CN1642580B - 放射性标记的喹啉和喹啉酮衍生物及其作为代谢性谷氨酸受体配体的制造用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及表现出代谢性谷氨酸受体拮抗活性，尤其是mG1u1受体活性的式(I-A)*或式(I-B)*放射性标记的喹啉和喹啉酮衍生物及其制备；进一步涉及了含有它们的组合物，以及它们在标记和识别代谢性谷氨酸受体位点和使器官显影中的用途。在一个优选的实施方案中，X代表0；R1代表C1-6烷基；C3-12环烷基或(C3-12环烷基)C1-6烷基，其中C1-6烷基部分或C3-12环烷基部分中的一个或多个氢原子可任意被C1-6烷氧基，芳基，卤素或噻吩基取代；R2代表氢；卤素；C1-6烷基或氨基；R3和R4分别独立代表氢或C1-6烷基；或R2和R3可一起连接形成-R2-R3，代表式-Z4-CH2-CH2-CH2-或-Z4-CH2-CH2-的二价基团，其中Z4是O或NR11，R11是C1-6烷基；其中每一个二价基团任意被C1-6烷基取代；或R3和R4可一起连接形成式-CH2-CH2-CH2-CH2-的二价基团；R5代表氢；Y代表O；芳基代表任意被卤素取代的苯基。更优选的是放射性标记的化合物，其中放谢性同位素选择3H，11C和18F。本发明也涉及它们在诊断方法中的使用，特别是在标记和识别生物物质中mG1uR1受体诊断方法中的用途，以及它们在使器官成像中的用途，特别是使用PET。

Description

放射性标记的喹啉和喹啉酮衍生物及其作为代谢性谷氨酸受体配体的制造用途
本发明涉及表现出代谢性谷氨酸受体拮抗活性，尤其是mGlu1受体活性的放射性标记的喹啉和喹啉酮衍生物及其制备；进一步涉及了含有它们的组合物以及它们在诊断方法中的用途，特别是在标记和识别代谢性谷氨酸受体位点和使器官显影的诊断方法中的用途。
介绍
神经递质谷氨酸被认为是哺乳动物中枢神经系统中主要的兴奋性神经递质。该神经递质与代谢性谷氨酸受体(mGluRs)的结合激活了多种细胞内第二信使系统，亲代谢性谷氨酸受体是G蛋白偶联受体的亚科，包含mGluRs的8种不同亚型，即mGluR1至mGluR8。根据氨基酸序列同源性，受体利用的第二信使和药理特征，mGluRs可被分成3组。包含mGluR亚型1和5的I组mGluRs与磷脂酶C偶联，它们的激活引起细胞内钙离子活动。II组mGluRs(mGluR2和3)和II组mGluRs(mGluR4，6，7和8)与腺苷酰环化酶偶联，它们的激活引起第二信使cAMP的减少和神经元活性的降低。使用I组mGluR拮抗剂的治疗方法已经显示可作用于平行联会染色体导致神经递质谷氨酸的释放减少并降低经突触后机制的谷氨酸介导的神经元兴奋。由于影响中枢神经系统的许多病理生理过程和疾病状态被认为是由过量谷氨酸诱导的中枢神经系统兴奋引起的，因此I组mGluR的拮抗剂，特别是mGluR1拮抗剂在治疗中枢神经系统疾病，尤其是精神疾病和神经疾病中是有治疗效果的。
然而，迄今为止没有得到特异性的mGluR1配体，这种缺乏严重阻碍了mGlu1受体的研究，尤其阻碍了通过放射自显影研究这些受体在脑中的明确分布和丰度...对第I组而言，目前为止只能使用[3H]谷氨酸，其作用于大鼠(Thomsen等，Brain Res.619：22-28，1993)或人(Kingston等，Neuropharmacology 37：277-287，1998)的mGlu1a受体。对于mGlu1a受体和mGlu5受体而言可使用[3H]使君子氨酸，然而，所述的受体不是特异性mGlu1受体(它也与AMPA受体结合)，并且是竞争性的，例如，它取代谷氨酸(Mutel等，J.Neurochem.75：2590-2601，2000)。
本发明的目的在于提供合适的特异性的，尤其是非竞争性的mGlu1受体配体。
发明人现已发现一组特殊的化合物(以放射性标记形式)提供了合适的特异性的，尤其是非竞争性的mGlu1受体配体，并提供了一种用于标记和识别代谢性谷氨酸受体位点以及使器官显影的方法。
在本申请中，术语“特异性的”指配体优选地与mGlu1受体位点结合。术语“非竞争性的”指配体与mGlu1受体位点结合时不置换或只是边缘置换谷氨酸。
WO 02/28837公开了本发明的非放射性化合物。
WO 99/26927公开了具有喹啉结构的I组mGluRs拮抗剂用于治疗神经疾病和神经紊乱。
WO 99/03822公开了二环代谢性谷氨酸受体配体，它们不具有喹啉或喹啉酮结构。
WO 94/27605公开了1，2，3，4-四氢喹啉-2，3，4-三酮-3或4-肟及用其治疗和预防神经元损失，神经退行性疾病，兴奋性氨基酸活动过度及焦虑的不良后果，和其放射性标记的化合物。
发明详述
本发明涉及具有式(I-A)*或(I-B)*的放射性标记的化合物
其N-氧化物，其药学上可接受的加成盐，其季胺与其立体异构体，式中
X代表O；C(R6)2，其中R6是氢，可任意被氨基或单或二(C1-6烷基)氨基取代的芳基或C1-6烷基；S或R7是氨基或羟基的N-R7；
R1代表C1-6烷基；芳基；噻吩基；喹啉基；C3-12环烷基或(C3-12环烷基)C1-6烷基，其中C3-12环烷基部分可任意包含双键，环C3-12烷基部分中的一个碳原子可被氧原子或NR8-部分取代，R8是氢，苯甲基或C1-6烷氧羰基；其中C1-6烷基部分或C3-12环烷基部分中的一个或多个氢原子可任意被C1-6烷基，羟基C1-6烷基，卤代C1- 6烷基，氨基C1-6烷基，羟基，C1-6烷氧基，芳基C1-6烷氧基，卤素，C1-6烷氧羰基，芳基，氨基，单或二(C1-6烷基)氨基，C1-6烷氧羰基氨基，卤素，哌嗪基，吡啶基，吗啉基，噻吩基或式-O-，-O-CH2-O或-O-CH2-CH2-O-的二价基团取代；或式(a-1)的 基团
Figure G038073870D00031
其中Z1是单共价键，O，NH或CH2；
Z2是单共价键，O，NH或CH2；
n是整数0，1，2或3；
和其中苯环中的每一个氢原子可独立地任意地被卤素，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基或羟基C1-6烷基取代；
或X和R1可用碳原子连接在一起，形成式(b-1)，(b-2)或(b-3)的基团；
Figure G038073870D00032
R2代表氢；卤素；氰基；C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷硫基；C1-6烷基羰基；C1-6烷氧羰基；C1-6烷基羰基氧C1-6烷基；C2-6烯基；
羟基C2-6烯基；C2-6炔基；羟基C2-6炔基；三(C1-6烷基)甲硅基C2-6炔基；氨基；单或二(C1-6烷基)氨基；单或二(C1-6烷氧基C1-6烷基)氨基；单或二(C1-6烷硫基C1-6烷基)氨基；芳基；芳基C1-6烷基；芳基C2-6炔基；C1-6烷氧基C1-6烷基氨基C1-6烷基；任意被C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基羰基C1-6烷基或吡啶基C1-6烷基取代的氨基羰基；
选自噻吩基，呋喃基，吡咯基，噻唑基，噁唑基，咪唑基，异噻唑，异噁唑基，吡唑基，吡啶基，吡嗪基，哒嗪基，嘧啶基，哌啶基哌啶基和哌嗪基的杂环，任意的N被C1-6烷氧基C1-6烷基，吗啉基，硫代吗啉基，二噁烷基或二噻烷基取代；基团-NH-C(＝O)R9其中R9代表任意被C3-12环烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧基羰基，芳基，芳基氧基，噻吩基，吡啶基，单或二(C1-6烷基)氨基，C1-6烷硫基，苄硫基，吡啶硫基或嘧啶硫基取代的C1-6烷氧基；C3-12环烷基；环己烯基；氨基；芳基C3-12环烷基氨基；单或二(C1-6烷基)氨基；单或二(C1-6烷氧基羰基C1-6烷基)氨基；单或二(C1-6烷氧基羰基)氨基；单或二(C2-6烯基)氨基；单或二(芳基C1-6烷基)氨基；单或二芳基氨基；芳基C2-6烯基；呋喃基C2-6烯基；哌啶基；哌嗪基；吲哚基；呋喃基；苯并呋喃基；四氢呋喃基；茚基；金刚烷基(adamantyl)；吡啶基；吡嗪基；芳基；芳基C1-6烷硫基；或式(a-1)基团；
磺胺类-NH-SO2-R10其中R10代表C1-6烷基，单或多卤素C1-6烷基，芳基C1-6烷基，芳基C2-6烯基，芳基，喹啉基，异噁唑基或二(C1-6烷基)氨基；
R3和R4分别独立代表氢；卤素；羟基；氰基；C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷氧基C1-6烷基；C1-6烷基羰基；C1-6烷氧基羰基；C2-6烯基；羟基C2-6烯基；C2-6炔基；羟基C2-6炔基；
三(C1-6烷基)甲硅基C2-6炔基；氨基；单或二(C1-6烷基)氨基；单或二(C1-6烷氧基C1-6烷基)氨基；单或二(C1-6烷硫基C1-6烷基)氨基；芳基；吗啉基C1-6烷基或哌啶基C1-6烷基；或
R2和R3可一起连接形成-R2-R3，代表式-(CH2)3-，-(CH2)4-，-(CH2)5-，-(CH2)6-，-CH＝CH-CH＝CH-，-Z4-CH＝CH-，-CH＝CH-Z4-，-Z4-CH2-CH2-CH2-，CH2-Z4-CH2-CH2-，-CH2-CH2-Z4-CH2-，-CH2-CH2-CH2-Z4-，-Z4-CH2-CH2-，-CH2-Z4-CH2-或-CH2-CH2-Z4-的二价基团，其中Z4是O，S，SO2或NR11，R11是氢，C1-6烷基，苯甲基或C1-6烷氧基羰基；其中每一个二价基团任意被C1-6烷基取代。
或R3和R4可一起连接形成-CH＝CH-CH＝CH-或-CH2-CH2-CH2-CH2-的二价基团；
