане (100 мл) и раствор охладили на бане с ледяной водой. Добавили лед (50 мл). По каплям добавляли концентрированный водный раствор аммиака до значения рН 8-9 в соответствии с тестом лакмусовой бумагой. Двухфазную смесь разделяли, и водный слой экстрагировали дихлорметаном (50 мл). Объединенные органические слои высушивали сульфатом натрия и высушенный раствор фильтровали. К фильтрату добавили силикагель (8 г), и растворители удалили в роторном испарителе с получением свободнотекучего порошка. Порошок загрузили в силикагелевую колонку. Элюировали сначала гексанами с градиентом к 20% этилацетату/гексанам с получением заявляемого соединения в виде беловатого твердого вещества.
Промежуточное соединение 59: стадия а. трет-Бутил 3-(гидрокси(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5ил)метил)азетидин-1-карбоксилат
2,5 М раствор н-бутиллития в гексанах (9,60 мл, 24,0 ммоль) добавляли по каплям к перемешиваемому раствору 1-метил-1Н-1,2,3-триазола (2,00 г, 24,0 ммоль, получен в соответствии с международной заявкой на договор о патентной кооперации 2008098104) в безводном ТГФ (100 мл) при -50°С. Реакционная смесь в ходе добавления стала однородной и приобрела желтый цвет. Через 15 мин по каплям через шприц добавляли раствор трет-бутил 3-формилазетидин-1-карбоксилата (4,45 г, 24,0 ммоль) в безводном ТГФ (10 мл). Реакционная смесь стала однородной, и ей дали медленно подогреться до температуры 0°С. Добавили воду (10 мл) и этилацетат (100 мл). Двухфазную смесь нагревали до 23°С. Смесь разделяли между полунасыщенным водным раствором хлорида натрия (100 мл) и этилацетатом (300 мл). Слои разделяли. Органический слой высушивали над сульфатом натрия и высушенный раствор фильтровали. Целит (14 г) добавили к фильтрату, и растворители удалили роторным испарителем с получением свободнотекучего порошка. Порошок загрузили в силикагелевую колонку. Элюировали сначала этилацетатом с градиентом к 5% метанолу/этилацетату с получением заявляемого соединения в виде пены белого цвета.
Промежуточное соединение 59: стадия Ь. трет-Бутил 3-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5карбонил)азетидин-1 -карбоксилат
Периодинан Десса-Мартина (10,9 г, 25,7 ммоль) добавляли в один прием к перемешиваемому раствору трет-бутил 3-(гидрокси(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)метил)азетидин-1-карбоксилата (4,60 г, 17,1 ммоль, промежуточное соединение 59: стадия а) в безводном дихлорметане (86 мл). Полученную смесь перемешивали при температуре 23°С. Через 18 ч добавляли смесь, содержащую равные части воды, насыщенного водного раствора тиосульфата натрия и насыщенного водного раствора бикарбоната натрия (200 мл). Добавили дихлорметан (100 мл). Полученную двухфазную смесь перемешивали в течение 15 мин. Затем разделили слои. Органический слой высушивали сульфатом натрия и высушенный раствор концентрировали. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием сначала дихлорметаном с градиентом к 5% метанолу-дихлорметану с получением заявляемого соединения в виде прозрачного бесцветного масла.
- 74 026415
Промежуточное соединение 60. (2,4-Дихлор-3-(4-(трифторметил)бензил)хинолин-6-ил)(1-метил1Н-имидазол-5-ил)(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)метанол
В колбу, содержащую 6-бром-2,4-дихлор-3-(4-(трифторметил)бензил)хинолин (2,99 г, 6,87 ммоль, промежуточное соединение 47, стадия с), (1-метил-1Н-имидазол-5-ил)(6-(трифторметил)пиридин-3ил)метанон (1,95 г, 7,66 ммоль, промежуточное соединение 36, стадия с), добавляли тетрагидрофуран (150 мл) и раствор охлаждали до -45°С. По каплям добавили н-ВиЫ (1,6 М, 5,58 мл) в течение 5 мин и оставили содержимое перемешиваться при -45°С в течение 10 мин. Реакционной смеси дали нагреться до 0°С и перемешивали при данной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь погасили водным раствором хлорида аммония, подогрели до комнатной температуры, после чего перенесли в делительную воронку, разбавив этилацетатом. Органическую фазу отделили и водную фазу экстрагировали двукратно этилацетатом. Объединенные органические слои высушили над сульфатом магния, профильтровали и выпарили насухо при пониженном давлении. Хроматографирование на силикагеле (дихлорметан с повышением до 10% (2 М аммония в метаноле) в дихлорметане) позволило получить заявляемое соединение.
Промежуточное соединение 61. Ч-Метокси-Ч,1-диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-карбоксамид
Раствор 1-метил-1Н-1,2,3-триазола (12,9 г, 155 ммоль) в ТГФ (260 мл) охлаждали до -45°С. Поддерживая температуру < -35°С, в течение 10 мин добавляли н-ВиЫ (62,1 мл, 2,5 М в гексанах, 155 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при охлаждении до -45°С, после чего обрабатывали под поверхностью потоком СО2(г) в течение 2 ч. После продувки суспензии с температурой -35°С при помощи Ч2(г) в течение 5 мин добавляли тионилхлорид (11,8 мл, 163 ммоль). Смеси давали нагреться до комнатной температуры при перемешивании в течение более 1,25 ч. Затем добавили Ч,Одиметилгидроксиламина гидрохлорид (18,14 г, 186 ммоль) и Ч,Ч-диизопропилэтиламин (68,3 мл, 396 ммоль) с последующим перемешиванием в течение 15 ч. Добавили водный раствор карбоната натрия (500 мл, 10 вес.%), слои перемешали и разделили. Водный слой экстрагировали дихлорметаном (250 мл, затем 125 мл), объединенные органические слои высушили над М§8О4, профильтровали и сконцентрировали. Концентрат поместили в этилацетат (225 мл), обработали М§8О4 и профильтровали через подушку силикагеля (115 г). Слой силикагеля промыли дополнительным этилацетатом (800 мл). Элюент концентрировали для получения заявляемого соединения в виде желтого твердого вещества.
Промежуточное соединение 62: стадия а. 6-Йод-3-(4-(трифторметил)бензил)хинолин-2,4-диол
К суспензии 6-йодхинолин-2,4-диола (498,2 г, 1,736 моль) и диэтил 2,6-диметил-1,4дигидропиридин-3,5-дикарбоксилата (439,6 г, 1,736 моль) в пиридине (3,5 л) добавляли 4(трифторметил)бензальдегид (332,4 г, 1,909 моль). Полученную смесь нагревали при перемешивании до 105°С в течение 6 ч. После охлаждения до комнатной температуры однородную смесь обработали этанолом (4,6 л). Белое твердое вещество выделили фильтрованием, промыли смесью 57:43 этанол:пиридин (800 мл) и высушили в вакуумной печи при 65°С. Заявляемое соединение получили в соотношении 1:0,92 с пиридином и непосредственно использовали на следующей стадии.
Промежуточное соединение 62: стадия Ь. 2,4-Дихлор-6-йод-3-(4-(трифторметил)бензил)хинолин
Густую суспензию 6-йод-3-(4-(трифторметил)бензил)хинолин-2,4-диола (580,8 г, 1,122 моль, промежуточное соединение 62: стадия а) в ацетонитриле (5,8 л) обработали оксихлоридом фосфора (312,8 мл, 3,366 моль). Полученный раствор нагревали до 80°С в течение 7 ч и затем охлаждали до комнатной температуры в течение 1 ч. Получившуюся однородную смесь перемешивали в течение 4 ч и затем разбавляли водой (5,8 л). После перемешивания в течение 1,5 ч суспензию фильтровали, промывали
- 75 026415 смесью 1:1 ацетонитрил:вода (4 л) и высушивали в течение ночи в вакуумной печи при 65°С с получением заявляемого соединения в виде белого твердого вещества.
Промежуточное соединение 62: стадия с. 4-Хлор-6-йод-2-метокси-3-(4-(трифторметил)бензил)хинолин
Гетерогенную смесь 2,4-дихлор-6-йод-3-(4-(трифторметил)бензил)хинолина (515 г, 1,068 моль, промежуточное соединение 62: стадия Ъ) и метоксида натрия (577,1 г, 10,68 моль) в толуоле (5,34 л) нагревали при 92°С в течение 18 ч и затем при 100°С в течение 13 ч. После охлаждения до комнатной температуры суспензию вылили в водный раствор бикарбоната натрия (11,54 кг, 7% вес, 9,615 моль). Двухфазную систему перемешивали и затем разделяли слои. Органический слой высушивали над М§8О4, фильтровали и концентрировали для получения заявляемого соединения в виде белого твердого вещества.
Промежуточное соединение 63. (4-Хлор-2-метокси-3-(4-(трифторметил)бензил)хинолин-6-ил)(1-
Раствор 4-хлор-6-йод-2-метокси-3-(4-(трифторметил)бензил)хинолина (41,39 г, 86,6 мл, промежуточное соединение 62: стадия с) в ТГФ (800 мл) охладили до 4°С и в течение 10 мин добавили изопропилмагния хлорид (44,2 мл, 88,4 ммоль, 2М в ТГФ). Смесь перемешивали в течение 20 мин и затем добавляли N-метокси-N,1-диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-карбоксамид (14,74 г, 86,6 ммоль, промежуточное соединение 61) в ТГФ (150 мл). После нагрева до комнатной температуры и перемешивания в течение 15 ч добавляли водный раствор хлорида аммония (900 мл, 13% вес.). Полученную двухфазную смесь перемешивали в течение 15 мин. Затем слои разделяли и органический слой промывали солевым раствором (450 мл). Органический слой разводили гептаном (500 мл) и перемешивали в течение 1 ч. Полученную суспензию фильтровали, промывали гептаном (100 мл) и высушивали при 60°С в вакуумной печи с получением заявляемого соединения в виде белого твердого вещества.
Промежуточное соединение 64. Метил 4-хлор-2-метокси-3-(4-(трифторметил)бензил)хинолин-6карбоксилат
н-ВиЫ (2,66 М в гексанах, 0,883 мл, 2,35 ммоль) добавляли по каплям к перемешиваемому раствору 6-бром-4-хлор-2-метокси-3-(4-(трифторметил)бензил)хинолина (1,01 г, 2,35 ммоль, промежуточное соединение 47, стадия б) в ТГФ (11,5 мл) в аргоновой атмосфере при —70°С. Еще через 1 мин к темному раствору добавили таблетку сухого льда (~4 г, ~90 ммоль), и колбу быстро герметизировали, вакуумировали и продували аргоном. Еще через 1 мин полученную однородную желтую реакционную смесь сняли с холодной бани и перемешивали в условиях окружающей среды в течение 5 мин, затем перенесли на ледяную баню и гасили йодметаном (0,146 мл, 2,35 ммоль) и ДМСО (4,6 мл). Прозрачную желтую реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 5 мин и обрабатывали в роторном испарителе при комнатной температуре с получением густой светло-желтой суспензии. К суспензии добавляли Ы2СО3 (173 мг, 2,35 ммоль) и йодметан (0,438 мл, 7,03 ммоль) и перемешивали при 40°С в течение 30 мин. Полученную непрозрачную негустую суспензию разбавляли ДХМ (15 мл), промывали водой (2x25 мл), высушивали (№28О4), фильтровали и концентрировали с получением белого твердого вещества. Данное вещество перекристаллизовывали из горячего гептана (10 мл) и полученные сферические кристаллы отфильтровывали и промывали гептаном (2x6 мл) с получением заявляемого соединения в виде беловатого порошка.
- 76 026415
Промежуточное соединение 65: стадия а. 6-Бром-3-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)метил)хинолин-2,4-диол
6-Бром-4-гидроксихинолин-2(1Н)-он (3,2 г, 18,3 ммоль, промежуточное соединение 44: стадия а), 6(трифторметил)никотинальдегид (4,0 г, 16,7 ммоль) и диэтил 2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3,5дикарбоксилат (4,2 г, 16,7 ммоль) в пиридине (34 мл) нагревали при 105°С в течение 3 ч. Раствору давали охладиться до температуры окружающей среды, что приводило к образованию твердого вещества. К смеси добавляли минимальное количество изопропанола и суспензию перемешивали в течение 1 ч, подвергали ультразвуковой обработке и фильтровали. Отфильтрованное твердое вещество промывали изопропанолом и высушивали в непрерывном потоке воздуха с получением заявляемого соединения в виде беловатого твердого вещества. Дополнительное количество продукта перекристаллизовывали из фильтрата, фильтровали и промывали изопропанолом.
Промежуточное ил)метил)хинолин соединение 65: стадия Ь. 6-Бром-2,4-дихлор-3-((6-(трифторметил)пиридин-3-
РОС13 (1,5 мл) добавляли к смеси 6-бром-3-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)метил)хинолин-2,4диола (1,8 г, 4,6 ммоль, промежуточное соединение 65: стадия а) и ацетонитрила (23 мл). Смесь нагрели до 80°С и нагревали с обратным холодильником в течение ночи, получив раствор янтарного цвета. Раствору дали охладиться до температуры окружающей среды, и погасили водой, что привело к образованию осадка. К суспензии добавили концентрированный гидроксид аммония до достижения рН 9-10 и перемешивали суспензию в течение 1 ч. Полученное твердое вещество отфильтровывали и промывали смесью 50:50 ацетонитрил/вода, затем дополнительным количеством воды, и высушивали в печи с высоким вакуумом.
Промежуточное соединение 65: стадия с. 6-Бром-4-хлор-2-метокси-3-((6-(трифторметил)пиридин-3ил)метил)хинолин
6-Бром-2,4-дихлор-3-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)метил)хинолон (1,0 г, 2,3 ммоль, промежуточное соединение 65: стадия Ь) и метоксид натрия (1,2 г, 22 ммоль) в безводном толуоле (12 мл) нагрели до 80°С и нагревали с обратным холодильником при избыточном давлении азота в течение ночи. Затем смеси дали охладиться до температуры окружающей среды. К смеси добавили насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и разделили слои. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои высушили над сульфатом натрия, профильтровали и сконцентрировали насухо. Неочищенный материал очищали методом колоночной флэш-хроматографии (силикагель, 0-20% ЕЮАс/гексаны) с получением заявляемого соединения в виде белого твердого вещества.
Промежуточное соединение 66: стадия а. трет-Бутил-3-((4-хлор-2-метокси-3-(4(трифторметил)бензил)хинолин-6-ил)(гидрокси)метил)азетидин-1-карбоксилат
- 77 026415
В колбу, содержащую 6-бром-4-хлор-2-метокси-3-(4-(трифторметил)бензил)хинолин (1,0 г, 2,32 ммоль, промежуточное соединение 47: стадия б), добавили ТГФ (30 мл) с получением бесцветной однородной смеси. Раствор охлаждали до -70°С и затем по каплям добавляли н-ВиЫ (2,5 М в гексанах, 1,08 мл, 2,69 ммоль). Раствор приобрел темный непрозрачный красновато-коричневый цвет. Через 2 мин добавили трет-бутил 3-формилазетидин-1-карбоксилат (545 мг, 2,94 ммоль, в 3 мл ТГФ). Через 5 мин реакционную смесь поместили в баню с ледяной водой и оставили перемешиваться в течение 30 мин, по истечении которых смесь гасили раствором КН4С1. Содержимое разбавили водой и экстрагировали с помощью ЕЮАс (5x40 мл). Органический слой промывали солевым раствором, сушили над Мд804, фильтровали и концентрировали с получением желтой пены. Неочищенный материал подвергли хроматографированию на силикагеле (20% ЕЮАс/гексаны с повышением до 50% ЕЮАс) с получением заявляемого соединения (950 мг) в виде белого твердого вещества. Ή ЯМР (500 МГц, СЭС13) δ 8,06 (д, 6=1,7 Гц, 1Н), 7,84 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,63 (дд, 1=8,6, 1,9 Гц, 1Н), 7,50 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,38 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 4,99 (дд, 1=8,0, 3,3 Гц, 1Н), 4,35 (с, 2Н), 4,05 (уш. с, 2Н), 3,82 (т, 1=8,7 Гц, 1Н), 3,74-3,67 (м, 1Н), 2,99-2,90 (м, 1Н), 2,20-2,15 (м, 1Н), 1,41 (с, 9Н). МС (ИЭР): масса рассчитана для СэтЮСЮКЮ^ 536,98, т/ζ получено 537,2 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 66: стадия Ъ. трет-Бутил-3-(4-хлор-2-метокси-3-(4-(трифторметил)бензил)хинолин-6-карбонил)азетидин-1-карбоксилат
В колбу, содержащую трет-бутил-3-((4-хлор-2-метокси-3-(4-(трифторметил)бензил)хинолин-6ил)(гидрокси)метил)азетидин-1-карбоксилат (525 мг, 0,98 ммоль, промежуточное соединение 6б: стадия а), добавляли 1,4-диоксан (40 мл) с получением однородного раствора при комнатной температуре. Затем добавили диоксид марганца (715 мг, 8,23 ммоль) и смесь нагрели до 85°С в алюминиевом колбонагревателе в азотной атмосфере. Через 60 мин содержимое профильтровали через подушку из целита, пока раствор был еще теплым, и промыли ТГФ. Эффлюент сконцентрировали и очистили, пропустив через короткую силикагелевую колонку (10% ацетон/гексан с повышением до 25% ацетона) с получением 505 мг заявляемого соединения в виде белого аморфного твердого вещества. Ή ЯМР (500 МГц, СЭС13) δ 8,57 (д, 1=1,9 Гц, 1Н), 8,14 (дд, 1=8,7, 2,0 Гц, 1Н), 7,90 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,52 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,39 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 4,36 (с, 2Н), 4,29 (с, 4Н), 4,11 (с, 3Н), 1,58 (с, 2Н), 1,45 (с, 9Н). МС (ИЭР): масса рассчитана для СэтЮСЮКЮя 534,97, т/ζ получено 535,1 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 66: стадия с. трет-Бутил-3-((4-хлор-2-метокси-3-(4-(трифторметил)бензил)хинолин-6-ил)(гидрокси)( 1 -метил-1Н-1,2,3-триазол-5 -ил)метил)азетидин-1 -карбоксилат
В колбу, содержащую 1-метил-1Н-1,2,3-триазол (150 мг, 1,81 ммоль), добавляли ТГФ (15 мл) и бесцветный однородный раствор охлаждали до -43°С, используя баню с СΗ3СN-СΟ2. По каплям добавляли н-ВиЫ (2,5 М в гексанах, 0,7 мл, 1,75 ммоль) посредством шприца с получением непрозрачной смеси. Суспензию перемешивали при -40°С в течение 30 мин, затем добавляли ТГФ раствор трет-бутил-3-(4хлор-2-метокси-3-(4-(трифторметил)бензил)хинолин-6-карбонил)азетидин-1-карбоксилата (430 мг, 0,8 ммоль, в 2 мл ТГФ, промежуточное соединение 66: стадия Ъ) при -40°С. Реакционной смеси давали постепенно нагреться до комнатной температуры в течение 45 мин и затем погасили раствором КН4С1. Водную часть экстрагировали ЕЮАс (3x30 мл), объединенные органические фазы промывали солевым раствором, высушивали над Мд804, фильтровали и концентрировали с получением янтарной смолы. Хроматографирование на силикагеле (10% ацетон/гексан с повышением до 30% ацетона) позволило получить заявляемое соединение (170 мг) в виде белого аморфного твердого вещества. 1Н ЯМР (500 МГц, СПС13) δ 8,24 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,78 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,56-7,47 (м, 3Н), 7,40 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,35 (дд, 1=8,7, 2,1 Гц, 1Н), 4,35 (с, 2Н), 4,20 (т, 1=8,8 Гц, 1Н), 4,07 (с, 3Н), 4,00 (дд, 1=9,3, 5,6 Гц, 1Н), 3,92 (дд, 1=8,9, 5,7 Гц, 1Н), 3,67 (с, 3Н), 3,62 (т, 1=8,8 Гц, 1Н), 3,52-3,38 (м, 1Н), 1,38 (с, 9Н). МС (ИЭР): масса рассчитана для С30Η31С1Р3N5Ο4: 618,06, т/ζ получено 619,9 [М+Н]+.
- 78 026415
Промежуточное соединение 66: стадия й. Азетидин-3-ил(4-хлор-2-метокси-3-(4-(трифторметил)бензил)хинолин-6-ил)(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)метанол
В колбу, содержащую трет-бутил 3-((4-хлор-2-метокси-3-(4-(трифторметил)бензил)хинолин-6ил)(гидрокси)(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)метил)азетидин-1-карбоксилат (165 мг, 0,27 ммоль, промежуточное соединение 66: стадия с), добавляли муравьиную кислоту (5 мл, 136 ммоль) при комнатной температуре, а затем 6н. НС1 (210 мкл, 1,24 ммоль). Бесцветную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 40 мин, по истечении которых в соответствии с данными ЖХМС и ТСХ (25% ацетон/гептан) реакция завершилась. Добавили МеОН (5 мл) и смесь перемешивали в течение 20 мин, после чего сконцентрировали. Полученное масло хроматографировали непосредственно на силикагеле (10% 2 М КН3-МеОН-дихлорметан с повышением до 12% 2 М КН3-МеОН) с получением первоначально 161 мг материала. Материал растворяли в СНС13/МеОН и фильтровали через целитовую вставку с получением 144 мг заявляемого соединения в виде беловатого порошка. Ή ЯМР (500 МГц, СОС13) δ 8,30 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,92 (с, 1Н), 7,76 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,47 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,42-7,32 (м, 3Н), 4,52-4,34 (м, 2Н), 4,33-4,16 (м, 3Н), 4,05 (с, 3Н), 3,96-3,80 (м, 1Н), 3,71 (с, 4Н). МС (ИЭР): масса рассчитана для С25Н23С1Р3ИО2: 517,94, т/ζ получено 518,9 [М+Н]+.
Пример 1. (3-Бензил-2,4-дихлорхинолин-6-ил)(4-хлорфенил)(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метанол
В круглодонную колбу объемом 25 мл, которая была продута и в которой поддерживалась инертная азотная атмосфера, помещали раствор 3-бензил-6-бром-2,4-дихлорхинолина (500 мг, 1,36 ммоль, промежуточное соединение 2: стадия с) в тетрагидрофуране (10 мл). Затем добавляли н-ВиЫ (0,6 мл, 2,5 М в гексанах) при -78°С. Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч при -78°С. К данному раствору добавляли (4-хлорфенил)(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метанон (301 мг, 1,36 ммоль, промежуточное соединение 1: стадия Ь). Полученный раствор оставляли на прохождение реакции при перемешивании в течение дополнительных 8 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь погасили добавлением 10 мл воды/льда. Полученный раствор экстрагировали 3х20 мл этилацетата. Объединенные органические слои высушили над безводным сульфатом натрия, профильтровали и сконцентрировали в вакууме. Остаток очистили хроматографией на силикагелевой колонке с дихлорметаном/этанолом с получением заявляемого соединения в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ = 8,20 (с, 1Н), 8,01 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,69-7,79 (м, 2Н), 7,44 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,25-7,37 (м, 4Н), 7,14-7,25 (м, 4Н), 6,20 (с, 1Н), 4,47 (с, 2Н), 3,31 (с, 3Н); МС т/е 508 [М+Н]+.
Пример 2. (3-Хлорфенил)-(2,4-дихлор-3-(4-хлорбензил)хинолин-6-ил)-(пиридин-3-ил)метанол-ТРА
Смесь 6-бром-2,4-дихлор-3-(4-хлорбензил)хинолина (0,10 г, 0,249 ммоль, промежуточное соединение 3: стадия с) и (3-хлорфенил)(3-пиридинил)метанона (0,059 г, 0,274 ммоль) в безводном ТГФ охлаждали до -78°С и добавляли н-ВиЫ (1,6 М в гексане, 0,202 мл) в течение 30 мин. Перемешивание продолжали при 78°С в течение еще 1 ч, подогревали смесь до комнатной температуры и добавляли насыщенный водный раствор КН4С1. Слои разделяли и водную смесь снова экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические экстракты высушивали над №2§О4, фильтровали, выпаривали под вакуумом и хроматографировали (2% МеОН в дихлорметане). Фракции, содержащие необходимый продукт, объединяли и дополнительно очищали в системе ВЭЖХ Ойкои (Н2О/ацетонитрил/1% ТРА) с получением заявляемого соединения в виде белого твердого вещества. Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 4,46 (с, 2Н), 7,12-7,28 (м, 3Н), 7,35 (д, 1=8,08 Гц, 2Н), 7,43 (дд, 1=6,32, 3,79 Гц, 4Н), 7,65 (дд, 1=8,08, 5,05 Гц, 1Н), 7,78 (дд,
- 79 026415
1=8,59, 2,02 Гц, 1Н), 7,91-8,07 (м, 2Н), 8,16 (д, 1=2,02 Гц, 1Н), 8,62 (уш. с, 1Н), 8,67 (д, 1=4,55 Гц, 1Н); МС (ИЭР): 540.
Пример 3. (3-Хлорфенил)-(2,4-дихлор-3-(4-фторбензил)хинолин-6-ил)-(пиридин-3-ил)метанол-ТРА
Заявляемое соединение получали с замещением 6-бром-2,4-дихлор-3-(4-хлорбензил)хинолина (промежуточное соединение 3: стадия с) на 6-бром-2,4-дихлор-3-(4-фторбензил)хинолин (промежуточное соединение 4: стадия с) с последующим выполнением процедуры, описанной применительно к получению примера 2. !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 4,45 (с, 2Н), 7,03-7,17 (м, 2Н), 7,17-7,30 (м, 3Н), 7,35-7,49 (м, 4Н), 7,61-7,74 (м, 1Н), 7,79 (д, 1=8,59 Гц, 1Н), 7,94-8,09 (м, 2Н), 8,16 (с, 1Н), 8,55-8,81 (м, 2Н); МС (ИЭР): 524.
Пример 4. (3-Хлорфенил)-(2,4-дихлор-3-(3-хлорбензил)хинолин-6-ил)-(пиридин-3-ил)метанол-ТРА
Заявляемое соединение получали с замещением 6-бром-2,4-дихлор-3-(4-хлорбензил)хинолина (промежуточное соединение 3: стадия с) на 6-бром-2,4-дихлор-3-(3-хлорбензил)хинолин (промежуточное соединение 5: стадия с) с последующим выполнением процедуры, описанной применительно к получению примера 2. !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 4,48 (с, 2Н), 7,10 (д, 1=6,06 Гц, 1Н), 7,19-7,34 (м, 4Н), 7,38-7,50 (м, 4Н), 7,66 (уш. с, 1Н), 7,79 (дд, 1=8,59, 2,02 Гц, 1Н), 7,98 (д, 1=8,08 Гц, 1Н), 8,04 (д, 1=8,59 Гц, 1Н), 8,16 (д, 1=2,02 Гц, 1Н), 8,58-8,73 (м, 2Н); МС (ИЭР): 541.
Пример 5. (3-(4-(1 Н-Пиразол-1 -ил)бензил)-2,4 -дихлорхинолин-6-ил)( 3 -хлор фенил)(пиридин- 3 ил)метанол-ТРА
Заявляемое соединение получали с замещением 6-бром-2,4-дихлор-3-(4-хлорбензил)хинолина (промежуточное соединение 3: стадия с) на 3-(4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-6-бром-2,4-дихлорхинолин (промежуточное соединение 6: стадия с) с последующим выполнением процедуры, описанной применительно к получению примера 2. *Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 4,50 (с, 2Н), 6,36-6,64 (м, 1Н), 7,177,26 (м, 1Н), 7,29 (д, 1=8,59 Гц, 2Н), 7,38-7,51 (м, 4Н), 7,65 (дд, 1=7,58, 5,05 Гц, 1Н), 7,69-7,83 (м, 4Н), 7,98 (д, 1=8,08 Гц, 1Н), 8,04 (д, 1=9, 09 Гц, 1Н), 8,17 (д, 1=2,02 Гц, 1Н), 8,43 (д, 1=2,53 Гц, 1Н), 8,63 (д, 1=2,02 Гц, 1Н), 8,67 (д, 1=3,54 Гц, 1Н); МС (ИЭР) 571.
Пример 6. (3-Хлорфенил)-(2,4-дихлор-3-(4-метоксибензил)хинолин-6-ил)-(пиридин-3-ил)метанол-ТРА
Заявляемое соединение получали с замещением 6-бром-2,4-дихлор-3-(4-хлорбензил)хинолина (промежуточное соединение 3: стадия с) на 6-бром-2,4-дихлор-3-(4-метоксибензил)хинолин (промежуточное соединение 7: стадия с) с последующим выполнением процедуры, описанной применительно к получению примера 2. *Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 3,69 (с, 3Н), 4,39 (с, 2Н), 6,85 (д, 1=8,59 Гц,
- 80 026415
2Н), 7,10 (д, 1=9, 09 Гц, 2Н), 7,23 (д, 1=5,56 Гц, 1Н), 7,38-7,49 (м, 4Н), 7,66 (дд, 1=8,08, 5,05 Гц, 1Н), 7,77 (дд, 1=8,59, 2,02 Гц, 1Н), 7,96-8,06 (м, 2Н), 8,15 (д, 1=2,02 Гц, 1Н), 8,63 (с, 1Н), 8,68 (д, 1=5, 05 Гц, 1Н); МС (ИЭР) 535.
Пример 7. (4-Хлор-3-(4-фторбензил)-2-метоксихинолин-6-ил)(3-хлорфенил)(пиридин-3-ил)метанол
Заявляемое соединение получали с замещением 6-бром-2,4-дихлор-3-(4-хлорбензил)хинолина (промежуточное соединение 3: стадия с) на 6-бром-4-хлор-3-(4-фторбензил)-2-метоксихинолин (промежуточное соединение 4: стадия ά) с последующим выполнением процедуры, описанной применительно к получению примера 2. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Т) δ м.д. 4,02 (с, 3Н), 4,22 (с, 2Н), 7,08 (т, 1=8,84 Гц, 2Н), 7,16-7,33 (м, 4Н), 7,36-7,47 (м, 3Н), 7,54-7,70 (м, 2Н), 7,84 (д, 1=9,09 Гц, 1Н), 7,95 (д, 1=8,59 Гц, 1Н), 8,00 (д, 1=2,02 Гц, 1Н), 8,61 (уш. с, 1Н), 8,65 (уш. с, 1Н); МС (ИЭР): 519.
Пример 8. (3-Хлорфенил) (2,4-дихлор-3-(4-(метилсульфонил)бензил)хинолин-6-ил)(пиридин-3ил)метанол-ТРА
Заявляемое соединение получали с замещением 6-бром-2,4-дихлор-3-(4-хлорбензил)хинолина (промежуточное соединение 3: стадия с) на 6-бром-2,4-дихлор-3-(4-(метилсульфонил)бензил)хинолин (промежуточное соединение 8: стадия с) с последующим выполнением процедуры, описанной применительно к получению примера 2. Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-Т,) δ м.д. 3,19 (с, 3Н), 4,59 (с, 2Н), 7,18-7,29 (м, 1Н), 7,36-7,48 (м, 6Н), 7,65 (уш. с, 1Н), 7,76-7,82 (м, 1Н), 7,85 (д, 1=8,08 Гц, 2Н), 7,95 (д, 1=7,58 Гц, 1Н), 8,05 (д, 1=8,59 Гц, 1Н), 8,17 (д, 1=2,02 Гц, 1Н), 8,56-8,71 (м, 2Н); МС (ИЭР) 585.
Пример 9. (2,4-Дихлор-3-(4-хлорбензил)хинолин-6-ил)(пиридин-3-ил)(тиазол-5-ил)метанол-ТРА
Заявляемое соединение получали, используя пиридин-3-ил (тиазол-5-ил)метанон (промежуточное соединение 11: стадия Ь) вместо (3-хлорфенил)(3-пиридинил)метанона с последующим выполнением процедуры, описанной применительно к примеру 2. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 4,47 (с, 2Н), 7,20 (д, 1=8,59 Гц, 2Н), 7,35 (д, 1=8,59 Гц, 2Н), 7,60 (с, 1Н), 7,65-7,74 (м, 1Н), 7,79-7,94 (м, 2Н), 7,98-8,14 (м, 2Н), 8,29 (с, 1Н), 8,63-8,82 (м, 2Н), 9,17 (с, 1Н); МС (ИЭР) 514.
Пример 10. (2,4-Дихлор-3-(3-хлорбензил)хинолин-6-ил)(пиридин-3-ил)(тиазол-5-ил)метанол-ТРА
Смесь 6-бром-2-хлор-3-(3-хлорбензил)хинолина (0,095 г, 0,259 ммоль, промежуточное соединение 12: стадия Ь) и пиридин-3-ил(тиазол-5-ил)метанона (0,044 г, 0,207 ммоль, промежуточное соединение 11: стадия Ь) в безводном ТГФ (3 мл) охлаждали до -78°С и добавляли н-ВиЫ (0,21 мл, 0,336 ммоль, 1,6 М в
- 81 026415 гексане) в течение 30-минутного периода. Перемешивание продолжали при -78°С в течение 30 мин, смесь нагревали до 0°С, перемешивали в течение 1 ч и добавляли насыщенный водный МН4С1. Слои разделяли и водную смесь снова экстрагировали ЕЮАс. Объединенный органический экстракт высушивали над №28О4, фильтровали, выпаривали под вакуумом и хроматографировали (ЕЮАс/СН2С12) с получением продукта. Дополнительная очистка в системе ВЭЖХ СП$оп (Н2О/ацетонитрил/1% ТРА) позволила получить заявляемое соединение в виде белого твердого вещества. 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 4,22 (с, 2Н), 7,16-7,27 (м, 1Н), 7,26-7,42 (м, 3Н), 7,56 (с, 1Н), 7,59-7,73 (м, 2Н), 7,75-7,84 (м, 1Н), 7,88-7,99 (м, 2Н), 7,99-8,08 (м, 1Н), 8,37-8,44 (м, 1Н), 8,62-8,76 (м, 2Н), 9,09-9,19 (м, 1Н); МС (ИЭР): 478.
Пример 11. (3 -(4-(1Н-Пиразол-1 -ил)бензил)-2,4-дихлорхинолин-6-ил)(4-хлорфенил)(1 -метил-1Нимидазол-5-ил)метанол-ТРА
Смесь 3-(4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-6-бром-2,4-дихлорхинолина (0,2 г, 0,462 ммоль, промежуточное соединение 6: стадия с) и (4-хлорфенил)(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метанона (0,113 г, 0,462 ммоль, промежуточное соединение 1: стадия Ь) в безводном ТГФ (5 мл) охлаждали до -78°С и добавляли по каплям н-ВиЫ (0,375 мл, 0,6 ммоль, 1,6 М в гексане) в течение 30 мин. Перемешивание продолжали при 78°С в течение 30 мин, смесь нагревали до 0°С, перемешивали в течение 1 ч и добавляли насыщенный водный ИН4С1. Слои разделяли и водную смесь снова экстрагировали ЕЮАс. Объединенный органический экстракт высушивали над №28О4, фильтровали, выпаривали под вакуумом и хроматографировали (ЕЮАс/СН2С12) с получением продукта. Дополнительная очистка в системе ВЭЖХ СП$оп (Н2О/ацетонитрил/1% ТРА) позволила получить заявляемое соединение в виде белого твердого вещества. !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 3,55 (с, 3Н), 4,51 (с, 2Н), 6,53 (с, 1Н), 7,04 (с, 1Н), 7,31 (д, 1=8,31 Гц, 2Н), 7,41 (д, 1=8,56 Гц, 2Н), 7,47-7,58 (м, 2Н), 7,66-7,84 (м, 5Н) 8,08 (д, 1=8,80 Гц, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 8,44 (д, 1=1,96 Гц, 1Н), 9,15 (с, 1Н); МС (ИЭР): 574; 576.
Пример 12. (4-Хлорфенил) (2,4-дихлор-3-(4-метоксибензил)хинолин-6-ил)(1-метил-1Н-имидазол-5ил)метанол-ТРА
Заявляемое соединение получали с замещением 3-(4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-6-бром-2,4дихлорхинолина (промежуточное соединение 6: стадия с) на 6-бром-2,4-дихлор-3-(4метоксибензил)хинолин (промежуточное соединение 7: стадия с) с последующим выполнением процедуры, использованной для получения примера 11. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 3,54 (с, 3Н), 3,70 (с, 3Н), 4,40 (с, 2Н), 6,85 (д, 1=8,56 Гц, 2Н), 7,03 (с, 1Н), 7,11 (д, 1=8,31 Гц, 2Н), 7,41 (д, 1=8,56 Гц, 2Н), 7,46-7,55 (м, 2Н), 7,70-7,79 (м, 2Н), 8,06 (д, 1=8,80 Гц, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 9,15 (с, 1Н); МС (ИЭР): 540.
Пример 13. (4-Хлор-2-метокси-3-(4-метоксибензил)хинолин-6-ил)(4-хлорфенил)(1-метил-1Нимидазол-5-ил)метанол-ТРА
Смесь (4-хлорфенил)(2,4-дихлор-3 -(4-метоксибензил)хинолин-6-ил)(1 -метил-1Н-имидазол-5ил)метанола-ТРА (0,050 г, 0,093 ммоль, пример 12) и 0,5 М раствора метоксида натрия в метаноле (3,3
- 82 026415 мл, 1,67 ммоль) нагревали в герметичной пробирке при 80°С в течение ночи. Смесь охладили до комнатной температуры и влили в ледяную воду (20 мл). Водную смесь перемешивали в течение 2 ч и затем фильтровали с получением смеси одно- и двузамещенных продуктов в виде желто-коричневого твердого вещества. Дополнительная очистка смеси в системе ВЭЖХ СПхои позволила получить заявляемое соединение в виде твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 3,53 (с, 3Н), 3,68 (с, 3Н), 4,03 (с, 3Н), 4,17 (с, 2Н), 6,82 (д, 1=8,31 Гц, 2Н), 6,97 (с, 1Н), 7,15 (д, 1=8,31 Гц, 2Н), 7,37 (д, 1=8,31 Гц, 2Н), 7,49 (д, 1=8,31 Гц, 2Н), 7,54-7,69 (м, 2Н), 7,85 (д, 1=8,80 Гц, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 9,13 (с, 1Н); МС (ИЭР): 534.
Пример 14. (3-Бензил-4-хлор-2-этоксихинолин-6-ил)(4-хлорфенил)(1-метил-1Н-имидазол-5ил)метанол-ТРА
Смесь (3-бензил-2,4-дихлорхинолин-6-ил)(4-хлорфенил)(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метанола (0,053 г, 0,104 ммоль, пример 1) и раствора этоксида натрия (0,1 мл, р-р 21% вес.) в ЕЮН (1 мл) нагревали в герметичной пробирке при 80°С в течение ночи, охлаждали до комнатной температуры и выливали в ледяную воду (20 мл). Смесь перемешивали в течение 30 мин, затем фильтровали с получением неочищенного продукта в виде твердого вещества. Дополнительная очистка методом ВЭЖХ в системе Сйхои позволила получить заявляемое соединение в виде белого твердого вещества. 'Н ЯМР (400 МГц, МеΟНб4) δ м.д. 1,38 (т, 1=7,07 Гц, 3Н), 3,69 (с, 3Н), 4,29 (с, 2Н), 4,52 (кв., 1=7,07 Гц, 2Н), 6,87 (с, 1Н), 7,11-7,18 (м, 1Н), 7,19-7,29 (м, 4Н), 7,35-7,42 (м, 2Н), 7,42-7,49 (м, 2Н), 7,63 (дд, 1=8,84, 2,27 Гц, 1Н), 7,84 (д, 1=9,09 Гц, 1Н), 8,13 (д, 1=2,02 Гц, 1Н), 8,95 (с, 1Н); МС (ИЭР): 518.
Пример 15. (3 -(4-(1Н-Пиразол-1-ил)бензил)-2,4-дихлорхинолин-6-ил)(1 -метил-1Н-имидазол-5ил)(тиазол-5-ил)метанол-ТРА
Заявляемое соединение получали с замещением (4-хлорфенил)(1-метил-1Н-имидазол-5ил)метанона на (1-метил-1Н-имидазол-5-ил)(тиазол-5-ил)метанон (промежуточное соединение 13) с последующим выполнением процедуры, описанной применительно к получению примера 11. 1Н ЯМР (400 МГц, МеΟН-б4) δ м.д. 2,66 (с, 1Н), 3,71 (с, 3Н), 4,62 (с, 2Н), 6,50 (с, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 7,34 (д, 1=8,31 Гц, 2Н), 7,65 (д, 1=8,31 Гц, 2Н), 7,70 (д, 1=6,85 Гц, 2Н), 7,89 (д, 1=8,80 Гц, 1Н), 8,08 (д, 1=8,80 Гц, 1Н) 8,17 (д, 1=1,96 Гц, 1Н), 8,48 (с, 1Н), 9,01 (с, 1Н), 9,11 (с, 1Н); МС (ИЭР): 546.
Пример 16. (3 -(4-(1Н-Пиразол-1 -ил)бензил)-4-хлор-2-этоксихинолин-6-ил)(1 -метил-1Н-имидазол-5ил)(тиазол-5-ил)метанол-ТРА
Заявляемое соединение получали, используя (3-(4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-2,4-дихлорхинолин-6ил)(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)(тиазол-5-ил)метанол-ТРА (пример 15) вместо (3-бензил-2,4дихлорхинолин-6-ил)(4-хлорфенил)(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метанола, с последующим выполнением процедуры, описанной применительно к получению примера 14. 1Н ЯМР (400 МГц, МеΟН-б4) δ м.д. 1,42 (т, 1=7,07 Гц, 3Н), 3,70 (с, 3Н), 4,37 (с, 2Н), 4,56 (кв., 1=7,07 Гц, 2Н), 6,49 (т, 1=2,27 Гц, 1Н), 7,18 (д, 1=2,02 Гц, 1Н), 7,41 (д, 1=8,59 Гц, 2Н), 7,61 (д, 1=8,59 Гц, 2Н), 7,65-7,75 (м, 3Н), 7,90 (д, 1=9,09 Гц, 1Н), 8,14 (д, 1=2,53 Гц, 1Н), 8,30 (д, 1=2,02 Гц, 1Н), 8,98 (с, 1Н), 9,08 (с, 1Н); МС (ИЭР): 557.
- 83 026415
Пример 17. (3-(4-(1Н-Пиразол-1-ил)бензил)-4-хлор-2-(этил(метил)амино)хинолин-6-ил)(4хлорфенил)(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метанол-ТРА
Заявляемое соединение получали с замещением 3-(4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-6-бром-2,4дихлорхинолина (промежуточное соединение 6: стадия с) на 3-(4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-6-бром-4хлор-Ы-этил-Ы-метилхинолин-2-амин (промежуточное соединение 14) с последующим выполнением процедуры, описанной применительно к получению примера 11. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Д6) δ м.д. 1,08 (т, Σ=6,82 Гц, 3Н), 2,87 (с, 3Н), 3,16 (кв., Э=6,91 Гц, 2Н), 3,55 (с, 3Н), 4,34 (с, 2Н), 6,47-6,56 (м, 1Н), 6,99 (с, 1Н), 7,25 (д, Σ=8,08 Гц, 2Н), 7,33-7,43 (м, 2Н), 7,49 (д, Σ=8,59 Гц, 2Н), 7,53-7,60 (м, 2Н), 7,68-7,78 (м, 3Н), 7,82 (д, Σ=8,59 Гц, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 8,43 (д, Л=2,53 Гц, 1Н), 9,13 (с, 1Н); МС (ИЭР): 597.
Пример 18. (3 -Бензил-2,4-дихлорхинолин-6-ил)(6-метоксипиридин-3 -ил)(тиазол-5 -ил)метанол
Смесь 3-бензил-6-бром-2,4-дихлорхинолина (0,168 г, 0,458 ммоль, промежуточное соединение 2: стадия с) и (6-метоксипиридин-3-ил)(тиазол-5-ил)метанона (0,112 г, 0,458 ммоль, промежуточное соединение 15) в безводном ТГФ (5 мл) охлаждали до -78°С и добавляли по каплям н-ВиЫ (0,37 мл, 0,595 ммоль, 1,6 М в гексане). Перемешивание продолжали при -78°С в течение 5 мин, смесь нагревали до 0°С, перемешивали в течение 1 ч и добавляли насыщенный водный ЫН4С1. Слои разделяли и водную смесь снова экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические экстракты высушивали над Ыа28О4, фильтровали, выпаривали под вакуумом и хроматографировали (ЕЮАс/СН2С12) с получением продукта. Дополнительная очистка методом ВЭЖХ в системе ОПкои (Н2О/ацетонитрил/1% ТРА) позволила получить трифторацетат заявляемого соединения в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Д6) δ м.д. 3,17 (с, 1Н), 3,84 (с, 3Н), 4,48 (с, 1Н), 6,83 (д, Σ=8,59 Гц, 1Н), 7,17 (д, Σ=7,58 Гц, 2Н), 7,21-7,24 (м, 1Н), 7,28 (д, Σ=7,58 Гц, 2Н), 7,55 (с, 2Н), 7,67 (дд, Σ=8,84, 2,78 Гц, 1Н), 7,83 (дд, Σ=9,09, 2,02 Гц, 1Н), 7,95-8,11 (м, 2Н), 8,28 (д, Σ=2,02 Гц, 1Н), 9,12 (с, 1Н); МС (ИЭР): 508.
Пример 19. (3-Бензил-4-хлор-2-этоксихинолин-6-ил)(6-метоксипиридин-3-ил)(тиазол-5-ил)метанол
Заявляемое соединение получали с замещением (3-бензил-2,4-дихлорхинолин-6-ил)(4хлорфенил)(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метанола на (3-бензил-2,4-дихлорхинолин-6-ил)(6-метоксипиридин-3-ил)(тиазол-5-ил)метанол (пример 18) с последующим выполнением процедуры, описанной применительно к получению примера 14. Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-Д6) δ м.д. 1,33 (т, Э=6,82 Гц, 3Н), 3,84 (с, 3Н), 4,24 (с, 2Н), 4,47 (кв, Σ=7,07 Гц, 2Н), 6,81 (д, Σ=8,59 Гц, 1Н), 7,14-7,31 (м, 5Н) 7,51 (с, 2Н), 7,64 (дд, Σ=8,84, 2,27 Гц, 2Н), 7,78 (д, Σ=8,59 Гц, 1Н), 8,05 (д, Σ=2,02 Гц, 1Н), 8,13 (д, Σ=2,02 Гц, 1Н), 9,10 (с, 1Н); МС (ИЭР): 518.
- 84 026415
Пример 20А. (3-(4-(1Н-Пиразол-1-ил)бензил)-4-хлор-2-метоксихинолин-6-ил)(6-метоксипиридин-3ил)(тиазол-5-ил)метанол
н-Бутиллитий (0,154 мл, 0,246 ммоль; 1,6 М в гексане) добавляли по каплям к раствору 3-(4-(1Нпиразол-1-ил)бензил)-6-бром-4-хлор-2-метоксихинолина (0,081 г, 0,189 ммоль, промежуточное соединение 16) в безводном ТГФ (4 мл) при -78°С в течение 5 мин. После добавления перемешивание продолжали при -78°С в течение 30 мин, затем медленно добавляли (6-метоксипиридин-3-ил)(тиазол-5-ил)метанон (0,046 г, 0,189 ммоль, промежуточное соединение 15), растворенный в ТГФ (1,9 мл), и реакционную смесь нагревали на ледяной бане до 0°С. Смесь перемешивали в течение 30 мин, гасили насыщенным водным МН4С1, затем нагревали до комнатной температуры. После перемешивания в течение 10 мин слои разделили и водный слой экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические экстракты высушивали над №2§О4, фильтровали, выпаривали под вакуумом и хроматографировали (0-100% ЕЮАс в ДХМ) с получением заявляемого соединения. Ή ЯМР (400 МГц, МеОН-й4) δ м.д. 3,94 (с, 3Н), 4,08 (с, 3Н), 4,35 (с, 2Н), 6,43-6,52 (м, 1Н), 6,88 (д, 1=9,09 Гц, 1Н), 7,37 (д, 1=8,08 Гц, 2Н), 7,54-7,63 (м, 3Н), 7,66-7,72 (м, 2Н), 7,77 (дд, 1=8,59, 2,53 Гц, 1Н), 7,85 (д, 1=8,59 Гц, 1Н), 8,12 (дд, 1=13,14, 2,53 Гц, 2Н), 8,20 (с, 1Н), 9,08 (с, 1Н); МС (ИЭР): 570.
(3 -(4-(1Н-Пиразол-1 -ил)бензил)-4-хлор-2-метоксихинолин-6-ил)(6-метоксипиридин-3 -ил)(тиазол-5ил)метанол очищали методом ВЭЖХ (колонка СЫга1рак АО, 500 г, 41 см) с элюированием этанолом, 80 мл/мин, длина волны 230 нм) с получением двух энантиомеров. Первый элюируемый энантиомер представлял собой пример 20В: Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ м.д. 3,15 (уш. с, 1Н), 3,94 (с, 3Н), 4,08 (с, 3Н), 4,32 (с, 2Н), 6,43 (д, 1=2,02 Гц, 1Н), 6,74 (д, 1=8,59 Гц, 1Н), 7,35 (д, 1=8,59 Гц, 2Н), 7,51-7,65 (м, 5Н), 7,69 (д, 1=2,02 Гц, 1Н), 7,82 (д, 1=8,59 Гц, 1Н), 7,86 (д, 1=2,53 Гц, 1Н), 8,12 (д, 1=2,53 Гц, 1Н), 8,18 (д, 1=2,02 Гц, 1Н), 8,84 (с, 1Н), и второй элюируемый энантиомер представлял собой пример 20С: 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ м.д. 3,11 (уш. с, 1Н), 3,94 (с, 3Н), 4,08 (с, 3Н), 4,32 (с, 2Н), 6,43 (с, 1Н), 6,74 (д, 1=9,09 Гц, 1Н), 7,35 (д, 1=8,59 Гц, 2Н), 7,50-7,66 (м, 5Н) 7,69 (с, 1Н), 7,76-7,93 (м, 2Н), 8,12 (д, 1=2,53 Гц, 1Н), 8,18 (д, 1=2,02 Гц, 1Н) 8,84 (с, 1Н).
Пример 21. (3 -(4-(1Н-Пиразол-1-ил)бензил)-2,4-дихлорхинолин-6-ил)(6-метоксипиридин-3 -ил)(1 -
Заявляемое соединение получали с замещением (4-хлорфенил)(1-метил-1Н-имидазол-5ил)метанона на (6-метоксипиридин-3-ил)(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метанон (промежуточное соединение 37: стадия й) с последующим выполнением процедуры, описанной применительно к получению примера 11. Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 3,56 (с, 3Н), 3,86 (с, 3Н), 4,05 (с, 3Н), 4,29 (с, 2Н), 6,52 (д, 1=2,02 Гц, 1Н), 6,88 (д, 1=8,59 Гц, 1Н), 7,02 (с, 1Н), 7,34 (д, 1=8,59 Гц, 2Н), 7,50-7,63 (м, 2Н), 7,65-7,80 (м, 4Н), 7,88 (д, 1=8,59 Гц, 1Н), 8,06 (уш. с, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 9,13 (уш. с, 1Н); МС (ИЭР): 567.
- 85 026415
Пример 22. (3-(4-(1Н-Пиразол-1-ил)бензил)-4-хлор-2-метоксихинолин-6-ил)(6-метоксипиридин-3ил) (1 -метил-1Н -имидазол-5 -ил)метанол· ТР А
Смесь заявляемого соединения, полученного в примере 21 (0,030 г, 0,053 ммоль), и раствора метоксида натрия (0,1 мл, 25% в метаноле) в МеОН (3 мл) нагревали в герметичной пробирке при 80°С в течение ночи. Смесь охладили до комнатной температуры, затем удалили излишки МеОН, разбавили ледяной Н2О и экстрагировали ЕЮАс. Органический экстракт высушивали над №28О4, фильтровали, выпаривали под вакуумом и очищали методом ВЭЖХ в системе ОШои с получением заявляемого соединения в виде твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Д6) δ м.д. 3,56 (с, 3Н), 3,86 (с, 3Н), 4,05 (с, 3Н), 4,29 (с, 2Н), 6,52 (д, 1=2,02 Гц, 1Н), 6,88 (д, 1=8,59 Гц, 1Н), 7,02 (с, 1Н), 7,34 (д, 1=8,59 Гц, 2Н), 7,50-7,63 (м, 2Н), 7,65-7,80 (м, 4Н), 7,88 (д, 1=8,59 Гц, 1Н), 8,06 (уш. с, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 9,13 (уш. с, 1Н); МС (ИЭР): 567.
Пример 23. (3-(4-(1Н-Пиразол-1-ил)бензил)-2,4-дихлорхинолин-6-ил)(1-метил-1Н-имидазол-5ил)(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)метанолЯРА
Заявляемое соединение получали с замещением (4-хлорфенил)(1-метил-1Н-имидазол-5ил)метанона на (1-метил-1Н-имидазол-5-ил)(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)метанон (промежуточное соединение 36: стадия с) с последующим выполнением процедуры, описанной для примера 11. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОН-Д4) δ м.д. 3,71 (с, 3Н), 4,61 (с, 2Н), 6,50 (т, 1=2,27 Гц, 1Н), 7,12 (с, 1Н), 7,33 (д, 1=8,59 Гц, 2Н), 7,60-7,72 (м, 3Н), 7,79-7,92 (м, 2Н), 8,08 (д, 1=8,59 Гц, 2Н), 8,16 (с, 1Н), 8,40 (с, 1Н), 8,84 (с, 1Н), 9,03 (с, 1Н); МС (ИЭР): 609.
Пример 24. (2-Этокси-3-(4-метоксибензил)хинолин-6-ил)(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)(тиазол-5ил)метанолИРА
Заявляемое соединение получали, используя (2-хлор-3-(4-метоксибензил)хинолин-6-ил)(1-метил1Н-имидазол-5-ил)(тиазол-5-ил)метанолЯРА (пример 52) вместо (3-бензил-2,4-дихлорхинолин-6-ил)(4хлорфенил)(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метанола, с последующим выполнением процедуры, описанной применительно к получению примера 14. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОН-Д4) δ м.д. 1,42 (т, 1=7,07 Гц, 3Н), 3,66 (с, 3Н), 3,75 (с, 3Н), 3,97 (с, 2Н), 4,52 (кв., 1=7,07 Гц, 2Н), 6,84 (д, 1=8,59 Гц, 2Н), 7,12-7,20 (м, 3Н), 7,607,68 (м, 2Н), 7,71 (д, 1=2,53 Гц, 1Н), 7,76 (с, 1Н), 7,84 (д, 1=8,59 Гц, 1Н), 8,94 (с, 1Н), 9,05 (с, 1Н); МС (ИЭР): 487.
- 86 026415
Пример 25. (3 -(4-(1Н-Пиразол-1 -ил)бензил)-2,4-дихлорхинолин-6-ил)(4-(диметиламино)фенил)(1 метил-1Н-имидазол-5-ил)метанол-ТРА
N
Заявляемое соединение получали с замещением (4-хлорфенил)(1-метил-1Н-имидазол-5ил)метанона на (4-(диметиламино)фенил)(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метанон (промежуточное соединение 18) с последующим выполнением процедуры, описанной применительно к получению примера 11. ’Н ЯМР (400 МГц, МеОН-ά,) δ м.д. 2,97 (с, 6Н), 3,71 (с, 3Н), 4,60 (с, 2Н), 6,42-6,58 (м, 1Н), 6,79-6,92 (м, 3Н), 7,19 (д, 1=9, 09 Гц, 2Н), 7,33 (д, 1=8,59 Гц, 2Н), 7,59-7,73 (м, 3Н), 7,83 (дд, 1=9,09, 2,02 Гц, 1Н), 8,01 (д, 1=9,09 Гц, 1Н), 8,16 (д, 1=2,02 Гц, 1Н), 8,33 (д, 1=2,02 Гц, 1Н), 8,94 (с, 1Н); МС (ИЭР) 583.
Пример 26. (3 -(4-(1Н-Пиразол-1 -ил)бензил)-4-хлор-2-метоксихинолин-6-ил)(4-(диметиламино)фенил)(1 -метил-1Н-имидазол-5-ил)метанол-ТРА
N
N \
Заявляемое соединение получали с замещением (6-метоксипиридин-3-ил)(тиазол-5-ил)метанона (промежуточное соединение 15) на (4-(диметиламино)фенил)(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метанон (промежуточное соединение 18) с последующим выполнением процедуры, описанной применительно к получению примера 20А. ’Н ЯМР (400 МГц, МеОНЩ) δ м.д. 2,99 (с, 6Н), 3,70 (с, 3Н), 4,09 (с, 3Н), 4,35 (с, 2Н), 6,45-6,54 (м, ’Н), 6,82 (с, ’Н), 6,88 (д, 1=8,59 Гц, 2Н), 7,21 (д, 1=8,59 Гц, 2Н), 7,37 (д, 1=8,59 Гц, 2Н), 7,52-7,75 (м, 4Н), 7,87 (д, 1=9, 09 Гц, ’Н), 8,15 (дд, 1=10,11, 2,02 Гц, 2Н), 8,92 (с, ’Н); МС (ИЭР) 579.
Пример 27. (3-(4-(1Н-Пиразол-1-ил)бензил)-2,4-дихлор-8-метилхинолин-6-ил)(4-хлорфенил)(1метил-1Н-имидазол-5-ил)метанол-трифторацетат
Заявляемое соединение получали с замещением 3-(4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-6-бром-2,4дихлорхинолина (промежуточное соединение 6: стадия с) на 3-(4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-6-бром-2,4дихлор-8-метилхинолин (промежуточное соединение 19: стадия а) с последующим выполнением процедуры, описанной применительно к получению примера 11. ’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 2,67 (с,
3Н), 3,54 (с, 3Н), 4,51 (с, 2Н), 6,52 (с, ’Н), 7,03 (с, ’Н), 7,30 (д, 1=8,59 Гц, 2Н), 7,38-7,46 (м, 2Н), 7,46-7,58 (м, 2Н), 7,59-7,87 (м, 5Н) 8,05 (с, ’Н), 8,43 (д, 1=2,53 Гц, ’Н), 9,12 (с, ’Н); МС (ИЭР): 589.
- 87 026415
Пример 28А. (3-(4-(1Н-Пиразол-1-ил)бензил)-4-хлор-2-метокси-8-метилхинолин-6-ил)(4хлорфенил)(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метанол-ТРА
н-Бутиллитий (1,6 М в гексане; 0,315 мл, 0,503 ммоль) добавляли по каплям к смеси 3-(4-(1Нпиразол-1-ил)бензил)-6-бром-4-хлор-2-метокси-8-метилхинолина (0,1 г, 0,226 ммоль, промежуточное соединение 19: стадия Ь) и (4-хлорфенил)-(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метанона (0,055 г, 0,248 ммоль, промежуточное соединение 1: стадия Ь) в безводном ТГФ (3 мл) при -78°С в течение 2 мин. После завершения добавления перемешивание продолжали при -78°С в течение 10 мин, затем смесь подогревали на ледяной бане до 0°С. Смесь перемешивали в течение 1 ч и затем гасили насыщенным водным НН4С1, и доводили до комнатной температуры. После перемешивания в течение 10 мин слои разделили и водный слой экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические экстракты высушивали над На2§О4, фильтровали, выпаривали под вакуумом и хроматографировали (0-100% ЕЮАс в ДХМ) с получением продукта. Дополнительная очистка методом ВЭЖХ в системе ОПзои позволила получить заявляемое соединение в виде твердого вещества. Ή ЯМР (400 МГц, МеОН-й4) δ м.д. 2,69 (с, 3Н), 3,69 (с, 3Н), 4,11 (с, 3Н), 4,35 (с, 2Н), 6,49 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 6,87 (с, 1Н), 7,30-7,41 (м, 4Н), 7,41-7,47 (м, 2Н), 7,55 (с, 1Н), 7,60 (д, 1=8,59 Гц, 2Н), 7,68 (с, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 8,14 (д, 1=2,53 Гц, 1Н), 8,95 (с, 1Н); МС (ИЭР): 584.
(3 -(4-(1Н-Пиразол-1 -ил)бензил)-4-хлор-2-метокси-8-метилхинолин-6-ил)(4-хлорфенил)(1 -метил-1Нимидазол-5-ил)метанол очищали методом ВЭЖХ (колонка И1асе1 СЫга1рак ΛΌ 20 мкМ, 550 г), элюент 50:50 этанол, 80 мл/мин, длина волны 240 нм) с получением 2 энантиомеров. Первый элюируемый энантиомер представлял собой пример 28В: Ή ЯМР (400 МГц, МеОН-й4) δ м.д. 2,67 (с, 3Н), 3,54-3,68 (м, 4Н), 4,10 (с, 3Н), 4,34 (с, 2Н), 6,49 (т, 1=2,27 Гц, 1Н), 6,66 (с, 1Н), 7,29-7,47 (м, 6Н), 7,51-7,65 (м, 3Н), 7,68 (с, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 8,13 (д, 1=2,53 Гц, 1Н), 8,50 (с, 1Н), и второй элюируемый энантиомер представлял собой пример 28С: Ή ЯМР (400 МГц, МеОН-й4) δ м.д. 2,68 (с, 3Н), 3,64 (с, 3Н), 4,10 (с, 3Н), 4,34 (с, 2Н), 6,43-6,53 (м, 1Н), 6,74 (с, 1Н), 7,29-7,47 (м, 6Н), 7,52-7,64 (м, 3Н), 7,68 (с, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 8,14 (д, 1=2,02 Гц, 1Н), 8,67 (с, 1Н).
Пример 29А. (3-(4-(1Н-Пиразол-1-ил)бензил)-4-хлор-2-метокси-8-метилхинолин-6-ил)(1-метил-1Нимидазол-5-ил)(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)метанол
н-Бутиллитий (1,6 М в гексане; 1,84 мл, 2,936 ммоль) добавляли по каплям к суспензии 3-(4-(1Нпиразол-1-ил)бензил)-6-бром-4-хлор-2-метокси-8-метилхинолина (1 г, 2,26 ммоль, промежуточное соединение 19: стадия Ь) и (1-метил-1Н-имидазол-5-ил)(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)метанона (0,63 г, 2,49 ммоль, промежуточное соединение 36: стадия с) в безводном ТГФ (23 мл) при -78°С в течение 2 мин. После завершения добавления перемешивание продолжали при -78°С в течение 10 мин, затем смесь подогревали на ледяной бане до 0°С. Смесь перемешивали в течение 1 ч и затем гасили насыщенным водным НН4С1, и доводили до комнатной температуры. После перемешивания в течение 10 мин слои разделили и водный слой экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические экстракты высушивали над На2§О4, фильтровали, выпаривали в вакууме и хроматографировали (0-5% МеОН в ацетонитриле) с получением заявляемого соединения в виде аморфного твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 9,15 (с, 1Н), 8,84 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,41 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 8,00-8,07 (м, 1Н), 7,92-7,99 (м, 2Н), 7,87 (с, 1Н), 7,72 (д, 1=8,6 Гц, 3Н), 7,57 (с, 1Н), 7,33 (д, 1=9,1 Гц, 2Н), 7,16 (с, 1Н), 6,40-6,59 (м, 1Н), 4,29 (с, 2Н), 4,07 (с, 3Н), 3,53 (с, 3Н), 2,65 (с, 3Н); МС (ИЭР): 619.
(3 -(4-(1Н-Пиразол-1 -ил)бензил)-4-хлор-2-метокси-8-метилхинолин-6-ил)(1 -метил-1Н-имидазол-5 ил)(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)метанол очищали методом ВЭЖХ (колонка СЫга1рак АП, 250 г, 50:50% метанол:этанол в качестве элюента, 80 мл/мин, длина волны 265 нм) с получением 2 энантиомеров. Первый элюируемый энантиомер представлял собой пример 29В: Ή ЯМР (400 МГц, СГОСЬ) δ м.д.
- 88 026415
8.82 (уш. с, 1Н), 7,82-7,99 (м, 3Н), 7,63-7,71 (м, 2Н), 7,55 (д, 1=7,1 Гц, 2Н), 7,32-7,45 (м, 4Н), 6,41 (д, 1=13,1 Гц, 2Н), 4,54 (уш. с, 1Н), 4,30 (с, 2Н), 4,09 (с, 3Н), 3,37 (с, 3Н), 2,63 (с, 3Н), масса рассчитана для С32Н26С1Р3Н6О2, 619,04; т/ζ получено 619,2, и второй элюируемый энантиомер представлял собой пример 29С: ’Н ЯМР (400 МГц, СССР) δ м.д. 8,81 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 7,86-7,93 (м, 1Н), 7,84 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,61-7,73 (м, 2Н), 7,55 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,41 (с, 1Н), 7,30-7,38 (м, 3Н), 6,28-6,52 (м, 2Н),
4.83 (уш. с, 1Н), 4,30 (с, 2Н), 4,09 (с, 3Н), 3,37 (с, 3Н), 2,63 (с, 3Н), масса рассчитана для С32Н26С1Р3Н6О2, 619,04; т/ζ получено 619,2.
Пример 30. (3 -(4-(1Н-Пиразол-1 -ил)бензил)-2,4-дихлорхинолин-6-ил)-бис-( 1 -метил-1Н-имидазол-5ил)метанол-ТРА
К раствору 5-бром-1-метил-1Н-имидазола (0,084 г, 0,519 ммоль) в ДХМ (5 мл) добавляли бромид этилмагния (0,173 мл, 0,519 ммоль; 3 М в диэтиловом эфире) по каплям в течение 10 мин. Полученную мутную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин, охлаждали на ледяной бане до 0°С и добавляли (3-(4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-2,4-дихлорхинолин-6-ил)(1-метил-1Н-имидазол-5ил)метанон (0,12 г, 0,26 ммоль, промежуточное соединение 20: стадия й), растворенный в ТГФ (3 мл). Реакционную смесь снимали с холодной бани и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин, затем нагревали на масляной бане при 60°С в течение 8 ч. Добавляли воду, а затем 6 М водный раствор НС1 до нейтрального значения рН. Водную смесь экстрагировали ДХМ (2Ж).
Объединенные экстракты в ДХМ высушивали над На28О4, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении, хроматографировали (0-10% МеОН в СН2С12) и затем очищали методом ВЭЖХ в системе Сйкои (Н2О/ацетонитрил/1% ТРА) с получением заявляемого соединения в виде белого твердого вещества. ’Н ЯМР (400 МГц, МеОН-й4) δ м.д. 3,81 (с, 6Н), 4,63 (с, 2Н), 6,51 (с, 1Н), 7,13 (с, 2Н), 7,35 (д, 1=8,59 Гц, 2Н), 7,58-7,81 (м, 4Н), 8,11 (д, 1=9,09 Гц, ’Н), 8,17 (д, 1=2,53 Гц, ’Н), 8,49 (д, 1=2,53 Гц, ’Н), 8,85 (с, 2Н); МС (ИЭР): 544.
Пример 31. (4-Хлор-2-метокси-3-(4-(метилсульфонил)бензил)хинолин-6-ил)(4-хлорфенил)(1-метил1Н-имидазол-5-ил)метанол-ТРА
К раствору 5-бром-1-метил-1Н-имидазола (0,074 г, 0,46 ммоль) в ДХМ (5 мл) добавляли бромид этилмагния (0,153 мл, 0,46 ммоль; 3 М в диэтиловом эфире) по каплям в течение 10 мин. Полученную мутную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин, охлаждали на ледяной бане до 0°С и добавляли (4-хлор-2-метокси-3-(4-(метилсульфонил)бензил)хинолин-6-ил)(4-хлорфенил)метанон (0,10 г, 0,20 ммоль, промежуточное соединение 22: стадия Ь), растворенный в ТГФ (3 мл). Реакционную смесь снимали с холодной бани и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин, затем нагревали на масляной бане при 80°С в течение 16 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли Н2О и затем 6 М водный раствор НС1 до нейтрального рН. Водную смесь экстрагировали ДХМ (2Ж). Объединенные экстракты в ДХМ высушивали над На28О4, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении, хроматографировали (0-10% МеОН в СН2С12) и затем очищали методом ВЭЖХ в системе Сйкои (Н2О/ацетонитрил/1% ТРА) с получением заявляемого соединения в виде белого твердого вещества. ’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 3,17 (с, 3Н), 3,53 (с, 3Н), 4,03 (с, 3Н), 4,36 (уш. с, 2Н), 6,96 (с, ’Н), 7,38 (д, 1=8,59 Гц, 2Н), 7,48 (т, 1=8,84 Гц, 4Н), 7,55-7,68 (м, 2Н), 7,76-7,94 (м, 3Н), 8,11 (с, ’Н), 9,12 (уш. с, ’Н); МС (ИЭР): 582.
- 89 026415
Пример 32. (3-Хлорфенил)(2,4-дихлор-3-(тиофен-2-илметил)хинолин-6-ил)(пиридин-3-ил)метанол-ТРА
Заявляемое соединение получали с замещением 6-бром-2,4-дихлор-3-(4-хлорбензил)хинолина (промежуточное соединение 3: стадия с) на 6-бром-2,4-дихлор-3-(тиофен-2-илметил)хинолин (промежуточное соединение 9: стадия с) с последующим выполнением процедуры, описанной применительно к получению примера 2. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 4,61 (с, 2Н), 6,90-6,99 (м, 2Н), 7,19-7,27 (м, 1Н), 7,33-7,39 (м, 1Н), 7,43 (д, 1=6,06 Гц, 4Н), 7,62-7,69 (м, 1Н), 7,77 (дд, 1=8,84, 2,27 Гц, 1Н), 7,93-8,06 (м, 2Н), 8,15 (д, 1=2,02 Гц, 1Н), 8,63 (с, 1Н), 8,68 (д, 1=4,55 Гц, 1Н); МС (ИЭР): 511.
Пример 33А. (3-(4-(1Н-Пиразол-1-ил)бензил)-4-хлор-2-метоксихинолин-6-ил)(4-хлорфенил)(1метил-1Н-имидазол-5 -ил)метанол
Раствор н-ВиЫ (2,5 М в гексанах, 2,67 мл, 6,66 ммоль) добавляли по каплям через шприц к раствору 3-(4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-6-бром-4-хлор-2-метоксихинолина (3,00 г, 7,00 ммоль, промежуточное соединение 16) в безводном ТГФ (80 мл) при -78°С. Через 3 мин по каплям добавляли раствор (4хлорфенил)(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метанона (1,65 г, 7,48 ммоль, промежуточное соединение 1: стадия Ъ) в безводном ТГФ (80 мл) в течение 3 мин. Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин при -78°С, после чего колбу со смесью снимали с охлаждающей бани. Через 10 мин колбу со смесью помещали в баню с ледяной водой. Через 30 мин добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония (10 мл). Двухфазную смесь нагревали до комнатной температуры, затем разделяли между полунасыщенным водным раствором хлорида аммония (300 мл) и этилацетатом (300 мл). Слои разделяли. Водный слой экстрагировали этилацетатом (150 мл). Органические слои объединяли. Объединенный раствор высушивали над сульфатом натрия. Высушенный раствор фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток очищали методом колоночной флэш-хроматографии (силикагель, первоначально 20% ацетон/дихлорметан с переходом к 100% ацетону) с получением заявляемого соединения в виде беловатого твердого вещества. !Н ЯМР (500 МГц, СИСЬ) δ м.д. 8,11 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,85 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 7,79 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,68 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 7,58-7,54 (м, 2Н), 7,54-7,51 (м, 1Н), 7,40-7,34 (м, 3Н), 7,33-7,27 (м, 4Н), 6,43 (т, 1=2,1 Гц, 1Н), 6,41-6,38 (м, 1Н), 4,31 (с, 2Н), 4,08 (с, 3Н), 3,72 (с, 1Н), 3,38 (с, 3Н). МС (ИЭР): масса рассчитана для С31Н25С12НО2, 569,1; т/ζ получено 570,1 [М+Н]+.
(3 -(4-(1Н-Пиразол-1 -ил)бензил)-4-хлор-2-метоксихинолин-6-ил)(4-хлорфенил)(1 -метил-1Н-имидазол-5-ил)метанол очищали методом ВЭЖХ (колонка СЫга1рак АО, 500 г, 41x5 см, этаноловый элюент, 80 мл/мин, длина волны 230 нм) с получением 2 энантиомеров. Первый элюируемый энантиомер представлял собой пример 33В: !Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ м.д. 8,11 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,84 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,78 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,68 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 7,60-7,48 (м, 3Н), 7,43-7,27 (м, 7Н), 6,50-6,31 (м, 2Н), 4,31 (с, 2Н), 4,08 (с, 3Н), 3,77 (с, 1Н), 3,38 (с, 3Н). МС (ИЭР): масса рассчитана для СяН^СЪИОь 569,1; т/ζ получено 570,1 [М+Н]+, и второй элюируемый энантиомер представлял собой пример 33С: 1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ м.д. 8,10 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,85 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 7,79 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,68 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 7,60-7,49 (м, 3Н), 7,43 (с, 1Н), 7,40-7,27 (м, 6Н), 6,50-6,34 (м, 2Н), 4,31 (с, 2Н), 4,08 (с, 3Н), 3,55-3,24 (уш. с, 1Н), 3,40 (с, 3Н). МС (ИЭР): масса рассчитана для С^Н^С^НО^ 569,1; т/ζ получено 570,1 [М+Н]+.
- 90 026415
Пример 34. (3 -(4-(1Н-Пиразол-1 -ил)бензил)-2,4-диметоксихинолин-6-ил)(4-хлорфенил)(1 -метил-1Нимидазол-5-ил)метанол-ТРА
Заявляемое соединение получали, объединяя (3-(4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-2,4-дихлорхинолин-6ил)(4-хлорфенил)(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метанол-ТРА (0,058 г, 0,101 ммоль, пример 11) и 0,5 М раствор метоксида натрия в МеОН (3,027 мл, 1,513 ммоль) в герметичной пробирке, с нагреванием при 80°С в течение 16 ч. Затем добавляли твердый метоксид натрия (0,016 г, 0,303 ммоль) и продолжали нагревание при 80°С в течение дополнительных 16 ч, охлаждали до комнатной температуры и выливали смесь в ледяную Н2О. Продолжали перемешивание до нагревания смеси до комнатной температуры. Твердый осадок собирали, высушивали и очищали методом ВЭЖХ в системе Οί1δοη (Н2О/ацетонитрил/1% ТРА) с получением заявляемого соединения. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 3,55 (с, 3Н), 3,83 (с, 3Н), 3,99 (с, 3Н), 4,08 (с, 2Н), 6,51 (с, 1Н), 6,98 (с, 1Н), 7,30 (д, ί=8,07 Гц, 2Н), 7,38 (д, >8,31 Гц, 2Н), 7,46-7,56 (м, 4Н), 7,65-7,74 (м, 3Н), 7,82 (д, ί=8,56 Гц, 1Н), 7,86 (с, 1Н), 8,40 (с, 1Н), 9,14 (с, 1Н); МС (ИЭР): 566.
Пример 35А. (3 -(4-(1Н-Пиразол-1-ил)бензил)-4-хлор-2-метоксихинолин-6-ил)(1 -метил-1Нимидазол-5-ил)(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)метанол-ТРА
Заявляемое соединение получали с замещением (4-хлорфенил)(1-метил-1Н-имидазол-5ил)метанона на (1-метил-1Н-имидазол-5-ил)(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)метанон (промежуточное соединение 36: стадия С) с последующим выполнением процедуры, описанной применительно к получению примера 33А. !Н ЯМР (400 МГц, δ м.д. 8,82 (д, Д=2,1 Гц, 1Н), 8,14 (д, >2,1 Гц, 1Н), 7,90 (дд, ί=8,3, 2,2 Гц, 1Н), 7,87-7,79 (м, 2Н), 7,70-7,61 (м, 2Н), 7,60-7,50 (м, 3Н), 7,40 (с, 1Н), 7,38-7,32 (м, 2Н), 6,48-6,38 (м, 2Н), 4,31 (с, 2Н), 4,18 (с, 1Н), 4,09 (с, 3Н), 3,38 (с, 3Н). МС (ИЭР): масса рассчитана для С31Н24С1Р3Ы6О2, 604,2; т/ζ получено 605,2 [М+Н]+.