R5代表氢，C3-12环烷基；哌啶基；氧代噻吩基；四氢噻吩基；芳基C1 -6烷基；C1-6烷氧基C1-6烷基；C1-6烷氧基羰基C1-6烷基或C1-6烷基，任选的用C(＝O)NRxRy基团取代，其中Rx和Ry各自独立地是氢，C3-12环烷基，C2-6烯基或C2-6炔基，任选地用氰基，C1-6烷氧基，C1 -6烷氧基羰基，呋喃基，，吡咯烷基，苯甲硫基，吡啶基，吡咯基或噻吩基取代。
Y代表O或S；
或Y和R5可一起连接形成＝Y-R5，＝Y-R5-代表
-CH＝N-N＝(c-1)；
-N＝N-N＝(c-2)；或
-N-CH＝CH-(c-3)的基团；
芳基代表任意用一种或多种取代基取代的苯基或萘基，取代基选自卤素，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，苯氧基，硝基，氨基，硫基，C1-6烷硫基，卤代C1-6烷基，多卤代C1-6烷基，多卤代C1-6烷氧基，羟基C1-6烷氧基C1-6烷基，氨基C1-6烷基，单或二(C1-6烷基)氨基，单或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基，-CO-R12，-CO-OR13，-NR13SO2R12，-SO2-NR13R14，-NR13C(O)R12，-C(O)NR13R14，-SOR12，-SO2R12；其中R12，R13和R14分别独立地代表C1-6烷基；C3-6环烷基；苯基；用卤素，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，多卤素C1-6烷基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，咪唑基，噻唑基或噁唑基取代的苯基；当R1-C(＝X)部分与不是7位或8位的另一个位置连接时，所述7位和8位可以用R15和R16取代，其中R15和R16分别或都为C1-6烷基，C1-6烷氧基，或R15和R16一起连接形成-CH＝CH-CH＝CH-的二价基团。
如上述定义，以下作为一组或一组的部分C1-6烷基包括具有1-6个碳原子的直链和支链饱和烃基团，例如，甲基，乙基，丙基，丁基，戊基或己基；作为一组或一组的部分的C2-6烯基包括具有一个双键的2-6个碳原子的直链和支链烃基，例如乙烯基，丙烯基，丁烯基，戊烯基，己烯基，3-甲基丙烯基等；作为一组或一组的部分的C2-6炔基定义为具有一个三键的2-6个碳原子的直链和支链烃基，例如乙炔基，丙炔基，丁炔基，戊炔基，己炔基，，3-甲基丁炔基等；C3-6环烷基包括单环烷基环状结构，例如环丙基，环丁基，环戊基和环己基；C3- 12环烷基包括单-，双-或三环烷基环状结构，通常例如环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基，降冰片烷基(norbornanyl)，金刚烷基。
术语卤素一般指氟，氯，溴和碘。如上述和下文中所使用的，作为一组或一组的部分多卤代C1-6烷基定义为单或多卤取代的C1-6烷基，尤其用一个或多个氟原子取代的甲基，例如，双氟甲基和三氟甲基。当多于一个的卤原子连接到定义的多卤代C1-6烷基的烷基，他们可以相同或不同。
在任意结构中变量，如芳基，存在不止一次时，每一个定义是独立的。
引入环结构的任意键意指相应的取代基可以与所述环结构的任意原子连接。例如R1-C(＝X)部分可以与喹啉或喹啉酮的5，6，7，8位连接，也可以与3或4位连接。
术语“放射性标记的化合物”指式(I-A)*或(I-B)*的任意化合物，其N氧化物，药学上可接受的加成盐，季胺形式或立体异构体包含至少一个放射性原子。在本申请中，不包含放射性原子的化合物用不带星号的分子式表示，包含放射性原子的化合物用带星号的分子式表示。化合物可用正子或辐射γ粒子的放射性核素标记。对放射配体结合技术(膜受体分析法)而言，[3H]原子或[125I]原子是其选择的原子。对于显影而言，最常用的辐射正子的(PET)放射性核素是11C，18F，15O和13N，所有这些原子都是加速器产生的，半衰期分别为20，100，2和10分钟。
由于这些放射性核素的半衰期非常短，只能在具有加速器的研究机构里即时的生成并使用，因此限制了它们的使用。最广泛使用的放射性核素是18F，99mTc，201Tl和123I。
特别地，放射性原子选自氢，碳，氮，硫，氧和卤素。优选地，放射性原子选自氢，碳和卤素。
特别地，放射性原子选自3H，11C，18F，122I，123I，125I，131I，，75Br，76Br，77Br和82Br。优选地，放射性原子选自3H，11C和18F。
术语“本发明化合物”是指式(I-A)*或(I-B)*的化合物，其N氧化物，药学上可接受的加成盐，季胺或立体异构体。
对体内使用而言，式(I-A)*或(I-B)*化合物的盐中的相反离子是药学上可接受的。然而，非药学上可接受的酸盐或碱盐也是可以使用的，例如，用于制备或纯化药学上可接受的化合物。无论是药学上可接受的或非药学上可接受的所有的盐都包括在本发明的范围内。术语“体内”是指将本发明化合物施用于活体动物的任何应用。
上述的药学上可接受的加成盐包含式(I-A)*或(I-B)*的化合物所能形成的具有治疗活性的非毒性的酸加成盐形式。后者能通过用适当的酸处理碱式化合物方便地获得，适当的酸如无机酸，例如，氢卤酸，例如盐酸，氢溴酸等；硫酸；硝酸；磷酸等；或有机酸，例如，醋酸，丙酸，羟乙酸，2-羟基丙酸，2-氧代丙酸，草酸，丙二酸，琥珀酸，，马来酸，富马酸，苹果酸，酒石酸，2-羟基-1，2，3-丙三酸，甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸，4-甲基苯磺酸，环己氨磺酸，2-羟基苯甲酸，4-氨基-2-羟基苯甲酸等。反之，盐形式可通过使用碱处理而转换成游离碱形式。
含有酸质子的式(I-A)*或(I-B)*的化合物可以通过用适当的有机和无机碱处理转换成具有治疗活性的非毒性金属或胺加成盐形式。适当的碱性盐形式包含，例如，铵盐，碱金属盐和碱土金属盐，例如，锂盐，钠盐，钾盐，镁盐，钙盐等，有机碱的盐，例如，一级，二级和三级脂肪胺和芳香胺例如甲基胺，乙基胺，丙基胺，异丙基胺，四丁基胺异构体，二甲基胺，二乙基胺，二乙醇胺，二丙胺，二异丙胺，二正丁基胺，吡咯烷，哌啶，吗琳，三甲胺，三乙胺，三丙胺，奎宁，吡啶，喹啉和异喹啉，the benzathine，N-甲基-D-葡萄糖胺，2-氨基-2-羟甲基-1，3-丙二醇，三乙醛缩二胺盐，和与氨基酸例如精氨酸，赖氨酸等成的盐。反之，盐形式可通过使用酸处理而转换成游离酸形式。
术语“加成盐”也包含式(I-A)*或(I-B)*的化合物能形成的水合物和溶剂合物的形式。例如水合物，醇合物等。
上述的术语“季胺”定义为能通过式(I-A)*或(I-B)*的化合物的碱性氮与适当的季铵化试剂反应形成的式(I-A)*或(I-B)*的化合物的季铵盐，适当的季铵化试剂如任意被取代的烷基卤，芳基卤或芳基烷基卤，例如，碘甲烷或碘代苯甲烷。也可以使用其他具有很好离去基团的试剂，例如烷基三氟甲磺酸酯，烷基甲磺酸酯和烷基p-甲苯磺酸酯。季胺具有带正电荷的氮。药学上可接受的反离子包括氯离子，溴离子，碘离子，三氟醋酸根和醋酸根。使用离子交换树脂引进选择的反离子。
应注意本发明的一些化合物可包括一个或多个手性中心，存在立体异构体形式。
上述的术语“立体异构体”定义为本发明化合物或生理功能的衍生物的所有可能的立体异构体形式。除非另有提示或暗示，指定的化合物指的是所有可能的立体异构体形式的混合物，所述混合物包含基本分子结构的所有非对映异构体和对映体，以及本发明化合物每一个独立的异构体形式，基本纯净，及，所含的其它异构体低于10％，优选5％，尤其低于2％，更优选低于1％。本发明化合物的立体异构体形式显然应包括本发明的范围。此处描述同样适用于制备本发明化合物终产物的中间体。
此处使用的术语顺式和反式与美国化学文摘命名法一致。
在一些本发明化合物和用于它们制备的中间体中，绝对立体构型还没有被确定。在这种情况下，不用参考实际的立体构型，首先分离出来的立体异构体被命名为“A”，其次的为“B”。然而，所述的“A”和“B”立体异构体能用物理化学特性清楚地表征，例如它们的旋光度，因为“A”和“B”具有光学异构关系。本领域的技术人员能使用本领域已知的方法例如X-射线衍射来确定化合物的绝对构型。当“A”和“B”是立体异构体混合物时，它们可被进一步地分离，不用参考实际的立体构型，各自首先分离出来的组分命名为“A1”和“B1”，其次的为“A2”和“B2”。
本发明化合物的N-氧化物是指包含式(I-A)*或(I-B)*的化合物，其中一个或几个氮原子被氧化成所谓的N-氧化物。
本发明的一些化合物也可以以它们互变异构体形式存在。这种形式尽管没有明确在上式中暗示，意指包括本发明化合物的范围。那些立体化学纯化的式(I-A)*或(I-B)*的化合物是特别令人感兴趣。
一组令人感兴趣的化合物是那些式(I-A)*或(I-B)*的化合物，式中
X代表O；R6是氢或芳基的C(R6)2；或R7是氨基或羟基的N-R7；
R1代表C1-6烷基；芳基；噻吩基；喹啉基；C3-12环烷基或(C3-12环烷基)C1-6烷基，其中C3-12环烷基的一部分可任意包含双键，和环C3-12烷基部分中的一个碳原子可被氧原子或NR8-部分取代，R8是苯甲基或C1-6烷氧羰基；其中C1-6烷基部分或C3-12环烷基部分中的一个或多个氢原子可任意被C1-6烷基，卤代C1-6烷基，羟基，C1-6烷氧基，芳基C1-6烷氧基，卤素，芳基，单或二(C1-6烷基)氨基，C1-6烷氧羰基氨基，卤素，哌嗪基，吡啶基，吗啉基，噻吩基或式-O-或-O-CH2-CH2-O-的二价基团取代；或式(a-1)的基团