(3 -(4-(1Н-Пиразол-1 -ил)бензил)-4-хлор-2-метоксихинолин-6-ил)(1 -метил-1Н-имидазол-5-ил)(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)метанол очищали методом ВЭЖХ (колонка СЫга1рак АО, 500 г, 41x5 см, этаноловый элюент, 80 мл/мин, длина волны 242 нм) с получением 2 энантиомеров. Первый элюируемый энантиомер представлял собой пример 35В: 1Н ЯМР (500 МГц, СИС13) δ м.д. 8,82 (д, ί=2,1 Гц, 1Н), 8,13 (д, .1 2.2 Гц, 1Н), 7,93-7,88 (м, 1Н), 7,85 (дд, >2,5, 0,7 Гц, 1Н), 7,82 (д, >8, 6 Гц, 1Н), 7,70-7,63 (м, 2Н), 7,59-7,51 (м, 3Н), 7,45 (с, 1Н), 7,38-7,33 (м, 2Н), 6,50-6,36 (м, 2Н), 4,31 (с, 2Н), 4,09 (с, 3Н), 4,01 (с, 1Н), 3,39 (с, 3Н). МС (ИЭР): масса рассчитана для С3£Н24С1Р3Ы6О2, 604,2; т/ζ получено 605,2 [М+Н]+, и второй элюируемый энантиомер представлял собой пример 35С: 1Н ЯМР (500 МГц, СИС13) δ м.д. 8,82 (д, >2,2 Гц, 1Н), 8,13 (д, >2,1 Гц, 1Н), 7,94-7,88 (м, 1Н), 7,86-7,84 (м, 1Н), 7,83 (д, >8,8 Гц, 1Н), 7,70-7,64 (м, 2Н), 7,58-7,51 (м, 3Н), 7,47 (с, 1Н), 7,39-7,33 (м, 2Н), 6,47 (с, 1Н), 6,44-6,42 (м, 1Н), 4,31 (с, 2Н), 4,09 (с, 3Н), 3,84 (с, 1Н), 3,40 (с, 3Н). МС (ИЭР): масса рассчитана для С3£Н24С1Р3Ы6О2, 604,2; т/ζ получено
605,2 [М+Н]+.
Пример 36А. (3-(Бензо[Ь]тиофен-2-илметил)-4-хлор-2-метоксихинолин-6-ил)(4-хлорфенил)(1метил-1Н-имидазол-5 -ил)метанол
- 91 026415
Заявляемое соединение получали с замещением 3-(4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-6-бром-4-хлор-2метокси-8-метилхинолина (промежуточное соединение 19: стадия Ь) на 3-(бензо[Ь]тиофен-2-илметил)-6бром-4-хлор-2-метоксихинолин (промежуточное соединение 23) с последующим выполнением процедуры, описанной применительно к получению примера 28А. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОН-й4) δ м.д. 3,45 (с, 3Н), 4,09 (с, 3Н), 4,53 (с, 2Н), 6,26 (с, 1Н), 7,08 (с, 1Н), 7,15-7,29 (м, 2Н), 7,31-7,43 (м, 4Н), 7,56-7,77 (м, 4Н), 7,83 (д, 1=9,09 Гц, 1Н), 8,11 (с, 1Н): МС (ИЭР): 560.
(3 -(Бензо [Ь]тиофен-2-илметил)-4-хлор-2-метоксихинолин-6-ил)(4-хлорфенил)( 1 -метил- 1Н-имидазол-5 ил)метанол очищали методом ВЭЖХ (колонка И1асе1 СЫга1рак АО 20 мкМ, 250 г), элюент - 50:50 этанол:МеОН, 80 мл/мин, длина волны 240 нм) с получением 2 энантиомеров. Первый элюируемый энантиомер представлял собой пример 36В: 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ м.д. 3,41 (с, 3Н), 4,14 (с, 3Н), 4,52 (с, 2Н), 6,42 (с, 1Н), 7,09 (с, 1Н), 7,17-7,37 (м, 8Н) 7,47-7,59 (м, 1Н), 7,63 (д, 1=7,58 Гц, 1Н), 7,70 (д, 1=8,08 Гц, 1Н), 7,79 (д, 1=8,59 Гц, 1Н), 8,08 (с, 1Н); МС (ИЭР) 560, и второй элюируемый энантиомер представлял собой пример 36С: Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ м.д. 3,50 (с, 3Н), 4,15 (с, 3Н), 4,52 (с, 2Н), 6,45 (с, 1Н), 7,10 (с, 1Н), 7,18-7,27 (м, 4Н), 7,28-7,39 (м, 4Н), 7,49-7,59 (м, 1Н), 7,63 (д, 1=7,07 Гц, 1Н), 7,70 (д, 1=8,08 Гц, 1Н), 7,81 (д, 1=8,59 Гц, 1Н), 8,06 (д, 1=2,02 Гц, 1Н); МС (ИЭР): 560.
Пример 37А. (3-(Бензо[Ь]тиофен-2-илметил)-4-хлор-2-метоксихинолин-6-ил)(1-метил-1Н-имидазол5-ил)(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)метанол-ТРА
Заявляемое соединение получали, используя (1-метил-1Н-имидазол-5-ил)(6(трифторметил)пиридин-3-ил)метанон (промежуточное соединение 36: стадия С) вместо (4хлорфенил)(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метанона, с последующим выполнением процедуры, описанной применительно к получению примера 36А. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 3,53 (с, 3Н), 4,10 (с, 3Н), 4,52 (с, 2Н), 7,12 (с, 1Н), 7,22 (с, 1Н), 7,23-7,36 (м, 2Н), 7,59-7,67 (м, 1Н), 7,72 (д, 1=8,08 Гц, 1Н), 7,84 (д, 1=7,58 Гц, 1Н), 7,88-7,99 (м, 3Н), 8,00-8,07 (м, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 8,83 (с, 1Н), 9,12 (с, 1Н); МС (ИЭР): 595.
(3-(Бензо[Ь]тиофен-2-илметил)-4-хлор-2-метоксихинолин-6-ил)(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)метанол очищали методом ВЭЖХ (колонка СЫга1рак АО, 550 г, 20 мкМ) этаноловый элюент, 80 мл/мин, длина волны 240 нм) с получением 2 энантиомеров. Первый элюируемый энантиомер представлял собой пример 37В: 1Н ЯМР (400 МГц, МеОН-й4) δ м.д. 3,47 (с, 3Н), 4,13 (с, 3Н), 4,54 (с, 2Н), 6,34 (уш. с, 1Н), 7,09 (с, 1Н), 7,15-7,32 (м, 2Н), 7,57-7,77 (м, 4Н), 7,78-7,93 (м, 2Н), 7,99 (д, 1=6,57 Гц, 1Н), 8,17 (д, 1=2,02 Гц, 1Н), 8,78 (с, 1Н), и второй элюируемый энантиомер представлял собой пример 37С: !Н ЯМР (400 МГц, МеОН-й4) δ м.д. 3,47 (с, 3Н), 4,13 (с, 3Н), 4,54 (с, 2Н), 6,27-6,42 (уш. с, 1Н), 7,09 (с, 1Н), 7,16-7,30 (м, 2Н), 7,56-7,78 (м, 4Н), 7,79-7,91 (м, 2Н), 8,00 (д, 1=8,08 Гц, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 8,78 (с, 1Н).
Пример 38. 1 -(4-((3 -(4-(1Н-Пиразол-1 -ил)бензил)-4-хлор-2-метоксихинолин-6-ил)(4-фторфенил)(гидрокси)метил)пиперидин-1-ил)этанон
Заявляемое соединение получали с замещением (6-метоксипиридин-3-ил)(тиазол-5-ил)метанона (промежуточное соединение 15) на 1-(4-(4-фторбензоил)пиперидин-1-ил)этанон (промежуточное соединение 24) с последующим выполнением процедуры, описанной применительно к получению примера 20А. !Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ м.д. 1,28-1,44 (м, 2Н), 1,58-1,71 (м, 2Н), 2,05 (с, 3Н), 2,51-2,65 (м, 1Н), 2,72 (уш. с, 1Н), 3,00-3,19 (м, 1Н), 3,73-3,92 (м, 1Н), 4,09 (с, 3Н), 4,32 (с, 2Н), 4,60-4,79 (м, 1Н), 6,44 (с, 1Н), 7,01 (т, 1=8,59 Гц, 2Н), 7,36 (д, 1=8,59 Гц, 2Н), 7,49 (дд, 1=8,34, 5,31 Гц, 2Н), 7,56 (д, 1=8,59 Гц, 2Н), 7,65 (уш. с, 1Н), 7,69 (с, 1Н), 7,79-7,89 (м, 2Н), 8,26 (с, 1Н); МС (ИЭС) 599.
- 92 026415
Пример 39. (3 -(4-(1Н-Пиразол-1 -ил)бензил)-4-хлор-2-метоксихинолин-6-ил)(4-фторфенил)(пиридин-3 -ил)метанол
Раствор н-ВиЫ (2,5 М в гексанах, 0,095 мл, 0,238 ммоль) добавляли по каплям через шприц к раствору 3-(4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-6-бром-4-хлор-2-метоксихинолина (105,5 мг, 0,246 ммоль, промежуточное соединение 16) в безводном ТГФ (2,5 мл) на бане с сухим льдом и ацетоном. Через 1,5 мин по каплям добавляли раствор доступного в продаже (4-фторфенил)(пиридин-3-ил)метанона (58,7 мг, 0,292 ммоль) в безводном ТГФ (0,2 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин на бане с сухим льдом и ацетоном, затем колбу с реакционной смесью поместили в баню с ледяной водой. Через 10 мин смесь нагревали до комнатной температуры и гасили реакцию метанолом и водой. Смесь разделяли между водой и этилацетатом. Отделенную водную фазу дополнительно экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу высушивали (На28О4), отфильтровывали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали методом колоночной флэш-хроматографии (силикагель, 10-50% ЕЮАс/гексаны, затем 0-10% МеОН-ДХМ) с получением заявляемого соединения в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, δ м.д. 8,50-8,48 (м, 1Н), 8,43 (дд, 1=4,8, 1,6 Гц, 1Н), 8,02 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,83 (д, 1=2,4
Гц, 1Н), 7,77 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,67-7,64 (м, 2Н), 7,55-7,52 (м, 2Н), 7,50 (дд, 1=8,8, 2,2 Гц, 1Н), 7,33 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,26-7,20 (м, 3Н), 7,03-6,96 (м, 2Н), 6,42-6,40 (м, 1Н), 4,28 (с, 2Н), 4,07 (с, 3Н); МС т/е
551,2 [М+Н]+.
Пример 40. ((3 -(4-(1Н-Пиразол-1 -ил)бензил)-4-хлор-2-метоксихинолин-6-ил)(пиридин-3 -ил)(4(трифторметил)фенил)метанол
Раствор н-ВиЫ (2,5 М в гексанах, 0,07 мл, 0,175 ммоль) добавляли по каплям через шприц к раствору 3-(4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-6-бром-4-хлор-2-метоксихинолина (75,9 мг, 0,177 ммоль, промежуточное соединение 16) в безводном ТГФ (3 мл) на бане с сухим льдом и ацетоном. Через 1,5 мин по каплям добавляли раствор пиридин-3-ил(4-(трифторметил)фенил)метанона (48,0 мг, 0,191 ммоль, промежуточное соединение 26: стадия Ь) в безводном ТГФ (0,2 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин на бане с сухим льдом и ацетоном, затем колбу с реакционной смесью помещали в баню с ледяной водой. Через 10 мин смесь нагревали до комнатной температуры и гасили реакцию метанолом и водой. Смесь разделяли между водой и этилацетатом. Отделенную водную фазу дополнительно экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу высушивали (На28О4), отфильтровывали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали методом колоночной флэш-хроматографии (силикагель, 10-50% ЕЮАс/гексаны) с получением заявляемого соединения в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (500 МГц, СИСЬ) δ м.д. 8,51 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 8,48 (дд, 1=4,8, 1,4 Гц, 1Н), 8,02 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,83 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,79 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,66 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 7,66-7,63 (м, 1Н), 7,59 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,54 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,49 (дд, 1=8,8, 2,2 Гц, 1Н), 7,46 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,34 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,26-7,23 (м, 1Н), 6,42 (т, 1=2,1 Гц, 1Н), 4,29 (с, 2Н), 4,08 (с, 3Н); МС т/е 602,1 [М+Н]+.
Пример 41. (3 -(4-(1Н-Пиразол-1 -ил)бензил)-4-хлор-2-метоксихинолин-6-ил)(3,4-диметоксифенил)(пиридин-3 -ил)метанол
Раствор н-ВиЫ (2,5 М в гексанах, 0,05 мл, 0,125 ммоль) добавляли по каплям через шприц к раство- 93 026415 ру 3-(4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-6-бром-4-хлор-2-метоксихинолина (32,9 мг, 0,135 ммоль, промежуточное соединение 16) в безводном ТГФ (2 мл) на бане с сухим льдом и ацетоном. Через 5 мин по каплям добавляли раствор (3,4-диметоксифенил)(пиридин-3-ил)метанона (32,9 мг, 0,135 ммоль, промежуточное соединение 27: стадия Ь) в безводном ТГФ (0,2 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин на бане с сухим льдом и ацетоном, затем колбу с реакционной смесью помещали в баню с ледяной водой. Через 10 мин смесь нагревали до комнатной температуры и гасили реакцию насыщенным хлоридом аммония. Смесь разделяли между водой и этилацетатом. Отделенную водную фазу дополнительно экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу высушивали ^а^ОД отфильтровывали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали методом колоночной флэш-хроматографии (силикагель, 20-100% ЕЮАс/гексаны) с получением заявляемого соединения в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ м.д. 8,61 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,53 (дд, 1=4,8, 1,6 Гц, 1Н), 8,10 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,85 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,79 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,69 (дт, 1=8,0, 2,0 Гц, 2Н), 7,57-7,52 (м, 3Н), 7,35 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,297,25 (м, 1Н), 6,91 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 6,79 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,66 (дд, 1=8,4, 2,2 Гц, 1Н), 6,44-6,42 (м, 1Н), 4,31 (с, 2Н), 4,08 (с, 3Н), 3,88 (с, 3Н), 3,76 (с, 3Н); МС т/е 593,2 [М+Н]+.
Пример 42. (3 -(4-(1Н-Пиразол-1 -ил)бензил)-4-хлор-2-метоксихинолин-6-ил)(4-(диметиламино)фенил)(пиридин-3 -ил)метанол
Заявляемое соединение получали аналогично способу, указанному применительно к примеру 41, используя (4-(диметиламино)фенил)(пиридин-3-ил)метанон (промежуточное соединение 28: стадия Ь) вместо (3,4-диметоксифенил)(пиридин-3-ил)метанона (промежуточное соединение 27: стадия Ь), за исключением того, что неочищенный продукт очищали системой растворителей 0-5% МеОН-ДХМ, с получением заявляемого соединения в виде белого твердого вещества. Ή ЯМР (400 МГц, СГОСЬ) δ м.д. 8,64 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 8,52 (дд, 1=4,8, 1,6 Гц, 1Н), 8,15 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,85 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,77 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,75-7,70 (м, 1Н), 7,69 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 7,58-7,53 (м, 3Н), 7,35 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,24 (д, 1=4,7 Гц, 1Н), 7,07 (д, 1=8,9 Гц, 2Н), 6,66 (д, 1=8,9 Гц, 2Н), 6,44-6,41 (м, 1Н), 4,31 (с, 2Н), 4,07 (с, 3Н), 2,96 (с, 6Н); МС т/е 576,3 [М+Н]+.
Пример 43. (3 -(4-(1Н-Пиразол-1 -ил)бензил)-4-хлор-2-метоксихинолин-6-ил)(4-фторфенил)(1 -метил1Н-имидазол-5-ил)метанол
Раствор н-ВиЫ (2,5 М в гексанах, 0,07 мл, 0,175 ммоль) добавляли по каплям через шприц к раствору 3-(4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-6-бром-4-хлор-2-метоксихинолина (75,8 мг, 0,177 ммоль, промежуточное соединение 16) в безводном ТГФ (3 мл) на бане с сухим льдом и ацетоном. Через 1 мин по каплям добавляли раствор (4-фторфенил)(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метанона (37,8 мг, 0,185 ммоль, промежуточное соединение 29: стадия Ь) в безводном ТГФ (0,6 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин на бане с сухим льдом и ацетоном, затем нагревали до комнатной температуры и гасили реакцию метанолом и водой. Смесь разделяли между водой и этилацетатом. Отделенную водную фазу дополнительно экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу высушивали ^а^ОД отфильтровывали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали методом колоночной флэш-хроматографии (силикагель, 0-50% ЕЮАс/гексаны) с получением заявляемого соединения в виде прозрачной пены. 1Н ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ м.д. 8,12 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,84 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,77 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,66 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 7,57-7,50 (м, 3Н), 7,35 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,34-7,29 (м, 2Н), 7,25 (с, 1Н), 7,04-6,96 (м, 2Н), 6,45-6,40 (м, 1Н), 6,30 (с, 1Н), 4,30 (с, 2Н), 4,08 (с, 3Н), 3,34 (с, 3Н); МС т/е 554,1 [М+Н]+.
- 94 026415
Пример 44. (3 -(4-(1Н-Пиразол-1 -ил)бензил)-4-хлор-2-метоксихинолин-6-ил)(3,4-дихлорфенил)(пиридин-3 -ил)метанол
Раствор н-ВиЫ (2,5 М в гексанах, 0,07 мл, 0,175 ммоль) добавляли по каплям через шприц к раствору 3-(4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-6-бром-4-хлор-2-метоксихинолина (78,6 мг, 0,183 ммоль, промежуточное соединение 16) в безводном ТГФ (3 мл) на бане с сухим льдом и ацетоном. Через 1 мин по каплям добавляли раствор (3,4-дихлорфенил)(пиридин-3-ил)метанона (50,2 мг, 0,199 ммоль, промежуточное соединение 30: стадия Ь) в безводном ТГФ (0,2 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин на бане с сухим льдом и ацетоном, затем колбу с реакционной смесью помещали в баню с ледяной водой. Через 20 мин смесь нагревали до комнатной температуры и реакцию гасили метанолом. Смесь разделяли между водой и этилацетатом. Отделенную водную фазу дополнительно экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу высушивали (№2§О4), отфильтровывали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали методом колоночной флэш-хроматографии (силикагель, 0-50% ЕЮАс/гексаны) с получением заявляемого соединения в виде прозрачного масла. Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ м.д. 8,37 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,32 (дд, 1=4,8, 1,4 Гц, 1Н), 8,01 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,81 (дд, 1=2,5, 0,4 Гц, 1Н), 7,75 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,64-7,58 (м, 2Н), 7,53-7,48 (м, 2Н), 7,46 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,44 (дд, 1=8,8, 2,2 Гц, 1Н), 7,34-7,30 (м, 3Н), 7,17 (дд, 1=7,8, 4,7 Гц, 1Н), 7,06 (дд, 1=8,4, 2,2 Гц, 1Н), 6,39 (дд, 1=2,4, 1,9 Гц, 1Н), 4,26 (с, 2Н), 4,07 (с, 3Н); МС т/е 601,1 [М+Н]+.
Пример 45. (3 -(4-(1Н-Пиразол-1 -ил)бензил)-2,4-дихлорхинолин-6-ил)(4-хлорфенил)(пиридин-3 ил)метанол
Суспензию 3-(4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-6-бром-2,4-дихлорхинолина (214,5 мг, 0,495 ммоль, промежуточное соединение 6: стадия с) в безводном ТГФ (5 мл) нагревали тепловой пушкой с образованием раствора. Раствор охлаждали на бане с сухим льдом и ацетоном в течение 2 мин, затем добавляли по каплям через шприц раствор н-ВиЫ (2,5 М в гексанах, 0,18 мл, 0,45 ммоль). Через 1 мин добавляли по каплям раствор доступного в продаже (4-хлорфенил)(пиридин-3-ил)метанона (0,117 мг, 0,541 ммоль) в безводном ТГФ (0,2 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин на бане с сухим льдом и ацетоном, затем колбу с реакционной смесью помещали в баню с ледяной водой и давали нагреться до комнатной температуры. Реакционную смесь погасили насыщенным раствором хлорида аммония. Смесь разделяли между водой и этилацетатом. Отделенную водную фазу дополнительно экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу высушивали (Ка2§О4), отфильтровывали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали методом колоночной флэш-хроматографии (силикагель, 50-100% ЕЮАс/гексаны) и затем обращенно-фазовой хроматографией (ацетонитрил/0,05% ТРА в воде). Образование свободного основания позволило получить заявляемое соединение в виде прозрачного масла. Ή ЯМР (400 МГц, СПСк) δ м.д. 8,50 (с, 1Н), 8,47 (д, 1=4,0 Гц, 1Н), 8,19 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,96 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,85 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,68-7,62 (м, 3Н), 7,60-7,55 (м, 2Н), 7,33-7,20 (м, 7Н), 6,44-6,41 (м, 1Н), 4,52 (с, 2Н), 4,03 (с, 1Н); МС т/е 571,1 [М+Н]+.
Пример 46. (3-(4-(1Н-Пиразол-1-ил)бензил)-2,4-дихлорхинолин-6-ил)(4-фторфенил)(пиридин-3ил)метанол
Заявляемое соединение получали аналогично способу, указанному применительно к примеру 45, используя доступный в продаже (4-фторфенил)(пиридин-3-ил)метанон вместо (4-хлорфенил)(пиридин-3- 95 026415 ил)метанона. Ή ЯМР (400 МГц, СПС13) δ м.д. 8,47 (с, 1Н), 8,40 (с, 1Н), 8,19 (д, 1=1,9 Гц, 1Н), 7,94 (д, 1=8,9 Гц, 1Н), 7,85 (дд, 1=2,5, 0,5 Гц, 1Н), 7,68-7,62 (м, 3Н), 7,58-7,54 (м, 2Н), 7,29 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,267,21 (м, 3Н), 7,03-6,96 (м, 2Н), 6,42 (дд, 1=2,4, 1,9 Гц, 1Н), 4,51 (с, 2Н); МС т/е 555,1 [М+Н]+.
Пример 47. (3-(4-(1Н-Пиразол-1-ил)бензил)-2,4-дихлорхинолин-6-ил)(4-метоксифенил)(пиридин-3ил)метанол
Заявляемое соединение получали аналогично способу, указанному применительно к примеру 45, используя (4-метоксифенил)(пиридин-3-ил)метанон (промежуточное соединение 31: стадия Ь) вместо (4хлорфенил)(пиридин-3-ил)метанона. 1Н ЯМР (400 МГц, СИС13) δ м.д. 8,48 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 8,36 (дд, 1=4,8, 1,5 Гц, 1Н), 8,24 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,92 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,84 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 7,70-7,62 (м, 3Н), 7,56 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,28 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,22-7,17 (м, 1Н), 7,17-7,11 (м, 2Н), 6,84-6,78 (м, 2Н), 6,426,39 (м, 1=4,3, 2,1 Гц, 1Н), 4,49 (с, 2Н), 3,77 (с, 3Н); МС т/е 567,1 [М+Н]+.
Пример 48. (3-(4-(1Н-Пиразол-1-ил)бензил)-2,4-дихлорхинолин-6-ил)(3-фторфенил)(пиридин-3ил)метанол
Заявляемое соединение получали аналогично способу, указанному применительно к примеру 45, используя (3-фторфенил)(пиридин-3-ил)метанон (промежуточное соединение 32: стадия Ь) вместо (4хлорфенил)(пиридин-3-ил)метанона, за исключением того, что использовали 1,2 экв. промежуточного соединения 32: стадия Ь и 1,1 экв. н-ВиЫ относительно 3-(4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-6-бром-2,4дихлорхинолина (промежуточное соединение 6: стадия с). 1Н ЯМР (400 МГц, МеОН-б4) δ м.д. 8,84 (с, 1Н), 8,76 (д, 1=5,3 Гц, 1Н), 8,46-8,42 (м, 1Н), 8,27 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,15 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 8,01 (д, 1=8,9 Гц, 1Н), 7,93 (дд, 1=8,2, 5,6 Гц, 1Н), 7,82 (дд, 1=8,9, 2,1 Гц, 1Н), 7,69 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 7,64 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,44 (тд, 1=8,1, 6,0 Гц, 1Н), 7,31 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,22-7,17 (м, 1Н), 7,17-7,11 (м, 2Н), 6,51-6,49 (м, 1Н), 4,59 (с, 2Н); МС т/е 555,1 [М+Н]+.
Пример 49. (3-Бензил-2,4-дихлорхинолин-6-ил)(4-хлорфенил)(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)метанол-ТРА
Раствор 4-йод-1-метил-1Н-пиразола (83,8 мг, 0,403 ммоль) в ТГФ (0,8 мл) добавляли по каплям в аргоновой атмосфере к имеющему температуру -72°С раствору н-ВиЫ (0,156 мл, 0,403 ммоль, 2,6 М в гексане) в ТГФ (0,5 мл). Полученную смесь перемешивали при -72°С в течение 25 мин и затем добавляли по каплям раствор неразделимой смеси (3-бензил-2,4-дихлорхинолин-6-ил)(4-хлорфенил)метанона (79 мг, 0,185 ммоль, промежуточное соединение 33: стадия б) и этил-3-бензил-2,4-дихлорхинолин-6карбоксилата (66 мг, 0,183 ммоль, промежуточное соединение 33: стадия с) в ТГФ (0,8 мл) и перемешивали при -72°С в течение 30 мин. Затем желтой реакционной смеси давали нагреться до 0°С в течение 15 мин и перемешивали в течение дополнительных 15 мин при 0°С. Прозрачную янтарную реакционную смесь затем погасили 5 М водным раствором ИН4С1 (3 мл). Водный слой экстрагировали смесью 4:1 эфир/ДХМ (2х3 мл), и затем объединенные органические слои высушивали (Να2δΘ4), фильтровали и концентрировали. Остаток подвергали флэш-хроматографии с градиентом от гептана до 20% ЕЮАс/гептан и дополнительно очищали методом ВЭЖХ С18 (от 20% до 100% СИзСИ с использованием на всем протяжении 0,1% ТРА) с получением после лиофилизации заявляемого соединения в виде желтого порошка. !Н ЯМР (400 МГц, СОСГ) δ м.д. 8,33 (д, 1=1,96 Гц, 1Н), 7,99 (д, 1=8,80 Гц, 1Н), 7,69 (дд, 1=1,96, 8,80 Гц, 1Н), 7,48 (с, 1Н), 7,31-7,38 (м, 4Н), 7,16-7,31 (м, 6Н), 4,53 (с, 2Н), 3,96 (с, 3Н); МС т/е 507,7 [М+Н]+.
- 96 026415
Пример 50. (3-Бензил-2,4-диметилхинолин-6-ил)(4-хлорфенил)(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метанол-ТРА
Раствор (3-бензил-2,4-диметилхинолин-6-ил)(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метанона (12,4 мг, 0,0349 ммоль, промежуточное соединение 34: стадия б) и 4-хлорйодбензола (33,3 мг, 0,14 ммоль) в ТГФ (0,5 мл) перемешивали при —70°С с добавлением по каплям в аргоновой атмосфере н-ВиЫ (53,9 мкл, 2,59 М в гексане, 0,14 ммоль). Полученный желтый раствор перемешивали, пока баня с сухим льдом и эфиром нагревалась до комнатной температуры в течение ночи. Прозрачную желтую реакционную смесь гасили 1 М водным NаНСΟз (3 мл), экстрагировали ЕЮАс (1x5 мл), и органический слой высушивали (Nа28Ο4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали методом ВЭЖХ на С18 (от 20% до 100% СНзСN с использованием 0,1% ТРА на всем протяжении) с получением после лиофилизации заявляемого соединения в виде белого порошка. 1Н ЯМР (400 МГц, МеΟН-б4) δ м.д. 9,00 (с, 1Н), 8,44 (с, 1Н), 8,15 (д, 1=8,59 Гц, 1Н), 7,99-8,07 (м, 1Н), 7,42-7,50 (м, 4Н), 7,27-7,35 (м, 2Н), 7,25 (д, 1=7,07 Гц, 1Н), 7,10 (д, 1=8,08 Гц, 2Н), 7,00 (с, 1Н), 4,48 (с, 2Н), 3,69 (с, 3Н), 2,84 (с, 3Н), 2,88 (с, 3Н); МС т/е 468,0 [М+Н]+.
Пример 51. 3 -Бензил-6-((4-фторфенил)(гидрокси)(1 -метил-1Н-имидазол-5-ил)метил)-^метил-4(трифторметил)хинолин-2-карбоксамид
5-Бром-1-метил-1Н-имидазол (1,36 мл, 0,5 М в ДХМ, пропущен через молекулярные сита 3А, 0,678 ммоль) обрабатывали по каплям ЕГМдС1 (0,325 мл, 2,09 М в ТГФ, 0,678 ммоль) в аргоновой атмосфере с перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 мин и полученную полупрозрачную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. В смесь по каплям в течение 2 мин добавляли раствор 3-бензил-6-(4-фторбензоил)^-метил-4-(трифторметил)хинолин-2карбоксамида (90,4 мг, 0,194 ммоль, промежуточное соединение 35: стадия ί) в ДХМ (1,2 мл) с перемешиванием при комнатной температуре и полученную оранжевую реакционную смесь сразу же перемешивали при 40°С в течение 13 ч. Полученную оранжевую непрозрачную смесь охлаждали до комнатной температуры, разделяли при помощи 5 М водного ΝΉ4Ο (3 мл), и водный слой экстрагировали ДХМ (1x5 мл). Объединенные органические слои высушивали (Nа28Ο4), отфильтровывали и концентрировали. Остаток подвергали флэш-хроматографии с сухой загрузкой при помощи смеси 2:3 толуол/ацетон (изократическое элюирование) с получением заявляемого соединения в виде бледно-желтой пены. 1Н ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ м.д. 8,32 (с, 1Н), 7,88 (д, 1=9,09 Гц, 1Н), 7,69 (д, 1=10,61 Гц, 1Н), 7,30-7,38 (м, 3Н), 7,10-7,24 (м, 4Н), 6,97-7,09 (м, 4Н), 6,29 (с, 1Н), 4,91 (с, 2Н), 3,39 (с, 3Н), 2,89 (д, 1=5,05 Гц, 3Н); МС т/е
549,2 [М+Н]+.
Пример 52. (2-Хлор-3-(4-метоксибензил)хинолин-6-ил)(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)(тиазол-5ил)метанол-ТРА
6-Бром-2-хлор-3-(4-метоксибензил)хинолин (0,200 г, 0,551 ммоль, промежуточное соединение 17: стадия а) и (1-метил-1Н-имидазол-5-ил)(тиазол-5-ил)метанон (0,135 г, 0,662 ммоль, промежуточное соединение 13) соединяли в безводном ТГФ (5 мл), охлаждали до -78°С и затем добавляли по каплям нВиЫ (0,448 мл, 0,717 ммоль; 1,6 М в гексанах). Смесь перемешивали в течение 30 мин, после чего нагревали до 0°С. Перемешивание продолжали в течение 1 ч и затем гасили насыщенным водным ΝΉ4Ο и доводили до комнатной температуры. После перемешивания в течение 10 мин слои разделили и водный слой экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические экстракты высушивали над Ν28Ο4, фильтровали, выпаривали под вакуумом и хроматографировали (0-100% ЕЮАс в ДХМ) с получением заявляемо- 97 026415 го соединения после дополнительной очистки методам ВЭЖХ в системе Οί1δοη (Н2О/ацетонитрил/1% ТРА). ’Н ЯМР (400 МГц, МеОН-ф) δ м.д. 2,03 (с, ’Н), 3,66 (с, 3Н), 3,77 (с, 3Н), 4,19 (с, 2Н), 6,88 (д, 1=8,31 Гц, 2Н), 7,14-7,22 (м, 3Н), 7,65 (с, ’Н), 7,86 (д, 1=8,80 Гц, ’Н), 7,91 (с, ’Н), 8,00 (д, 1=8,80 Гц, ’Н), 8,07 (с, ’Н), 8,97 (с, ’Н), 9,07 (с, ’Н); МС (ЭИ) 476.
Пример 53. (4-Хлор-2-метокси-3 -(4-(метилсульфонил)бензил)хинолин-6-ил)(1 -метил-1Н-имидазол5-ил)(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)метанол
Комплекс изопропила магния с хлоридом лития (1,3 М в ТГФ, 0,7 мл, 0,904 ммоль) добавляли по каплям к раствору 5-бром-2-(трифторметил)пиридина (0,2 г, 0,904 ммоль) в безводном ТГФ 5 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 5 мин, затем при комнатной температуре в течение 30 мин. Быстро добавляли суспензию (4-хлор-2-метокси-3-(4-(метилсульфонил)бензил)хинолин-6-ил)(1-метил1Н-имидазол-5-ил)метанона (0,085 г, 0,181 ммоль, промежуточное соединение 38: стадия Ь) в ТГФ (5 мл) при 0°С и реакционную смесь перемешивали и давали нагреться до комнатной температуры. Однородный янтарный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч, затем нагревали при 45°С в течение 12 ч. После охлаждения реакционную смесь гасили насыщенным водным ЫН4С1, разбавляли Н2О и экстрагировали ЕЮАс (2х). Экстракты в ЕЮАс промывали солевым раствором, высушивали (Ыа28О4), фильтровали, выпаривали под вакуумом и хроматографировали (ДХМ/МеОН) с получением заявляемого соединения. ’Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ м.д. 8,80 (с, ’Н), 8,15 (д, 1=2,0 Гц, ’Н), 7,87-8,00 (м, ’Н), 7,78-7,87 (м, 3Н), 7,65 (д, 1=8,1 Гц, ’Н), 7,57 (д, 1=2,0 Гц, ’Н), 7,46 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,32 (с, ’Н), 6,33 (с, ’Н), 5,30 (с, ’Н), 4,37 (с, 2Н), 4,08 (с, 3Н), 3,36 (с, 3Н), 3,01 (с, 3Н); МС (ИЭР): 617,9.
Пример 54А. (4-Хлор-2-метокси-3 -(4-(метилсульфонил)бензил)хинолин-6-ил)(4-фторфенил)(1 метил-1Н-имидазол-5-ил)метанол-ТРА
К раствору (4-хлор-2-метокси-3 -(4-(метилсульфонил)бензил)хинолин-6-ил)(1 -метил-’Н-имидазол5-ил)метанона (0,12 г, 0,253 ммоль, промежуточное соединение 38: стадия Ь) в безводном ТГФ (5 мл) медленно добавляли бромид 4-фторфенилмагния (’М в ТГФ, 1,15 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем при 50°С в течение 2 ч. После охлаждения смесь гасили насыщенным водным ЫН4С1, разбавляли Н2О и экстрагировали ЕЮАс (2х). Экстракты в ЕЮАс промывали солевым раствором, высушивали (Ыа28О4), фильтровали, выпаривали под вакуумом и хроматографировали (ДХМ/МеОН) с получением продукта, который дополнительно очищали методом ВЭЖХ с получением заявляемого соединения. ’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 9,12 (уш. с, ’Н), 8,09 (д, 1=2,0 Гц, ’Н), 7,88 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,83 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,62 (дд, 1=8,6, 2,0 Гц, ’Н), 7,47 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,39 (дд, 1=8,8, 5,3 Гц, 2Н), 7,21-7,30 (м, 2Н), 6,93 (с, ’Н), 4,36 (с, 2Н), 4,03 (с, 3Н), 3,53 (с, 3Н), 3,17 (с, 3Н); МС (ИЭР): 565,9.
(4-Хлор-2-метокси-3-(4-(метилсульфонил)бензил)хинолин-6-ил)(4-фторфенил)(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метанол очищали методом ВЭЖХ (колонка СЫга1рак ΆΌ, 250 г, элюент - 50:50% метанол:этанол, скорость протока 80 мл/мин, длина волны 240 нм) с получением двух энантиомеров. Первый элюируемый энантиомер представлял собой пример 54В: ’Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ м.д. 8,03-8,14 (м, ’Н), 7,82 (д, 1=8,1 Гц, 3Н), 7,52-7,62 (м, 2Н), 7,43-7,50 (м, 2Н), 7,30-7,39 (м, 2Н), 6,96-7,10 (м, 2Н), 6,356,49 (м, ’Н), 4,37 (с, 2Н), 4,08 (с, 3Н), 3,44 (с, 3Н), 3,01 (с, 3Н), масса рассчитана для С29Н25С1РЫ3О48, 566,05; т/ζ получено 566,1, и второй элюируемый энантиомер представлял собой пример 54С: ’Н ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ м.д. 8,09 (д, 1=2,0 Гц, ’Н), 7,77-7,86 (м, 3Н), 7,52-7,62 (м, 2Н), 7,47 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,33 (дд, 1=8,6, 5,1 Гц, 2Н), 7,04 (т, 1=8,6 Гц, 2Н), 6,42 (с, ’Н), 4,37 (с, 2Н), 4,08 (с, 3Н), 3,44 (с, 3Н), 3,01 (с, 3Н), масса рассчитана для С29Н25С1РЫ3О48, 566,05 (М+Н), т/ζ получено 566,1.
- 98 026415
Пример 55А. 3-(4-(1Н-Пиразол-1-ил)бензил)-4-хлор-6-((4-хлорфенил)(гидрокси)(1-метил-1Нимидазол-5-ил)метил)хинолин-2-ол
К смеси (3-(4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-4-хлор-2-метоксихинолин-6-ил)(4-хлорфенил)(1-метил-1Нимидазол-5-ил)метанола (0,32 г, 0,561 ммоль, пример 33А) в метаноле (1,5 мл) добавили 6,6 М водный раствор НС1 (5 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 4 суток, охлаждали на ледяной бане и по каплям добавляли NаΟΗ (3 М) до базового рН. Неочищенный продукт выделяли фильтрованием и хроматографировали (10% Ме0Н в ДХМ, градиент) с получением продукта, 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОб6) δ м.д. 12,23 (с, 1Н), 8,41 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 7,58-7,77 (м, 4Н), 7,32-7,48 (м, 6Н), 7,28 (д, 6=9,1 Гц, 2Н), 6,97 (с, 1Н), 6,51 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 6,12 (с, 1Н), 4,11 (с, 2Н), 3,32 (с, 3Н); МС (ИЭР): 556.
-(4-(1Н-Пиразол-1 -ил)бензил)-4-хлор-6-((4-хлорфенил)(гидрокси)(1 -метил-1Н-имидазол-5-ил)метил)хинолин-2-ол очищали методом ВЭЖХ (колонка 01асе1 0Ό, 250 г, элюент 100% метанол, 80 мл/мин, длина волны 240 нм) с получением 2 энантиомеров. Первый элюируемый энантиомер представлял собой пример 55В: Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 12,13-12,33 (м, 1Н), 8,40 (с, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 7,68-7,76 (м, 3Н), 7,65 (с, 1Н), 7,38-7,45 (м, 4Н), 7,32-7,37 (м, 1Н), 7,28 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 6,96 (с, 1Н), 6,51 (с, 1Н), 6,12 (с, 1Н), 4,11 (с, 2Н), 3,31 (с, 3Н), масса рассчитана для С3οΗ23С12N502, 556,45; т/ζ получено 556,2, и второй элюируемый энантиомер представлял собой пример 55С: 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 12,18 (уш. с, 1Н), 8,40 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 7,67-7,74 (м, 3Н), 7,65 (с, 1Н), 7,37-7,45 (м, 5Н), 7,327,37 (м, 1Н), 7,28 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 6,97 (с, 1Н), 6,51 (с, 1Н), 6,12 (с, 1Н), 4,11 (с, 2Н), 3,30 (с, 3Н), масса рассчитана для С30Η23С12N5Ο2, 556,45; т/ζ получено 556,2.
Пример 56. (3 -(4-(1Н-Пиразол-1 -ил)бензил)-4-хлор-2-метокси-8-метилхинолин-6-ил)-бис-( 1 -метил1Н-имидазол-5-ил)метанол
н-Бутиллитий (1,6 М в гексане; 0,5 мл, 0,718 ммоль) добавляли по каплям к суспензии 3-(4-(1Нпиразол-1-ил)бензил)-6-бром-4-хлор-2-метокси-8-метилхинолина (0,29 г, 0,653 ммоль, промежуточное соединение 19: стадия Ъ) в безводном ТГФ (4 мл) в течение 2 мин при -78°С. Гетерогенную смесь бис-(1метил-1Н-имидазол-5-ил)метанона (0,14 г, 0,653 ммоль, промежуточное соединение 39: стадия Ъ) в ТГФ (3 мл) добавляли в виде суспензии и продолжали перемешивание при -78°С в течение 5 мин. Полученную однородную смесь подогревали до 0°С и перемешивали в течение 10 мин. Смесь нагревали до комнатной температуры и добавляли насыщенный водный раствор КН4С1 и затем ЕЮАс. Добавляли Н2О и слои разделяли. Водный слой снова экстрагировали ЕЮАс, и объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над Νη2804, фильтровали и выпаривали досуха. Неочищенный продукт очищали методом хроматографии (10% Ме0Н в СН2С12; градиент) с получением заявляемого соединения. Ή ЯМР (400 МГц, СОСЕ) δ м.д. 7,95-8,04 (м, 1Н), 7,79-7,89 (м, 1Н), 7,65-7,71 (м, 1Н), 7,50-7,60 (м, 2Н), 7,34-7,45 (м, 5Н), 7,32 (с, 1Н), 6,36-6,52 (м, 2Н), 4,31 (с, 2Н), 4,10 (с, 3Н), 3,53 (с, 6Н), 2,62 (с, 3Н), масса рассчитана для С3оН28СШ702, 554,05; т/ζ получено 554,2.
Пример 57. (4-Хлор-2-метокси-8-метил-3-(4-(метилсульфонил)бензил)хинолин-6-ил)-бис-(1-метил1Н-имидазол-5-ил)метанол-сукцинат
- 99 026415
В охлажденную (на ледяной бане) смесь 5-бром-1-метил-1Н-имидазола (0,13 г, 0,82 ммоль) в безводном ТГФ (2 мл) по каплям добавляли хлорид изопропилмагния (2 М в ТГФ, 0,37 мл, 0,773 ммоль). Полученную мутную смесь перемешивали на холодной бане в течение 10 мин и медленно добавляли раствор (4-хлор-2-метокси-8-метил-3-(4-(метилсульфонил)бензил)хинолин-6-ил)(1-метил-1Н-имидазол5-ил)метанона (0,27 г, 0,468 ммоль, промежуточное соединение 40: стадия е) и ЬаС1у2ЫС1 (0,86 мл, 0,515 ммоль) в безводном ТГФ (2 мл). Перемешивание продолжали при 0°С в течение 40 мин и добавляли насыщенный водный раствор Ν^Ο. Добавили воду и смесь экстрагировали ЕЮАс (2х). Объединенный органический экстракт промывали солевым раствором, высушивали над №28О4, фильтровали и выпаривали в вакууме. Продукт осаждали ацетонитрилом и фильтровали, промывали ацетонитрилом и высушивали с получением свободного основания заявляемого соединения в виде белого твердого вещества. Заявляемое соединение суспендировали в ТГФ (1 мл) и добавляли янтарную кислоту (1 экв.). Полученный прозрачный однородный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин, и удаляли растворитель при пониженном давлении с получением заявляемого соединения. 1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ м.д. 8,02 (с, 1Н), 7,81 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,47 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,28-7,38 (м, 3Н), 6,36 (с, 2Н), 4,35 (с, 2Н), 4,02-4,14 (м, 3Н), 3,50 (с, 6Н), 3,01 (с, 3Н), 2,60 (с, 3Н); масса рассчитана для С28Н28СШ5О48, 566,08 (М+Н), т/ζ получено 566,2.
Пример 58А. (3 -(4-(1Н-Пиразол-1 -ил)бензил)-4-хлор-8-фтор-2-метоксихинолин-6-ил)(1 -метил-1Нимидазол-5-ил)(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)метанол
н-ВиЫ (1,6 М в гексанах, 1,45 мл) добавляли к смеси 3-(4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-6-бром-4-хлор8-фтор-2-метоксихинолина и 3-(4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-6-бром-4-хлор-2,8-диметоксихинолина (0,82 г, 1,781 ммоль, промежуточное соединение 41: стадия Ъ) и (1-метил-1Н-имидазол-5-ил)(6(трифторметил)пиридин-3-ил)метанона (0,5 г, 1,96 ммоль, промежуточное соединение 36: стадия с) в безводном ТГФ 20 мл) при -78°С в течение 2 мин с получением янтарного раствора. Перемешивание продолжали при -78°С в течение 10 мин и реакционную смесь нагревали до 0°С с получением бледножелтого раствора. Смесь перемешивали в течение 40 мин, добавляли насыщенный водный ХН4С1 и смесь нагревали до комнатной температуры. Добавили воду и слои разделили. Водный слой экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические экстракты высушивали над №28О4, фильтровали, выпаривали под вакуумом и полученную неочищенную смесь хроматографировали (ДХМ/5% МеОН в ЕЮАс, градиент) с получением заявляемых соединений в виде смеси. Дополнительная очистка методом обращенно-фазовой ВЭЖХ позволила получить указанное выше заявляемое соединение (3-(4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-4хлор-8-фтор-2-метоксихинолин-6-ил)(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)метанол. 1Н ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ м.д. 8,81 (с, 1Н), 7,79-7,96 (м, 3Н), 7,62-7,74 (м, 2Н), 7,56 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,35 (д, 1=8,6 Гц, 4Н), 6,26-6,57 (м, 2Н), 4,31 (с, 2Н), 4,00-4,22 (м, 3Н), 3,36 (с, 3Н); МС (ИЭР): 623,2. Соединение (3-(4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-4-хлор-8-фтор-2-метоксихинолин-6-ил)(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)метанол очищали методом ВЭЖХ (колонка И1асе1 ОЭ, 0,2% изопропиламин в ацетонитриле, 80 мл/мин, длина волны 254 нм) с получением двух энантиомеров. Первый элюируемый энантиомер представлял собой пример 58В: 1Н ЯМР (400 МГц, СИС13) δ м.д. 8,71-8,90 (м, 1Н), 7,81-8,00 (м, 4Н), 7,60-7,73 (м, 2Н), 7,56 (д, 1=8,6 Гц, 3Н), 7,35 (д, 1=8,1 Гц, 3Н), 6,24-6,52 (м, 1Н),
4.31 (с, 2Н), 4,13 (с, 3Н), 3,39 (с, 3Н), 623,2, масса рассчитана для С^Н^ОР^Ю^ 623,0; т/ζ получено
623.1. Второй элюируемый энантиомер представлял собой пример 58С: 1Н ЯМР (400 МГц, СИС13) δ м.д. 8,83 (уш. с, 1Н), 7,86 (д, 1=2,5 Гц, 4Н), 7,69 (с, 2Н), 7,48-7,63 (м, 3Н), 7,35 (д, 1=8,1 Гц, 3Н), 6,43 (с, 1Н),
4.32 (с, 2Н), 4,13 (с, 3Н), 3,42 (уш. с, 3Н), масса рассчитана для С^Н^СШ^Ю^ 623,0; т/ζ получено
623.2.
Пример 59А. (3-(4-(1Н-Пиразол-1-ил)бензил)-4-хлор-2,8-диметоксихинолин-6-ил)(1-метил-1Нимидазол-5-ил)(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)метанол
- 100 026415 н-ВиЫ (1,6 М в гексанах, 1,45 мл) добавляли к смеси 3-(4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-6-бром-4-хлор8-фтор-2-метоксихинолина и 3-(4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-6-бром-4-хлор-2,8-диметоксихинолина (0,82 г, 1,781 ммоль, промежуточное соединение 41: стадия Ь) и (1-метил-1Н-имидазол-5-ил)(6(трифторметил)пиридин-3-ил)метанона (0,5 г, 1,96 ммоль, промежуточное соединение 36: стадия с) в безводном ТГФ 20 мл) при -78°С в течение 2 мин с получением янтарного раствора. Перемешивание продолжали при -78°С в течение 10 мин и реакционную смесь нагревали до 0°С с получением бледножелтого раствора. Смесь перемешивали в течение 40 мин, добавляли насыщенный водный МН4С1 и смесь нагревали до комнатной температуры. Добавили воду и слои разделили. Водный слой экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические экстракты высушивали над №2§О4, фильтровали, выпаривали под вакуумом, и полученную неочищенную смесь хроматографировали (ДХМ/5% МеОН в ЕЮАс, градиент) с получением заявляемых соединений в виде смеси. Дополнительная очистка методом обращеннофазовой ВЭЖХ позволила получить указанное выше заявляемое соединение (3-(4-(1Н-пиразол-1ил)бензил)-4-хлор-2,8-диметоксихинолин-6-ил)(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)(6-(трифторметил)пиридин3-ил)метанол. Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ м.д. 8,84 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,80-7,98 (м, 2Н), 7,58-7,72 (м, 3Н), 7,55 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,33 (д, 1=8,6 Гц, 3Н), 7,05 (с, 1Н), 6,42 (с, 2Н), 4,31 (с, 2Н), 4,04-4,20 (м, 3Н), 3,95 (с, 3Н), 3,37 (с, 3Н); МС (ИЭР): 635,2.
(3 -(4-(1Н-Пиразол-1 -ил)бензил)-4-хлор-2,8-диметоксихинолин-6-ил)(1 -метил-1Н-имидазол-5-ил)(6(трифторметил)пиридин-3-ил)метанол очищали методом хиральной ВЭЖХ (колонка Э1асе1 ОО, 0,2% изопропиламин в ацетонитриле, 80 мл/мин, длина волны 254 нм) с получением двух энантиомеров. Каждый энантиомер преобразовывали в сукцинат путем добавления янтарной кислоты (1 экв.) к суспензии свободного основания в безводном ТГФ. Полученную однородную смесь перемешивали в течение 15 мин и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением соли в виде аморфного твердого вещества. Первый элюируемый энантиомер представлял собой пример 59В: 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОй6) δ м.д. 12,21 (уш. с, 2Н), 8,80 (с, 1Н), 8,40 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 7,80-8,04 (м, 2Н), 7,63-7,80 (м, 3Н), 7,107,58 (м, 5Н), 6,50 (с, 1Н), 6,26 (с, 1Н), 4,26 (с, 2Н), 3,94-4,09 (м, 3Н), 3,74-3,94 (м, 3Н), 3,10-3,44 (м, 3Н), 2,41 (м, 4Н), масса рассчитана для С^Н^ОР^Ю^ С4Н6О4, 635,04/753,13; т/ζ получено 635,2. Второй элюируемый энантиомер представлял собой пример 59С: 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 12,10-12,38 (уш. с, 1Н), 8,69-8,87 (м, 1Н), 8,34-8,47 (м, 1Н), 7,84-8,01 (м, 2Н), 7,65-7,79 (м, 3Н), 7,43-7,53 (м, 1Н), 7,38 (с, 1Н), 7,33 (с, 2Н), 7,12-7,24 (м, 1Н), 6,42-6,58 (м, 1Н), 6,18-6,33 (м, 1Н), 4,26 (с, 2Н), 4,03 (с, 3Н), 3,88 (с, 3Н), 3,34 (д, 1=9,6 Гц, 3Н), 2,41 (м, 4Н), масса рассчитана для С32Н26С1Р3N6О3. С4Н6О4, 635,04/753,13; т/ζ получено 635,2.
Пример 60А. 1-(4-((3-(4-(1Н-Пиразол-1-ил)бензил)-4-хлор-2-метоксихинолин-6-ил)(гидрокси)(1метил-1Н-имидазол-5 -ил)метил)пиперидин-1 -ил)этанон
Раствор 3-(4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-6-бром-4-хлор-2-метоксихинолина (0,558 г, 1,30 ммоль; промежуточное соединение 16) в ТГФ (13 мл) перемешивали в аргоновой атмосфере при —70°С с добавлением по каплям н-ВиЫ (2,56 М в гексанах, 0,484 мл, 1,24 ммоль) в течение 1,5 мин. Еще через 2,5 мин по каплям добавили раствор 1-(4-(1-метил-1Н-имидазол-5-карбонил)пиперидин-1-ил)этанона (0,322 г, 1,37 ммоль, промежуточное соединение 42: стадия с) в ТГФ (4,5 мл) в течение 2,5 мин и темную смесь перемешивали на холодной бане еще 5 мин. Затем реакционную смесь убирали с бани с сухим льдом и ацетоном и перемешивали в течение 5 мин в условиях окружающей среды, после чего переносили в ледяную баню. После перемешивания в течение 2,5 ч при ~0°С реакционную смесь гасили 5 М водным раствором ΝΉ4Ο (2 мл), органический слой высушивали (№2§О4), фильтровали и концентрировали. Остаток подвергали флэш-хроматографии с градиентом от ДХМ до 10% МеОН/ДХМ с получением заявляемого соединения в виде светло-желтой пены. Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) (два конфомера) δ м.д. 8,17 (уш. с, ~0,5Н), 8,12 (уш. с, ~0,5Н), 7,85 (д, 1=2,53 Гц, 1Н), 7,76 (дд, 1=2,78, 8,84 Гц, 1Н), 7,67 (с, 1Н), 7,57 (д, 1=8,59 Гц, 2Н), 7,44-7,36 (м, 3Н), 7,21 (д, 1=5,05 Гц, 1Н), 7,10 (с, 1Н), 6,43 (д, 1=2,02 Гц, 1Н), 4,71 (д, 1=13,14 Гц, ~0,5Н), 4,47-4,61 (м, ~0,5Н), 4,32 (с, 2Н), 4,08 (с, 3Н), 3,89 (д, 1=13,41 Гц, ~0,5Н), 3,69 (д, 1=13,14 Гц, ~0,5Н), 3,25 (с, ~1,5Н), 3,21 (с, ~1,5Н), 3,10-3,18 (м, ~0,5Н), 2,87-3,00 (м, ~0,5Н), 2,60 (т, 1=12,13 Гц, ~0,5Н), 2,35-2,51 (м, ~1,5Н), 2,29 (д, 1=13,40 Гц, ~0,5Н), 2,21 (д, 1=13,14 Гц, ~0,5Н), 2,00 (с, ~1,5Н), 1,95 (с, ~1,5Н), 1,10-1,46 (м, 3Н), МС т/е 585,3 [М+Н]+.
Пример 60А очищали методом хиральной ВЭЖХ (СЫга1рак ОО, 100% ЕЮН) с получением 2 энантиомеров. Для превращения энантиомеров в соответствующие сукцинаты их растворяли в СН3СК, добавляли 1,0 экв. 0,1 М янтарной кислоты в смеси 95:5 об./об. СН3СN/вода с получением однородных рас- 101 026415 творов, замораживали (при необходимости для полного замерзания добавляли воду) и лиофилизировали. Первый элюируемый энантиомер представлял собой пример 60В-янтарная кислота: 1Н ЯМР (400 МГц, МеОН-а4) (два конфомера) δ м.д. 8,22 (д, Σ=5,56 Гц, 1Н), 8,13 (д, Л=2,53 Гц, 1Н), 7,79 (д, Σ=9,09 Гц, 1Н), 7,68 (д, Σ=2,02 Гц, 1Н), 7,56-7,63 (м, 3Н), 7,51 (д, Σ=9,09 Гц, 1Н), 7,32-7,40 (м, 3Н), 6,49 (м, 1Н), 4,62 (д, 1=12,6 Гц, ~0,5Н), 4,43 (д, Σ=12,6 Гц, ~0,5Н), 4,35 (с, 2Н), 4,07 (с, 3Н), 4,01 (д, Σ=13,4 Гц, ~0,5Н), 3,81 (д, 1=13,4 Гц, ~0,5Н), 3,33 (с, ~1,5Н), 3,32 (с, ~1,5Н), 3,25 (м, ~0,5Н), 3,01 (тд, Σ=13,14, 2,78 Гц, ~0,5Н), 2,74 (м, ~0,5Н), 2,45-2,64 (м, ~1,5Н), 2,55 (с, 4Н), 2,26 (м, 1Н), 2,06 (с, ~1,5Н), 2,00 (с, ~1,5Н), 1,09-1,56 (м, 3Н); МС т/е 584,8 [М+Н]+, и второй элюируемый энантиомер представлял собой пример 60С-янтарная кислота: Ή ЯМР (400 МГц, МеОН-а4) (два конфомера) δ м.д. 8,22 (д, Σ=6,06 Гц, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 7,78 (д, Σ=8,59 Гц, 1Н), 7,67 (д, Σ=2,02 Гц, 1Н), 7,64 (м, 1Н), 7,56-7,61 (м, 2Н), 7,50 (д, Σ=9,09 Гц, 1Н), 7,33-7,39 (м, 3Н), 6,48 (м, 1Н), 4,62 (д, Σ=13,14 Гц, ~0,5Н), 4,43 (д, Σ=13,0 Гц, ~0,5Н), 4,32 (с, 2Н), 4,06 (с, 3Н), 4,00 (д, 4=13,64 Гц, ~0,5Н), 3,79 (д, 1=13,64 Гц, ~0,5Н), 3,34 (с, ~1,5Н), 3,33 (с, ~1,5Н), 3,25 (м, ~0,5Н), 2,99 (тд, 1=2,53, 13,14 Гц, ~0,5Н), 2,73 (м, ~0,5Н), 2,44-2,64 (м, ~1,5Н), 2,56 (с, 4Н), 2,25 (м, 1Н), 2,05 (с, ~1,5Н), 1,99 (с, ~1,5Н), 1,08-1,57 (м, 3Н); МС т/е 585,3 [М+Н]+.
Пример 61. (3-(4-(1Н-Пиразол-1-ил)бензил)-4-хлор-2-метоксихинолин-6-ил)-бис-(1-метил-1Н-1,2,3триазол-5 -ил)метанол
Раствор 3-(4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-6-бром-4-хлор-2-метоксихинолина (0,271 г, 0,632 ммоль; промежуточное соединение 16) в ТГФ (6 мл) перемешивали в аргоновой атмосфере при —70°С при добавлении по каплям через шприц н-ВиЫ (1,63 М в гексанах, 0,368 мл, 0,6 ммоль) в течение 1 мин. Еще через 2 мин добавляли по каплям раствор бис-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)метанона (0,128 г, 0,664 ммоль; промежуточное соединение 43) в ТГФ (6 мл) в течение 2 мин и реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры в течение ночи по мере медленного нагревания бани с сухим льдом и ацетоном (11 ч). Полученную желтую смесь гасили в один прием при 0°С при помощи 5 М водного ЫН4С1 (1 мл), органический слой высушивали (Ыа28О4), фильтровали и концентрировали. Остаток подвергали флэш-хроматографии с сухой загрузкой в градиенте от ДХМ к 100% ЕЮАс с получением неочищенного заявляемого соединения. Заявляемое соединение растирали с ~0,5 мл ДМСО+—2 мл МеОН при 70°С, непрозрачной молочно-белой смеси давали охладиться до комнатной температуры, фильтровали, и белый фильтровальный осадок промывали МеОН (2x2 мл). Фильтровальный осадок сушили на воздухе при 110°С с получением заявляемого соединения в виде белого порошка. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 8,41 (д, 1=2,53 Гц, 1Н), 8,16 (д, Σ=2,02 Гц, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 7,90 (д, Σ=8,59 Гц, 1Н), 7,74 (с, 1Н), 7,71 (д, Σ=4,55 Гц, 2Н), 7,46 (дд, Σ=2,27, 8,84 Гц, 1Н), 7,36 (д, Σ=8,59 Гц, 2Н), 7,19 (с, 2Н), 6,51 (с, 1Н), 4,30 (с, 2Н), 4,06 (с, 3Н), 3,84 (с, 6Н); МС т/е 542,3 [М+Н]+.
Пример 62А. (4-Хлор-2-метокси-3 -(4-(трифторметил)бензил)хинолин-6-ил)(1 -метил-1Н-имидазол5-ил)(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)метанол
Раствор н-ВиЫ (2,5 М в гексанах, 1,85 мл, 4,62 ммоль) добавляли по каплям через шприц к раствору 6-бром-4-хлор-2-метокси-3-(4-(трифторметил)бензил)хинолина (2,00 г, 4,65 ммоль, промежуточное соединение 47: стадия ά) в безводном ТГФ (30 мл) на бане с сухим льдом и ацетоном. Через 1,5 мин добавляли по каплям раствор (1-метил-1Н-имидазол-5-ил)(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)метанона (1,26 г, 4,92 ммоль, промежуточное соединение 36: стадия с) в безводном ТГФ (5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 мин на бане с сухим льдом и ацетоном, затем колбу с реакционной смесью помещали в баню с ледяной водой. Через 10 мин смесь нагревали до комнатной температуры и гасили реакцию насыщенным хлоридом аммония. Смесь разделяли между водой и ДХМ. Отделенную водную фазу дополнительно экстрагировали ДХМ. Органическую фазу высушивали (Ыа28О4), фильтровали и концентрировали с получением заявляемого соединения в виде неочищенного белого твердого вещества. МС т/е 607,2 [М+Н]+. Пример 62А очищали методом хиральной ВЭЖХ (СЫга1Рак АО, 50:50 метанол/этанол) с получением двух энантиомеров, пример 62В и пример 62С. Первый элюируемый энантиомер представлял собой пример 62В: 1Н ЯМР (500 МГц, СЭС13) δ м.д. 8,80 (д, Σ=1,8 Гц, 1Н), 8,19 (д, 1=2,0
- 102 026415
Гц, ’Н), 7,94 (с, ’Н), 7,85 (дд, 1=8,2, 1,9 Гц, ’Н), 7,79 (д, 1=8,5 Гц, ’Н), 7,61 (д, 1=8,5 Гц, ’Н), 7,52 (дд, 1=8,8, 2,1 Гц, ’Н), 7,47 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,36 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,05 (с, ’Н), 6,15 (с, ’Н), 4,30 (с, 2Н), 4,07 (с, 3Н), 3,29 (с, 3Н); МС т/е 607,2 [М+Н]+. Второй элюируемый энантиомер представлял собой пример 62С: ’Н ЯМР (500 МГц, СПС13) δ м.д. 8,80 (д, 1=1,7 Гц, ’Н), 8,19 (д, 1=2,0 Гц, ’Н), 7,99 (с, ’Н), 7,86 (дд, 1=8,2, 1,8 Гц, ’Н), 7,79 (д, 1=8,8 Гц, ’Н), 7,61 (д, 1=8,3 Гц, ’Н), 7,53 (дд, 1=8,8, 2,1 Гц, ’Н), 7,47 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,37 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,06 (с, ’Н), 6,16 (с, ’Н), 4,30 (с, 2Н), 4,07 (с, 3Н), 3,30 (с, 3Н); МС т/е 607,2 [М+Н]+.
Пример 63А. 4-((4-Хлор-6-((4-хлорфенил)(гидрокси)(1 -метил-’Н-имидазол-5 -ил)метил)-2метоксихинолин-3-ил)метил)бензонитрил-ТРА
Раствор н-ВиЫ (1,6 М раствор в гексанах, 0,32 мл, 0,80 ммоль) добавляли по каплям через шприц к раствору 4-((6-бром-4-хлор-2-метоксихинолин-3-ил)метил)бензонитрила (310 мг, 0,800 ммоль, промежуточное соединение 44: стадия й) и (4-хлорфенил)(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метанона (196 мг, 0,800 ммоль, промежуточное соединение 1, стадия Ь) в безводном ТГФ (8 мл) при -78°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при -78°С и давали нагреться до комнатной температуры в течение ночи. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором НН4С1, затем добавляли ДХМ. Слои разделяли, органический слой высушивали (Мд8О4), фильтровали и концентрировали. Очистка методом обращенно-фазовой ВЭЖХ позволила выделить заявляемое соединение в виде трифторацетата. ’Н ЯМР (500 МГц, СПС13) δ м.д. 8,37 (с, ’Н), 8,02 (д, 1=2,1 Гц, ’Н), 7,86 (д, 1=8,7 Гц, ’Н), 7,55-7,50 (м, 3Н), 7,39-7,36 (м, 4Н), 7,37 (дд, 1=8,5, 3,4 Гц, 4Н), 7,29-7,27 (м, 2Н), 6,63 (с, ’Н), 4,34 (с, 2Н), 4,08 (с, 3Н), 3,6’ (с, 3Н). МС т/е 529,2 [М+Н]+.
Пример 63А очищали методом хиральной ВЭЖХ (СЫга1Рак ΆΌ, 50:50 метанол/этанол) с получением двух энантиомеров. Первый элюируемый энантиомер представлял собой пример 63В: ’Н ЯМР (400 МГц, С1Х'13) δ м.д. 8,09 (с, ’Н), 8,06-8,04 (м, ’Н), 7,84 (д, 1=8,8 Гц, ’Н), 7,56-7,51 (м, 3Н), 7,37 (д, 1=9,2 Гц, 4Н), 7,29 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,57 (с, ’Н), 4,34 (с, 2Н), 4,08 (с, 3Н), 3,55 (с, 3Н); МС т/е 529,2 [М+Н]+. Второй элюируемый энантиомер представлял собой пример 63С: ’Н ЯМР (400 МГц, МеОН-й4) δ м.д. 8,11 (д, 1=1,9 Гц, ’Н), 7,90 (с, ’Н), 7,84 (д, 1=8,8 Гц, ’Н), 7,66 (дд, 1=8,8, 2,1 Гц, ’Н), 7,61 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,43-7,35 (м, 6Н), 6,37 (с, ’Н), 4,38 (с, 2Н), 4,05 (с, 3Н), 3,50 (с, 3Н); МС т/е 529,1 [М+Н]+.
Пример 64А. (3-(4-(1Н-1,2,4-Триазол-1-ил)бензил)-4-хлор-2-метоксихинолин-6-ил)(4-хлорфенил)(1метил-’Н-имидазол-5 -ил)метанол
Комплекс хлорид изопропилмагния/хлорид лития (1,3 М в тетрагидрофуране, 2,0 мл, 2,60 ммоль) добавляли в охлажденный ледяной водой раствор 5-бром-’-метил-’Н-имидазола (444 мг, 2,76 ммоль) в тетрагидрофуране (12 мл). Полученную белую суспензию перемешивали в течение 5 мин, после чего убирали с охлаждающей бани. Через 10 мин суспензию добавляли по каплям через шприц к охлажденной ледяной водой смеси (3-(4-(’Н-’,2,4-триазол-’-ил)бензил)-4-хлор-2-метоксихинолин-6-ил)(4хлорфенил)метанона (772 мг, 1,59 ммоль, промежуточное соединение 45, стадия е) и раствора комплекса хлорида лантана(111)/бис-(хлорида лития)(0,6 М в тетрагидрофуране, 5,25 мл, 3,16 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл). Через 20 мин добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония (2 мл), после чего убирали с охлаждающей бани. Полученную смесь разбавили водой (25 мл) и этилацетатом (50 мл). Слои разделяли. Водный слой экстрагировали этилацетатом (25 мл). Органические слои объединяли и объединенный раствор высушивали сульфатом натрия. Высушенный раствор фильтровали, и фильтрат абсорбировали на 6 г силикагеля для колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с сухой загрузкой и элюированием сначала 100% дихлорметаном в течение 5 мин, с переходом к 7% метанол-дихлорметану в течение 30 мин, с получением заявляемого соединения в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ м.д. 8,43 (с, ’Н), 8,12 (д, 1=2,1 Гц, ’Н), 8,06 (с, ’Н), 7,79 (д, 1=8,8 Гц, ’Н), 7,58-7,50 (м, 3Н), 7,4’ (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,36 (д, 1=1,1 Гц, ’Н), 7,3’ (с, 4Н), 6,38 (д, 1=1,1 Гц, ’Н), 4,33 (с, 2Н), 4,12 (с, ’Н), 4,08 (с, 3Н), 3,38 (с, 3Н); МС т/е 571,1 [М+Н]+. (3-(4-(’Н-’,2,4-Триазол-’-ил)бензил)-4-хлор-2метоксихинолин-6-ил)(4-хлорфенил)(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метанол очищали методом ВЭЖХ (колонка СЫга1рак 1А, 50x250 мм, этанол с 0,2% триэтиламином в качестве элюента, 30 мл/мин, длина волны 254 нм) с получением двух энантиомеров. Первый элюируемый энантиомер представлял собой при- 103 026415 мер 64В: Ή ЯМР (400 МГц, ССС1;) δ м.д. 8,43 (с, 1Н), 8,12 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 7,78 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,56-7,50 (м, 3Н), 7,41 (д, 1=8, 5 Гц, 2Н), 7,36 (д, 1=1,1 Гц, 1Н), 7,31 (с, 4Н), 6,38 (д, 1=1,1 Гц, 1Н),
4,33 (с, 2Н), 4,08 (с, 3Н), 3,38 (с, 3Н); МС т/е 571,1 [М+Н]+. Второй элюируемый энантиомер представлял собой пример 64С: Ή ЯМР (4 00 МГц, ССС1;) δ м.д. 8,43 (с, 1Н), 8,12 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 7,78 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,58-7,49 (м, 3Н), 7,41 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,35 (с, 1Н), 7,31 (с, 4Н), 6,38 (с, 1Н), 4,33 (с, 2Н), 4,21 (с, 1Н), 4,08 (с, 3Н), 3,38 (с, 3Н); МС т/е 571,1 [М+Н]+.
Пример 65А. 3-(4-(1Н-Пиразол-1-ил)бензил)-6-(гидрокси(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)(6(трифторметил)пиридин-3-ил)метил)-8-метилхинолин-2,4-дикарбонитрил
Во флакон для микроволновой печи помещали (3-(4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-2,4-дихлор-8метилхинолин-6-ил)(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)метанол (310 мг, 0,497 ммоль, пример 84), Ζη(СН)2 (75,9 мг, 0,646 ммоль), Рй2йЬа3 (46,6 мг, 0,0510 ммоль), цинковую пыль (6,52 мг, 0,0990 ммоль) и дициклогексил(2',4',6'-триизопропил-[1,1'-бифенил]-2-ил)фосфин (ΑΤΗο^. 24,5 мг, 0,0500 ммоль). Добавили диметилацетамид (2,6 мл) и смесь продули азотом в течение 5 мин и поместили в предварительно нагретый алюминиевый блок при 120°С на 1,5 ч. Смесь охладили до комнатной температуры, затем профильтровали через СеШе®, промыли ЕЮАс, и растворители удалили при пониженном давлении. Анализ ЖХМС выявил неполное превращение, поэтому добавили дополнительные части Ζη(СН)2, Рй2йЬа3, цинковой пыли, К-РИок и ЭМА (количества указаны выше), смесь барботировали азотом в течение 5 мин и нагревали при 120°С в течение 4 ч. Смесь охладили до комнатной температуры, профильтровали через СеШе®® и промыли ЕЮАс. Попытка выделения методом колоночной флэш-хроматографии (5% МеОН в дихлорметане) позволила получить неочищенную смесь. Дополнительная очистка методом ОФ-ВЭЖХ (1-99% ацетонитрил/вода/0,05% ТРА), последующее превращение в свободное основание (нейтрализация насыщенным водным НаНСО3 и экстрагирование этилацетатом) с концентрированием органических фракций позволили получить заявляемое соединение. МС (ИЭР):
605,3.
-(4-(1Н-Пиразол-1 -ил)бензил)-6-(гидрокси( 1 -метил- 1Н-имидазол-5-ил)(6-(трифторметил)пиридин3-ил)метил)-8-метилхинолин-2,4-дикарбонитрил очищали методом хиральной ВЭЖХ (СШга1се1 ОИ, 100% этанол) с получением 2 энантиомеров. Первый элюируемый энантиомер представлял собой пример 65В: Ή ЯМР (600 МГц, СССЪ) δ м.д. 8,79 (с, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 7,96 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,88 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,73-7,58 (м, 5Н), 7,49 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,41 (с, 1Н), 6,52-6,38 (м, 2Н), 4,63 (с, 2Н), 3,40 (с, 3Н), 2,76 (с, 3Н); МС т/е 605,2 [М+Н]+. Второй элюируемый энантиомер представлял собой пример 65С: 1Н ЯМР (400 МГц, СССЪ) δ м.д. 8,80 (с, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 7,96 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,88 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,75-7,58 (м, 5Н), 7,49 (д, 1=8,3 Гц, 3Н), 6,50 (уш. с, 1Н), 6,45 (уш. с, 1Н), 4,64 (с, 2Н), 3,41 (с, 3Н), 2,76 (с, 3Н); МС т/е 605,2 [М+Н]+.
Пример 66А. 3 -(4-(1Н-Пиразол-1-ил)бензил)-6-((4-цианофенил)(гидрокси)(1 -метил-1Н-имидазол-5 ил)метил)-8-метилхинолин-2,4-дикарбонитрил
Во флакон для микроволновой печи помещали (3-(4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-2,4-дихлор-8метилхинолин-6-ил)(4-хлорфенил)(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метанол (240 мг, 0,408 ммоль, пример 85), Ζη(Ρ№)2 (62,2 мг, 0,530 ммоль), Рй2йЬа3 (38,2 мг, 0,0420 ммоль), цинковую пыль (5,34 мг, 0,0820 ммоль) и дициклогексил(2',4',6'-триизопропил-[1,1'-бифенил]-2-ил)фосфин ^-Ρ^δ, 20,1 мг, 0,0410 ммоль). Добавили диметилацетамид (2,1 мл) и смесь продули азотом в течение 10 мин и поместили в предварительно нагретый алюминиевый блок при 120°С на 1,5 ч. Смесь охладили до комнатной температуры, и профильтровали через СеШе®, и промыли ЕЮАс. Анализ методом ЖХМС выявил неполное превращение, поэтому добавили дополнительные части Ζη(СН)2, Рй2йЬа3, цинковой пыли, X-РЬο8 и ΌΜΛ (количества указаны выше), смесь барботировали азотом в течение 5 мин и снова нагревали при 120°С в течение 4 ч. Смесь охладили до комнатной температуры, профильтровали через СеШе® и промыли ЕЮАс. Попытка
- 104 026415 выделения методом колоночной флэш-хроматографии (5% МеОН в дихлорметане) позволила получить неочищенную смесь. Дополнительная очистка методом ОФ-ВЭЖХ (1-99% ацетонитрил/вода/0,05% ТРА), последующее превращение в свободное основание (нейтрализация насыщенным водным NаНСОз и экстрагирование этилацетатом) с концентрированием органических фракций позволили получить заявляемое соединение. МС (ИЭР): 561,3.
-(4-(1Н-Пиразол-1 -ил)бензил)-6-((4-цианофенил)(гидрокси)(1 -метил-1Н-имидазол-5-ил)метил)-8метилхинолин-2,4-дикарбонитрил очищали методом хиральной ВЭЖХ (СЫга1се1 ΘΌ, 50% этанол/50% метанол) с получением 2 энантиомеров. Первый элюируемый энантиомер представлял собой пример 66В: Ή ЯМР (500 МГц, СПС13) δ м.д. 8,19 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,88 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 7,66 (дд, 1=11,6, 8,6 Гц, 5Н), 7,60 (с, 1Н), 7,56 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,48 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,32 (с, 1Н), 6,45 (т, 1=2,1 Гц, 1Н), 6,40 (с, 1Н), 4,62 (с, 2Н), 3,36 (с, 3Н), 2,74 (с, 3Н); МС т/е 561,3 [М+Н]+. Второй элюируемый энантиомер представлял собой пример 66С: !Н ЯМР (600 МГц, СПС13) δ м.д. 8,19 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 7,88 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,70-7,63 (м, 5Н), 7,61 (с, 1Н), 7,56 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,49 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,37 (с, 1Н), 6,48-6,40 (м, 2Н), 4,63 (с, 2Н), 3,37 (с, 3Н), 2,75 (с, 3Н); МС т/е 561,3 [М+Н]+.