Figure G038073870D00091
其中Z1是单共价键，O或CH2；
Z2是单共价键，O或CH2；
n是整数0，1，或2；
和其中苯环中的每一个氢原子可独立地任意地被卤素或羟基取代；
或X和R1可用碳原子连接在一起，形成式(b-1)，(b-2)或(b-3)的基团；
R2代表氢；卤素；氰基；C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷硫基；C1-6烷基羰基；C1-6烷氧基羰基；C2-6烯基；羟基C2-6烯基；C2-6炔基；羟基C2-6炔基；三(C1-6烷基)甲硅基C2-6炔基；氨基；单或二(C1 -6烷基)氨基；单或二(C1-6烷氧基C1-6烷基)氨基；单或二(C1 -6烷硫基C1-6烷基)氨基；芳基；芳基C1-6烷基；芳基C2-6炔基；C1-6烷氧基C1-6烷基氨基C1-6烷基；任意被C1-6烷氧基羰基C1-6烷基取代的氨基羰基；杂环选自噻吩基，呋喃基，噻唑基，哌啶基，任意N取代的吗啉基或硫代吗啉基；基团-NH-C(＝O)R9其中R9代表任意被C3-12环烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧基羰基，芳基，芳基氧基，噻吩基，吡啶基，单或二(C1-6烷基)氨基，C1-6烷硫基，苯甲硫基，吡啶硫基或嘧啶硫基取代的C1-6烷氧基；C3-12环烷基；环己烯基；氨基；芳基C3-12环烷基氨基；单或二(C1-6烷基)氨基；单或二(C1-6烷氧基羰基C1-6烷基)氨基；单或二(C1-6烷氧基羰基)氨基；单或二(C2-6烯基)氨基；单或二(芳基C1-6烷基)氨基；单或二芳基氨基；芳基C2-6烯基；呋喃基C2-6烯基；哌啶基；哌嗪基；吲哚基；呋喃基；苯并呋喃基；四氢呋喃基；茚基；金刚烷基；吡啶基；吡嗪基；芳基或式(a-1)基团；磺胺类-NH-SO2-R10其中R10代表C1-6烷基，单或多卤素C1-6烷基，芳基C1-6烷基或芳基
R3和R4分别独立代表氢；C1-6烷基；C1-6烷氧基C1-6烷基；C1-6烷氧基羰基；或
R2和R3可连接在一起形成-R2-R3，代表-(CH2)4-，-(CH2)5-，-Z4-CH＝CH-，-Z4-CH2-CH2-CH2-或-Z4-CH2-CH2-的二价基团，其中Z4是O，S，SO2或NR11，R11是氢，C1-6烷基，苯甲基或C1-6烷氧基羰基；其中每一个二价基团任意被C1-6烷基取代。
或R3和R4可一起连接形成-CH＝CH-CH＝CH-或-CH2-CH2-CH2-CH2-的二价基团；
R5代表氢；哌啶基；氧代噻吩基；四氢噻吩基；芳基C1-6烷基；C1-6烷氧基羰基C1-6烷基或C1-6烷基，任选的用C(＝O)NRxRy基团取代，其中Rx和Ry各自独立地是氢，C3-12环烷基，C2-6炔基或C1-6烷基，任选地用氰基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧基羰基取代。
Y代表O或S；
或Y和R5可一起连接形成＝Y-R5，＝Y-R5-代表
-CH＝N-N＝(c-1)；或
-N＝N-N＝(c-2)；
芳基代表任意用一种或多种取代基取代的苯基或萘基，取代基选自卤素，C1-6烷氧基，苯氧基，单或二(C1-6烷基)氨基和氰基；
当R1-C(＝X)部分与不是7位或8位的另一个位置连接时，所述7位和8位可以用R15和R16取代，其中R15和R16分别或都为C1-6烷基，C1-6烷氧基，或R15和R16连接在一起形成-CH＝CH-CH＝CH-的二价基团。
另一组最令人感兴趣的化合物是那些式(I-A)*或(I-B)*的化合物，其中X代表O；
R1代表C1-6烷基；C3-12环烷基或(C3-12环烷基)C1-6烷基，其中C1-6烷基部分或C3-12环烷基部分中的一个或多个氢原子可任意被C1-6烷氧基，芳基，卤素，噻吩基取代；
R2代表氢；卤素；C1-6烷基或氨基；
R3和R4分别独立代表氢或C1-6烷基；或
R2和R3可连接在一起形成-R2-R3，代表-Z4-CH2-CH2-CH2-或-Z4-CH2-CH2-的二价基团，其中Z4是O或NR11，R11是C1-6烷基；其中每一个二价基团任意被C1-6烷基取代。
或R3和R4可连接在一起形成-CH2-CH2-CH2-CH2-的二价基团；
R5代表氢；
Y代表O；
芳基代表任意用卤素取代的苯基。
另一组令人感兴趣的化合物是那些式(I-A)*或(I-B)*的化合物，其中R1-C(＝X)部分与喹啉或喹啉酮的6位连接。
特别令人感兴趣的是以下放射性化合物：
Figure G038073870D00121
本发明所有化合物显示了中等到强烈的mGluR1活性。这种活性归功于所述化合物与mGlu1受体特异性结合，这使得化合物在诊断方法例如标记和检测mGlu1受体位点中是有效的。因此本发明也涉及用于诊断方法的本发明放射性标记化合物。
第一优选实施方案(辐射γ粒子的放射性核素)
本发明第一优选实施方案的放射性标记的化合物包括至少一个[3H]原子或一个[125I]原子。[3H]原子通过部分或全部用放射性同位素取代分子式中一个或多个非放射性[1H]氢原子方便地获得。使用[3H]或[125I]放射性配体的选择部分取决于获得相当昂贵的液体闪烁计数器(LSC)的难易。[125I]配体可使用γ计数器或LSC定量，而[3H]配体必需使用LSC。
包含至少一个[3H]原子或一个[125I]原子的放射性标记化合物方便地用于放射性配体结合技术中，尤其是用于标记或测定生物物质中mGlu1受体的体外膜受体分析。
由于本发明化合物具有方便的和意料不到的迅速通过血脑屏障的能力，包含至少一个[3H]原子或一个[125I]原子的放射性标记化合物也方便地用于体内脑部mGlu1受体放射自显影。
因此本发明也涉及用于由标记或测定生物物质中mGlu1受体组成的诊断方法中的本发明放射性标记化合物，和本发明化合物在用于体内或体外标记或测定生物物质中mGlu1受体的诊断工具制造中的用途。
在本申请中，术语“生物物质”意指包括具有生物基源的任何材料。特别地，它涉及组织样品，血液，体液，体部分和来自温血动物和本质上是温血动物尤其是人类的器官。
将膜受体分析系统用于标记或测定生物物质中mGlu1受体的基础实验是：饱和实验，抑制实验，联合动态实验和分解动态实验。这些方法适用于大多数的神经递质和激素受体系统，包括mGluR1受体(Methods for Neurotransmitter Receptor Analysis，Henry I.Yamamura等，Raven Press Ltd.，New York，，1990)。最终，将放射性标记化合物施于生物物质以标记mGlu1受体，检测来自放射性标记化合物的辐射以测定mGlu1受体的量或位置，例如用于体外受体放射自显影。
包含至少一个[3H]原子或一个[125I]原子的放射性标记化合物也可作为显像测试化合物是否具有占据mGlu1受体位置或与mGlu1受体位置连接的能力的试剂。测试化合物从mGlu1受体位置置换本发明化合物的程度将显示测试化合物占据mGlu1受体位置或与mGlu1受体位置连接的能力，因此可作为mGlu1受体的促效剂，拮抗剂或促效剂/拮抗剂混合物。
包含至少一个[3H]原子或一个[125I]原子的放射性标记化合物可方便地通过用氚原子取代卤原子制备，这记载于以下的实施例部分。
第二优选实施方案(辐射正子的放射性核素)
第二优选实施方案中的放射性化合物包含至少一个放射性碳或卤原子。原则上，包含碳或卤原子的式(I)中的任何化合物倾向于通过用适当的放射性同位素取代碳或卤原子或使用放射性标记试剂制备式(I)化合物来放射性标记。为此适当的卤原子放射性同位素是放射性碳原子，例如[11C]；放射性碘原子，例如[122I]，[123I]，[131I]；放射性溴原子，例如[75Br]，[76Br]，[77Br]和[82Br]；和放射性氟原子，例如[18F]。优选的放射性标记化合物是那些式(I-A)*和(I-B)*的化合物，其中R1包含放射性碳或卤原子，尤其是[11C]，[18F]，[123I]，[75Br]，[76Br]或[77Br]。
放射性化合物的制备
放射性卤原子的引进可通过例如以下描述的适当的反应来完成，
其中式(I-A-a)和(I-A-a)*中全部取代基如式(IA)*中所定义，并且卤素是卤原子。适当的化合物(I-A-a)与H[18F]反应以使喹啉环上的卤原子通过亲核置换反应被放射性[18F]原子取代。
为取得式(I-B)*的放射性标记化合物，可采用同等的方法进行放射性标记，例如通过以下描述的反应方案。显然地，也能够用同等的方法取得式(I-A)*化合物，例如通过标记R1取代基。
Figure G038073870D00142
其他用于氚标记的方法公开于例如Peng等的Fusion Technology，American Nuclear Society，21(2)：307-311，1992和Brundish等的Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals 25(12)：1361-1369(1988)。
放射性[11C]的引入可使用如下反应方案完成，其中适当的化合物(I-A-a)首先甲锡烷基化，然后采用例如钯催化的[11C]碘甲烷的“Stille-type”偶合反应引入放射性[11C]。(Scott，W.J.；Crisp，G.T.；Stille，J.K.J.Am.Chem.Soc.，1984，106，4630)。
Figure G038073870D00151
在式(I-A-a)，(I-A-b)和(I-A-c)*中，全部取代基具有如式(I-A)*中定义的相同意义，卤素是卤原子并且R17是甲基或丁基。