Пример 67А. (3 -(4-(1Н-Пиразол-1 -ил)бензил)-4-хлор-2-(метокси(метил)амино)хинолин-6-ил)(1 метил-1Н-имидазол-5-ил)(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)метанол-ТРА
В герметичную пробирку объемом 5 мл добавляли (3-(4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-2,4дихлорхинолин-6-ил)(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)метанол (250 мг, 0,41 ммоль, 1 экв., пример 23, свободное основание), Ν,Θ-диметилгидроксиламина гидрохлорид (327 мг, 3,28 ммоль, 10 экв.) и диметилформамид (2 мл). Реакционный сосуд герметизировали и нагревали в масляной бане при 100°С. После проведения реакции в течение ночи сосуд охлаждали, и содержимое переносили в делительную воронку, разбавив этилацетатом. Органическую фазу экстрагировали насыщенным водным раствором хлорида аммония и деионизированной водой. Органическую фазу отделяли, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали насухо при пониженном давлении. Неочищенный материал очищали методом обращенно-фазовой хроматографии с использованием в качестве элюента ацетонитрила и 0,05% трифторуксусной кислоты в воде с получением рацемического (3-(4-(1Нпиразол-1-ил)бензил)-4-хлор-2-(метокси(метил)амино)хинолин-6-ил)(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)метанола; МС (ИЭР): масса рассчитана для С32Н27С1Р3НО2, 633,19; т/ζ получено 634,3 [М+Н]+. !Н ЯМР (600 МГц, МеОН-б4) δ м.д. 8,79 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 8,22 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,138,10 (м, 1Н), 8,02 (дд, 1=8,3, 2,1 Гц, 1Н), 7,99 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,82 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,79 (с, 1Н), 7,72 (дд, 1=8,8, 2,1 Гц, 1Н), 7,67 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 7,59-7,56 (м, 2Н), 7,24 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,50-6,45 (м, 1Н), 6,39 (с, 1Н), 4,42 (с, 2Н), 3,49 (с, 3Н), 3,45 (с, 3Н), 3,16 (с, 3Н). Рацемический (3-(4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-4хлор-2-(метокси(метил)амино)хинолин-6-ил)(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)(6-(трифторметил)пиридин-3ил)метанол очищали на колонке СИга1се1 ΘΌ (20 мкм, О1асе1) с этанол/гептанами с получением двух энантиомеров. Первый элюируемый энантиомер представлял собой пример 67В: МС (ИЭР): масса рассчитана для С32Н27С1Р3НО2, 633,19; получено т/ζ 634,3 [М+Н]+. 1Н ЯМР (600 МГц, МеОН-б4) δ м.д. 8,80 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,23 (д, 1=1,9 Гц, 1Н), 8,10 (дд, 1=2,5, 0,4 Гц, 1Н), 8,01 (дд, 1=8,2, 2,0 Гц, 1Н), 7,98 (д, 1=8,9 Гц, 1Н), 7,81 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,73 (с, 1Н), 7,71 (дд, 1=8,8, 2,1 Гц, 1Н), 7,66 (д, 1=1,4 Гц, 1Н), 7,597,54 (м, 2Н), 7,25-7,20 (м, 2Н), 6,46 (дд, 1=2,4, 1,9 Гц, 1Н), 6,37 (с, 1Н), 4,39 (с, 2Н), 3,47 (с, 3Н), 3,44 (с, 3Н), 3,16 (с, 3Н). Второй элюируемый энантиомер представлял собой пример 67С: МС (ИЭР): масса рассчитана для С32Н27С1Р3НО2, 633,19; получено т/ζ 634,3 [М+Н]+. 1Н ЯМР (600 МГц, МеОН-б4) δ м.д. 8,80 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,23 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,12-8,09 (м, 1Н), 8,01 (дд, 1=8,2, 2,1 Гц, 1Н), 7,98 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,81 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,73 (с, 1Н), 7,71 (дд, 1=8,8, 2,1 Гц, 1Н), 7,67 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,59-7,54 (м, 2Н), 7,25-7,20 (м, 2Н), 6,47 (дд, 1=2,4, 1,9 Гц, 1Н), 6,37 (с, 1Н), 4,40 (с, 2Н), 3,47 (с, 3Н), 3,44 (с, 3Н), 3,16 (с, 3Н).
Пример 68А. (3 -(4-(1Н-Пиразол-1-ил)бензил)-2-(азетидин-1-ил)-4-хлорхинолин-6-ил)(1 -метил-1Нимидазол-5-ил)(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)метанол
В герметичную пробирку объемом 5 мл добавляли (3-(4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-2,4дихлорхинолин-6-ил)(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)метанол (200 мг, 0,33 ммоль, 1 экв., пример 23, свободное основание), азетидин (93,7 мг, 1,64 ммоль, 5 экв.) и диметилформамид (2 мл). Реакционный сосуд герметизировали и нагревали в масляной бане при 100°С. Через
- 105 026415 двое суток сосуд охлаждали, и содержимое переносили в делительную воронку, разбавив этилацетатом. Органическую фазу экстрагировали насыщенным водным раствором хлорида аммония и деионизированной водой. Органическую фазу отделили, высушили над сульфатом магния, профильтровали и выпарили насухо при пониженном давлении. Неочищенный материал очищали методом обращенно-фазовой хроматографии с использованием в качестве элюента ацетонитрила с гидроксидом аммония в воде с получением рацемического (3-(4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-2-(азетидин-1-ил)-4-хлорхинолин-6-ил)(1-метил-1Нимидазол-5-ил)(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)метанола. МС (ИЭР): масса рассчитана для С33Н27С1Р3Н7О, 629,19; т/ζ получено 630,2 [М+Н]+. Ή ЯМР (600 МГц, МеОН-й4) δ м.д. 8,78 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 8,15 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 8,06 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 8,02 (дд, 1=8,2, 2,1 Гц, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 7,84 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,76 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,69 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,65-7,62 (м, 2Н), 7,57 (дд, 1=8,9, 2,2 Гц, 1Н), 7,24-7,18 (м, 2Н), 6,51-6,49 (м, 1Н), 6,47 (с, 1Н), 4,38 (с, 2Н), 4,25-4,20 (м, 4Н), 3,53 (с, 3Н), 2,30-2,21 (м, 2Н). Рацемический (3-(4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-2-(азетидин-1-ил)-4-хлорхинолин-6-ил)(1-метил-1Н-имидазол5-ил)(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)метанол очищали на колонке СЫга1се1 ОО (20 мкм, Э|асе1) этанол/гептаны с получением двух энантиомеров. Первый элюируемый энантиомер представлял собой пример 68В: МС (ИЭР): масса рассчитана для С33Н27С1Р3Н7О, 629,19; т/ζ получено 630,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (600 МГц, МеОН-®) δ м.д. 8,78 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 8,12 (дд, 1=2,5, 0,4 Гц, 1Н), 8,05 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 8,00 (дд, 1=8,2, 2,1 Гц, 1Н), 7,84-7,78 (м, 1Н), 7,76-7,70 (м, 2Н), 7,69-7,66 (м, 1Н), 7,64-7,58 (м, 2Н), 7,56 (дд, 1=8,8, 2,2 Гц, 1Н), 7,18 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,48 (дд, 1=2,4, 1,9 Гц, 1Н), 6,35 (д, 1=0,8 Гц, 1Н), 4,32 (с, 2Н), 4,20-4,14 (м, 4Н), 3,48 (с, 3Н), 2,25-2,15 (м, 2Н). Второй элюируемый энантиомер представлял собой пример 68С: МС (ИЭР): масса рассчитана для С33Н27С1Р3Н7О, 629,19; т/ζ получено 630,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (600 МГц, МеОН-®) δ м.д. 8,78 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 8,15-8,11 (м, 1Н), 8,05 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,00 (дд, 1=8,2, 2,0 Гц, 1Н), 7,81 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,76-7,70 (м, 2Н), 7,68 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,64-7,59 (м, 2Н), 7,56 (дд, 1=8,9, 2,2 Гц, 1Н), 7,18 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,48 (дд, 1=2,4, 1,9 Гц, 1Н), 6,35 (с, 1Н), 4,32 (с, 2Н), 4,17 (т, 1=7,6 Гц, 4Н), 3,48 (с, 3Н), 2,24-2,17 (м, 2Н).
Пример 69. 3 -(4-(1Н-Пиразол-1 -ил)бензил)-6-((4-хлорфенил)(гидрокси)(1 -метил-1Н-имидазол-5ил)метил)-2-метоксихинолин-4-карбонитрил
В круглодонную колбу помещали (3-(4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-4-хлор-2-метоксихинолин-6ил)(4-хлорфенил)(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метанол (147 мг, 0,257 ммоль, пример 33А), Ζη(Ο№)2 (36 мг, 0,31 ммоль), Рй2йЬа3 (9,4 мг, 0,010 ммоль), нанопорошок цинка (4,0 мг, 0,062 ммоль) и 1,1'-бис(дифенилфосфанил)ферроцен (йрр£, 11,4 мг, 0,021 ммоль). Колбу вакуумировали и снова заполняли аргоном (три цикла). Затем добавили диметилацетамид (0,5 мл) и смесь нагревали при 120°С в течение суток. Анализ методом ЖХМС показал неполное превращение, поэтому добавили дополнительные части Ζη(Ο№)2, Рй2йЬа3, нанопорошка цинка и 1,1'-бис-(дифенилфосфанил)ферроцена (в вышеуказанных количествах), смесь барботировали аргоном в течение 5 мин и снова нагревали при 120°С в течение суток. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли ЕЮАс и последовательно промывали 2 М водным НН4ОН, водой и насыщенным водным НаС1. Органическую фазу высушивали (На2§О4), отфильтровывали и концентрировали. Осадок очищали методом обращенно-фазовой ВЭЖХ (30-70% СН3СН-Н2О, 0,1% ТРА). Превращение в свободное основание (нейтрализация насыщенным водным НаНСО3 и экстрагирование ДХМ) с концентрированием органических фракций позволили получить заявляемое соединение. Ή ЯМР (400 МГц, СНС®) δ м.д. 8,16 (д, 1=1,71 Гц, 1Н), 7,87 (д, 1=1,96 Гц, 1Н), 7,83 (д, 1=8,80 Гц, 1Н), 7,70 (д, 1=1,22 Гц, 1Н), 7,58-7,63 (м, 2Н), 7,53-7,58 (м, 1Н), 7,41-7,48 (м, 3Н), 7,307,38 (м, 4Н), 6,40-6,51 (м, 2Н), 4,36 (с, 2Н), 4,11 (с, 3Н), 3,37-3,46 (м, 4Н); МС т/е 561,0 [М+Н]+.
Пример 70А. 3 -(4-(1Н-Пиразол-1-ил)бензил)-6-(гидрокси( 1 -метил-1Н-имидазол-5-ил)(6(трифторметил)пиридин-3-ил)метил)хинолин-2-карбонитрил
Заявляемое соединение получали, используя (3-(4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-2,4-дихлорхинолин-6ил)(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)метанол (пример 23, свободное основа- 106 026415 ние) вместо (3-(4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-4-хлор-2-метоксихинолин-6-ил)(4-хлорфенил)(1-метил-1Нимидазол-5-ил)метанола, с применением процедуры, описанной для примера 69 (время реакции 18 ч). 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ м.д. 8,78 (д, 1=1,96 Гц, 1Н), 8,13 (д, 1=9,05 Гц, 1Н), 7,90-7,96 (м, 2Н), 7,88 (дд, 1=2,08, 8,19 Гц, 1Н), 7,79 (дд, 1=2,08, 8,93 Гц, 1Н), 7,61-7,74 (м, 5Н), 7,30-7,41 (м, 3Н), 6,47 (т, 1=2,08 Гц, 1Н), 6,37 (с, 1Н), 4,74 (уш. с, 1Н), 4,40 (с, 2Н), 3,34 (с, 3Н); МС т/е 566,0 [М+Н]+.
Пример 70А очищали методом хиральной ВЭЖХ (СЫга1рак ОЭ, 100% Е!ОН) с получением 2 энантиомеров. Затем энантиомеры дополнительно очищали на силикагелевых колонках (0-1% МеОН-ДХМ) с получением примера 70В: (первый энантиомер, элюируемый из хиральной колонки) 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ м.д. 8,78 (д, 1=2,20 Гц, 1Н), 8,14 (д, 1=8,80 Гц, 1Н), 7,86-7,99 (м, 3Н), 7,80 (дд, 1=2,20, 9,05 Гц, 1Н), 7,63-7,76 (м, 5Н), 7,33-7,45 (м, 3Н), 6,44-6,54 (м, 1Н), 6,40 (с, 1Н), 4,34-4,47 (м, 3Н), 3,36 (с, 3Н); МС т/е 566,2 [М+Н]+; и примера 70С: (второй энантиомер, элюируемый из хиральной колонки) 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ м.д. 8,78 (д, 1=2,20 Гц, 1Н), 8,14 (д, 1=8,80 Гц, 1Н), 7,86-7,96 (м, 3Н), 7,80 (дд, 1=2,20, 9,05 Гц, 1Н), 7,63-7,75 (м, 5Н), 7,33-7,42 (м, 3Н), 6,45-6,53 (м, 1Н), 6,40 (с, 1Н), 4,35-4,46 (м, 3Н), 3,36 (с, 3Н); МС т/е 566,2 [М+Н]+.
Пример 71А. (3 -(4-(1Н-Пиразол-1 -ил)бензил)-6-((4-хлорфенил)(гидрокси)(1 -метил-1Н-имидазол-5-
В круглодонную колбу помещали (3-(4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-2,4-дихлорхинолин-6-ил)(4хлорфенил)(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метанол (425 мг, 0,740 ммоль, пример 11, свободное основание), 2п(СЧ)2 (104 мг, 0,888 ммоль), Рй2йЬа3 (27,1 мг, 0,0296 ммоль), нанопорошок цинка (11,6 мг, 0,178 ммоль) и 1,1'-бис-(дифенилфосфанил)ферроцен (йррГ, 32,8 мг, 0,0592 ммоль). Колбу вакуумировали и снова заполняли аргоном (три цикла). Затем добавляли диметилацетамид (1,5 мл) и смесь нагревали при 120°С в течение 19 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли Е!ОАс и последовательно промывали 2 М водным ЧН4ОН и насыщенным водным ЧаС1. Органическую фазу высушивали (Ча28О4), отфильтровывали и концентрировали. Осадок очищали методом обращенно-фазовой ВЭЖХ (30-70% СН3СЧ-Н2О, 0,1 ТРА). Превращение в свободное основание (нейтрализация насыщенным водным ЧаНСОэ и экстрагирование ДХМ) с концентрированием органических фракций позволили получить заявляемое соединение. 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ м.д. 8,41 (д, 1=1,96 Гц, 1Н), 8,15 (д, 1=9,05 Гц, 1Н), 7,88 (д, 1=2,45 Гц, 1Н), 7,79 (дд, 1=1,96, 8,80 Гц, 1Н), 7,61-7,73 (м, 3Н), 7,50 (д, 1=8,56 Гц, 2Н), 7,307,39 (м, 5Н), 6,41-6,49 (м, 1Н), 6,39 (д, 1=0,98 Гц, 1Н), 4,55-4,68 (м, 3Н), 3,39 (с, 3Н); МС т/е 556, 0 [М+Н]+.
Пример 71А очищали методом хиральной ВЭЖХ (СЫга1рак АО, 80% гептаны, 20% Е!ОН), с получением 2 энантиомеров. Энантиомеры дополнительно очищали на силикагелевых колонках (0-10% МеОН-ДХМ) с получением примера 71В: (второй энантиомер, элюируемый из хиральной колонки) 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ м.д. 8,42 (д, 1=1,96 Гц, 1Н), 8,16 (д, 1=8,80 Гц, 1Н), 7,89 (д, 1=2,45 Гц, 1Н), 7,81 (дд, 1=1,96, 8,80 Гц, 1Н), 7,63-7,73 (м, 3Н), 7,51 (д, 1=8,56 Гц, 2Н), 7,40 (с, 1Н), 7,30-7,39 (м, 4Н), 6,45-6,49 (м, 1Н), 6,44 (с, 1Н), 4,65 (с, 2Н), 4,22 (с, 1Н), 3,41 (с, 3Н); МС т/е 556,2 [М+Н]+; и примера 71С: (первый энантиомер, элюируемый из хиральной колонки) 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ м.д. 8,42 (д, 1=1,71 Гц, 1Н), 8,16 (д, 1=8,80 Гц, 1Н), 7,89 (д, 1=2,45 Гц, 1Н), 7,81 (дд, 1=1,96, 9,05 Гц, 1Н), 7,61-7,75 (м, 3Н), 7,51 (д, 1=8,80 Гц, 2Н), 7,41 (с, 1Н), 7,30-7,38 (м, 4Н), 6,39-6,52 (м, 2Н), 4,65 (с, 2Н), 4,18 (уш. с, 1Н), 3,41 (с, 3Н); МС т/е 556,2 [М+Н]+.
Пример 72А. 3-(4-(1Н-Пиразол-1-ил)бензил)-6-(гидрокси(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)метил)хинолин-2,4-дикарбонитрил
В круглодонную колбу помещали (3-(4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-2,4-дихлорхинолин-6-ил)(1метил-1Н-имидазол-5-ил)(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)метанол (712 мг, 1,17 ммоль, пример 23, свободное основание), 2п(СЧ)2 (247 мг, 2,10 ммоль), Рй2йЬа3 (107 мг, 0,117 ммоль), нанопорошок цинка (15,3 мг, 0,234 ммоль) и дициклогексил(2',4',6'-триизопропил-[1,1'-бифенил]-2-ил)фосфин (Х-РЬо8, 115
- 107 026415 мг, 0,234 ммоль). Колбу вакуумировали и снова заполняли аргоном (три цикла). Затем добавили диметилацетамид (6 мл, дегазирование путем барботирования аргоном в течение 30 мин) и смесь нагревали при 120°С в течение 3 ч. Смесь охладили до комнатной температуры, затем профильтровали через Се1йе®, промыли ЕЮАс. Фильтрат последовательно промыли 2 М водным ЫН4ОН, водой и насыщенным водным ЫаС1. Органическую фазу высушивали (Ыа28О4), отфильтровывали и концентрировали. Попытка выделения методом колоночной флэш-хроматографии позволила получить заявляемое соединение и исходный дихлорхинолин; данную смесь повторно подвергли воздействию вышеописанных условий реакции, за исключением того, что использовали 1,3 экв. Ζη(ί'.'Ν)2. После проведения реакции остаток очищали методом колоночной флэш-хроматографии (силикагель, 50-60% СН3СЫ в [2% водный ЫН4ОН в ДХМ, водную фазу удалили]) с получением заявляемого соединения. МС т/е 591,2 [М+Н]+.
Пример 72А очищали методом хиральной ВЭЖХ (Сйга1рак 1С, 70% СО2/30% 1РгОН+0,2% изопропиламин) с получением 2 энантиомеров. Энантиомеры дополнительно очищали на силикагелевых колонках (0-5% МеОН-ДХМ) с получением примера 72В: (первый энантиомер, элюируемый из хиральной колонки) !Н ЯМР (400 МГц, СИСЕ) δ м.д. 8,78 (д, 1=1,96 Гц, 1Н), 8,45 (д, 1=1,71 Гц, 1Н), 8,20 (д, 1=9,05 Гц, 1Н), 7,95 (дд, 1=1,96, 8,31 Гц, 1Н), 7,89 (д, 1=2,45 Гц, 1Н), 7,77 (дд, 1=1,96, 9,05 Гц, 1Н), 7,62-7,74 (м, 4Н), 7,50 (д, 1=8,56 Гц, 2Н), 7,34 (с, 1Н), 6,42-6,50 (м, 1Н), 6,38 (с, 1Н), 5,79 (уш. с, 1Н), 4,65 (с, 2Н), 3,39 (с, 3Н); МС т/е 591,2 [М+Н]+; и примера 72С: (второй энантиомер, элюируемый из хиральной колонки) 1Н ЯМР (400 МГц, СИСЕ) δ м.д. 8,79 (д, 1=1,96 Гц, 1Н), 8,45 (д, 1=1,96 Гц, 1Н), 8,20 (д, 1=8,80 Гц, 1Н), 7,96 (дд, 1=1,96, 8,07 Гц, 1Н), 7,89 (д, 1=2,45 Гц, 1Н), 7,78 (дд, 1=1,96, 9,05 Гц, 1Н), 7,62-7,74 (м, 4Н), 7,50 (д, 1=8,56 Гц, 2Н), 7,36 (с, 1Н), 6,42-6,48 (м, 1Н), 6,40 (с, 1Н), 5,53 (уш. с, 1Н), 4,65 (с, 2Н), 3,39 (с, 3Н); МС т/е 591,2 [М+Н]+.
Пример 73А. 3-(4-(1Н-Пиразол-1-ил)бензил)-6-(гидрокси(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)(6(трифторметил)пиридин-3-ил)метил)-2-метоксихинолин-4-карбонитрил
Заявляемое соединение получали, используя (3-(4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-4-хлор-2метоксихинолин-6-ил)(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)метанол (пример 35А, свободное основание) вместо (3-(4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-4-хлор-2-метоксихинолин-6-ил)(4хлорфенил)(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метанола с применением процедуры, описанной для примера 69 (время реакции 20 ч). !Н ЯМР (400 МГц, СИСЕ) δ м.д. 8,80 (д, 1=1,96 Гц, 1Н), 8,19 (д, 1=1,96 Гц, 1Н), 7,94 (дд, 1=1,83, 8,19 Гц, 1Н), 7,80-7,89 (м, 2Н), 7,64-7,72 (м, 2Н), 7,60 (д, 1=8,56 Гц, 2Н), 7,47-7,53 (м, 1Н), 7,43 (д, 1=8,56 Гц, 2Н), 7,36 (с, 1Н), 6,39-6,46 (м, 2Н), 4,91 (уш. с, 1Н), 4,36 (с, 2Н), 4,11 (с, 3Н), 3,39 (с, 3Н); МС т/е 596,0 [М+Н]+.
Пример 73А очищали методом хиральной ВЭЖХ (Сйга1се1 ОЭ, 100% СН3СЫ) с получением 2 энантиомеров. Затем энантиомеры дополнительно очищали на силикагелевых колонках (0-10% МеОНДХМ).
Пример 73В (первый энантиомер, элюируемый из хиральной колонки). 1Н ЯМР (400 МГц, СЮСЕ) δ м.д. 8,80 (д, 1=1,71 Гц, 1Н), 8,20 (д, 1=1,96 Гц, 1Н), 7,93-7,99 (м, 1Н), 7,82-7,90 (м, 2Н), 7,66-7,74 (м, 2Н), 7,57-7,64 (м, 2Н), 7,52 (дд, 1=1,71, 8,56 Гц, 1Н), 7,38-7,48 (м, 3Н), 6,42-6,47 (м, 2Н), 4,51 (уш. с, 1Н), 4,37 (с, 2Н), 4,12 (с, 3Н), 3,41 (с, 3Н); МС т/е 596,3 [М+Н]+; и пример 73С: (второй энантиомер, элюируемый из хиральной колонки) Ή ЯМР (400 МГц, СИСЕ) δ м.д. 8,81 (д, 1=1,47 Гц, 1Н), 8,20 (д, 1=1,96 Гц, 1Н), 7,91-8,00 (м, 1Н), 7,82-7,91 (м, 2Н), 7,70 (дд, 1=3,30, 5,01 Гц, 2Н), 7,58-7,64 (м, 2Н), 7,50-7,57 (м, 1Н), 7,407,50 (м, 3Н), 6,47-6,55 (м, 1Н), 6,43-6,47 (м, 1Н), 4,37 (с, 2Н), 4,12 (с, 3Н), 3,86 (с, 1Н), 3,42 (с, 3Н); МС т/е 596,3 [М+Н]+.
Пример 74А. 3-(4-(1Н-Пиразол-1-ил)бензил)-2-(диэтиламино)-6-(гидрокси(1-метил-1Н-имидазол-5ил)(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)метил)хинолин-4-карбонитрил
В круглодонную колбу помещали (3-(4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-4-хлор-2-(диэтиламино)хинолин- 108 026415
6-ил)(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)метанол (165 мг, 0,255 ммоль, пример 86), ΖηΗ’Νρ (15,6 мг, 0,133 ммоль), Рй2йЬа3 (23,4 мг, 0,0255 ммоль), нанопорошок цинка (3,3 мг, 0,051 ммоль) и дициклогексил(2',4',6'-триизопропил-[1,1'-бифенил]-2-ил)фосфин (Ж-РИок, 14,2 мг, 0,0255 ммоль). Колбу вакуумировали и снова заполняли аргоном (три цикла). Затем добавили диметилацетамид (1,0 мл), через смесь пропускали аргон в течение 5 мин, и смесь нагревали при 120°С в течение 4 ч. Смесь охладили до комнатной температуры, разбавили ЕЮАс и профильтровали через Се1йе®. Фильтрат последовательно промыли 2 М водным КН4ОН, водой и полунасыщенным водным №С1. Органическую фазу высушивали (№2§О4), отфильтровывали и концентрировали. Осадок очищали методом обращеннофазовой ВЭЖХ (30-70% СΗ3СN-Η2О, 0,1% ТРА). Превращение в свободное основание (нейтрализация насыщенным водным NаΗСО3 и экстрагирование ДХМ) с концентрированием органических фракций позволили получить заявляемое соединение в виде желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, СПСк) δ м.д. 8,79 (д, 1=1,96 Гц, 1Н), 8,11 (д, 1=1,96 Гц, 1Н), 7,94 (дд, 1=1,96, 8,31 Гц, 1Н), 7,87 (д, 1=2,45 Гц, 1Н), 7,83 (д, 1=9,05 Гц, 1Н), 7,63-7,70 (м, 2Н), 7,56-7,63 (м, 2Н), 7,47 (дд, 1=1,96, 8,80 Гц, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 7,29 (д, 1=8,56 Гц, 2Н), 6,45 (д, 1=0,98 Гц, 1Н), 6,42-6,44 (м, 1Н), 4,87 (уш. с, 1Н), 4,42 (с, 2Н), 3,39 (с, 3Н), 3,33 (кв., 1=6,85 Гц, 4Н), 1,11 (т, 1=6,97 Гц, 6Н); МС т/е 637,3 [М+Н]+.
Пример 74А очищали методом хиральной ВЭЖХ (СЫга1се1 ОО, 80% гептаны, 20% ЕЮН) с получением 2 энантиомеров. Энантиомеры дополнительно очищали на силикагелевых колонках (3-8% МеОНДХМ) с получением примера 74В: (первый энантиомер, элюируемый из хиральной колонки) 1Н ЯМР (400 МГц, ОСЬ) δ м.д. 8,79 (д, 1=2,20 Гц, 1Н), 8,12 (д, 1=1,96 Гц, 1Н), 7,95 (дд, 1=2,08, 8,19 Гц, 1Н), 7,797,90 (м, 2Н), 7,63-7,73 (м, 2Н), 7,56-7,63 (м, 2Н), 7,48 (дд, 1=2,20, 8,80 Гц, 1Н), 7,37 (с, 1Н), 7,30 (д, 1=8,56 Гц, 2Н), 6,46 (с, 1Н), 6,43-6,45 (м, 1Н), 4,79 (уш. с, 1Н), 4,43 (с, 2Н), 3,40 (с, 3Н), 3,34 (кв., 1=6, 85 Гц, 4Н), 1,12 (т, 1=7,09 Гц, 6Н); МС т/е 637,3 [М+Н]+; и примера 74С: (второй энантиомер, элюируемый из хиральной колонки) Ή ЯМР (400 МГц, ОСЬ) δ м.д. 8,79 (д, 1=1,96 Гц, 1Н), 8,12 (д, 1=1,96 Гц, 1Н), 7,95 (дд, 1=1,96, 8,31 Гц, 1Н), 7,87 (д, 1=2,45 Гц, 1Н), 7,84 (д, 1=8,80 Гц, 1Н), 7,65-7,73 (м, 2Н), 7,60 (д, 1=8,56 Гц, 2Н), 7,48 (дд, 1=1,96, 8,80 Гц, 1Н), 7,38 (с, 1Н), 7,28-7,35 (м, 2Н), 6,46 (с, 1Н), 6,40-6,45 (м, 1Н), 4,72 (уш. с, 1Н), 4,43 (с, 2Н), 3,40 (с, 3Н), 3,34 (кв., 1=7,01 Гц, 4Н), 1,12 (т, 1=6,97 Гц, 6Н); МС т/е 637,3 [М+Н]+.
Пример 75А. (3 -(4-(1Н-Пиразол-1 -ил)бензил)-4-хлор-2-(диэтиламино)хинолин-6-ил)(4-хлорфенил)(1 -метил-1Н-имидазол-5-ил)метанол
Заявляемое соединение получали, используя (4-хлорфенил)(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метанон (промежуточное соединение 1: стадия Ь) вместо (1-метил-1Н-имидазол-5-ил)(6-(трифторметил)пиридин3-ил)метанона с последующим выполнением процедуры, описанной для примера 86. 1Н ЯМР (400 МГц, ОСЬ) δ м.д. 8,07 (д, 1=2,20 Гц, 1Н), 7,87 (д, 1=1,96 Гц, 1Н), 7,81 (д, 1=8,80 Гц, 1Н), 7,69 (д, 1=1,71 Гц, 1Н), 7,55-7,61 (м, 2Н), 7,52 (дд, 1=2,20, 8,80 Гц, 1Н), 7,44 (с, 1Н), 7,29-7,35 (м, 4Н), 7,24 (д, 1=8,80 Гц, 2Н), 6,47 (д, 1=0,98 Гц, 1Н), 6,41-6,46 (м, 1Н), 4,36 (с, 2Н), 3,42 (с, 3Н), 3,19-3,31 (м, 5Н), 1,08 (т, 1=6,97 Гц, 6Н); МС т/е 611,2 [М+Н]+.
Пример 75А очищали методом хиральной ВЭЖХ (СЫга1рак АО, 50% МеОН, 50% ЕЮН) с получением 2 энантиомеров. Первый элюируемый энантиомер представлял собой пример 75В: Ή ЯМР (400 МГц, ОСЬ) δ м.д. 8,08 (д, 1=2,20 Гц, 1Н), 7,88 (д, 1=2,20 Гц, 1Н), 7,82 (д, 1=8,80 Гц, 1Н), 7,70 (д, 1=1,47 Гц, 1Н), 7,58 (д, 1=8,56 Гц, 2Н), 7,53 (дд, 1=2,20, 8,80 Гц, 1Н), 7,46 (с, 1Н), 7,30-7,37 (м, 4Н), 7,25 (д, 1=8,80 Гц, 2Н), 6,49 (д, 1=0,98 Гц, 1Н), 6,41-6,47 (м, 1Н), 4,37 (с, 2Н), 3,43 (с, 3Н), 3,27 (кв., 1=7,01 Гц, 4Н), 3,113,20 (м, 1Н), 1,09 (т, 1=7,09 Гц, 6Н); МС т/е 611,2 [М+Н]+. Второй элюируемый энантиомер представлял собой пример 75С: Ή ЯМР (400 МГц, ОСЬ) δ м.д. 8,07 (д, 1=1,22 Гц, 1Н), 7,87 (д, 1=2,45 Гц, 1Н), 7,82 (д, 1=8,80 Гц, 1Н), 7,69 (д, 1=1,47 Гц, 1Н), 7,58 (д, 1=8,56 Гц, 2Н), 7,49-7,55 (м, 1Н), 7,29-7,36 (м, 4Н), 7,217,26 (м, 3Н), 6,49 (с, 1Н), 6,39-6,46 (м, 1Н), 4,36 (с, 2Н), 3,44 (с, 3Н), 3,26 (кв., 1=7,01 Гц, 4Н), 1,09 (т, 1=6,97 Гц, 6Н); МС т/е 611,2 [М+Н]+.
- 109 026415
Пример 76А. (3 -(4-(1Н-Пиразол-1-ил)бензил)-6-((4-цианофенил)(гидрокси)(1 -метил-1Н-имидазол-5 ил)метил)-2-метоксихинолин-4-карбонитрил
В круглодонную колбу помещали (3-(4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-4-хлор-2-метоксихинолин-6ил)(4-хлорфенил)(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метанол (207 мг, 0,363 ммоль, пример 33А), Ζη(СN)2 (76,7 мг, 0,653 ммоль), Рй2йЬа3 (49,8 мг, 0,0544 ммоль), нанопорошок цинка (7,1 мг, 0,109 ммоль) и дициклогексил(2',4',6'-триизопропил-[1,1'-бифенил]-2-ил)фосфин 0-^105, 35,7 мг, 0,0726 ммоль). Колбу вакуумировали и снова заполняли аргоном (три цикла). Затем добавили диметилацетамид (1,9 мл, дегазирование путем барботирования аргоном в течение 30 мин) и смесь нагревали при 120°С в течение 4 ч. Смесь охладили до комнатной температуры, затем профильтровали через Се1йе®, промыли ЕЮАс. Фильтрат последовательно промыли 2 М водным NН4ΟН, водой и насыщенным водным №С1. Органическую фазу высушивали ^а^ОД, отфильтровывали и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной флэш-хроматографии (силикагель, 45-60% Ο^ΟΝ в [2% концентрированный водный NН4ΟН в ДХМ, водную фазу удалили]) с получением заявляемого соединения. Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ м.д. 8,14 (д, 1=2,20 Гц, 1Н), 7,86 (д, 1=2,45 Гц, 1Н), 7,82 (д, 1=8,80 Гц, 1Н), 7,69 (д, 1=1,47 Гц, 1Н), 7,63-7,68 (м, 2Н), 7,58-7,62 (м, 2Н), 7,56 (с, 1Н), 7,49-7,55 (м, 2Н), 7,43 (д, 1=8,56 Гц, 2Н), 7,38 (с, 1Н), 6,42-6,46 (м, 1Н), 6,41 (д, 1=1,22 Гц, 1Н), 4,31-4,41 (м, 3Н), 4,10 (с, 3Н), 3,37 (с, 3Н); МС т/е 552,3 [М+Н]+.
Пример 76А очищали методом хиральной ВЭЖХ (СЫга1рак Ю, 80% СО2/20% 1РгОН+0,2% изопропиламин) с получением 2 энантиомеров. Для превращения энантиомеров в соответствующие соли сукцинатов их растворяли в ЕЮН, добавляли растворы 1,05 экв. янтарной кислоты в ЕЮН и смеси концентрировали с получением примера 76В-янтарная кислота: (первый энантиомер, элюируемый из хиральной колонки) Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-сЕ) δ м.д. 8,43 (д, 1=2,69 Гц, 1Н), 7,98 (д, 1=1,96 Гц, 1Н), 7,89 (д, 1=8,80 Гц, 1Н), 7,85 (д, 1=8,56 Гц, 2Н), 7,75 (д, 1=8,56 Гц, 2Н), 7,69-7,73 (м, 2Н), 7,64 (дд, 1=1,96, 8,80 Гц, 1Н), 7,53 (д, 1=8,31 Гц, 2Н), 7,38 (д, 1=8,56 Гц, 2Н), 7,32 (с, 1Н), 6,46-6,55 (м, 1Н), 6,18 (д, 1=0,98 Гц, 1Н), 4,30 (с, 2Н), 4,04 (с, 3Н), 2,38 (с, 4Н), (сигнал одного метила маскируется пиком воды); МС т/е 552,2 [М+Н]+; и примера 76С-янтарная кислота: (второй энантиомер, элюируемый из хиральной колонки) 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 8,43 (д, 1=2,45 Гц, 1Н), 7,98 (д, 1=1,71 Гц, 1Н), 7,89 (д, 1=8,80 Гц, 1Н), 7,85 (д, 1=8,56 Гц, 2Н), 7,75 (д, 1=8,56 Гц, 2Н), 7,69-7,73 (м, 2Н), 7,64 (дд, 1=2,08, 8,93 Гц, 1Н), 7,53 (д, 1=8,56 Гц, 2Н), 7,38 (д, 1=8,56 Гц, 2Н), 7,32 (с, 1Н), 6,48-6,56 (м, 1Н), 6,18 (с, 1Н), 4,30 (с, 2Н), 4,04 (с, 3Н),
2,39 (с, 4Н)(сигнал одного метила маскируется пиком воды); МС т/е 552,3 [М+Н]+.
Пример 77А. (4-Хлор-2-метокси-3-(4-(трифторметил)бензил)хинолин-6-ил)(2,6-диметилпиридин-3ил)(1 -метил-1Н-1,2,3-триазол-5 -ил)метанол
В колбу, содержащую 1-метил-1Н-1,2,3-триазол (275 мг, 3,31 ммоль, получен в соответствии с международной заявкой на договор о патентной кооперации 2008098104), добавили ТГФ (35 мл) и бесцветный раствор охладили до -50°С. Затем по каплям добавили н-бутиллитий (2,5 М в гексанах, 1,2 мл, 3,0 ммоль) с получением темного красновато-коричневого вязкого раствора. Смесь перемешивали при температуре от -20 до -10°С в течение 30 мин, затем добавляли однородный раствор в ТГФ (4-хлор-2метокси-3-(4-(трифторметил)бензил)хинолин-6-ил)(2,6-диметилпиридин-3-ил)метанона (700 мг, 1,44 ммоль в 4 мл ТГФ, промежуточное соединение 47: стадия ί) при 0°С. Реакционная смесь приобрела темно-коричневый цвет, и ей дали охладиться до комнатной температуры. Смесь перемешивали в течение 60 мин при комнатной температуре и гасили водным раствором ΝΉ40. Водную часть экстрагировали с помощью ЕЮАс, 3х50 мл. Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, сушили над безводным Мд§О4, фильтровали и концентрировали с получением коричневого масла. Хроматографирование на силикагелевой колонке (1% МеОН-ДХМ с повышением до 5% МеОН-ДХМ) позволило получить продукт в виде светло-коричневого твердого вещества. МС т/е 586,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (500 МГц, СССЕ) δ м.д. 8,13 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,76 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,49 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,37 (д, 1=7,9 Гц, 3Н), 6,93 (кв., 1=8,1 Гц, 2Н), 6,80 (с, 1Н), 5,51 (с, 1Н), 4,36-4,22 (м, 2Н), 4,07 (с, 3Н), 3,90 (с, 3Н), 2,49 (с, 3Н), 2,32 (с, 3Н). Рацемический (4-хлор-2-метокси-3-(4-(трифторметил)бензил)хинолин-6-ил)(2,6диметилпиридин-3-ил)(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)метанол разделили на индивидуальные энантио- 110 026415 меры в следующих условиях: использование колонки СЫга1се1 0Ό, 20 мкМ (01асе1) с элюированием этанолом при детекции на 242 нм с получением первого элюируемого энантиомера, пример 77В: 1Н ЯМР (500 МГц, СПХ'Ь) δ м.д. 8,09 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,79 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,51 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,44-7,36 (м, 3Н), 6,95 (кв., 1=8,1 Гц, 2Н), 6,85 (с, 1Н), 4,34 (с, 2Н), 4,07 (с, 3Н), 3,90 (с, 3Н), 2,49 (с, 3Н), 2,31 (с, 3Н); и второго элюируемого энантиомера, пример 77С: Ή ЯМР (500 МГц, СО2С12) δ м.д. 8,09 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,79 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,51 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,44-7,36 (м, 3Н), 6,95 (кв., 1=8,1 Гц, 2Н), 6,85 (с, 1Н), 4,34 (с, 2Н), 4,07 (с, 3Н), 3,90 (с, 3Н), 2,49 (с, 3Н), 2,31 (с, 3Н).