由于它们具有意想不到的轻易穿透血脑屏障的性质，用适当的组合物对动物特别是温血动物在体内方便地施用含有放射性卤原子的放射性化合物，并且使用显像技术检测所述的放射性标记的化合物的位置，例如，单光子发射计算机体层摄影(SPECT)或正电子发射体层摄影(PET)等。以这种方式能够检测遍及体内mGlu1受体位点的分布，并且可通过上文提及的显像技术显影包含mGlu1受体位点的器官例如脑部。器官成像的方法也构成了本发明的一个方面，该方法通过施用放射性标记的式(I-A)*或(I-A)*化合物，其中式(I-A)*或(I-A)*化合物与mGlu1受体位点结合，然后检测放射性化合物的放射。
上述技术中式(I-A)*和(I-B)*化合物的应用构成了本发明进一步的方面。本发明尤其涉及了本发明化合物制造用于PET中的诊断工具的用途。在PET的使用中，大多优选的是本发明放射性标记化合物，其中包含18F(US 4,931,270，Horn等，1990年6月5日公开)。
非放射性化合物的制备
本发明非放射性化合物可用许多种方法制备。
为简化下列制备过程中的一些化合物和中间体的结构式，在下文中将用符号Q代表喹啉或喹啉酮部分。
式(I-A)或(I-B)化合物，其中X代表O，所述的化合物由式(IA/B-a)表示，在下列条件存在下通过氧化式(II)中间体制备得到：氧化剂例如高锰酸钾，适当的相转移催化剂例如三(二氧杂-3，6-庚基)胺，适当的反应惰性溶剂例如二氯甲烷。
式(IA/B-a)化合物也可通过式(III)中间体与式(IV)中间体在丁基锂和适当的反应惰性溶剂例如四氢呋喃的存在下的反应制备，其中W1代表卤原子，例如溴。
Figure G038073870D00163
另外，式(IA/B-a)化合物也可通过式(V)中间体与式(IV)中间体在丁基锂和适当的反应惰性溶剂例如四氢呋喃的存在下的反应制备。
Figure G038073870D00164
式(IA/B-a)化合物，其中R1与羰基部分经氧原子连接，所述的R1取代基用O-R1a表示而所述的化合物用式(IA/B-a-1)表示，能通过式(VI)中间体与式(VII)中间体在适当的酸例如硫酸的存在下的反应制备。
Figure G038073870D00171
式(I-A)化合物，其中R2代表甲基羰基，所述化合物用式(I-A-1)表示，能通过式(VIII)中间体在适当的酸例如盐酸和适当的反应惰性溶剂例如四氢呋喃的存在下的反应制备。
Figure G038073870D00172
式(I)化合物也可用本领域公知的转换方法相互转换。
式(I-A)化合物其中R2是卤原子例如氯，能通过适当的卤化剂例如氟化钾或碘化钠在适当的反应惰性溶剂例如二甲亚砜或乙腈以及任选地乙酰氯的存在下反应转换成式(I-A)化合物，其中R2是其他的卤原子例如氟或碘。
式(I-A)化合物其中R2是适当的离去基团例如卤原子如氯，碘，所述的离去基团用W2表示，所述的化合物用式(I-A-2)表示，能通过适当的氰引入剂例如三甲基硅腈在适当的碱例如N，N-二乙基乙胺以及适当的催化剂例如四(三苯基磷)钯的存在下反应转换成式(I-A)化合物，其中R2是氰基，所述的化合物用式(I-A-3)表示。
式(I-A-2)化合物也能通过C2-6炔基三(C1-6烷基)硅烷在CuI，适当的碱例如N，N-二乙基乙胺以及适当的催化剂例如四(三苯基磷)钯的存在下反应转换成式(I-A-4)化合物。式(I-A-4)化合物依次能通过氟化钾在适当的酸例如乙酸存在下反应转换成式(I-A-5)化合物，或通过适当的碱例如氢氧化钾在适当的反应惰性溶剂例如醇，如甲醇等存在下反应转换成(I-A-5)化合物。
式(I-A-2)化合物也能通过(IX)中间体在CuI，适当的碱例如N，N-二乙基乙胺以及适当的催化剂例如四(三苯基磷)钯的存在下反应转换成式(I-A-6)化合物。
式(I-A-2)化合物也能在适当的烷化剂例如Sn(C1-6烷基)4反应存在下转换成一种化合物其中R2是C1-6烷基，所述的化合物用式(I-A-8)表示，或在适当的烯化试剂例如Sn(C2-6烯基)(C1-6烷基)3存在下转换成一种化合物其中R2是C2-6烯基，所述的化合物用式(I-A-9)表示，两种反应都有适当的催化剂例如四(三苯基磷)钯和反应惰性溶剂例如甲苯或二氧杂环己烷。
式(I-A-2)化合物也能通过式(X)中间体任选地在适当的碱例如碳酸钾和反应惰性溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺存在下反应转换成式(I-A-7)化合物，其中Z代表O或S。
式(I-A-2)化合物也能通过适当的C1-6烷基醇和CO在适当的催化剂例如钯(II)醋酸盐，三苯基鳞，适当的碱例如碳酸钾和反应惰性溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺存在下反应转换成式(I-A)化合物，其中R2是C1-6烷氧基羰基，所述的化合物用式(I-A-10)表示，以及式(I-A)化合物，其中R2是氢，所述的化合物用式(I-A-11)表示。
式(I-A-11)化合物也能通过式(I-A-2)化合物与Zn在适当的酸例如醋酸存在下反应制备。
式(I-A-2)化合物也能通过式H2N-C1-6烷基-C(＝O)-O-C1-6烷基的中间体在CO，适当的催化剂例如四(三苯基磷)钯，适当的碱例如N，N-二乙基乙酰胺以及适当的反应惰性溶剂例如甲苯存在下反应转化成式(I-A)化合物，其中R2是C1-6烷氧基羰基C1-6烷基取代的氨基羰基，所述的化合物用式(I-A-12)表示。
式(I-A-2)化合物也能通过式(XI)，(XII)或(XIII)中间体在适当的催化剂例如四(三苯基磷)钯和适当的反应惰性溶剂例如二氧杂环己烷存在下反应转换成式(I-A)化合物，其中R2是芳基或选自如以上R2定义中描述的杂环，所述的R2用R2a表示，所述的化合物用式(I-A-13)表示。
式(I-A-2)化合物也能通过甲羰基肼或叠氮钠在适当的反应惰性溶剂例如乙醇，丁醇或N，N-二甲基甲酰胺中转换成式(I-B)化合物，其中Y和R5连接在一起形成了式(b-1)或(b-2)的基团，所述的化合物用式(I-B-1)或(I-B-2)表示。
Figure G038073870D00202
式(I-A-11)化合物也能通过适当的过氧化物例如3-氯-苯甲酰过酸在适当的反应惰性溶剂例如二氯甲烷中转换成相应的用式(I-A-14)表示的N-氧化物。所述的式(I-A-14)化合物能进一步地通过4-甲基-苯磺酰氯在适当的碱例如碳酸钾和适当的反应惰性溶剂例如二氯甲烷存在下反应转换成式(I-B)化合物，其中R5是氢，所述的化合物用式(I-B-3)表示。
式(I-B-3)化合物也能通过适当的酸例如盐酸在适当的反应惰性溶剂例如四氢呋喃存在下由式(I-A)化合物制备，其中R2是C1-6烷氧基，所述的化合物用式(I-A-15)表示。
Figure G038073870D00212
式(I-B-3)化合物能通过适当的烷化剂例如式(XIV)的中间体，其中W3代表适当的离去基团例如卤原子如碘，在叔丁氧基钠和适当的反应惰性溶剂例如四氢呋喃存在下转换成式(I-B)化合物，其中R5代表C1 -6烷基，所述的化合物用式(I-B-4)表示。
式(I-B-3)化合物也能通过式(XV)的中间体，其中W4代表适当的离去基团例如卤原子如溴，氯等，在适当的碱例如氢化钠和适当的反应惰性溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺存在下反应转换成式(I-B)化合物，其中R5是C1-6烷氧基羰基C1-6烷基或芳基C1-6烷基，所述的R5用R5a表示并且所述的化合物用式(I-B-5)表示。
式(I-A-2)化合物也能通过H2N-C(＝S)-NH2在适当的碱例如氢氧化钾和适当的反应惰性溶剂例如醇如乙醇或水存在下反应转换成式(I-B)化合物，其中R5是氢而Y是S，所述的化合物用式(I-B-6)表示。式(I-B-6)化合物能通过适当的C1-6烷基卤例如C1-6烷基碘，在适当的碱例如碳酸钾和适当的溶剂例如乙酮存在下进一步地转换成式(I-A)化合物，其中R2是C1-6烷硫基，所述的化合物用式(I-A-16)表示。
式(IA/B-a)化合物能通过式(XVI)的中间体，任选地在适当的碱例如N，N-二乙基乙胺存在下和在适当的反应惰性溶剂例如醇如乙醇存在下转换成式(I-A)或(I-B)化合物，其中X是N-R7，所述的化合物用式(IA/B-b)表示。
由于在以上描述的式(I-A-13)化合物的制备过程中已经指出了，因此式(I)化合物也可以用本领域公知的将三价氮转换成其氮氧化物的方法转换成相应的N-氧化物形式。所述的N-氧化反应通常是通过式(I)原料与适当的有机或无机过氧化物反应进行的。适当的无机过氧化物包含，例如，过氧化氢，碱金属或碱土金属的过氧化物如过氧化钠，过氧化钾；适当的有机过氧化物可包含过氧酸例如苯甲酰过酸或卤代苯甲酰过酸，如3-氯苯甲酰过酸，过氧化链烷酸如过氧化乙酸，烷基氢过氧化物例如叔丁基氢过氧化物。适当的溶剂是，例如，水，低级链烯醇，如乙醇等，烃如甲苯，酮如2-丁酮，卤代烃如二氯甲烷，以及这些溶剂的混合物。
用于以上反应过程中的一些中间体和原料可在商业上获得，或可以依照以上已经描述的方法合成。
式(II)中间体可通过式(XVII)中间体与式(XVIII)中间体在镁，乙醚和适当的反应惰性溶剂例如乙醚存在下反应制备，其中W5代表适当的离去基团例如卤原子如氯，溴等。
Figure G038073870D00241
式(XVII)中间体可通过在适当的氧化剂例如MnO2和适当的反应惰性溶剂例如二氯甲烷存在下氧化式(XIX)中间体制备。
Figure G038073870D00242
式(XIX)中间体能通过在适当的还原剂例如氢化锂铝和适当的反应惰性溶剂例如四氢呋喃存在下还原式(XX)中间体制备。
Figure G038073870D00243
式(XX)中间体能通过在3-硝基-苯酚钠，适当的酸如硫酸和适当的醇如甲醇，乙醇，丙醇，丁醇等存在下中间体(XXI)和中间体(XXII)的反应制备，其中Q代表任意地在3位用C1-6烷基取代的喹啉部分，而羰基部分是在6位，所述的中间体用式(XX-a)表示。
另外，式(II)中间体也能通过在适当的试剂例如丁基锂和适当的反应惰性溶剂如四氢呋喃存在下用式(XXIII)中间体与式(XXIV)中间体反应制备，其中W6是适当的离去基团例如卤原子如溴，氯等。
Figure G038073870D00251
式(XXIII)中间体能通过在惰性溶剂例如二氯甲烷中使用Moffatt Pfitzner或Swern氧化反应(二甲基亚砜与脱水剂例如DCC，AcO2，SO3，P4O10，COCl2或Cl-CO-COCl合用)氧化式(XXV)中间体制备。
Figure G038073870D00252
式(XXV)中间体能通过在适当的还原剂例如氢化锂铝和适当的反应惰性溶剂例如苯存在下还原式(XXVI)中间体制备。
式(XXVI)中间体能通过在适当的醇例如甲醇，乙醇，丙醇，丁醇等和适当的酸例如硫酸存在下酯化式(XXVII)中间体制备。
式(XXVII)中间体其中R1代表式(a-1)的基团，其中Z1是O，Z2是CH2而n是1，所述的中间体用式(XXVIII)代表，能通过在适当的还原剂例如氢，适当的催化剂例如活性碳表面的钯和适当的酸例如乙酸存在下还原式(XXVIII)中间体制备。当中间体(XXVII)的R1代表任意取代的苯基部分时，它也能通过在适当的还原剂例如Al2O3表面的铑和适当的反应惰性溶剂例如四氢呋喃存在下的还原反应转换成任意取代的环己基部分。
式(IV)中间体其中Q代表2位用卤素例如氯取代的喹啉部分，所述的中间体用式(IV-a)表示，能通过在POCL3存在下式(IV)中间体的反应制备，其中Q代表R5是氢的喹啉部分，所述的中间体用式(IV-b)代表。
式(IV-a)中间体其中R4是氢，所述的中间体用式(IV-a-1)代表，也能通过在N，N-二甲基甲酰胺存在下式(XXIX)中间体与POCL3反应制备(遵照成环作用的Vilsmeier-Haack甲酰化作用)
Figure G038073870D00263
式(XXIX)中间体可通过在适当的碱例如N，N-二乙基乙胺和适当的反应惰性溶剂例如二氯甲烷存在下式(XXX)中间体与式(XXXI)中间体的反应制备，其中W7代表适当的离去基团例如卤原子如氯。
式(IV-a)中间体能通过在适当的反应惰性溶剂例如醇如甲醇等存在下与式(XXXII)中间体反应转换成式(IV-c)中间体。
式(IV-a)中间体也能通过与式(XXXIII-a)的适当的胺反应转换成式(IV-d-1)中间体，其中Z3和Z4各自独立的代表氢，C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷硫基C1-6烷基，或通过在适当的碱例如碳酸钾和反应惰性溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺存在下与式(XXXIII-b)的适当的胺转换成式(IV-d-2)中间体，其中Z3和Z4连接在一起形成如以上在R2中定义的至少包含一个氮原子的杂环。
式(IV-a)中间体，其中R3代表CH2-CH2-CH2-Cl，所述的中间体用式(IV-a-2)表示，也能通过与适当的酸例如盐酸等反应转换成式(IV)中间体，其中R2和R3连接在一起形成式-O-CH2-CH2-CH2-的二价基团，所述的中间体用式(IV-e-1)表示。式(IV-a-2)中间体也能通过在适当的反应惰性溶剂例如醇，如乙醇存在下与H2N-C(＝S)-NH2反应转换成式(IV)中间体，其中R2和R3连接在一起形成式-S-CH2-CH2-CH2-的二价基团，所述的中间体用式(IV-e-2)表示。
Figure G038073870D00282
式(V)中间体可以通过在1，1′-羰二咪唑和适当的反应惰性溶剂例如二氯甲烷存在下式(XXVII)中间体与式CH3-NH-O-CH3中间体反应制备。
Figure G038073870D00291
式(VII)中间体，其中Q代表喹啉部分，尤其喹啉部分中R2是乙基，R3是甲基并且R4是氢，羧基部分在6位，所述的中间体用式(VII-a)表示，能通过在适当的醛例如CH3-CH2-CH(＝O)，(CH2O)n，ZnCl2，FeCl3和适当的反应惰性溶剂例如醇如乙醇存在下式(XXXIV)中间体反应制备。
式(VIII)中间体能通过在适当的催化剂例如四(三苯基磷)钯和适当的反应惰性溶剂例如二氧杂环己烷存在下式(XXXV)中间体与式(XXXVI)中间体的反应制备。
依然设计了一些其他的制备方法，其中的一部分进一步公开于本申请的实施例中。
本发明的化合物和中间体的纯立体异构体可通过应用本领域公知的方法得到。非对映体可通过物理分离方法分离，例如选择性结晶和色谱技术，如使用手性固定相的液相色谱。对映体可通过用与具有光学活性的酸形成它们非对映体的盐从而选择性结晶而相互分离。另外，对映体可通过使用手性固定相的色谱技术而分离。假如反应立体选择性或立体特异性地发生，所述的纯立体异构体也可由相应的适当原料的纯立体异构体得到。优选地，假如想得到特定的立体异构体，所述化合物将通过立体选择性或立体特异性的制备方法合成。这些方法将方便地应用手性纯原料。式(I)化合物的立体异构体显然已包括在本发明的范围内。
式(I-A)或(I-B)化合物的立体异构体例如顺式可通过在适当的反应惰性溶剂，例如四氢呋喃存在下与适当的酸例如盐酸反应转换成另外的立体异构体例如相应的反式。
本发明化合物的拮抗活性可在中国仓鼠卵巢细胞的克隆大鼠mGluR1信号转导试验和Bennett结扎的小鼠的冷异常性疼痛试验中得以证明，如下文所述。
由于它们的mGluR拮抗活性尤其是它们I组mGluR拮抗活性，更特别是它们的mGluR1拮抗活性，因此式(I-A)或(I-B)化合物，它们的N氧化物，药学上可接受的加成盐，季铵和立体化学异构体在治疗或预防中枢神经系统谷氨酸介导的疾病中是有效的。
谷氨酸相关的疾病已经被证明了包括药物成瘾性或戒断(依赖性，阿片样物质耐药性，阿片脱瘾)，含氧量低，缺氧和局部缺血损伤(缺血性发作，心跳停止)，疼痛(神经性疼痛，炎性痛，痛觉过敏)，低血糖，涉及神经元损伤的疾病，脑外伤，头部创伤，脊髓损伤，脊髓病，痴呆，焦虑，精神分裂症，抑郁症，认知受损，健忘症，双向性精神障碍，行为紊乱，阿耳茨海默氏病，血管性痴呆，综合性痴呆(阿耳茨海默氏病和血管性痴呆)，Lewy Body病，妄想症或精神混乱，帕金森症，亨廷顿氏舞蹈病，唐综合症，癫痫症，老化，肌萎缩性侧索硬化，多发性硬化症，艾滋病(获得性免疫缺乏综合症)和艾滋病相关的综合症(ARC)。
本发明也提供了施用于哺乳动物尤其是人类的组合物，包含治疗有效量的放射性标记的式(I-A)*或(I-B)*化合物以及药学上可接受的载体或稀释剂，尤其用于诊断，更特别地用于器官成像。
因此，本发明化合物或其任何亚组可以按配方制造成用于给药目的的不同药物形式。适当的组分可以引用所有通常用于系统给药药物的组分。为制备本发明的药物组合物，治疗有效量的特殊化合物，以碱或加成盐形式，作为活性成分直接与药学上可接受的载体混合，载体可取决于期望给药的制剂形式而采用广泛的形式。这些药物组合物期望以适合的单一剂型，优选地，用于口服给药，直肠给药，局部给药，经皮或注射给药。例如，在制备口服剂型的组合物中，可应用任何常用的药学介质，例如水，乙二醇，油，乙醇等在口服液体制剂中例如混旋液，糖浆剂，乳剂，酏剂和溶液：或固体载体例如淀粉，糖，高岭土，润滑剂，粘合剂，崩解剂等在粉末，丸剂，胶囊和片剂。由于片剂和胶囊剂易于给药，它们代表最方便的口服剂型，其中明显应用了固体药物载体。对注射用组合物而言，载体通常包含至少大量无菌水，然而可包括其他组分例如助溶剂。例如，可制备注射用溶液其中载体包含盐水溶液，葡萄糖溶液，或盐水溶液和葡萄糖溶液的混合物。也可制备注射用混悬液其中应用了适当的液体载体，混悬剂等。也包括在使用前不久可转换成液体形式制剂的固体形式制剂。用于局部应用的适当的组分也可引用通常用于局部给药药物中的所有组分，局部给药药物例如乳剂，凝胶剂，敷剂，洗发剂，酊剂，糊剂，软膏剂，油膏剂，散剂等。在适用于经皮给药的组合物中，载体任意地包含促渗剂和/或适当润湿剂，任意地与适当的较小比例的天然添加剂组合，其中添加剂不会引起对皮肤的显著有害作用。所述的添加剂可促进对皮肤给药和/或有助于制备期望的药物组合物。这些组合物可通过多种方式给药，例如透皮贴剂，spot-on，软膏剂。
将上述的药物组合物按配方制造成单位剂量形式尤其有利于给药方便和剂量均一度。此处用于说明书和权利要求书中的单位剂量形式指的是适于作为单元剂量的物理分离的单位，每一单位包含通过计算产生预期治疗效果而得到的预定数量的活性成分与所需的药物载体。这样的单位剂量形式的例子有片剂(包括刻痕片或包衣片)，胶囊剂，丸剂，栓剂，散剂包，糯米纸囊剂，注射用溶液或混悬剂，茶匙量，汤匙量等，及其分离倍数。
特征的给药有效剂量和频率取决于使用的特定式(I-A)*或(I-B)*化合物和进行治疗的哺乳动物的特定状况，这对本领域的普通技术人员来说是已知的。
下列实施例旨在说明而非限制本发明的范围。
实验例部分
下文中，“DMF”定义为N，N-二甲基甲酰胺。“DIPE”定义为二异丙醚，“DMSO”定义为二甲基亚砜，“BHT”定义为2，6-二(1，1-二甲基乙基)-4-甲基苯酚，“THF”定义为四氢呋喃。
A.中间体的制备
实施例A1