Пример 78А. 6-((2,6-Диметилпиридин-3 -ил)(гидрокси)(1 -метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)метил)-2метокси-3-(4-(трифторметил)бензил)хинолин-4-карбонитрил
(4-Хлор-2-метокси-3 -(4-(трифторметил)бензил)хинолин-6-ил)(2,6-диметилпиридин-3 -ил)(1 -метил1Н-1,2,3-триазол-5-ил)метанол (250 мг, 0,44 ммоль, пример 77А), цианид цинка (90 мг, 0,77 ммоль), 2дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил (Х-рЬок, 40 мг, 0,084 ммоль), порошок цинка (8 мг, 0,12 ммоль), трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (Рб2(бЪа)3; 60 мг, 0,066 ммоль) поместили в большой флакон для микроволновой печи, затем добавили диметилацетамид (7 мл, дегазированный аргоном), флакон запечатали и подвергли вакуумированию. Смесь нагревали до 125°С в алюминиевом колбонагревателе. Смесь охлаждали до 80°С и затем фильтровали через подушку из СеШе®, промывали Е10АсМе0Н (10:1, об./об.), и светло-коричневый фильтрат концентрировали под вакуумом с получением коричневого масла. Неочищенный материал хроматографировали непосредственно на силикагеле (100% ДХМ с повышением до 10% Ме0Н-ДХМ) с получением продукта, загрязненного диметилацетамидом. Материал подвергали дополнительной очистке методом ОТ-ВЭЖХ с получением заявляемого соединения в виде белой пены. МС т/е 559,2 [М+Н]+. Ή ЯМР (500 МГц, СИСЕ) δ м.д. 8,05 (с, 1Н), 7,92 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,59 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,53 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,45 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,42-7,34 (м, 2Н), 7,06 (с, 1Н), 4,37 (с, 2Н), 4,13 (с, 3Н), 3,94 (с, 3Н), 2,77 (с, 3Н), 2,62 (с, 3Н). Рацемический материал разделяли на его индивидуальные энантиомеры с использованием следующих условий: СЫга1раск 0Ό, 80% гептаны:20% этанол; длина волны 220 нм, с получением двух энантиомеров. Первый элюируемый энантиомер представлял собой пример 78В, и второй элюируемый энантиомер представлял собой пример 78С.
Пример 79А. (4-Хлор-2-метокси-3-(4-(трифторметил)бензил)хинолин-6-ил)(2,4-диметилтиазол-5ил)(1 -метил-1Н-1,2,3-триазол-5 -ил)метанол
В колбу, содержащую 6-бром-4-хлор-2-метокси-3-(4-(трифторметил)бензил)хинолин (500 мг, 116 ммоль, промежуточное соединение 47: стадия б), добавляли ТГФ (15 мл) при комнатной температуре с получением бесцветной однородной смеси. Раствор охладили до -70°С, причем он остался однородным, и по каплям добавили н-бутиллитий (2,5 М в гексанах, 0,45 мл, 1,13 ммоль). Цвет раствора стал темнокоричневым. Через 1 мин добавили (2,4-диметилтиазол-5-ил)(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)метанон (275 мг, 1,24 ммоль в 2 мл ТГФ, промежуточное соединение 48: стадия Ъ), и цвет смеси изменился в течение 1 мин с темно-коричневого на зеленоватый и на оранжевый. Смеси дали нагреться до 0°С в течение 45 мин, причем в это время реакционную смесь погасили водным раствором КН4С1. Смесь дополнительно разбавили водой и экстрагировали с помощью ЕЮАс, 3x45 мл. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над Мд804, фильтровали и концентрировали до получения светлооранжевой пены. Неочищенный материал хроматографировали на силикагеле (сначала с использованием 10% СΗ3СN-толуола с переходом к 80% СΗ3СN-ДХМ) с получением заявляемого соединения в виде беловатого твердого вещества. МС т/е 574,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (500 МГц, СЭСЕ) δ м.д. 8,14 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,85 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,56-7,48 (м, 3Н), 7,39 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,21-7,13 (м, 1Н), 4,44-4,64 (м, 1Н), 4,34 (с, 2Н), 4,09 (с, 3Н), 3,91 (с, 3Н), 2,57 (с, 3Н), 2,36 (с, 3Н), 2,13 (с, 3Н). Пример 79А разделили на его индивидуальные энантиомеры в следующих условиях: колонка СЫга1раск 0Ό, 80% гептаны:20% этанол; длина волны = 242 нм, с получением двух энантиомеров. Первый элюируемый энантиомер представлял собой пример 79В, второй элюируемый энантиомер представлял собой пример 79С.
- 111 026415
Пример 80А. (4-Хлор-2-метокси-3-(4-(трифторметил)бензил)хинолин-6-ил)(1,2-диметил-1Нимидазол-5-ил)(1 -метил-1Н- 1,2,3-триазол-5-ил)метанол
Процедура А.
В колбу, содержащую 1-метил-1Н-1,2,3-триазол (400 мг, 4,81 ммоль, получен в соответствии с международной заявкой на договор о патентной кооперации 2008098104), добавили ТГФ (25 мл) и бесцветный раствор охладили до -50°С. Затем по каплям добавили н-ВиЫ (2,5 М в гексанах, 1,88 мл) с получением темного красно-коричневого раствора. Смеси дали постепенно нагреться до -10°С в течение 30 мин, затем добавили раствор (4-хлор-2-метокси-3-(4-(трифторметил)бензил)хинолин-6-ил)(1,2-диметил1Н-имидазол-5-ил)метанона (750 мг, 1,58 ммоль, промежуточное соединение 49: стадия Ь) в ТГФ (5 мл) при -10°С. Реакционная смесь приобрела темно-коричневый цвет, и ей дали охладиться до комнатной температуры. Смесь перемешивали в течение 60 мин при комнатной температуре и гасили водным раствором ΝΉ4Ο. Водную часть экстрагировали ЕЮАс-ТГФ (~10:2, об./об.), 5x50 мл. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Мд8Ο4, фильтровали и концентрировали до получения коричневой пены.
Хроматографирование на силикагеле (5% МеΟН-ДХМ с повышением до 10% МеΟН) позволило получить заявляемое соединение в виде желтого твердого вещества. МС т/е 557,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (500 МГц, СЭС13) δ 8,23 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,72 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,49 (д, 1=11,5 Гц, 2Н), 7,38 (д, 1=8,0 Гц, 3Н), 7,30 (с, 1Н), 7,06 (д, 1=5,9 Гц, 1Н), 5,99 (с, 1Н), 4,33-4,19 (м, 2Н), 4,06 (с, 3Н), 3,88 (с, 3Н), 3,33 (с, 3Н), 2,14 (с, 3Н). Рацемический материал разделяли на его индивидуальные энантиомеры с использованием следующих условий: колонка СШга1раск ΟΌ; 80% гептаны:20% этанол; длина волны = 242 нм, с получением двух энантиомеров. Первый элюируемый энантиомер представлял собой пример 80В, второй элюируемый энантиомер представлял собой пример 80С.
Процедура В.
Раствор 5-бром-1,2-диметил-1Н-имидазола (10,6 г, 60,8 ммоль) в ТГФ (400 мл) охлаждали до -77°С. Поддерживая температуру на уровне < -70°С, добавляли н-ВиЫ (27,7 мл, 72,0 ммоль, 2,5 М в гексанах) в течение 10 мин. Через 10 мин добавляли раствор (4-хлор-2-метокси-3-(4-(трифторметил)бензил)хинолин6-ил)(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)метанона (20,0 г, 43,4 ммоль, промежуточное соединение 63) в ТГФ (290 мл) в течение 10 мин, поддерживая температуру на уровне < -60°С. Реакционной смеси давали нагреться до 0°С в течение 1 ч и затем гасили водным раствором хлорида аммония (500 мл, 13% вес.). Полученные слои разделили и органический слой промыли солевым раствором (400 мл). Органический слой высушивали над Мд8Ο4, отфильтровывали и концентрировали.
Остаток поместили в ацетон (200 мл) и оставили перемешиваться в течение 2 ч. Полученную суспензию профильтровали и промыли ацетоном (20 мл). После высушивания в вакуумной печи при 60°С получили заявляемое соединение в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ м.д. 8,24 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,72 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,54-7,47 (м, 3Н), 7,42-7,33 (м, 3Н), 7,06 (с, 1Н), 5,97 (с, 1Н), 4,324,22 (м, 2Н), 4,06 (с, 3Н), 3,88 (с, 3Н), 3,32 (с, 3Н), 2,13 (с, 3Н); МС т/е 557,1 (М+Н). (4-Хлор-2-метокси3 -(4-(трифторметил)бензил)хинолин-6-ил)(1,2-диметил-1Н-имидазол-5-ил)(1 -метил-1Н-1,2,3-триазол-5ил)метанол разделяли на составляющие его наномеры методом хиральной ВЭЖХ [СШга1се1 ΟΌ, подвижная фаза: 85% гептан, 15% этанол]. После разделения индивидуальные энантиомеры кристаллизовали из ацетона (7,5 мл/г) и выделяли фильтрованием после добавления гептана (15 мл/г). Первый элюируемый энантиомер представлял собой пример 80В: 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ м.д. 8,23 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,72 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,51 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,43-7,33 (м, 3Н), 7.05 (с, 1Н), 6,99 (уш. с, 1Н), 6,01 (с, 1Н), 4,30 (с, 2Н), 4.06 (с, 3Н), 3,88 (с, 3Н), 3,34 (с, 3Н), 2,17 (с, 3Н); МС т/е 557,1 (М+Н). Второй элюируемый энантиомер представлял собой пример 80С: 1Н ЯМР (500 МГц, СЭС13) δ м.д. 8,19 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,74 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,52 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,43-7,35 (м, 3Н), 7,14 (с, 1Н), 6,08 (с, 1Н), 5,32 (уш. с, 1Н), 4,33 (с, 2Н), 4,07 (с, 3Н), 3,91 (с, 3Н), 3,38 (с, 3Н), 2,28 (с, 3Н); МС т/е 557,1 (М+Н).
Пример 81А. 6-((1,2-Диметил-1Н-имидазол-5-ил)(гидрокси)(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)метил)2-метокси-3-(4-(трифторметил)бензил)хинолин-4-карбонитрил
- 112 (4-Хлор-2-метокси-3 -(4-(трифторметил)бензил)хинолин-6-ил)(1,2-диметил-1Н-имидазол-5-ил)(1метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)метанол (370 мг, 0,66 ммоль, пример 80А), цианид цинка (147 мг, 1,26 ммоль), Х-р1юу (64,5 мг, 0,14 ммоль), порошок цинка (12 мг, 0,19 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (Рб2(бЬа)3, 98 мг, 0,11 ммоль) помещали в большой флакон для микроволновой печи, затем добавляли ИМА (8 мл, дегазирован аргоном), флакон герметизировали и вакуумировали. Смесь нагревали до 125°С в алюминиевом колбонагревателе. Смесь фильтровали через подушку Сей1е® в еще теплом состоянии, промывали ЕЮАс-МеОН (10:1) и концентрировали в вакууме с получением коричневого масла. Неочищенный материал очищали методом ОФ-ВЭЖХ с получением заявляемого соединения в виде беловатого твердого вещества. МС т/е 548,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (500 МГц, СИС13) δ м.д. 8,19 (с, 1Н), 7,87 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,50 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,42 (очевидно д, 8,1 Гц, 3Н), 7,37,4 (м, 1Н), 6,41 (с, 1Н), 4,41-4,26 (м, 2Н), 4,10 (с, 3Н), 3,90 (с, 3Н), 3,64 (с, 3Н), 2,58 (с, 3Н). Рацемический материал разделяли на его индивидуальные энантиомеры с использованием следующих условий: колонка СЖХ С1йга1рак 1А (5 мкм), 85% гексан: 15% ЕЮН (содержащий 0,2% Е13Х), с получением двух энантиомеров. Первый элюируемый энантиомер представлял собой пример 81В, а второй элюируемый энантиомер представлял собой пример 81С.
Пример 82. (4-Хлор-2-метокси-3-(4-(трифторметил)бензил)хинолин-6-ил)(2,4-диметилоксазол-5ил)(1 -метил-1Н-1,2,3-триазол-5 -ил)метанол
В колбу, содержащую 1-метил-1Н-1,2,3-триазол (200 мг, 2,41 ммоль, получен в соответствии с международной заявкой на договор о патентной кооперации 2008098104), добавляли ТГФ (20 мл) и бесцветный раствор охлаждали до -40°С. Затем по каплям добавляли н-ВиЫ (2,5 М в гексанах, 1,0 мл, 2,5 ммоль) с получением темного красно-коричневого вязкого раствора. Смесь перемешивали при -30°С в течение 35 мин, затем добавляли однородный раствор в ТГФ (4-хлор-2-метокси-3-(4(трифторметил)бензил)хинолин-6-ил)(2,4-диметилоксазол-5-ил)метанона (50 0 мг, 1,05 ммоль, в 4 мл ТГФ, промежуточное соединение 51: стадия Ь) при -20°С. Реакционная смесь приобрела темнокоричневый цвет, и ее поместили в баню с ледяной водой и дали постепенно нагреться до комнатной температуры. Через 45 мин смесь погасили водным раствором КН4С1 и экстрагировали с помощью ЕЮАс/ТГФ (10:2), 4х50 мл. Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, высушивали над №28О4, отфильтровывали и концентрировали с получением коричневого масла. Хроматографирование на силикагеле (3% МеОН-ДХМ с увеличением до 5% МеОН-ДХМ) позволило получить заявляемое соединение в виде твердого вещества тускло-янтарного цвета. МС т/е 558,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, СИСЕ) δ м.д. 8,15 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,86 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,54-7,47 (м, 3Н), 7,40 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,14 (с, 1Н), 4,35 (с, 2Н), 4,10 (с, 3Н), 4,03 (с, 1Н), 3,92 (с, 3Н), 2,40 (с, 3Н), 1,54 (с, 3Н).
Пример 83А. 1-(4-((3-(4-(1Н-Пиразол-1-ил)бензил)-4-хлор-2-метоксихинолин-6-ил)(гидрокси)(фенил)метил)пиперидин-1 -ил)этанон
Раствор н-ВиЫ (2,5 М в гексанах, 0,208 мл, 0,333 ммоль) добавляли по каплям через шприц к раствору 3-(4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-6-бром-4-хлор-2-метоксихинолина (150 мг, 0,350 ммоль, промежуточное соединение 16) в безводном ТГФ (3,5 мл) при -78°С. Через 3 мин добавляли по каплям раствор 1(4-бензоилпиперидин-1-ил)этанона (80,9 мг, 0,350 ммоль, промежуточное соединение 52) в безводном ТГФ (3,5 мл). Для количественного анализа переноса использовали дополнительно 0,5 мл безводного ТГФ. Реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин при -78°С, и колбу помещали в баню с ледяной водой. Через 30 мин добавили воду (5 мл). Полученную двухфазную смесь нагревали до комнатной температуры и затем разделяли между водой (25 мл) и этилацетатом (40 мл). Слои разделяли. Органический слой высушили сульфатом натрия. Высушенный раствор фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток очищали методом колоночной флэш-хроматографии (силикагель, первоначально 50% этилацетат/гексаны с переходом к 100% этилацетату), а затем методом обращенно-фазовой ВЭЖХ [сначала смесь 5% ацетонитрил-вода (содержащая 0,05% ТРА об./об.) с переходом к 5% смеси вода (с 0,05% ТРА об./об.)-ацетонитрил] с получением заявляемого соединения в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (500 МГц, СИСЕ) δ м.д. 8,31-8,25 (м, 1Н), 7,85 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,80-7,72 (м, 1Н), 7,71-7,61 (м, 2Н), 7,59- 113 026415
7,47 (м, 4Н), 7,39-7,29 (м, 4Н), 7,27-7,19 (м, ’Н), 6,46-6,40 (м, ’Н), 4,76-4,62 (м, ’Н), 4,31 (с, 2Н), 4,05 (с, 3Н), 3,83 (т, 1=16,3 Гц, ’Н), 3,17-3,00 (м, ’Н), 2,83-2,71 (м, ’Н), 2,66-2,53 (м, ’Н), 2,06 (с, 3Н), 1,75-1,29 (м, 4Н). МС (ИЭР): масса рассчитана для Сз4Н33С1Ы4Оз, 580,2; т/ζ получено 581,2 [М+Н]+. Данный рацемат разделяли методом хиральной ВЭЖХ (колонка СЫга1рак АО, 250 г, 50 ммх21 см, элюент - этанол, 80 мл/мин, длина волны 240 нм) с получением двух энантиомеров. Первый элюируемый энантиомер представлял собой пример 83В: ’Н ЯМР (500 МГц, СИСЬ) δ м.д. 8,29 (дд, 1=8,1, 2,1 Гц, ’Н), 7,87-7,82 (м, ’Н), 7,79-7,72 (м, ’Н), 7,71-7,61 (м, 2Н), 7,59-7,48 (м, 4Н), 7,38-7,29 (м, 4Н), 7,26-7,18 (м, ’Н), 6,46-6,39 (м, ’Н), 4,75-4,61 (м, ’Н), 4,31 (с, 2Н), 4,05 (с, 3Н), 3,81 (т, 1=16,2 Гц, ’Н), 3,14-3,00 (м, ’Н), 2,82-2,69 (м, ’Н), 2,64-2,51 (м, ’Н), 2,03 (с, 3Н), 1,76-1,20 (м, 4Н); МС (ИЭР): масса рассчитана для С34Н33С1Ы4О3, 580,2; получено т/ζ 581,2 [М+Н]+. Второй элюируемый энантиомер представлял собой пример 83С: ’Н ЯМР (500 МГц, СИСЬ) δ м.д. 8,29 (дд, 1=8,1, 2,1 Гц, ’Н), 7,85 (д, 1=2,3 Гц, ’Н), 7,79-7,72 (м, ’Н), 7,71-7,61 (м, 2Н), 7,59-7,48 (м, 4Н), 7,38-7,29 (м, 4Н), 7,26-7,18 (м, ’Н), 6,45-6,40 (м, ’Н), 4,75-4,60 (м, ’Н), 4,31 (с, 2Н), 4,05 (с, 3Н), 3,89-3,75 (м, ’Н), 3,15-2,98 (м, ’Н), 2,82 -2,70 (м, ’Н), 2,64-2,49 (м, ’Н), 2,04 (с, 3Н), 1,75-1,28 (м, 4Н); МС (ИЭР): масса рассчитана для С34Н33С1Ы4О3, 580,2; т/ζ получено 581,2 [М+Н]+.
Пример 84. (3 -(4-(1Н-Пиразол-1 -ил)бензил)-2,4-дихлор-8-метилхинолин-6-ил)(1 -метил-’Н-имидазол-5-ил)(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)метанол
Смесь 3-(4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-6-бром-2,4-дихлор-8-метилхинолина (393 мг, 0,880 ммоль, промежуточное соединение 19: стадия а) и (1-метил-1Н-имидазол-5-ил)(6-(трифторметил)пиридин-3ил)метанона (224 мг, 0,880 ммоль, промежуточное соединение 36: стадия с) в безводном дегазированном ТГФ (16 мл, ТГФ дегазировали азотом в течение 1 ч) охлаждали до -78°С и добавляли н-ВиЫ (1,6 М в гексане, 0,5 мл, 0,8 ммоль) в течение 1,5 мин. Перемешивание продолжали при -78°С в течение 10 мин, и баню с сухим льдом заменяли баней с ледяной водой. Перемешивание проводили в течение 1 ч, после чего реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором ЫН4С1. Добавляли ЕЮАс, слои разделяли, и водную смесь снова экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические экстракты высушили над М§8О4, профильтровали, и удалили растворители при пониженном давлении. Очистка методом колоночной флэш-хроматографии (5% МеОН в дихлорметане) позволила получить, по существу, чистое заявляемое соединение. МС (ИЭР): 623,2.
Пример 85. (3 -(4-(1Н-Пиразол-1-ил)бензил)-2,4-дихлор-метилхинолин-6-ил)(4-хлорфенил)(1 -метил1Н-имидазол-5-ил)метанол
Смесь 3-(4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-6-бром-2,4-дихлор-8-метилхинолина (393 мг, 0,880 ммоль, промежуточное соединение 19: стадия а) и (4-хлорфенил)(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метанона (194 мг, 0,880 ммоль, промежуточное соединение 1: стадия Ь) в безводном дегазированном ТГФ (16 мл) охладили до -78°С и добавляли н-ВиЫ (1,6 М в гексане, 0,5 мл, 0,8 ммоль) в течение 1,5 мин. Перемешивание продолжали при -78°С в течение 10 мин, и баню с сухим льдом и ацетоном заменяли баней с ледяной водой. Перемешивание продолжали в течение 1 ч и реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором ЫН4С1. Добавляли ЕЮАс, слои разделяли, и водную смесь снова экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические экстракты высушили над М§8О4, профильтровали, и удалили растворители при пониженном давлении. Очистка методом колоночной флэш-хроматографии (5% МеОН в дихлорметане) позволила получить, по существу, чистое заявляемое соединение. МС (ИЭР): 588,2.
- 114 026415
Пример 86. (3-(4-(1Н-Пиразол-1-ил)бензил)-4-хлор-2-(диэтиламино)хинолин-6-ил)(1-метил-1Нимидазол-5 -ил)(6-(трифторметил)пиридин-3 -ил)метанол
В круглодонную колбу помещали 3-(4-(1Η-пиразол-1-ил)бензил)-6-бром-4-хлор-N,Nдиэтилхинолин-2-амин (380 мг, 0,809 ммоль, промежуточное соединение 46) и (1-метил-1Н-имидазол-5ил)(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)метанон (206 мг, 0,809 ммоль, промежуточное соединение 36, стадия с), колбу вакуумировали и заново заполняли аргоном. Добавляли ТГФ (13,5 мл) и раствор охлаждали на бане с сухим льдом и ацетоном в течение 10 мин. Добавляли н-ВиЫ (1,6 М в гексане, 0,506 мл, 0,809 ммоль) по каплям через шприц. Смесь перемешивали при температуре -78°С в течение 30 мин и затем перемешивали на ледяной бане в течение 30 мин. Реакцию погасили добавлением насыщенного водного раствора ХН4С1, разбавили водой и экстрагировали ЕЮАс (3х). Органическую фазу высушивали (Nа28О4), отфильтровывали и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной флэшхроматографии (силикагель, 50-100% ЕЮАс/гексаны) с получением заявляемого соединения в виде белой пены.
Пример 87А. (4-Хлор-2-метокси-3-(4-(трифторметил)бензил)хинолин-6-ил)(2,6-диметилпиридин-3ил) (1-метил-1Н-1,2,3 -триазол-5 -ил)метанамин
Смесь (8)-(4-хлор-2-метокси-3 -(4-(трифторметил)бензил)хинолин-6-ил)(2,6-диметилпиридин-3 ил)(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)метилацетата (646 мг, 1,06 ммоль, промежуточное соединение 55) и аммония в МеОН (3,3 мл, 23 ммоль, 7,0 М) в герметичной выдерживающей давление пробирке нагревали при 65°С в течение 18 ч и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали методом колоночной флэшхроматографии (силикагелевая колонка 40 г, 50-100% ЕЮАс в гептанах и 5-10% МеОН в СН2С12) с получением заявляемого соединения в виде масла. 1Н ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 8,02 (д, 1=2,02 Гц, 1Н), 7,82 (д, 1=9,09 Гц, 1Н), 7,51 (д, 1=8,08 Гц, 2Н), 7,37-7,44 (м, 3Н), 7,08 (д, 1=8,08 Гц, 1Н), 7,02 (с, 1Н), 6,98 (д, 1=8,08 Гц, 1Н), 4,34 (с, 2Н), 4,09 (с, 3Н), 3,94 (с, 3Н), 2,56 (с, 3Н), 2,30 (с, 3Н).
Очистка методом хиральной ВЭЖХ (СЫга1се1 ОЭ, 100% МеОН) позволила получить два чистых энантиомера.
Пример 87В: 1Н ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 8,02 (д, 1=2,02 Гц, 1Н), 7,82 (д, 1=9,09 Гц, 1Н), 7,51 (д, 1=8,08 Гц, 2Н), 7,37-7,44 (м, 3Н), 7,07 (д, 1=8,08 Гц, 1Н), 7,02 (с, 1Н), 6,98 (д, 1=8,08 Гц, 1Н), 4,34 (с, 2Н), 4,09 (с, 3Н), 3,94 (с, 3Н), 2,56 (с, 3Н), 2,52 (с, 2Н), 2,29 (с, 3Н); МС т/е 567,2 (М+Н); и пример 87С: 1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 8,02 (д, 1=2,02 Гц, 1Н), 7,82 (д, 1=8,59 Гц, 1Н), 7,51 (д, 1=8,08 Гц, 2Н), 7,37-7,44 (м, 3Н), 7,07 (д, 1=8,08 Гц, 1Н), 7,02 (с, 1Н), 6,98 (д, 1=8,08 Гц, 1Н), 4,34 (с, 2Н), 4,09 (с, 3Н), 3,94 (с, 3Н),
2,56 (с, 3Н), 2,53 (с, 2Н), 2,29 (с, 3Н); МС т/е 567,2 (М+Н).
Пример 88А. 6-((2,6-Диметилпиридин-3-ил)(гидрокси)(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)метил)-3-(4-
Выдерживающую давление пробирку, содержащую (2,4-дихлор-3-(4-(трифторметил)бензил)хинолин-6-ил)(2,6-диметилпиридин-3-ил)(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)метанол (900 мг,
1,57 ммоль, промежуточное соединение 56), РД2ДЪа3 (145 мг, 0,160 ммоль), дициклогексил(2',4',6'триизопропил-[1,1'-бифенил]-2-ил)фосфин (Х-Рйо8, 75 мг, 0,16 ммоль), цианид цинка (98 мг, 0,83 ммоль) и нанопорошок цинка (18 мг, 0,28 ммоль) в Ν,Ν-диметилацетамиде (11 мл), продували азотом в течение 8 мин и затем нагревали при 94°С в течение 4 ч. Смеси дали охладиться до комнатной температуры и профильтровали. Фильтрат концентрировали под вакуумом и добавляли ЕЮАс и насыщенный водный
- 115 026415
НН4С1. Органический слой разделяли, и водный слой экстрагировали с помощью ЕЮАс. Объединенные органические слои высушили (На28О4), отфильтровывали и концентрировали. Остаток очищали с использованием обращенно-фазовой ВЭЖХ (вода/ацетонитрил/0,1% ТРА) с получением заявляемого соединения в виде трифторацетата. ’Н ЯМР (400 МГц, МеОО-й4) δ 8,37-8,40 (м, ’Н), 8,3’ (д, 1=9,09 Гц, ’Н), 7,80-7,88 (м, 2Н), 7,70 (д, 1=8,08 Гц, ’Н), 7,66 (д, 1=8,08 Гц, 2Н), 7,53-7,57 (м, 2Н), 7,2’ (с, ’Н), 4,75 (с, 2Н), 4,00 (с, 3Н), 2,77 (с, 3Н), 2,65 (с, 3Н); МС т/е 554,2 (М+Н).
Вышеуказанный трифторацетат растворяли в дихлорметане и промывали насыщенным водным НаНСО3. Водный слой экстрагировали с помощью дихлорметана. Объединенные органические слои высушивали (На28О4), фильтровали, концентрировали и очищали методом хиральной ВЭЖХ (колонка С1йга1рак ОЭ-Н, 80% гептаны/20% ЕЮН) с получением двух чистых энантиомеров.
Пример 88В. ’Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 8,40 (с, ’Н), 8,20 (д, 1=9,09 Гц, ’Н), 7,58-7,68 (м, 3Н), 7,527,58 (м, 2Н), 6,97 (д, 1=8,08 Гц, ’Н), 6,88 (д, 1=7,58 Гц, ’Н), 6,80 (с, ’Н), 5,17 (уш. с, ’Н), 4,67 (с, 2Н), 3,96 (с, 3Н), 2,53 (с, 3Н), 2,36 (с, 3Н); МС т/е 554,1 (М+Н); и пример 88С: ’Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 8,40 (д, 1=2,02 Гц, ’Н), 8,20 (д, 1=8,59 Гц, ’Н), 7,58-7,66 (м, 3Н), 7,52-7,57 (м, 2Н), 6,97 (д, 1=8,08 Гц, ’Н), 6,88 (д, 1=8,08 Гц, ’Н), 6,8’ (с, ’Н), 4,96 (уш. с, ’Н), 4,67 (с, 2Н), 3,96 (с, 3Н), 2,53 (с, 3Н), 2,36 (с, 3Н); МС т/е 554,1 (М+Н).
Пример 89. трет-Бутил 3-((4-хлор-2-этил-3-(4-(трифторметил)бензил)хинолин-6-ил)(гидрокси)(1метил-’Н-1,2,3 -триазол-5 -ил)метил)азетидин-1 -карбоксилат
Раствор н-ВиЫ (2,5 М в гексанах, 0,746 мл, 1,87 ммоль) добавляли по каплям через шприц к перемешиваемому раствору 6-бром-4-хлор-2-этил-3-(4-(трифторметил)бензил)хинолина (0,800 г, 1,87 ммоль, промежуточное соединение 58: стадия с) в безводном ТГФ (18 мл) при -78°С. Через 5 мин добавляли по каплям через шприц раствор трет-бутил 3-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-карбонил)азетидин-1карбоксилата (0,604 г, 2,27 ммоль, промежуточное соединение 59: стадия Ь) в безводном ТГФ (5 мл). Через 5 мин колбу снимали с охлаждающей бани и давали нагреться. Через 5 мин колбу погружали в баню с ледяной водой. Через 20 мин добавляли воду (20 мл) и этилацетат (100 мл). Слои разделяли. Органический слой высушивали над сульфатом натрия и высушенный раствор фильтровали. Целит (5 г) добавили к фильтрату, и растворители удалили роторным испарителем с получением свободнотекучего порошка. Порошок загрузили в силикагелевую колонку. Элюировали сначала 30% этилацетатом в гексанах, с градиентом к 80% этилацетату/гексанам, с получением заявляемого соединения в виде желтого твердого вещества. ’Н ЯМР (500 МГц, СПС13) δ м.д. 8,37 (д, 1=2,0 Гц, ’Н), 8,00 (д, 1=8,8 Гц, ’Н), 7,55 (с, ’Н), 7,53 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,45-7,40 (м, ’Н), 7,2’ (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 4,50 (с, 2Н), 4,26-4,20 (м, ’Н), 4,05-3,99 (м, ’Н), 3,97-3,90 (м, ’Н), 3,7’ (с, 3Н), 3,67-3,60 (м, ’Н), 3,54-3,46 (м, ’Н), 2,97-2,89 (м, 2Н), 1,39 (с, 9Н), 1,33-1,28 (м, 3Н), 1,71-1,63 (м, ’Н); МС (ИЭР): масса рассчитана для С31Н33С1Р3Н5О3, 615,2; получено т/ζ 616,0 [М+Н]+.
Пример 90А. 1 -(3 -((4-Хлор-2-этил-3 -(4-(трифторметил)бензил)хинолин-6-ил)(гидрокси)(1 -метил1Н-1,2,3 -триазол-5 -ил)метил)азетидин-1 -ил)этанон
Трифторуксусную кислоту (0,442 мл, 5,78 ммоль) добавляли по каплям через шприц к перемешиваемому охлажденному льдом трет-бутил 3-((4-хлор-2-этил-3-(4-(трифторметил)бензил)хинолин-6ил)(гидрокси)(’-метил-’Н-’,2,3-триазол-5-ил)метил)азетидин-’-карбоксилату (0,356 г, 0,578 ммоль, пример 89) в дихлорметане (2,9 мл). Через 20 мин колбу извлекли из охлаждающей бани и дали нагреться до комнатной температуры. Через 18 ч последовательно добавляли дихлорметан (15 мл) и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (10 мл). Двухфазную смесь перемешивали в течение 10 мин. Смесь разделили между водой (10 мл) и дихлорметаном (10 мл). Слои разделяли. Органический слой высушили сульфатом натрия. Высушенный раствор фильтровали и фильтрат концентрировали до получения маслянистого остатка. Остаток растворяли в дихлорметане (5,8 мл). Последовательно добавляли триэтиламин (0,401 мл, 2,89 ммоль) и уксусный ангидрид (0,218 мл, 2,3’ ммоль) и раствор нагревали до 46°С. Через 2 ч реакционную смесь охладили до комнатной температуры. Последовательно добавляли дихлорметан (50 мл) и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. Двухфазную смесь перемешивали в течение 10 мин. Затем разделили слои. Органический слой высушивали над сульфатом натрия и высушенный раствор фильтровали. Целит (4 г) добавили к фильтрату, и растворители удалили роторным испарителем с
- 116 026415 получением свободнотекучего порошка. Порошок загрузили в силикагелевую колонку. Элюирование сначала дихлорметаном с переходом к смеси 10% метанол-дихлорметан позволило получить заявляемое соединение в виде белого твердого вещества. Ή ЯМР (500 МГц, СИС13, смесь амидных ротамеров 3:1, * обозначает минорный поворотный изомер) δ м.д. 8,44 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,39* (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 8,03-7,97 (м, 1Н), 7,57-7,50 (м, 3Н), 7,48-7,42 (м, 1Н), 7,24-7,18 (м, 2Н), 6,42 (с, 1Н), 5,48* (с, 1Н), 4,56-4,46 (м, 2Н), 4,43-4,36* (м, 1Н), 4,36-4,31* (м, 1Н), 4,26-4,19 (м, 1Н), 4,19-4,13 (м, 1Н), 4,07-3,99 (м, 1Н), 3,81-3,62 (м, 4Н), 3,61-3,46 (м, 1Н), 2,97-2,90 (м, 2Н), 1,81* (с, 3Н), 1,58 (с, 3Н), 1,35-1,26 (м, 3Н); МС (ИЭР): масса рассчитана для С28Н27С1РзН5О2, 557,2; получено т/ζ 558,0 [М+Н]+.
-(3 -((4-Хлор-2-этил-3 -(4-(трифторметил)бензил)хинолин-6-ил)(гидрокси)(1 -метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)метил)азетидин-1-ил)этанон очищали методом хиральной СЖХ [колонка СШгасе1 ОИ-Н, 5 мкм, 250x20 мм, подвижная фаза: 60% диоксид углерода, 40% этанол (содержащий 0,3% диизопропиламина)] с получением двух энантиомеров. Первый элюируемый энантиомер представлял собой пример 90В: 1Н ЯМР (500 МГц, СИС13, 1,5:1 смесь амидных ротамеров, * обозначает минорный ротамер) δ м.д. 8,41 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,37* (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,01 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 7,53 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,51* (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,47-7,42 (м, 1Н), 7,21 (д, 1=7,9 Гц, 2Н), 7,18* (д, 1=7,9 Гц, 2Н), 5,66 (с, 1Н), 5,22* (с, 1Н),
4,50 (с, 2Н), 4,48* (с, 2Н), 4,42-4,35* (м, 1Н), 4,34-4,28* (м, 1Н), 4,23-4,08 (м, 3Н), 4,04-3,98* (м, 1Н), 3,813,67 (м, 4Н), 3,63-3,48 (м, 1Н), 2,98-2,88 (м, 2Н), 1,83 (с, 3Н), 1,76* (с, 3Н), 1,34-1,26 (м, 3Н); МС (ИЭР): масса рассчитана для С28Н27С1Р3Н5О2, 557,2; т/ζ получено 558,2 [М+Н]+.
Второй элюируемый энантиомер представлял собой пример 90С: 1Н ЯМР (500 МГц, СИС13, 1,5:1 смесь амидных ротамеров, * обозначает минорный ротамер) δ м.д. 8,42 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,38* (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 8,03-7,98 (м, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 7,53 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,51* (д, 1=7,9 Гц, 2Н), 7,48-7,43 (м, 1Н), 7,21 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,18* (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 5,95 (с, 1Н), 5,51* (с, 1Н), 4,50 (с, 2Н), 4,48* (с, 2Н), 4,414,36* (м, 1Н), 4,35-4,31* (м, 1Н), 4,22-4,10 (м, 3Н), 4,04-3,99* (м, 1Н), 3,80-3,67 (м, 4Н), 3,62-3,56* (м, 1Н),
3,56-3,49 (м, 1Н), 2,93 (арр р, 1=7,5 Гц, 2Н), 1,83 (с, 3Н), 1,75* (с, 3Н), 1,33-1,27 (м, 3Н); МС (ИЭР): масса рассчитана для С28Н27С1Р3Н5О2, 557,2; т/ζ получено 558,2 [М+Н]+.