制备(中间体1)
50℃氢化(在3巴H2压力下)THF(220ml)中的4-(1-甲基乙氧基)苯甲酸(0.083mol)和Rh/Al2O3 5％(10g)的混合物过夜。混合物通过硅藻土过滤，用THF洗涤并蒸发。收率：16g中间体1(100％)。
实施例A2
2-乙基-3-甲基-6-喹啉羧酸(中间体2)的制备
在室温下搅拌乙醇(250ml)中的4-氨基苯甲酸(0.299mol)混合物。加入ZnCl2(0.0367mol)和(CH2O)n(10g)。分批加入FeCl3.6H2O(0.5mol)，温度升高至60-65℃。在两小时之内滴加完丙醛(30ml)。混合物回流2个小时，保持室温12个小时。将混合物倾入水中，通过硅藻土过滤。用HCl 6N酸化至PH＝7，将混合物蒸发至干燥。残留物不需进一步的纯化即可使用。收率：56.1g 2-乙基-3-甲基-6-喹啉羧酸(中间体2)。
实施例A3
制备(中间体3)
在5℃时加入戊酰氯(0.2784mol)至CH2Cl2(400ml)中的4-溴苯胺(0.232mol)和N，N-二乙基乙胺(0.2784mol)的混合物中。在室温下搅拌混合物过夜，倒入水中，用CH2Cl2萃取。分离有机层，用浓缩的NH4OH溶液和水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂。从乙醚中结晶残留物(60g)。过滤沉淀物，干燥。在CH2Cl2中吸收残留物(35g，63％)。分离有机层，以10％的K2CO3溶液洗涤，水洗，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂。收率：30g中间体(3)(54％)。
实施例A4
制备(中间体4)
在60℃时搅拌POCl3中的6-溴-2(1H)-喹啉酮(0.089mol)混合物过夜，然后在100℃时搅拌3个小时，蒸发溶剂。在CH2Cl2中吸收残留物，倒入冰水中，用浓缩的NH4OH碱化，通过硅藻土过滤，用CH2Cl2萃取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂。收率：14.5g中间体(4)(67％)。
实施例A5
a)制备(中间体5)
10℃时在N2流中滴加DMF(37ml)至POCl3(108ml)中。滴加完成后，允许混合物升至室温。分批加入N-(4-溴苯基)丁酰胺(0.33mol)。在85℃时搅拌混合物过夜，然后允许冷却至室温，倒在冰上(放热反应)。过滤沉淀物，用少量水洗，干燥(真空)。用EtOAc/乙醚洗涤残留物，干燥。产率：44.2g中间体(5)(50％)。
b)制备(中间体6)
甲醇(600ml)中中间体(5)(0.162mol)和35％的甲醇钠的甲醇溶液(154ml)的混合物搅拌回流过夜。混合物倒在冰上。过滤沉淀物，用少量水洗，在CH2Cl2中吸收。加入10％的K2CO3溶液，用CH2Cl2萃取。分离有机层，水洗，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂。收率：31.9g中间体(6)(74％)。
实施例A6
制备(中间体7)
分批加入1，1′-羰基二-1H-咪唑(0.074mol)至CH2Cl2(200ml)中的4-甲氧基环己烷羧酸(0.063mol)混合物中。在室温下搅拌混合物一小时。然后加入N-甲氧基甲胺(0.074mol)。在室温下搅拌混合物过夜，倒入水中，用CH2Cl2萃取。分离有机层，用少量水洗，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂。收率：12.6g中间体7。
实施例A7
a)以Pd/C(3g)作催化剂氢化在乙酸(400ml)中6-氟-4-氧代-4H-1-苯并呋喃-2-羧酸(0.30mol)混合物。在H2(3当量)吸收后，过滤催化剂。蒸发滤液。在石油醚中搅拌残留物。过滤沉淀物，干燥(真空；70℃)。用CHCl3/CH3OH重结晶后，过滤沉淀物，干燥(真空；80℃和高真空；85℃)。产率：8.8g 6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并呋喃-2-羧酸(中间体8)(15.0％)。
b)在乙醇(400ml)和H2SO4(5ml)中中间体(8)(0.255mol)混合物搅拌回流8个小时。蒸发溶剂直至干燥。残留物溶解于CH2Cl2中。分离有机层，以10％的K2CO3溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂。收率：45g 6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并呋喃-2-羧酸乙酯(中间体9)(79％)。
c)在N2下反应。3.4M(0.44mol)二(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠的70％重量甲苯溶液溶于苯溶液(150ml)(回流)中，并于一小时之内将此混合物滴加至回流的中间体9(0.22mol)和苯(600ml)混合物中。在回流温度下搅拌2.5小时，混合物冷却至15℃。通过滴加乙醇(30ml)和水(10ml)分解混合物。混合物倒入冰/水中，用浓缩的盐酸酸化。混合物用乙醚(500ml)萃取。水洗分离的有机相，干燥，过滤，蒸发溶剂。残留物通过硅胶柱色谱(洗脱液：CHCl3)纯化。收集期望的组分，蒸发洗脱液。产率：34g 6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并呋喃-2-甲醇(中间体10)(85％)。
d)在N2下反应。将亚磺酰基二[甲烷](30ml)在10分钟内加入至搅拌的冷却的(-60℃；2-丙酮/CO2浴)CH2Cl2(350ml)中乙二醇二氯(0.1mol)混合物中。搅拌10分钟后，在5分钟内加入CH2Cl2(90ml)中中间体10混合物。搅拌15分钟后，加入N，N-二乙基乙胺(125ml)。当混合物升温至室温时，倒入水中。用CH2Cl2提取产物。用水，HCl(1M)，水，NaHCO3(10％)和水洗涤有机相，干燥，蒸发。残留物溶解于乙醚中，水洗，干燥，过滤，蒸发。残留物通过硅胶柱色谱(洗脱液：CHCl3)纯化。收集期望的组分，蒸发洗脱液。产率：21.6g 6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并呋喃-2-甲醛(中间体11)(67％)。
e)制备(中间体12)
在-70℃下缓慢滴加正丁基锂1.6M(0.056mol)至中间体(5)(0.046mol)的THF(100ml)溶液中。在-70℃下搅拌混合物30分钟。缓慢滴加中间体11(0.056mol)的THF(100ml)混悬液。在-70℃下搅拌混合物1小时，然后回至室温，倒入H2O中，用EtOAc萃取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂。残留物(21g)通过硅胶柱色谱(洗脱液：环己烷/EtOAc 80/10；15-35μm)纯化。收集期望的组分，蒸发洗脱液。产率：9.5g中间体12(55％)。
实施例A8
a)制备
(中间体13)                (中间体14)
在120℃下搅拌DMF(500ml)中中间体(5)(0.1127mol)，2-甲氧基乙胺(0.2254mol)和K2CO3(0.2254mol)混合物15小时，然后冷却。蒸发溶剂，在CH2Cl2和H2O中吸收残留物。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂直至干燥。残留物(33.53g)通过硅胶柱色谱(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH 99.5/0.5；15-40μm)纯化。收集两种组分，蒸发溶剂。产率：5.7g中间体14(38％)和中间体13(34％)。
b)制备
Figure G038073870D00362
(中间体15)
在120℃下搅拌DMF(200ml)中中间体(5)(0.0751mol)，硫代吗啉(0.0891mol)和K2CO3(0.15mol)混合物12个小时。蒸发溶剂直至干燥。在CH2Cl2和H2O中吸收残留物。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂。残留物(26g)通过硅胶柱色谱(洗脱液：环己烷/EtOAc 80/20；20-45μm)纯化。收集两种组分，蒸发溶剂。结合两种组分。产率：9.4g中间体15(37％)；mp.82℃。
实施例A9
a)将4-氨基苯甲酸(0.219mol)加入至3-硝基苯磺酸钠(0.118mol)的H2SO470％(230ml)溶液中，搅拌并回流。滴加2-丙烯-1，1-二醇，2-甲基-，双乙酸酯(0.216mol)，混合物回流4个小时。加入乙醇(200ml)，在80℃下搅拌混合物48个小时。蒸发混合物，将残留物倒入冰水/NH4OH中，用CH2Cl2萃取。干燥(MgSO4)并蒸发有机层。通过硅胶柱色谱(洗脱液：CH2Cl2/2-丙醇99/1)纯化。收集纯化组分，蒸发溶剂。产率：21g 3-乙基-6-喹啉羧酸乙酯(中间体16)(45％)。
b)在0℃，N2下将THF(270ml)中的中间体16(0.098mol)加入至LiAlH4(0.098mol)的THF溶液中。添加完成，加入水(10ml)。沉淀过滤，用CH2Cl2洗涤。干燥(MgSO4)有机层，过滤并蒸发。产物不需进一步纯化即可使用。产率：16.71g 3-甲基-6-喹啉甲醇(中间体17)。
c)将MnO2(0.237mol)加入至中间体17(0.096mol)的CH2Cl2(200ml)溶液中，在室温下搅拌混合物12个小时。混合物通过硅藻土过滤，滤液再次与MnO2(20g)一起搅拌12个小时。再次加入MnO2(10g)。搅拌混合物12个小时。混合物通过硅藻土过滤并蒸发。产物不需进一步纯化即可使用。产率：11.71g 3-甲基-6-喹啉甲醛(71％)(中间体18)。
d)在10℃下将溴环己烷(0.14mol)的1，1′-氧二乙烷(1，1′-oxybisethane)(50ml)和Mg屑(50ml)溶液加入至1，1′-氧二乙烷(10ml)中THF(0.14mol)的混合物中。在5℃下小心加入中间体18(0.07mol)的Mg屑(100ml)溶液中，将混合物倒入冰水中，用EtOAc萃取。产率：11.34g(±)-α-环己基3-甲基-6-喹啉甲醇(63％)(中间体19)。
实施例A10
制备(中间体20)
在80℃下，搅拌1，4-二氧杂环己烷(5ml)中的化合物(5)(0.001507mol)，三丁基(1-乙氧乙烯基)氢化锡(0.00226mol)和Pd(PPh3)4(0.000151mol)的混合物3个小时。加入水。混合物用EtOAc萃取。分离有机相，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。产物不用进一步纯化。产率：1.4g中间体20。
实施例A11
制备(中间体21)
在室温下，搅拌NaOH 3N(5ml)和iPrOH(1.7ml)中的化合物(45)(依照B6制备)(0.00125mol)的混合物过夜，然后倒入H2O中，用HCl 3N酸化并用EtOAc萃取。分离有机相，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。用乙醚吸收残留物。沉淀过滤并干燥。产率：0.26g中间体21(56％).(mp.：232℃)。
实施例A12
a.制备
(中间体22)               (中间体23)
在80℃下搅拌NaOH 3N(500ml)中5-溴-1H-吲哚-2，3-二酮(0.221mol)的混合物30分钟，回至室温，加入2-戊酮(0.221mol)。混合物搅拌并回流1小时30分钟，用AcOH酸化直至pH＝5。沉淀过滤，水洗，干燥。得到52.3g中间体22和中间体23(总产率：80％)。
b.制备
(中间体24)    (中间体25)
在-78℃，N2流中，滴加nBuLi 1.6M(0.0816mol)至中间体22(0.034mol)和中间体23(0.034mol)的THF(300ml)混悬液中。在-78℃下搅拌混合物30分钟。滴加nBuLi 1.6M(0.0816mol)。搅拌混合物1个小时。缓慢加入THF(250ml)中的中间体9(0.102mol)混合物。搅拌混合物从-78℃至-20℃，倒入H2O/HCl 3N中，用EtOAc萃取。分离有机相，干燥(MgSO4)，蒸发溶剂直至干燥。产率：20.89g中间体24和中间体25化合物(86％)。
实施例A13
a.制备(中间体26)
在室温下，将4-氨基-3-甲氧苯甲酸(0.054mol)分批加入至3-氯-2-乙基-2-丁烯醛(0.065mol)的AcOH(100ml)溶液中。混合物搅拌并回流8个小时，蒸发至干燥。残留物用CH2Cl2吸收，过滤，蒸发溶剂。残留物从2-丙酮中结晶。沉淀过滤并干燥。产率：2.5g中间体26(18％)。
b.制备
Figure G038073870D00393
(中间体27)
在室温下，将CDI(0.012mol)加入至中间体26(0.011mol)的CH2Cl2(30ml)溶液中。在室温下搅拌混合物1个小时。加入甲氧氨基甲烷(0.012mol)，在室温下搅拌混合物8个小时。加入H2O。沉淀过滤。用CH2Cl2萃取滤液。分离有机相，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂。残留物从乙醚中结晶。沉淀过滤并干燥。产率：0.95g中间体27(31％)(mp.：148℃)。
实施例A14
制备(中间体28)
在室温下，将4-溴苯胺(0.034mol)加入至3-氯-2-乙基-2-丁烯醛(0.041mol)的AcOH(60ml)溶液中。混合物搅拌并回流8个小时，回至室温，蒸发至干燥。产物从EtOAc中结晶。沉淀过滤，以K2CO3 10％洗涤，在CH2Cl2中吸收。分离有机相，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂。产率：4,6g中间体28(54％)。
实施例A15
a.制备
Figure G038073870D00402
(中间体29)
在5℃下，将KOH(0.326mol)的H2O(150ml)溶液缓慢加入至1，3-环己二酮(0.268mol)的H2O(150ml)溶液中。温度不必达到12℃。逐步加入KI(2g)和2-溴-1-(4-硝基苯基)乙酮(0.294mol)。在室温下搅拌混合物48个小时。沉淀过滤，水洗后以乙醚洗涤，干燥。产率：63g(85％)。
部分组分(1g)从EtOH中结晶。沉淀过滤并干燥。产率：0.5g中间体29(42％)(mp.：100℃)。
b.制备(中间体30)
在室温下，搅拌H2SO4(40ml)中的中间体29(0.145mol)混合物1小时，倒入冰中，以NH4OH碱化，用CH2Cl2萃取。分离有机相，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂。残留物从EtOH中结晶，沉淀过滤并干燥。产率：31g(58％)。部分组分(1g)从EtOH中结晶。沉淀过滤并干燥。产率：0.7g中间体30(58％)(mp.：200℃)。
c.制备(中间体31)
在室温，3bar压力下，将EtOH(100ml)中的中间体30(0.039mol)，兰尼镍(10g)混合物氢化1小时。混合物通过硅藻土过滤，用CH2Cl2洗涤。分离有机相，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂。残留物(9.5g)从乙醚中结晶。沉淀过滤并干燥。产率：4.6g(52％)。蒸发滤液。残留物(2.7g)通过硅胶色谱柱(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH；99/1；15-40μm)纯化。收集两种组分，蒸发溶剂。产率：1.6gF1和1.2gF2。F2从EtOH中结晶。沉淀过滤并干燥。产率：0.24g中间体31(2％)(mp.：202℃)。
d.制备
Figure G038073870D00413
(中间体32)
在室温下，将中间体30(0.02mol)加入至3-氯-2-乙基-2-丁烯醛(0.04mol)的AcOH(50ml)溶液中。混合物搅拌并回流4个小时。蒸发溶剂直至干燥。残留物从EtOAc中结晶。沉淀过滤并干燥。残留物用CH2Cl2吸收。混合物以K2CO3 10％碱化，用CH2Cl2中萃取。分离有机相，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂。残留物从EtOH中结晶。沉淀过滤并干燥。产率：2.5g中间体32(40％)。
实施例A16
制备(中间体33)
在室温，3bar压力下，将EtOH(200ml)中的2-(4-硝基苯基)-1-苯乙烯(0.083mol)，兰尼镍(20g)混合物氢化1小时，然后通过硅藻土过滤，用CH2Cl2/CH3OH洗涤并干燥。产率：17.5g中间体33(97％)。
实施例A17
a.制备(中间体34)
在5℃下滴加DMF(12.4ml)至POCl3(0.7536mol)中。加入4′-溴-5-氯valeranilide(0.1032mol)，在75℃下搅拌混合物6个小时，在室温下冷却，倒入冰水中。过滤不溶物，水洗并干燥。产率：25.7g中间体34(78％)。
b.制备(中间体35)
HCl 6N(250ml)中的中间体34(0.094mol)的混合物搅拌并回流2天，冷却，倒入水(100ml)中，用NH4OH(浓缩的)中和。过滤不溶物，水洗后以EtOH洗涤。产率：19g。蒸发滤液。残留物(9.4g)通过硅胶色谱柱(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH 99.25/0.75；15-35μm)纯化。收集一种组分，蒸发溶剂。产率：8g中间体35(32％)。
B.非放射性化合物的制备
实施例B1
制备
Figure G038073870D00431
(化合物306)
在5℃下将POCl3(0.024mol)缓慢加入到DMF(0.024mol)中。在室温下搅拌混合物30分钟，然后冷却至5℃。缓慢加入3-氧代-丁酸乙酯(0.024mol)。在室温下搅拌混合物30分钟。逐渐加入1-(4-氨基苯基)-2-苯乙酮(0.024mol)。在90℃下搅拌混合物3个小时，溶解于CH2Cl2中。加入冰水。混合物用NH4OH碱化，用CH2Cl2中萃取。分离有机相，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂。残留物从2-丙酮/乙醚中结晶。沉淀过滤并干燥。产率：0.9g化合物306(11％)(mp.：136℃)。
实施例B2
制备
Figure G038073870D00432
(化合物2)
在室温下将KMnO4(10g)逐渐加入到
Figure G038073870D00433
(按照实施例A7.e制备)(0.022mol)的三(二氧杂-3，6-庚基)胺(1ml)和CH2Cl2(100ml)溶液中。在室温下搅拌混合物8个小时，通过硅藻土过滤，用CH2Cl2洗涤并干燥。残留物(6g，100％)从乙醚/石油醚中结晶。沉淀过滤并干燥。产率：2g化合物(2)(33％)；mp.82℃。