Пример 91А. (4-Хлор-2-этил-3 -(4-(трифторметил)бензил)хинолин-6-ил)(1 -метил-1Н-1,2,3-триазол5-ил)(1 -(метилсульфонил)азетидин-3 -ил)метанол
Трифторуксусную кислоту (0,511 мл, 6,67 ммоль) добавляли по каплям через шприц к охлажденному перемешиваемому раствору трет-бутил 3-((4-хлор-2-этил-3-(4-(трифторметил)бензил)хинолин-6ил)(гидрокси)(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)метил)азетидин-1-карбоксилата (0,411 г, 0,667 ммоль, пример 89) в дихлорметане (3,3 мл). Через 20 мин колбу извлекли из охлаждающей бани и дали нагреться до комнатной температуры. Через 18 ч последовательно добавляли дихлорметан (15 мл) и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (10 мл). Двухфазную смесь перемешивали в течение 10 мин. Смесь разделили между водой (10 мл) и дихлорметаном (10 мл). Слои разделяли. Органический слой высушили сульфатом натрия. Высушенный раствор фильтровали и фильтрат концентрировали с получением беловатого твердого вещества. Остаток растворили в высушенном дихлорметане (6,1 мл). Полученный раствор охлаждали в бане с ледяной водой. Последовательно добавили триэтиламин (0,257 мл, 1,85 ммоль) и метансульфонилхлорид (0,072 мл, 0,924 ммоль). Через 25 мин добавили дихлорметан (50 мл) и воду (25 мл). Слои разделяли. Водный слой экстрагировали дихлорметаном (15 мл). Органические слои объединяли, и объединенный раствор высушивали сульфатом натрия. Высушенный раствор профильтровали. Целит (5 г) добавили к фильтрату, и растворители удалили роторным испарителем с получением свободнотекучего порошка. Порошок загрузили в силикагелевую колонку. Элюировали сначала дихлорметаном с градиентом к 7% смеси метанол-дихлорметан с получением заявляемого соединения в виде неочищенного белого твердого вещества, которое не было чистым. Дополнительная очистка методом ОФ-ВЭЖХ (Н2О/ацетонитрил/ТРА) с последующим разделением между дихлорметаном и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия для нейтрализации аммонийных солей позволили получить заявляемое соединение в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, СИС13) δ м.д. 8,38 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,02 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,54 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,49 (с, 1Н), 7,44-7,40 (м, 1Н), 7,21 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 5,25 (с, 1Н),
4,51 (с, 2Н), 4,27-4,08 (м, 3Н), 3,72 (с, 3Н), 3,63-3,51 (м, 2Н), 2,99-2,87 (м, 5Н), 1,35-1,27 (м, 3Н); МС (ИЭР): масса рассчитана для С27Н27С1Р3Н5О38, 593,1; т/ζ получено 594,0 [М+Н]+.
(4-Хлор-2-этил-3 -(4-(трифторметил)бензил)хинолин-6-ил)( 1 -метил-1Н-1,2,3-триазол-5 -ил)( 1 -(метилсульфонил)азетидин-3-ил)метанол очищали методом хиральной СЖХ (колонка СШга1рак АЭ-Н, 5 мкм, 250x20 мм, подвижная фаза: 75% диоксид углерода, 25% изопропанол) с получением двух энантиомеров. Первый элюируемый энантиомер представлял собой пример 91В: 1Н ЯМР (400 МГц, СЭСТ) δ м.д. 8,36 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,03 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,57 (с, 1Н), 7,54 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,41 (дд, 1=8,8, 2,1 Гц, 1Н), 7,21 (д, 1=7,9
- 117 026415
Гц, 2Н), 4,51 (с, 2Н), 4,28-4,22 (м, 1Н), 4,17-4,09 (м, 2Н), 3,90 (с, 1Н), 3,73 (с, 3Н), 3,67-3,54 (м, 2Н), 2,982,90 (м, 2Н), 2,89 (с, 3Н), 1,34-1,28 (м, 3Н); МС (ИЭР): масса рассчитана для С27Н27С1Р3Ы5О38, 593,1; т/ζ получено 594,0 [М+Н]+.
Второй элюируемый энантиомер представлял собой пример 91С: 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ м.д. 8,36 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,03 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 7,54 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,43-7,39 (м, 1Н), 7,21 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 4,51 (с, 2Н), 4,30-4,23 (м, 1Н), 4,15-4,07 (м, 2Н), 3,73 (с, 3Н), 3,69-3,55 (м, 3Н), 2,99-2,90 (м, 2Н), 2,89 (с, 3Н), 1,33-1,28 (м, 3Н); МС (ИЭР): масса рассчитана для С27Н27С1Р3Ы5О38, 593,1; т/ζ получено 594,0 [М+Н]+.
Пример 92А. (2-(Азетидин-1-ил)-4-хлор-3-(4-(трифторметил)бензил)хинолин-6-ил)(1-метил-1Нимидазол-5-ил)(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)метанол
В герметичную пробирку объемом 75 мл добавили (2,4-дихлор-3-(4(трифторметил)бензил)хинолин-6-ил)(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)метанол (2,50 г, 4,09 ммоль, промежуточное соединение 60), азетидин (0,83 мл, 12,3 ммоль) и диметилформамид (30 мл). Реакционный сосуд герметизировали и нагрели до температуры 100°С на масляной бане. После нагревания в течение ночи сосуд охлаждали, и содержимое переносили в делительную воронку, разбавив этилацетатом. Органическую фазу экстрагировали насыщенным водным раствором хлорида аммония и деионизированной водой. Органическую фазу отделили, высушили над сульфатом магния, профильтровали и выпарили насухо при пониженном давлении. Хроматографирование на силикагеле (дихлорметан с повышением до 10% (2 М аммония в метаноле) в дихлорметане) позволило получить заявляемое соединение. МС (ИЭР): масса рассчитана для С31Н24С1Р6Ы5О, 631,16; т/ζ получено 632,5 [М+Н]+. Ή ЯМР (600 МГц, Хлороформ-й) δ 8,81 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 8,05 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,87 (дд, 1=8,3, 2,2 Гц, 1Н), 7,70 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,60 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,52 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,46 (дд, 1=8,8, 2,2 Гц, 1Н), 7,21 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,09 (д, 1=1,1 Гц, 1Н), 6,19 (д, 1=1,1 Гц, 1Н), 4,32 (с, 2Н), 4,13 (т, 1=7,7 Гц, 4Н), 3,31 (с, 3Н), 2,29-2,20 (м, 2Н).
Рацемический (2-(азетидин-1 -ил)-4-хлор-3 -(4-(трифторметил)бензил)хинолин-6-ил)(1 -метил-1Нимидазол-5-ил)(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)метанол очищали методом хиральной СЖХ (неподвижная фаза: СШКАЬРАК Λϋ-Н 5 мкм 250x20 мм, подвижная фаза: 60% СО2, 40% смесь МеОНЛРгОН 50/50 об./об.) с получением двух энантиомеров: пример 92В: МС (ИЭР): масса рассчитана для С31Н24С1Р6Ы5О, 631,16; т/ζ получено 632,5 [М+Н]+. !Н ЯМР (400 МГц, Хлороформ-й) δ 8,79 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 8,05 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,86 (дд, 1=8,2, 2,2 Гц, 1Н), 7,69 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,61 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,52 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,46 (дд, 1=8,8, 2,1 Гц, 1Н), 7,20 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,08 (с, 1Н), 6,18 (с, 1Н), 4,31 (с, 2Н), 4,13 (т, 1=7,6 Гц, 4Н), 3,31 (с, 3Н), 2,24 (п, 1=7,5 Гц, 2Н); и пример 92С: МС (ИЭР): масса рассчитана для С31Н24С1Р6Ы5О, 631,16; т/ζ получено 632,5 [М+Н]+. Ή ЯМР (400 МГц, Хлороформ-й) δ 8,79 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 8,05 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,86 (дд, 1=8,2, 2,2 Гц, 1Н), 7,69 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,61 (дд, 1=8,2, 0,8 Гц, 1Н),
7,52 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,46 (дд, 1=8,8, 2,2 Гц, 1Н), 7,20 (д, 1=7,9 Гц, 2Н), 7,08 (с, 1Н), 6,18 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 4,31 (с, 2Н), 4,13 (т, 1=7,6 Гц, 4Н), 3,30 (с, 3Н), 2,24 (п, 1=7,5 Гц, 2Н).
Пример 93. (4-Хлор-2-метокси-3 -(4-(трифторметил)бензил)хинолин-6-ил)-бис-( 1,2-диметил-1Нимидазол-5-ил)метанол
н-ВиЫ (2,66 М в гексанах, 0,963 мл, 2,56 ммоль) добавляли по каплям к перемешиваемой суспензии 5-бром-1,2-диметил-1Н-имидазола (470 мг, 2,68 ммоль) в ТГФ (7 мл) при ~ -70°С в аргоновой атмосфере. После перемешивания в течение еще 7 мин в суспензию по каплям добавляли в течение 5 мин раствор метил 4-хлор-2-метокси-3-(4-(трифторметил)бензил)хинолин-6-карбоксилата (500 мг, 1,22 ммоль, промежуточное соединение 64) в ТГФ (6 мл). Реакционную смесь перемешивали на бане с сухим льдом и ацетоном еще в течение 10 мин, затем снимали с холодной бани и перемешивали в течение 6 мин, затем перемешивали на ледяной бане в течение 2 мин, затем гасили 5 М ЫН4С1 (0,77 мл, 3,85 ммоль) с получением оранжевого раствора. Реакционную смесь высушивали (Ыа28О4), фильтровали и концентрировали, и осадок очищали методом колоночной флэш-хроматографии с силикагелем (0-10% МеОН/ДХМ) с получением заявляемого соединения. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8,21 (д, 1=1,97 Гц 1Н), 7,68 (д, 1=8,59 Гц, 1Н), 7,52 (д, 1=8,08 Гц, 2Н), 7,37-7,44 (м, 3Н), 6,19 (с, 2Н), 4,90 (уш. с, 1Н), 4,33 (с, 2Н), 4,06 (с, 3Н), 3,41 (с, 6Н), 2,30 (с, 6Н); МС т/е 570,2 (М+Н).
- 118 026415
Пример 94А. (4-Хлор-2-метокси-3 -((6-(трифторметил)пиридин-3 -ил)метил)хинолин-6-ил)(1 -метил1Н-имидазол-5-ил)(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)метанол
Раствор н-ВиЫ (2,5 М в гексанах, 2,75 мл, 6,88 ммоль) добавляли по каплям через шприц к раствору 6-бром-4-хлор-2-метокси-3-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)метил)хинолона (3,00 г, 6,95 ммоль, промежуточное соединение 65: стадия с) в безводном ТГФ (35 мл) на бане с сухим льдом и ацетоном. Через 1,5 мин по каплям через шприц добавляли раствор 1-метил-1Н-имидазол-5-ил)(6(трифторметил)пиридин-3-ил)метанона (1,69 г, 6,61 ммоль, промежуточное соединение 36: стадия с) в безводном ТГФ (25 мл). Для завершения количественного добавления использовали дополнительные 10 мл ТГФ. Реакционную смесь перемешивали в течение 7 мин на бане с сухим льдом и ацетоном, затем помещали в баню с ледяной водой. Через 10 мин смесь снимали с бани с ледяной водой и давали ей нагреться до температуры окружающей среды. Реакцию гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония, и смесь делили между водой и ДХМ. Слои разделили и водную фазу дополнительно экстрагировали ДХМ. Органическую фазу высушили (Ча28О4), профильтровали и сконцентрировали насухо. Неочищенный продукт очищали методом колоночной флэш-хроматографии (силикагель, 0-5% МеОНДХМ) с получением заявляемого соединения. 1Н ЯМР (4 00 МГц, С'ОСЬ) δ 8,81 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 8,71 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 8,17 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,88 (ддд, 1=8,3, 2,4, 0,9 Гц, 1Н), 7,81 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,76 (ддд, 1=8,2, 2,2, 1,0 Гц, 1Н), 7,62 (дд, 1=8,2, 0,9 Гц, 1Н), 7,58-7,54 (м, 2Н), 7,17-7,15 (м, 1Н), 6,71 (с, 1Н), 6,22 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 4,34 (с, 2Н), 4,08 (с, 3Н), 3,32 (с, 3Н). МС т/е 608,0 (М+Н).
Пример 94А очищали методом хиральной СЖХ (СЫга1Рак АО, 75:25 СО2/этанол) с получением двух чистых энантиомеров. Первый элюируемый энантиомер представлял собой пример 94В: 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8,80 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 8,72-8,70 (м, 1Н), 8,17-8,15 (м, 1Н), 7,91-7,88 (м, 1Н), 7,81 (дд, 1=8,7, 0,6 Гц, 1Н), 7,78-7,73 (м, 1Н), 7,65 (дд, 1=8,3, 0,8 Гц, 1Н), 7,58-7,54 (м, 2Н), 7,25 (с, 1Н), 6,29 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 5,71 (с, 1Н), 4,34 (с, 2Н), 4,08 (с, 3Н), 3,34 (с, 3Н). МС т/е 608,1 (М+Н). Второй элюируемый энантиомер представлял собой пример 94С: 1Н ЯМР (500 МГц, СОС13) δ 8,80 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 8,72 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,15 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,91-7,88 (м, 1Н), 7,82 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,77-7,74 (м, 1Н), 7,65 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,58-7,54 (м, 2Н), 7,29 (с, 1Н), 6,33 (с, 1Н), 5,22 (с, 1Н), 4,34 (с, 2Н), 4,08 (с, 3Н), 3,35 (с, 3Н). МС т/е 608,1 [М+Н].
Пример 95. (4-Хлор-2-метокси-3 -(4-(трифторметил)бензил)хинолин-6-ил)(4-хлорфенил)(1 -метил1Н-имидазол-5-ил)метанол
Раствор н-ВиЫ (2,5 М в гексанах, 4,6 мл, 11,5 ммоль) добавляли по каплям через шприц к раствору 6-бром-4-хлор-2-метокси-3-(4-(трифторметил)бензил)хинолина (5,0 г, 11,6 ммоль, промежуточное соединение 47: стадия й) в безводном ТГФ (58 мл) на бане с сухим льдом и ацетоном. Через 1 мин по каплям через шприц добавляли раствор (4-хлорфенил)(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метанона (2,6 г, 11,6 ммоль, промежуточное соединение 1: стадия Ь) в безводном ТГФ (58 мл). Для завершения количественного добавления использовали дополнительные 10 мл ТГФ. Реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин на бане с сухим льдом и ацетоном, затем помещали в баню с ледяной водой. Через 10 мин смесь снимали с бани с ледяной водой и давали ей нагреться до температуры окружающей среды. Реакцию гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония, и смесь делили между водой и ДХМ. Слои разделили и водную фазу дополнительно экстрагировали ДХМ. Органическую фазу высушивали (Ча28О4), отфильтровывали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали методом колоночной флэш-хроматографии (силикагель, 0-3% МеОН-ДХМ) с получением заявляемого соединения. 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8,12 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,77 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,53 (дд, 1=8,8, 2,1 Гц, 1Н), 7,51-7,47 (м, 2Н), 7,40-7,36 (м, 2Н), 7,28-7,32 (м, 4Н), 7,23-7,21 (м, 1Н), 6,29 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 5,06 (с, 1Н), 4,32 (с, 2Н), 4,07 (с, 2Н), 3,33 (с, 3Н). МС т/е 572,0 [М+Н].
- 119 026415
Пример 96. 6-((4-Цианофенил)(гидрокси)(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метил)-2-метокси-3-(4(трифторметил)бензил)хинолин-4-карбонитрил
В круглодонную колбу помещали (4-хлор-2-метокси-3-(4-(трифторметил)бензил)хинолин-6-ил)(4хлорфенил)(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метанол (2,8 г, 4,9 ммоль, пример 95), цианид цинка (1,7 г, 9,9 ммоль), цинковую пыль (82,6 мг, 1,3 ммоль), Х-Рйок (457,8 мг, 1,0 ммоль) и Рй2(йЬа)3 (457 мг, 0,5 ммоль). Колбу вакуумировали и заполняли азотом. Диметилацетамид (34 мл) продули аргоном и добавили к смеси. Через смесь в течение 1 мин пропускали аргон, затем колбу герметизировали и помещали в избыточное давление азота. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при температуре 120°С. Смеси давали охладиться до температуры окружающей среды, фильтровали через Се1йе® и промывали избытком ДХМ. Фильтрат промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, слои разделили, и экстрагировали водную фазу ДХМ. Объединенные органические слои высушивали (На2§О4), отфильтровывали и концентрировали до сухого состояния. Неочищенный продукт очищали методом колоночной флэш-хроматографии (силикагель, 0-5% МеОН-ДХМ) с получением заявляемого соединения. Ή ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ 8,18-8,15 (м, 1Н), 7,82-7,78 (м, 1Н), 7,66-7,61 (м, 2Н), 7,57-7,51 (м, 4Н), 7,51-7,44 (м 3Н), 7,18-7,16 (м, 1Н), 6,31 (с, 1Н), 6,27 (д, 1=1,1 Гц, 1Н), 4,37 (с, 2Н), 4,10 (с, 3Н), 3,33 (с, 3Н). МС т/е 554,2 [М+Н].
Пример 96А очищали методом хиральной СЖХ (СЫга1Рак Ю, 60:40 СО2/изопропанол (0,3% изопропиламин)) с получением двух чистых энантиомеров. Первый элюируемый энантиомер представлял собой пример 96В: Ή ЯМР (500 МГц, СИСЬ) δ 8,16-8,14 (м, 1Н), 7,80 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,67-7,64 (м, 2Н),
7.56- 7,52 (м, 4Н), 7,50 (дд, 1=8,8, 2,1 Гц, 1Н), 7,48-7,44 (м, 2Н), 6,34 (д, 1=1,1 Гц, 1Н), 5,35 (с, 1Н), 4,37 (с, 2Н), 4,10 (с, 3Н), 3,35 (с, 3Н). МС т/е 554,2 (М+Н). Второй элюируемый энантиомер представлял собой пример 96С: Ή ЯМР (500 МГц, СИСЬ) δ 8,15 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,80 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,67-7,63 (м, 2Н),
7.57- 7,52 (м, 4Н), 7,49 (дд, 1=8,8, 2,1 Гц, 1Н), 7,48-7,44 (м, 2Н), 7,24 (д, 1=1,3 Гц, 1Н), 6,32 (д, 1=1,1 Гц, 1Н), 5,54 (с 1Н), 4,37 (с, 2Н), 4,10 (с, 3Н), 3,35 (с, 3Н). МС т/е 554,2 [М+Н].
Пример 97А. 1 -(3 -((4-Хлор-2-метокси-3 -(4-(трифторметил)бензил)хинолин-6-ил)(гидрокси)(1 метил-1Н-1,2,3 -триазол-5 -ил)метил)азетидин-1 -ил)этанон
В колбу, содержащую азетидин-3-ил(4-хлор-2-метокси-3-(4-(трифторметил)бензил)хинолин-6ил)(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)метанол (14 0 мг, 0,2 7 ммоль, промежуточное соединение 66: стадия й), добавляли дихлорметан (8 мл) с получением суспензии при комнатной температуре. Добавили Е13Н (0,13 мл, 0,9 ммоль) и затем уксусный ангидрид (0,3 мл, 0,32 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 4 ч добавили дополнительное количество Е13Н (200 мкл) и дополнительное количество ацетилхлорида (25 мкл) и суспензию нагревали при 35°С в течение 18 ч. Реакцию гасили путем добавления 1 н. НаОН (2 мл) и воды (5 мл). Водную часть экстрагировали дихлорметаном (3x25 мл). Объединенные органические фазы высушили над Мд§О4, профильтровали и сконцентрировали. Неочищенный материал хроматографировали на силикагеле (5% МеОН-дихлорметан) с получением заявляемого соединения (88 мг) в виде беловатого твердого вещества. 1Н ЯМР (500 МГц, СО3СН, рацемат) 58,25 (дд, 1=14,0, 1,9 Гц, 1Н), 7,74 (дд, 1=8,7, 2,6 Гц, 1Н), 7,66 (д, 1=4,4 Гц, 1Н), 7,58-7,49 (м, 2Н), 7,48-7,33 (м, 3Н), 5,17 (с, 5Н), 5,06 (с, 0,5Н), 4,43-4,28 (м, 3Н), 4,22-4,10 (м, 1Н), 4,07-3,98 (м, 4Н), 3,93 (дд, 1=9,9, 6,0 Гц, 1Н), 3,82 (дд, 1=9,1, 5,6 Гц, 1Н), 3,72 (т, 1=8,6 Гц, 1Н), 3,65-3,48 (м, 5Н). МС (ИЭР): 560,1 [М+Н]+.
Рацемический материал разделяли методом СЖХ (неподвижная фаза: СШКАЬСЕЬ О1-Н 5 мкм 250x20 мм), подвижная фаза: 70% СО2, 30% МеОН (0,3% 1РгНН2), с получением примера 97В: первый элюируемый энантиомер, и примера 97С: второй элюируемый энантиомер.
Биологические данные Ш М!ТКО. Анализ ТйегтоИиог®.
ТйегтоИиог® представляет собой анализ с использованием флуоресценции, в котором оценивается аффинность связывания с лигандом путем измерения влияния лиганда на термическую стабильность белка (Райойапо, М.\У., Ре1ге11а, Е.С., К\уакпоккг Ι.Ό., ЬоЬапоу, ν.§., Мукйк, 1., СгаГ, Е., Сагуег, Т., Аке1, Е., §ргшдег, В.А., Ьапе, Р., апй §а1етте, Р.К. (2001). Шдй-йепкйу тпиа1т®ей 1йегта1 кЙ1Й аккаук ак а депега1 к!га!еду Гог йгид йтсоуегу. 1 Вюто1 §сгееп 6, 429-40 и Ма1ийк, Ό., Кгаш, 1. К., §а1етте, Р.К., апй
- 120 026415
Тобб, М.1. (2005). ТЬегтобупашк 51аЫШу οί сатЪойс апНубгаке: теакигетейк οί Ьтбтд аЛтПу апб к!о® сЫотебу икшд ТНегтоЕНюг. В1осНсш1к!гу 44, 5258-66). Данный подход может применяться в самых различных системах и имеет строгую теоретическую интерпретацию по количественной оценке равновесных констант связывания (Кс).
В эксперименте ТНегтоЕНюг®, в котором отслеживается стабильность белка при монотонном повышении температуры, лиганд, обладающий равновесным связыванием, заставляет срединную точку перехода в развернутое состояние (Тт) сместиться в область более высоких температур. Смещение температуры плавления, обозначенной как ДТт, пропорционально концентрации и аффинности лиганда. Эффективности соединений можно сравнивать по ранговому порядку значений ДТт при одной концентрации соединения или по значениям Кс, полученным по кривым концентрация-ответ.
Конструкт КОКу!, анализируемый при помощи ТНегтоНиог®.
Для конструкта КОКу!, использованного в анализе ТНсгшоР1иог®, нумерация нуклеотидных последовательностей была основана на эталонной последовательности человеческого КОКу!, вариант транскрипта 2, NСВI Ассеккюп: ММ_001001523.1 (8ЕО ГО ΝΘ: 1). Нуклеотиды 850-1635 (8ЕО ГО ΝΘ: 2), кодирующие лиганд-связывающий домен (КОКу! 6ВЭ) человеческого КОКу! дикого типа, клонировали в вектор рШ81, модифицированный экспрессионный вектор рЕТ Е. соН (Ассе1адеп, г. Сан-Диего), содержащий внутрирамочный Ν-концевой Шк-тег и сайт протеазного расщепления Ти^ЪοТЕV (ΈΝίΥίΟΟ, 8ЕО ГО ΝΘ: 3) выше клонированной последовательности вставки. Аминокислотная последовательность конструкта КОКу!, использованного в анализе ТНеппоПног, показана как 8ЕО ГО ΝΘ: 4.
Эксперименты ТНсгшоР1иог® проводили с использованием приборов, принадлежащих 1апккеп КекеагсН апб О|ксоуегу, Ь.Ь.С. путем приобретения их компанией 3-Ошгепкюпа1 ΡНа^шасеи!^са1к, Шс. В качестве флуоресцентного красителя использовали 1,8-А№ ОпуНгодеп). Растворы белка и соединения наносили в черные 384-луночные полипропиленовые ПЦР-микропланшеты (АЪдепе) и сверху наносили слой силиконового масла (1 мкл, Р1ика, тип ОС 200) для предотвращения испарения.
Планшеты для анализа, снабженные штрих-кодом, автоматически подавались в термоблок ПЦРтипа с регулируемой температурой и нагревались со стандартной скоростью 1°С/мин для всех экспериментов. Флуоресценцию измеряли путем непрерывного освещения ультрафиолетовым светом (Натата!ки ЬС6) посредством волоконной оптики и пропускания через полосовой фильтр (380-400 нм; отсечка >6 ед. О.П.). Эмиссию флуоресценции со всего 384-луночного планшета определяли путем измерения интенсивности света с использованием ПЗС-камеры (8епкук, Корег 8с1еп!тйс) с применением фильтров для обнаружения в полосе 500±25 нм, что позволяло одновременно и независимо считывать все 384 лунки. Получали изображения для каждой температуры и строили график зависимости суммарной интенсивности пикселей в данной области анализируемого планшета от температуры. Эталонные лунки содержали КОКу! без соединений, и условия анализа были следующими:
0,065 мг/мл КОКу!, мкМ 1,8^8,
100 мМ Нерек, рН 7,0, мМ №С1,
2,5 мМ О8Н,
0,002% Т\\ееп-20.
Соединения проекта располагали на базовом планшете (Отешет Вю-опе) в установленном порядке дозирования, где соединения последовательно разводили в 100% ДМСО с шагом 1:2 от высокой концентрации 10 мМ в 12 последовательных столбцах (столбец 12 представляет собой эталонную лунку, содержащую ДМСО без соединения). Соединения роботизированным способом наносили непосредственно в анализируемые планшеты (1х = 46 нл) с использованием капиллярного прибора для работы с жидкостями Нипп^ЫМ (ШдПаЬ). После внесения соединения в лунки добавляли белок и краситель в буфере до конечного объема анализа 3 мкл и затем 1 мкл силиконового масла.
Аффинность связывания оценивали, как описано выше (Ма!иНк, Ό., Кгагю, 1.К., 8а1ешше, Р.К., апб Тобб, М.1. (2005). ТНеппобупапнс к!аЫ1Иу οί сагЪотс апНубгаке: шеакитешейк οί Ыпбшд аίΠη^ιу апб к!о1сЫошеНу икшд ТНсгшоР1иог®. В|осНсш1к1гу 44, 5258-66), с использованием указанных термодинамических параметров разворачивания белка:
эталон КОКу! Тт: 47,8°С,
ДН(Тт) = 115 ккал/моль,
АСР(Тт) = 3 ккал/моль.
Биологические данные, полученные на клетках.
Анализ репортерного гена КОКу!.
Анализ репортерного гена использовали для тестирования функциональной активности соединений-модуляторов КОКу! в отношении активации транскрипции, запускаемой КОКу! ЬВО. Используемые в анализе клетки сотрансфицировали двумя конструктами. Первый конструкт, рВГОО-КОКу! ЬВО, содержал человеческий КОКу! ЬВО дикого типа, конденсированный с ДНК-связывающим доменом белка
- 121 026415
САЬ4. Второй конструкт, рСЬ4.31 (Рготеда, № по каталогу С935А), содержал множество отвечающих на САЬ4 ДНК-элементов, расположенных выше люциферазы светляка. Для получения фонового контроля клетки аналогичным образом сотрансфицировали двумя конструктами, но в первом конструкте аминокислотный мотив АЕ2 в К0Ку1 ЬВО изменили с ЬУКЕЬЕ (8ЕЦ ГО Ν0: 5) на ЬРКЕЬР (8ЕЦ ГО Ν0: 6). Известно, что мутация АЕ2 предотвращает связывание коактиватора с К0Ку1 ЬВО, таким образом предотвращая транскрипцию люциферазы светляка. Мутантный конструкт получил название рВ1КЭ-К0Ку1АЕ2.
В конструктах К0Ку1, использованных в данном анализе репортерного гена, нумерация нуклеотидных последовательностей также была основана на эталонной последовательности человеческого К0Ку1, вариант транскрипта 2, NСВI Ассеккюп: КМ_001001523.1 (8ЕЦ ГО Ν0: 1). В конструкте К0Ку1 Ь-ВЭ дикого типа, рВ1К0-К0Ку1 ЬВО, нуклеотиды 850-1635 (8ЕЦ ГО Ν0: 2), кодирующие человеческий К0Ку1 ЬВЭ дикого типа, клонировали в сайты ЕсоК1 и №0 вектора рВГОЭ (Рготеда, № по каталогу Е245А). Вектор рВГОЭ содержит ДНК-связывающий домен САЬ4 (САЬ4 ЭВЭ) и ген люциферазы КепШа, находящиеся под контролем промотора 8У40. Экспрессия люциферазы КепШа служит контролем эффективности трансфекции и жизнеспособности клеток. В случае конструкта фонового контроля, рВ1МП-К0Ку1АЕ2, домен АЕ2 в К0Ку1 ЬВО, мутировали при помощи системы сайт-направленного мутагенеза Цшк СЬапде II 8бе ОиесЮб МШадепеык 8ук!ет (81га!адепе, № по каталогу 200519). Нуклеотидная последовательность, кодирующая К0Ку1 ЬВЭ с мутантным доменом АЕ2, показана в 8ЕЦ ГО Ν0: 7. Аминокислотные последовательности К0Ку1 Б-ВЭ дикого типа и К0Ку1 БВЭ с мутантным доменом АР2 показаны как 8ЕЦ ГО Ν0: 8 и 8ЕЦ ГО Ν0: 9 соответственно.
Анализ репортерного гена производили путем временного трансфицирования клеток НЕК293Т с использованием 5 мкг рВ1КЭ-К0Ку1 БВЭ или рВ1КЭ-К0Ку1 ЕВЭ-АЕ2 и 5 мкг рСЬ4.31 (Рготеда, № по каталогу С935А) с применением Еидепе 6 (1пубгодеп, № по каталогу Е2691) при соотношении 1:6 ДНК:Еидепе 6 во флаконе Т-75, в котором конфлюентность клеток составила по меньшей мере 80%. Через 24 ч после массовой трансфекции клетки сеяли в 96-луночные планшеты по 50000 клеток/лунку в не содержащую фенолового красного среду ЭМЕМ, содержащую 5% эмбриональной телячьей сыворотки (ЕС8) и пенициллин/стрептомицин (Реп/81гер). Через 6 ч после посева клетки обрабатывали соединениями в течение 24 ч. Среду удаляли и клетки лизировали при помощи 50 мкл лизирующего буфера ГОО1о Ьуык Вийег (Рготеда). Затем добавляли реагент Эиа1 С1о Ьисйегаке Кеадеп! (50 мкл/лунку) и после 10минутной инкубации считывали люминесценцию люциферазы на сканере Етакюп. Затем добавляли реагент 8!ор апб С1о (50 мкл/лунку) и после 10-минутной инкубации считывали люминесценцию люциферазы КепШа на сканере Еп\акюп. Для вычисления влияния соединений на активность К0Ку1 определяли отношение люминесценции люциферазы светляка к КепШа и строили график зависимости данного отношения от концентрации соединения. Соединения-агонисты увеличивали обусловленную К0Ку1 экспрессию люциферазы, а антагонисты уменьшали экспрессию люциферазы.
Анализ на человеческих клетках ТЬ17.
В анализе на человеческих клетках ТЬ17 тестируется влияние соединений-модуляторов К0Ку1 на продукцию ГО-17 Т-клетками СГО4 Т в условиях, которые благоприятны для дифференцировки клеток ТЬ17.
Общую популяцию Т-клеток СГО4'выделяли из мононуклеаров периферической крови (РВМС) здоровых доноров, используя набор для выделения Т-клеток СГО4'Т се11 РокФоп кН II, в соответствии с инструкциями производителя (МШепу1 В1о1ес). Клетки повторно суспендировали в среде КРМЫ640 с добавлением 10% эмбриональной телячьей сыворотки, пенициллина, стрептомицина, глутамата и βмаркаптоэтанола и наносили в 96-луночные планшеты в количестве 1,5x10я на 100 мкл/лунку. 50 мкл соединения титрованных концентраций в ДМСО добавляли в каждую лунку, получая конечную концентрацию ДМСО 0,2%. Клетки инкубировали в течение 1 ч, затем добавляли в каждую лунку по 50 мкл среды для дифференцировки клеток ТЬ17. Конечные концентрации антител и цитокинов (Р&Э 8ук!етк) в среде для дифференцировки составляли: 3x106/мл микросфер с антителами к СГО3/СГО2 8 (получены с использованием набора для активации/размножения Т-клеток МШепул В1о1ес), 10 мкг/мл антител к ГО4, 10 мкг/мл антител к IЕN, 10 нг/мл [Ш1 β, 10 нг/мл !Β23, 50 нг/мл !В6, 3 нг/мл ТСЕ(1 и 20 Е/мл [Ш2. Клетки культивировали при 37°С и 5% С02 в течение 3 суток. Собирали надосадочные жидкости и накопившийся в культуре ГО-17 измеряли с использованием планшета для анализа цитокинов МиЕТ!-8Р0Т® в соответствии с инструкциями производителя (Меко 8са1е Ойсоуегу). Планшеты анализировали на сканере 8есЮг Ьпадег 6000 и концентрацию ГО-17 экстраполировали на основании стандартной кривой. Значения Ю50 определяли с использованием СгарЬРаб.
- 122 026415
Таблица 1
№ примера Анализ ТЬегтоПиогФ, К<5 мкМ Анализ репортерного гена ΚΟΕγί, 1СИ мкМ Анализ репортерного гена ΒΟΚγΙ, % ингибирования при 6 мкМ Анализ на человеческих ТМ7, 1С50 мкМ
1 0,018 0,35 72 0, 59
2 0,017 0,05 70 н/о
3 0,032 >6 30 н/о
4 0,0077 -6 46 н/о
5 0,011 0,057 117 0, 066
6 0,015 -2 96 н/о
7 0, 04 >6 32 н/о
8 0,043 0,063 103 0, 079
9 0,00083 0, 0065 85 0, 085
10 0, 099 2,3 77 н/о
11 0, 075 0,16 104 0,3
12 0, 016 -7 77 н/о
13 0, 031 -1 70 н/о
14 0, 091 0, 56 74 н/о
15 0,0043 0, 013 104 0, 024
16 0,0066 0, 038 104 0, 054
17 0, 31 0, 38 96 1,2
13 0,0045 >6 41 н/о
19 0,0027 б, б 57 н/о
20А 0,0038 0,026 101 0, 015
20В 0,0014 0,047 100 0, 039
20С 0, 0053 0,06 102 0, 069
21 0,0061 0,036 103 н/о
22 0,0023 0,091 96 0, 016
23 0,004 0,014 95 0,15
24 0, 75 >6 35 н/о
25 0, 44 0,33 87 0,38
26 0, 22 0,48 85 н/о
27 0,085 0,29 97 0,3
- 123 026415
28А 0, 053 0,18 100 0,2
28В 1,6 1,1 90 н/о
28С 0,0058 0,087 97 0, 066
2 9А 0,0048 0,091 96 н/о
29В 0, 093 0,13 102 0,19
29С 0,0049 0,081 97 0,09
30 0,0022 0,025 93 0, 063
31 0, 064 0,19 103 0,28
32 0, 033 0,11 103 1,8
ЗЗА 0, 043 0,19 101 0,14
ззв 0, 81 0,67, -4 37 н/о
ззс 0, 02 0, 073 99 0, 067
34 0,25 0,46 101 1,8
35А 0, 008 0,16 97 0, 3
35В 0,07 0,17 99 0, 074
35С 0, 005 0, 089 97 0, 051
36А 0,04 0,18 98 0,1
36В 0,4 0,74 62 н/о
36С 0, 011 0,1 101 0, 066
37А 0,0078 0, 028 100 0, 12
37В 0, 044 0, 16 99 0,11
37С 0,0035 0,11 102 0, 15
38 0,0039 -0,007 93 н/о
39 0, 021 0, 057 97 н/о
40 0, 02 0, 31 90 0,25
41 0,029 0, 12 107 0,2
42 0, 36 0, 13 96 н/о
43 0, 049 0, 059 112 0, 089
44 0,015 0, 057 96 0, 082
45 0, 068 0, 13 103 0,1
46 0, 022 0, 052 89 н/о
47 0, 14 0, 17 102 0,18
48 0, 01 0, 058 100 0,04
49 0, 33 1,8 77 н/о
50 0, 32 >6 71 н/о
51 1,1 1, 9 98 н/о
52 1,9 >6 34 н/о
53 0, 037 0, 046 101 н/о
54А н/о н/о н/о н/о
54В 0, 34 2 86 н/о
54С 0, 023 0, 098 93 0, 057
55А 7,6 1,7 94 н/о
55В >81 2, 4 35 н/о
55С 3,5 3,2 92 н/о
- 124 026415
56 0,00029 0,012 102 н/о
57 0, 0084 0,057 100 н/о
58Д н/о н/о н/о н/о
58В 0, 014 0,055 103 0,1
58С 0, 27 0, 66 109 н/о
5 9А н/о н/о н/о н/о
5 9В 0,0044 0,14 106 0,098
5 9С 0, 22 0,57 108 н/о
60А 0,013 0,069 102 н/о
60В 0,033 0,059 107 0,17
60С 0, 02 0,046 0, 0066, 100 0,16
61 0,005 <0,002 91 0,0042
62А 0,0095 0,098 97 н/о
62В 0,033 0,13 99 0,1
62С 0,0015 0,12 102 0,064
63А 0, 037 0,11 90 н/о
63В 0, 35 0,77 88 н/о
63С 0,0062 0,14 94 0,038
64А 0, 063 0,033 99 н/о
64В 0, 45 0,56 101 н/о
64С 0, 016 0,096, -0,5 94 0, 086
65А н/о н/о н/о н/о
65В 0,14 0,13 101 0, 22
65С 0,0042 0,046 100 0,045
6 6А н/о н/о н/о н/о
6 6В 0,27 0,42 95 1,1
6 6С 0,0079 0,029 101 0, 04
67А 0,018 0,044 115 н/о
67В 0,0063 0,035 101 0, 01
67С 0,057 0,12 101 0,1
68А 0, 0083 0,21 99 н/о
68В 0, 0021 -0, 05 96 0, 01
63С 0, 03 0,21 100 0,2
69 0, 05 0,17 103 н/о
70А н/о н/о н/о н/о
70В 1,1 1 101 н/о
7 ОС 16 1, 6 85 н/о
71А н/о 0,11 97 н/о
71В 0,0016 0,011 105 0,011
71С 0, 13 0,26 103 0, 3
- 125 026415
72А н/о н/о н/о н/о
72В 0,00071 0,031 99 0,025
72С 0,0071 0,047 100 0,055
7 ЗА н/о н/о н/о н/о
73В 0,0045 0,046 97 0, 02
73С 0,034 0,31 99 0, 13
7 4А н/о н/о н/о н/о
74В 1,3 0,17 95 0,091
74С 21 0,93 90 н/о
7 5А н/о н/о н/о н/о
75В 8, 6 >6 39 н/о
75С 0, 15 0,18 90 0, 14
76А н/о н/о н/о н/о
7 6В 0, 076 0,12 102 н/о
7 6С 0, 015 0, 045 101 0, 033
77А 0,0011 0,032, -0,008 103 н/о
77В 0,32 0,25 93 0, 36
77С 0,00014 0,0075, -0,003 100 0,0021
7 ЗА 0,00052 0, 011 97 н/о
78В 0, 12 0,15 94 н/о
78С 0,00023 0,0017 99 0,004
7 9А н/о н/о н/о н/о
7 9В 0, 057 0, 038 99 0, 052
7 9С 0,000024 0,0025 94 0,0015
80А 0,00014 0, 011 103 н/о
80В 0,00011 0,0030, -0,004 92 0,05
8 ОС 0,000026 0,0043, -0,08 93 0, 002
81А 0,00012 0,0021 104 н/о
81В 0,00005 0,0020, -0,0002 104 0,0022
81С 0,00012 0,0050, -0,0001 103 0, 002
82 0,00063 0,0066 94 н/о
8 ЗА 0, 012 0, 039 104 н/о
83В 0,0047 0,024, -0,07 100 0, 016
8 3С 0, 077 0, 14 103 0,12
84 н/о н/о н/о н/о
85 0, 085 0,29 97 0,3
86 н/о н/о н/о н/о
87А н/о н/о н/о н/о
87В 2,3 0, 85 95 н/о
87С 0,0013 0, 012 99 0,0045
- 126 026415
88А н/о н/о н/о н/о
88В 0, 029 0,14 96 н/о
88С 0,00004 0,0038 95 0,0023
89 0,00077 0,021 102 н/о
90А 0,00044 0,011 98 н/о
90В 0,00056 -0,004 98 0, 012
ЭОС 0,00032 0,0054 98 0,0061
91А 0,00025 0,0022 100 н/о
91В 0,0061 0,029 97 0, 022
91С 0,00023 -0,006 102 0,0025
92А 0,0025 0,029 100 н/о
92В 0,012 0,1 96 0, 034
92С 0,0014 0,017 97 0,0036
93 0,000017 0,16 87 0, 01
94А 0,012 0,069 98 н/о
94В 0,093 0,21 96 1,9
94С 0,0065 0,16 95 0,048
95 0,013 0,16 99 н/о
96А 0,0019 0,0078 99 н/о
96В 0,043 0,16 97 0, 05
96С 0,0022 0,018 97 0, 0045
97А 0,0014 0,0042 100 0,0014
97В 0,0014 0,0059 98 0,0034
97С 0,00064 -0,004 99 0,015
н/о - Не определено.
Все данные, представленные в табл. 1, представляют собой значение одной точки данных или среднее по более чем одной точке данных. Если в ячейке таблицы отображается более одного значения, значения с префиксами ~, > или <, показанными на правой стороне ячейки таблицы, не могут быть включены в расчет среднего, показанного на левой стороне ячейки таблицы.
Приведенное выше описание содержит сведения о принципах настоящего изобретения и иллюстрирующие его примеры, однако следует понимать, что практическое применение настоящего изобретения включает все обычные вариации, адаптации и/или модификации в соответствии с объемом следующей формулы изобретения и ее эквивалентов.
На все процитированные в настоящей заявке документы приведены ссылки.
- 127 026415
1. Соединение формулы I, в котором

Claims (23)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    Κ1 представляет собой имидазолил, пиримидинил, триазолил, тетрагидропиранил, тиазолил, пиридил, пиперидинил, фенил или оксазолил; причем указанные пиперидинил, пиридил, имидазолил и фенил необязательно замещены 8Ο2СНз, С^СНз, СН3, СР3, С1, Р, -ΟΝ, ΟΟΉ,, -СР3 или И(СН3)2 и необязательно содержат до одной дополнительной замещающей группы, независимо выбранной из С1, Οί'.Ή3 и СН3; причем указанные триазолил, оксазолил и тиазолил необязательно замещены одной или двумя группами С(1-2)алкила;
    Κ2 представляет собой 1-метил-1,2-3-триазол-5-ил, пирид-3-ил, 1-метилпиразол-4-ил, тиазол-5-ил, И-ацетилпиперидин-4-ил, И-ацетилазетидин-3-ил, И-метилсульфонилазетидин-3-ил, И-Вос-азетидин-3ил, 1,2-диметилимидазол-5-ил или 1-метилимидазол-5-ил;
    Κ3 представляет собой ΟН или ИН2;
    Κ4 представляет собой Н;
    Κ5 представляет собой Н, С1, -СИ, СР3, С(1-4)алкил, ΟΚ И(СН3)9СН3 или Οί'.Ή3;
    Κ6 представляет собой пиридил, фенил, бензотиофенил или тиофенил; причем указанный пиридил или фенил необязательно замещен пиразол-1-илом, 1,2,4-триазол-1-илом, СР3, ΟС(1-4)алкилом, 8Ο2^3, С1, Р или -СИ;
    Κ7 представляет собой С1, -СИ, СР3, С(1-4)алкил, ИА!А2, С(9)ИНСН3, ΟСН2СН2ΟСН3, 1-метилимидазол-2-ил, 1-метилпиразол-4-ил или ΟС(1-2)алкил;
    А1 представляет собой С|3-.4,алкил;
    А2 представляет собой С(3-4)алкил, С(1-4)алкил-ΟС(1-4)алкил или ΟС(1-4)алкил или
    А1 и А2 можно взять вместе с присоединенным азотом с образованием кольца, выбранного из группы, состоящей из
    Κ представляет собой ΟΚ ΟС(1-4)алкил, Р или Н;
    Κ8 представляет собой Н или С(1-3)алкил;
    Κ9 представляет собой Н; и его фармацевтически приемлемые соли.
  2. 2. Соединение по п.1, в котором
    Κ1 представляет собой имидазолил, триазолил, тиазолил, пиридил, пиперидинил, фенил или оксазолил; причем указанные пиперидинил, пиридил, имидазолил и фенил необязательно замещены С(О)СН3, СН3, СР3, С1, Р, -СИ, Οί'.Ή3 или И(СН3)2 и необязательно содержат до одной дополнительной замещающей группы, независимо выбранной из С1, ΟСН3 и СН3; причем указанные триазолил, оксазолил и тиазолил необязательно замещены одной или двумя группами СН3;
    Κ2 представляет собой 1-метил-1,2,3-триазол-5-ил, пирид-3-ил, 1-метилпиразол-4-ил, тиазол-5-ил, И-ацетилпиперидин-4-ил, 1,2-диметилимидазол-5-ил или 1-метилимидазол-5-ил;
    Κ3 представляет собой Ο4;
    Κ5 представляет собой Н, С1, -СИ, СР3, СН3 или Οί'.Ή3;
    Κ6 представляет собой фенил, тиофен-2-ил, бензотиофен-2-ил; причем указанный фенил необязательно замещен пиразол-1-илом, 1,2,4-триазол-1-илом, 8Ο2СН3, С1, Р, СР3 или -СИ;
    Κ7 представляет собой С1, -СИ, СН3, ИА!А2, С^ИНСН или ΟС(1-2)алкил;
    А1 представляет собой С3-2,алкил;
    А2 представляет собой С(1-2)алкил или Ο^3 или
    А1 и А2 можно взять вместе с присоединенным азотом с образованием кольца, которое представляет собой и его фармацевтически приемлемые соли.
  3. 3. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из
    - 128 026415
    Οί
    - 129 026415 α
    - 130 026415
    - 131 026415
    - 132 026415
    - 133 026415
    - 134 026415
    - 135
    - 136 026415 и его фармацевтически приемлемые соли.
  4. 4. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из
    - 137 026415 и его фармацевтически приемлемые соли.
  5. 5. Соединение, которое представляет собой и его фармацевтически приемлемые соли.
  6. 6. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.
  7. 7. Способ получения фармацевтической композиции, включающий смешивание соединения по п.1 и фармацевтически приемлемого носителя.
  8. 8. Способ лечения или облегчения КОКу! - опосредованного воспалительного синдрома, расстройства или заболевания, включающий введение нуждающемуся в лечении субъекту эффективного количества соединения по п.1.
  9. 9. Способ по п.8, в котором заболевание выбрано из группы, состоящей из ревматоидного артрита, псориаза, хронической обструктивной болезни легких, псориатического артрита, анкилозирующего спондилита, болезни Крона, нейтрофильной астмы, устойчивой к стероидам астмы, рассеянного склероза, системной красной волчанки и язвенного колита.
  10. 10. Способ по п.8, в котором заболевание представляет собой псориаз.
  11. 11. Способ по п.8, в котором заболевание представляет собой ревматоидный артрит.
  12. 12. Способ по п.8, в котором заболевание представляет собой язвенный колит.
  13. 13. Способ по п.8, в котором заболевание представляет собой болезнь Крона.
  14. 14. Способ по п.8, в котором заболевание представляет собой рассеянный склероз.
  15. 15. Способ по п.8, в котором заболевание представляет собой нейтрофильную астму.
  16. 16. Способ по п.8, в котором заболевание представляет собой устойчивую к стероидам астму.
  17. 17. Способ по п.8, в котором заболевание представляет собой псориатический артрит.
  18. 18. Способ по п.8, в котором заболевание представляет собой анкилозирующий спондилит.
  19. 19. Способ по п.8, в котором заболевание представляет собой системную красную волчанку.
  20. 20. Способ по п.8, в котором заболевание представляет собой хроническую обструктивную болезнь легких.
    - 138 026415
  21. 21. Способ лечения или облегчения синдрома, расстройства или заболевания у нуждающегося в лечении субъекта, включающий введение субъекту эффективного количества соединения по п.1 в комбинированной терапии с одним или более противовоспалительными агентами или иммуносупрессорами, причем указанный синдром, расстройство или заболевание выбирают из группы, состоящей из ревматоидного артрита и псориаза.
  22. 22. Способ лечения или облегчения синдрома, расстройства или заболевания у нуждающегося в лечении субъекта, включающий введение субъекту композиции, содержащей эффективное количество соединения по п.1 в комбинированной терапии с одним или более противовоспалительными агентами или иммуносупрессорами, причем указанный синдром, расстройство или заболевание выбирают из группы, состоящей из ревматоидного артрита и псориаза.
  23. 23. Способ лечения или облегчения синдрома, расстройства или заболевания у нуждающегося в лечении субъекта, включающий введение субъекту лекарственного средства, содержащего эффективное количество соединения по п.1 в комбинированной терапии с одним или более противовоспалительными агентами или иммуносупрессорами, причем указанный синдром, расстройство или заболевание выбирают из группы, состоящей из ревматоидного артрита и псориаза.
EA201590736A 2012-10-16 2013-10-15 Связанные с метиленом хинолиниловые модуляторы ror-гамма-t EA026415B1 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261714419P 2012-10-16 2012-10-16
US201261725528P 2012-11-13 2012-11-13
US201361782257P 2013-03-14 2013-03-14
PCT/US2013/065013 WO2014062658A1 (en) 2012-10-16 2013-10-15 Methylene linked quinolinyl modulators of ror-gamma-t

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201590736A1 EA201590736A1 (ru) 2015-09-30
EA026415B1 true EA026415B1 (ru) 2017-04-28

Family

ID=49546611

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201590736A EA026415B1 (ru) 2012-10-16 2013-10-15 Связанные с метиленом хинолиниловые модуляторы ror-гамма-t

Country Status (38)

Country Link
US (1) US9290476B2 (ru)
EP (1) EP2909192B1 (ru)
JP (1) JP6466335B2 (ru)
KR (1) KR20150070347A (ru)
CN (1) CN105209453B (ru)
AR (1) AR093017A1 (ru)
AU (1) AU2013331496B2 (ru)
BR (1) BR112015008308A2 (ru)
CA (1) CA2888210C (ru)
CL (1) CL2015000945A1 (ru)
CR (1) CR20150193A (ru)
CY (1) CY1119234T1 (ru)
DK (1) DK2909192T3 (ru)
EA (1) EA026415B1 (ru)
EC (1) ECSP15015022A (ru)
ES (1) ES2632269T3 (ru)
GT (1) GT201500093A (ru)
HK (1) HK1213248A1 (ru)
HR (1) HRP20171082T1 (ru)
HU (1) HUE035335T2 (ru)
IL (1) IL237866B (ru)
LT (1) LT2909192T (ru)
ME (1) ME02794B (ru)
MX (1) MX358508B (ru)
MY (1) MY189505A (ru)
NI (1) NI201500053A (ru)
NZ (1) NZ706775A (ru)
PE (1) PE20150778A1 (ru)
PH (1) PH12015500817B1 (ru)
PL (1) PL2909192T3 (ru)
PT (1) PT2909192T (ru)
RS (1) RS56283B1 (ru)
SG (1) SG11201502369XA (ru)
SI (1) SI2909192T1 (ru)
TW (1) TWI606045B (ru)
UY (1) UY35084A (ru)
WO (1) WO2014062658A1 (ru)
ZA (1) ZA201503418B (ru)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6199902B2 (ja) * 2012-02-13 2017-09-20 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ イミダゾリルケトン誘導体ａｓｄアルドステロン合成酵素阻害剤
JO3773B1 (ar) 2013-03-14 2021-01-31 Janssen Pharmaceutica Nv معدلات p2x7
JP6467404B2 (ja) 2013-03-14 2019-02-13 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． Ｐ２ｘ７モジュレーター
WO2014152589A1 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Janssen Pharmaceutica Nv P2x7 modulators
JO3509B1 (ar) 2013-03-14 2020-07-05 Janssen Pharmaceutica Nv معدلات p2x7
BR112015019720B8 (pt) 2013-03-14 2023-10-10 Boehringer Ingelheim Int Inibidores de (benzil-ciano-metil)-amidas de ácido 2-azabiciclo[2.2.1]heptano-3-carboxílico substituído da catepsina c e composição farmacêutica
CN105705501B (zh) 2013-09-09 2019-04-19 百时美施贵宝公司 RORγ调节剂
CN105636952A (zh) * 2013-10-15 2016-06-01 詹森药业有限公司 Rorγt的仲醇喹啉基调节剂
US9284308B2 (en) * 2013-10-15 2016-03-15 Janssen Pharmaceutica Nv Methylene linked quinolinyl modulators of RORγt
BR112016008158A2 (pt) * 2013-10-15 2017-10-03 Janssen Pharmaceutica Nv Moduladores de ror-gama-t de quinolinila ligados a metileno
US10555941B2 (en) 2013-10-15 2020-02-11 Janssen Pharmaceutica Nv Alkyl linked quinolinyl modulators of RORγt
EP3057422B1 (en) * 2013-10-15 2019-05-15 Janssen Pharmaceutica NV Quinolinyl modulators of ror(gamma)t
US9403816B2 (en) 2013-10-15 2016-08-02 Janssen Pharmaceutica Nv Phenyl linked quinolinyl modulators of RORγt
CA2926339A1 (en) 2013-10-15 2015-04-23 Janssen Pharmaceutica Nv Alkyl linked quinolinyl modulators of roryt
WO2015180614A1 (en) * 2014-05-28 2015-12-03 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Novel compounds
AU2015301891B2 (en) 2014-08-11 2019-12-05 Angion Biomedica Corporation Cytochrome P450 inhibitors and uses thereof
CA2960916C (en) 2014-09-12 2023-03-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Spirocyclic inhibitors of cathepsin c
WO2016039977A1 (en) 2014-09-12 2016-03-17 Janssen Pharmaceutica Nv P2x7 modulators
WO2016109492A1 (en) 2014-12-31 2016-07-07 Angion Biomedica Corp Methods and agents for treating disease
TW202028198A (zh) 2018-09-28 2020-08-01 比利時商健生藥品公司 單醯基丙三醇脂酶調節劑
KR20210069079A (ko) 2018-09-28 2021-06-10 얀센 파마슈티카 엔.브이. 모노아실글리세롤 리파아제 조절제
US10947253B2 (en) 2019-08-05 2021-03-16 Ankh Life Sciences Limited Fused polycyclic dimers
CA3156100A1 (en) 2019-09-30 2021-04-08 Janssen Pharmaceutica Nv MGL PET RADIOLABE LIGANDS
BR112022008293A2 (pt) * 2019-10-31 2022-07-26 Jiangsu Hengrui Medicine Co Sal de adição de ácido de regulador de ror?, composições farmacêuticas, uso dos mesmos e métodos para preparar forma cristalina e composição farmacêutica
KR20220157999A (ko) 2020-03-26 2022-11-29 얀센 파마슈티카 엔.브이. 모노아실글리세롤 리파아제 조절제
BR112022021976A2 (pt) 2020-04-30 2022-12-13 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Composto, e, composição farmacêutica compreendendo um composto
CN112939974B (zh) * 2021-03-11 2023-10-20 中山大学 一种氮杂苯并薁衍生物的制备方法
WO2023057548A1 (en) 2021-10-07 2023-04-13 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Ccr6 receptor modulators
TW202325278A (zh) 2021-10-26 2023-07-01 瑞士商愛杜西亞製藥有限公司 Ccr6受體調節劑
KR20240090693A (ko) 2021-10-28 2024-06-21 이도르시아 파마슈티컬스 리미티드 Ccr6 수용체 조절인자

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012064744A2 (en) * 2010-11-08 2012-05-18 Lycera Corporation Tetrahydroquinoline and related bicyclic compounds for inhibition of rorϒ activity and the treatment of disease

Family Cites Families (101)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3472859A (en) 1966-11-01 1969-10-14 Sterling Drug Inc 1-alkyl-1,4-dihydro-4-oxo-3 quinoline-carboxylic acids and esters
JPS4826772U (ru) 1971-08-02 1973-03-31
DE3276432D1 (en) 1981-03-24 1987-07-02 Ciba Geigy Ag Acyl quinolinone derivatives, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use
US4656283A (en) 1982-05-25 1987-04-07 American Cyanamid Company Alkyl esters of substituted 2-methyl-3-quinolinecarboxylic acid and quinoline-2,3-dicarboxylic acid
US4910327A (en) 1982-05-25 1990-03-20 American Cyanamid Company Alkyl esters of substituted 2-methyl-3-quinolinecarboxylic acid and quinoline-2,3-dicarboxylic acid: dialkyl 3-(substituted)phenylaminobut-2-ene-dioates and methods for the preparation thereof
PT79699B (en) 1983-12-22 1986-12-10 Pfizer Process for preparing quinolone inotropic agents
FR2634483B2 (fr) 1987-12-29 1994-03-04 Esteve Labor Dr Derives des acides 7-(1-azetidinyl)-1,4-dihydro-4-oxoquinoleine-3-carboxyliques, leur preparation et leur application en tant que medicaments
CA2002864C (en) 1988-11-29 1999-11-16 Eddy J. E. Freyne (1h-azol-1-ylmethyl) substituted quinoline, quinazoline or quinoxaline derivatives
DK0584222T3 (da) 1991-05-10 1998-02-23 Rhone Poulenc Rorer Int Bis-mono- og bicycliske aryl- og heteroarylforbindelser, som inhiberer EGF- og/eller PDGF-receptor-tyrosinkinase
US5478832A (en) 1992-05-08 1995-12-26 The Green Cross Corporation Quinoline compounds
JPH0826772A (ja) 1994-07-22 1996-01-30 Sony Corp 融着用ガラス、その製造方法及び製造装置、並びに磁気ヘッドの製造方法
EP0709377B1 (en) 1994-10-27 1999-09-29 Asahi Glass Company Ltd. Process for producing quinolin-2-yl benzoic acid compounds
GB9523267D0 (en) 1995-11-14 1996-01-17 Sandoz Ltd Organic compounds
SI0865440T1 (en) 1995-12-08 2002-08-31 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl protein transferase inhibiting (imidazol-5-yl)methyl-2-quinolinone derivatives
US6150352A (en) 1996-05-20 2000-11-21 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
DK0988038T3 (da) 1997-06-02 2002-12-02 Janssen Pharmaceutica Nv Anvendelse af (imidazol-5-yl)methyl-2-quinolinon derivater til hæmning af glat muskelcelleproliferation
NZ505362A (en) 1997-12-22 2004-12-24 Upjohn Co 4-hydroxyquinoline-3-carboxamides and -hydrazides useful as antiviral agents
FR2776388B1 (fr) 1998-03-20 2006-04-28 Lipha Utilisation de recepteurs de la famille ror pour le criblage de substances utiles pour le traitement de l'atherosclerose
US6399629B1 (en) 1998-06-01 2002-06-04 Microcide Pharmaceuticals, Inc. Efflux pump inhibitors
DK1094815T3 (da) * 1998-07-06 2004-03-29 Janssen Pharmaceutica Nv Farnesylproteintransferaseinhibitorer til behandling af arthropatier
DK1094839T3 (da) 1998-07-06 2003-08-18 Janssen Pharmaceutica Nv Farnesylproteintransferaseinhibitorer med in vivo radiosensibiliserende egenskaber
JP2000169451A (ja) 1998-09-30 2000-06-20 Kyorin Pharmaceut Co Ltd ６，７―ジ置換キノリンカルボン酸誘導体とその付加塩及びそれらの製造方法
PL199080B1 (pl) 1998-12-23 2008-08-29 Janssen Pharmaceutica Nv Pochodna chinoliny o pierścieniu 1,2-skondensowanym i sposób jej otrzymywania, kompozycja farmaceutyczna i sposób jej otrzymywania, pochodna chinoliny i sposób jej otrzymywania
US6248739B1 (en) 1999-01-08 2001-06-19 Pharmacia & Upjohn Company Quinolinecarboxamides as antiviral agents
US6248736B1 (en) 1999-01-08 2001-06-19 Pharmacia & Upjohn Company 4-oxo-1,4-dihydro-3-quinolinecarboxamides as antiviral agents
TR200201297T2 (tr) 1999-02-11 2002-06-21 Pfizer Products Inc. Antikanser maddeleri olarak faydalı heteroaril-ikame edilmiş kinolin-2-on türevleri.
DK1106612T3 (da) 1999-11-30 2004-05-17 Pfizer Prod Inc Quinolinderivater, der er nyttige til inhibering af farnesylproteintransferase
ATE323474T1 (de) 2000-02-04 2006-05-15 Janssen Pharmaceutica Nv Farnesyl protein transferase inhibitoren zur behandlung von brustkrebs
WO2001062234A2 (en) 2000-02-24 2001-08-30 Janssen Pharmaceutica N.V. Dosing regimen
AU2001235496A1 (en) 2000-02-29 2001-09-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with anti-tumor alkylating agents
CA2397349A1 (en) 2000-02-29 2001-09-07 Ivan David Horak Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with an her2 antibody
AU2001240658A1 (en) 2000-02-29 2001-09-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with camptothecin compounds
AU2001246478A1 (en) 2000-02-29 2001-09-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with taxane compounds
AU2001252147A1 (en) 2000-02-29 2001-09-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl protein transferase inhibitor combinations
EP1267871A2 (en) 2000-02-29 2003-01-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with anti-tumor podophyllotoxin derivatives
CA2397690A1 (en) 2000-02-29 2001-09-07 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with anti-tumor nucleoside derivatives
EP1261356A2 (en) 2000-02-29 2002-12-04 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with platinum compounds
JP2003525236A (ja) 2000-02-29 2003-08-26 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ビンカアルカロイドとのファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の組み合わせ剤
EP1267872A2 (en) 2000-02-29 2003-01-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with anti-tumor anthracycline derivatives
CA2397448A1 (en) 2000-02-29 2001-09-07 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with further anti-cancer agents
US6844357B2 (en) 2000-05-01 2005-01-18 Pfizer Inc. Substituted quinolin-2-one derivatives useful as antiproliferative agents
US6525049B2 (en) 2000-07-05 2003-02-25 Pharmacia & Upjohn Company Pyrroloquinolones as antiviral agents
WO2002004462A1 (en) 2000-07-12 2002-01-17 Pharmacia & Upjohn Company Oxazinoquinolones useful for the treatment of viral infections
US6624159B2 (en) 2000-07-12 2003-09-23 Pharmacia & Upjohn Company Heterocycle carboxamides as antiviral agents
JP4974438B2 (ja) 2000-09-25 2012-07-11 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ファルネシルトランスフェラーゼを阻害する６−ヘテロシクリルメチルキノリンおよびキナゾリン誘導体
WO2002024682A1 (en) 2000-09-25 2002-03-28 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl transferase inhibiting quinoline and quinazoline derivatives as farnesyl transferase inhibitors
AU2001293835A1 (en) 2000-09-25 2002-04-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl transferase inhibiting 6-heterocyclylmethyl quinolinone derivatives
AU2001293847B2 (en) 2000-10-02 2007-05-24 Janssen Pharmaceutica N.V. Metabotropic glutamate receptor antagonists
JP4231691B2 (ja) 2000-11-28 2009-03-04 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 炎症性腸疾患の治療のためのファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤
US7129356B2 (en) 2000-12-27 2006-10-31 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl transferase inhibiting 4-substituted quinoline and quinazoline derivatives
ATE415161T1 (de) 2001-02-15 2008-12-15 Janssen Pharmaceutica Nv Farnesyl-protein-transferase hemmer in kombination mit antiöstrogenen
CA2433467A1 (en) 2001-03-01 2002-09-12 Joseph W. Strohbach Substituted quinolinecarboxamides as antiviral agents
WO2002085364A1 (en) 2001-04-25 2002-10-31 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl protein transferase inhibitors for treating cachexia
US6706699B2 (en) 2001-06-21 2004-03-16 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Quinolines and uses thereof
JP2005516957A (ja) 2001-12-20 2005-06-09 ファルマシア アンド アップジョン カンパニー リミティド ライアビリティー カンパニー ピリドキノキサリン抗ウイルス剤
JP2005530681A (ja) 2001-12-20 2005-10-13 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー ピリドキノキサリン抗ウイルス剤
CN1642580B (zh) 2002-03-29 2010-05-26 詹森药业有限公司 放射性标记的喹啉和喹啉酮衍生物及其作为代谢性谷氨酸受体配体的制造用途
DE60322920D1 (de) 2002-08-13 2008-09-25 Shionogi & Co Heterocyclische verbindungen mit hiv-integrase-hemmender wirkung
US20040186131A1 (en) 2002-08-30 2004-09-23 Wathen Michael W Method of preventing or treating atherosclerosis or restenosis
GB0222516D0 (en) 2002-09-27 2002-11-06 Karobio Ab Novel compounds
TWI335328B (en) 2003-07-14 2011-01-01 Arena Pharm Inc Fused-aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related hereto
KR101118582B1 (ko) 2003-11-20 2012-02-27 얀센 파마슈티카 엔.브이. 폴리(ａｄｐ-리보스)폴리머라제 저해제로서의 6-알케닐 및6-페닐알킬 치환된 2-퀴놀리논 및 2-퀴녹살리논
SG151249A1 (en) 2003-12-05 2009-04-30 Janssen Pharmaceutica Nv 6-substituted 2-quinolinones and 2-quinoxalinones as poly(adp-ribose) polymerase inhibitors
CN102206180B (zh) 2003-12-10 2013-05-29 詹森药业有限公司 作为多聚(adp-核糖)聚合酶抑制剂的被取代的6-环己基烷基取代的2-喹啉酮和2-喹喔啉酮
CA2547518A1 (en) 2003-12-12 2005-06-30 Wyeth Quinolines useful in treating cardiovascular disease
WO2005070430A1 (en) 2004-01-23 2005-08-04 Janssen Pharmaceutica N.V. Quinoline derivatives and use thereof as mycobacterial inhibitors
EP1713776B1 (en) 2004-01-29 2008-05-14 Janssen Pharmaceutica N.V. Quinoline derivatives for use as mycobacterial inhibitors
JP2005225250A (ja) 2004-02-10 2005-08-25 Murakami Corp 車載用監視装置
JP4836946B2 (ja) 2004-06-30 2011-12-14 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ Ｐａｒｐ阻害剤としての置換２−アルキルキナゾリノン誘導体
RU2424232C2 (ru) 2004-08-04 2011-07-20 Мейдзи Сейка Кайся, Лтд. Производные хинолина и инсектициды, включающие их в качестве активного ингредиента
KR100686531B1 (ko) 2004-08-31 2007-02-23 한국화학연구원 히스톤 디아세틸라제 저해활성을 갖는 아릴아미노메틸프로페닐 벤즈하이드록시아마이드 유도체 및 그의 제조방법
PT1815247E (pt) 2004-11-05 2013-04-23 Janssen Pharmaceutica Nv Uso terapêutico de inibidores de farnesiltransferase e métodos para monitorizar a eficácia do mesmo
JO2855B1 (en) 2005-08-03 2015-03-15 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Quinoline derivatives acting as antibacterial agents
JO2952B1 (en) 2005-08-03 2016-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Quinoline derivatives acting as antibacterial agents
JP5112083B2 (ja) 2006-02-03 2013-01-09 Ｍｅｉｊｉ Ｓｅｉｋａファルマ株式会社 新規キノリン誘導体およびこれを有効成分として含有する農園芸用殺菌剤
US8389739B1 (en) 2006-10-05 2013-03-05 Orphagen Pharmaceuticals Modulators of retinoid-related orphan receptor gamma
AU2007309237B2 (en) 2006-10-23 2012-03-22 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Triazolo-pyridazine protein kinase modulators
JO3271B1 (ar) 2006-12-06 2018-09-16 Janssen Pharmaceutica Nv مشتقات الكوينولين المضادة للجراثيم
AR065093A1 (es) 2007-02-05 2009-05-13 Merck Frosst Canada Ltd Compuestos farmacéuticos inhibidores de la biosintesis de leucotrienos
UY30892A1 (es) 2007-02-07 2008-09-02 Smithkline Beckman Corp Inhibidores de la actividad akt
US20100184803A1 (en) 2007-03-09 2010-07-22 Link Medicine Corporation Treatment of Lysosomal Storage Diseases
AU2008254588B2 (en) 2007-05-21 2013-01-17 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic kinase modulators
CN101143845B (zh) 2007-10-15 2010-08-25 中国药科大学 取代喹啉甲酰胍衍生物、其制备方法及其医药用途
JP5453312B2 (ja) 2008-01-18 2014-03-26 アラーガン インコーポレイテッド アルファ２ｂおよび／またはアルファ２ｃアドレナリンレセプターのサブタイプ選択性モジュレーターである置換アリール‐（イミダゾール）‐メチル）‐フェニル化合物
WO2009098576A1 (en) 2008-02-05 2009-08-13 Pfizer Inc. Pyridinyl amides for the treatment of cns and metabolic disorders
WO2009140138A1 (en) 2008-05-13 2009-11-19 Allergan, Inc. Quinolynylmethylimidizoles as therapeutic agents
WO2010068296A1 (en) 2008-12-11 2010-06-17 Stiefel Laboratories, Inc. Piperazine carboxamidines as antimicrobial agents
WO2010127208A1 (en) 2009-04-30 2010-11-04 Forest Laboratories Holdings Limited Inhibitors of acetyl-coa carboxylase
CN101899011B (zh) 2009-05-26 2013-01-16 北京大学 氨基二硫代甲酸酯类化合物、其制备方法和应用
AR077004A1 (es) 2009-06-09 2011-07-27 Hoffmann La Roche Compuestos heterociclicos antivirales
TW201111362A (en) 2009-06-25 2011-04-01 Amgen Inc Heterocyclic compounds and their uses
KR20120089463A (ko) 2009-08-20 2012-08-10 노파르티스 아게 헤테로시클릭 옥심 화합물
EP2368886A1 (en) 2010-03-01 2011-09-28 Phenex Pharmaceuticals AG Novel compounds for modulation of orphan nuclear receptor RAR-related orphan receptor-gamma (ROR gamma, NR1F3) activity and for the treatment of chronic inflammatory and autoimmune desease
WO2011112264A1 (en) 2010-03-11 2011-09-15 New York University Compounds as rorϒt modulators and uses thereof
CA2796077A1 (en) 2010-04-15 2011-10-20 Chromocell Corporation Compounds, compositions, and methods for reducing or eliminating bitter taste
CA2826773C (en) 2011-02-24 2019-07-16 Emory University Jab1 blocking compositions for ossification and methods related thereto
KR101964478B1 (ko) 2011-04-28 2019-04-01 니뽄 다바코 산교 가부시키가이샤 아미드 화합물 및 그의 의약 용도
US9586928B2 (en) 2011-05-16 2017-03-07 The Scripps Research Institute Modulators of the nuclear hormone receptor ROR
GB201118652D0 (en) 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
WO2013064231A1 (en) 2011-10-31 2013-05-10 Phenex Pharmaceuticals Ag SEVEN-MEMBERED SULFONAMIDES AS MODULATORS OF RAR-RELATED ORPHAN RECEPTOR-GAMMA (RORγ, NR1F3)
JP5918859B2 (ja) 2011-12-02 2016-05-18 フェネックス ファーマシューティカルス アーゲー オーファン核内受容体ＲＡＲに関連するオーファン受容体−ガンマ（ＲＯＲγ、ＮＲ１Ｆ３）活性の調整剤としての、慢性の炎症性疾患および自己免疫性疾患を治療するためのピロロカルボキサミド

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012064744A2 (en) * 2010-11-08 2012-05-18 Lycera Corporation Tetrahydroquinoline and related bicyclic compounds for inhibition of rorϒ activity and the treatment of disease

Also Published As

Publication number Publication date
AR093017A1 (es) 2015-05-13
CA2888210A1 (en) 2014-04-24
PL2909192T3 (pl) 2017-09-29
US9290476B2 (en) 2016-03-22
HK1213248A1 (zh) 2016-06-30
GT201500093A (es) 2017-09-26
CA2888210C (en) 2021-02-09
ECSP15015022A (es) 2016-01-29
CR20150193A (es) 2015-05-18
CN105209453B (zh) 2017-06-20
WO2014062658A1 (en) 2014-04-24
ES2632269T3 (es) 2017-09-12
TW201427969A (zh) 2014-07-16
EP2909192A1 (en) 2015-08-26
ME02794B (me) 2018-01-20
CL2015000945A1 (es) 2015-08-28
PH12015500817A1 (en) 2015-06-08
ZA201503418B (en) 2017-11-29
MX2015004783A (es) 2015-08-14
NI201500053A (es) 2020-03-18
US20140107094A1 (en) 2014-04-17
HUE035335T2 (en) 2018-05-02
SI2909192T1 (sl) 2017-08-31
RS56283B1 (sr) 2017-12-29
SG11201502369XA (en) 2015-05-28
CN105209453A (zh) 2015-12-30
JP6466335B2 (ja) 2019-02-06
PT2909192T (pt) 2017-08-04
NZ706775A (en) 2018-10-26
CY1119234T1 (el) 2018-02-14
BR112015008308A2 (pt) 2017-12-05
MY189505A (en) 2022-02-16
KR20150070347A (ko) 2015-06-24
HRP20171082T1 (hr) 2017-10-06
JP2015536320A (ja) 2015-12-21
UY35084A (es) 2014-04-30
WO2014062658A8 (en) 2014-07-10
LT2909192T (lt) 2017-07-10
PH12015500817B1 (en) 2015-06-08
DK2909192T3 (en) 2017-08-07
MX358508B (es) 2018-08-22
EP2909192B1 (en) 2017-05-17
TWI606045B (zh) 2017-11-21
IL237866B (en) 2018-05-31
PE20150778A1 (es) 2015-05-23
AU2013331496A1 (en) 2015-04-09
AU2013331496B2 (en) 2017-07-27
EA201590736A1 (ru) 2015-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA026415B1 (ru) Связанные с метиленом хинолиниловые модуляторы ror-гамма-t
KR20210124296A (ko) 면역조절제, 조성물 및 이의 방법
EA019723B1 (ru) ИНГИБИТОРЫ cMET
JP6250686B2 (ja) Ｒｏｒγｔのヘテロアリール結合させたキノリニルモジュレータ
CN108135168A (zh) Ccr2调节剂
MX2015004784A (es) Moduladores de quinolinilo unidos a fenilo de receptor nuclear de acido retinoico-gamma-t.
US10369146B2 (en) Phenyl linked quinolinyl modulators of RORγt
US20150105372A1 (en) SECONDARY ALCOHOL QUINOLINYL MODULATORS OF RORyt
US9284308B2 (en) Methylene linked quinolinyl modulators of RORγt
JP2018520201A (ja) Ｔｇｆベーター受容体アンタゴニスト
JP6346275B2 (ja) ＲＯＲ−γ−Ｔのメチレン結合キノリニルモジュレーター
JP6423423B2 (ja) Ｒｏｒγｔのアルキル結合キノリニルモジュレーター
JP6391687B2 (ja) Ｒｏｒγｔのヘテロアリール結合キノリニルモジュレーター
JP2021510706A (ja) インドールアミン ２，３−ジオキシゲナーゼ及び／又はトリプトファン ２，３−ジオキシゲナーゼの阻害剤
KR20160068948A (ko) RORyt의 이차 알코올 퀴놀리닐 조절제
JP6377152B2 (ja) ＲＯＲγｔのフェニル結合キノリニルモジュレータ