实施例B3
a)制备(化合物3)
在-70℃下将nBuLi 1.6M(0.07mol)缓慢加入到中间体(5)(0.058mol)的THF(150ml)的溶液中。在-70℃下搅拌混合物30分钟。缓慢加入2，3-二氢-1H-茚-2-腈(0.07mol)的THF(100ml)溶液。在-70℃下搅拌混合物1小时，缓慢回至室温，用H2O水解(hydrolized)，用EtOAc萃取。分离有机相，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂。残留物(22g)通过硅胶色谱柱(洗脱液：CH2Cl2/环己烷80/20-100；15-35μm)纯化。收集纯组分，蒸发溶剂。第二组分从2-丙酮/乙醚中结晶。沉淀过滤并干燥。产率：0.11g化合物(3)。浓缩滤液。产率：0.55g化合物(3)；mp.145℃。
b)制备
顺(化合物4)                反(化合物5)
在-70℃下将nBuLi 1.6M(0.022mol)缓慢加入到中间体(5)(0.018mol)的THF(50ml)的溶液中。在-70℃下搅拌混合物1小时，回至-40℃，然后冷却至-70℃。缓慢加入中间体7(0.018mol)的THF(40ml)溶液。在-70℃下搅拌混合物1小时，然后回至-20℃，用H2O水解，用EtOAc萃取。分离有机相，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂。残留物(6.5g)通过硅胶色谱柱(洗脱液：甲苯/EtOAc90/10；15-40μm)纯化。收集两种组分(F1和F2)，蒸发溶剂。F1(2.4g)从乙醚中结晶。沉淀过滤并干燥。产率：1.8g化合物(4)(29％)；mp.123℃。F2(0.9g)从乙醚中结晶。沉淀过滤并干燥。产率：0.2g化合物(5)(3％)；mp.120℃。
c)制备
(化合物7)                        (化合物8)
在-78℃，N2流下将nBuLi 1.6M(0.107mol)滴加到中间体(6)(0.089mol)的THF混合物中。在-78℃搅拌混合物1小时。在78℃，N2流下加入中间体7(150ml)的混合物。在-78℃搅拌混合物2个小时，回至0℃，倒入H2O中，用EtOAc萃取。分离有机相，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂。残留物(31g)通过硅胶色谱柱(洗脱液：环己烷/EtOAc85/15；20-45μm)纯化。收集两种纯组分，蒸发溶剂。产率：11g化合物(7)(38％)和8.2g化合物(8)(28％)。
d)制备(化合物503)
将氯甲苯(chloromethylbenzeen)(0.0069mol)的乙醚(8ml)溶液缓慢加入至Mg(0.0069mol)的少量乙醚混悬液中。在室温下搅拌混合物30分钟(Mg的差异)，然后冷却至5℃。缓慢加入中间体27(0.0027mol)的THF(8ml)溶液。在5℃下搅拌混合物15分钟，然后在室温下搅拌2个小时，倒入水中，通过硅藻土过滤。用EtOAc洗涤沉淀。滤液用EtOAc萃取。分离有机相，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂。残留物(1g)通过kromasil色谱柱(洗脱液：CH2Cl2100-CH2Cl2/CH3OH 99/1；15-40μm)纯化。收集纯组分，蒸发溶剂。残留物(0.5g，56％)从乙醚中结晶。沉淀过滤并干燥。产率：0.14g化合物503(15％)。
实施例B4：修改末端基团的实施例
a)制备(化合物156)
在60℃下，搅拌HCl 3N(60ml)和THF(60ml)中
Figure G038073870D00462
(化合物8)(依照实施例B3.c制备)(0.018mol)的混合物过夜。混合物用K2CO3 10％溶液碱化，用CH2Cl2萃取。分离有机相，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂。产率：4.6g化合物(156)(82％)。
b)制备(化合物9)
搅拌并回流HCl 3N(40ml)和THF(40ml)中
Figure G038073870D00464
(化合物7)(依照实施例B3.c制备)(0.0122mol)的混合物过夜，倒入水中，用K2CO3 10％溶液碱化，用CH2Cl2萃取。分离有机相，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂。残留物通过硅胶色谱柱(洗脱液：环己烷/EtOAc 40/60；15-40μm)纯化。收集纯组分，蒸发溶剂。产率：2g化合物(9)(52％)；mp.226℃。
c)制备
Figure G038073870D00465
顺(化合物10)和(反)(化合物11)
在140℃下，搅拌DMF(5ml)中化合物(4)(0.0015mol)，2-甲氧基乙胺(0.003mol)和K2CO3(0.003mol)的混合物48个小时。加入H2O。混合物用EtOAc萃取。分离有机相，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂。残留物(1g)通过硅胶色谱柱(洗脱液：环己烷/EtOAc 60/40；15-40μm)纯化。收集两种组分，蒸发溶剂。两种组分分别从戊烷中结晶。沉淀过滤并干燥。产率：0.05g化合物(10)(9％；mp.115℃)和0.057g化合物(11)(10％；mp.107℃)。
d)制备
顺(化合物12)和(反)(化合物13)
在120℃下，搅拌2-(甲基硫)乙胺(2ml)中化合物(4)(0.0015mol)的混合物8个小时。加入K2CO3 10％。混合物用CH2Cl2萃取。分离有机相，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂。残留物(2.2g)通过硅胶色谱柱(洗脱液：环己烷/EtOAc 70/30；15-40μm)纯化。收集两种组分，蒸发溶剂。第一种组分从乙醚/石油醚中结晶。沉淀过滤并干燥。产率：0.08g化合物(12)(14％)；mp.120℃。第二种组分从乙醚中结晶。沉淀过滤并干燥。产率：0.18g化合物(13)(31％)；mp.125℃。
e)制备
Figure G038073870D00472
顺(化合物14)
在100℃下，搅拌N，N-二乙基乙胺(5ml)中化合物(4)(0.001507mol)，乙炔基三甲基硅烷(0.003013mol)，CuI(0.000151mol)和Pd(PPh3)4(0.000151mol)的混合物24个小时。加入水。混合物通过硅藻土过滤，用EtOAc洗涤，滤液用EtOAc萃取。分离有机相，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂。残留物(1.3g)通过硅胶色谱柱(洗脱液：环己烷/EtOAc  85/15；15-40μm)纯化。收集纯组分，蒸发溶剂。残留物从戊烷中结晶。沉淀过滤并干燥。产率：0.11g化合物(14)(18％)；mp.114℃。
f)制备
Figure G038073870D00481
(化合物15)
顺
在室温下，搅拌乙酸(50ml)中化合物(0.013mol)和KF(0.038mol)的混合物2个小时。加入H2O，混合物用乙醚萃取。分离有机相，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂。残留物(4.4g)通过硅胶色谱柱(洗脱液：环己烷/EtOAc 70/30；15-40μm)纯化。收集一种组分，蒸发溶剂。该组分(3g，73％)从乙醚中结晶。沉淀过滤并干燥。产率：2.45g化合物(15)(60％)；mp.132℃。
g)制备
Figure G038073870D00482
顺(化合物15)和反(化合物17)
在室温下，搅拌KOH[1M，H2O](10ml)和甲醇(30ml)中
Figure G038073870D00483
顺(化合物14)和反(化合物16)
(按照实施例B.7.a制备)的混合物(0.0056mol)1小时，倒入水中，用EtOAc萃取。分离有机相，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂。残留物(2.2g)通过硅胶色谱柱(洗脱液：环己烷/EtOAc 85/15至70/30；15-40μm)纯化。收集两种组分，蒸发溶剂。第一种组分从乙醚中结晶。沉淀过滤并干燥。产率：0.2g化合物(15)(11％)；mp.133℃。第二种组分从乙醚中结晶。沉淀过滤并干燥。产率：0.3g化合物(17)(16％)；mp.128℃。
h)制备(化合物18)
在100℃下，搅拌N，N-二乙基乙胺(5ml)中化合物(4)(0.001205 mol)，2-丙炔基-1-醇(0.002411mol)，Pd(PPh3)4(0.000121mol)和CuI(0.000121mol)的混合物2个小时。加入水。混合物通过硅藻土过滤，用EtOAc洗涤，用EtOAc萃取。分离有机相，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂。残留物(0.7g)通过硅胶色谱柱(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH98/2；15-40μm)纯化。收集纯组分，蒸发溶剂。残留物从石油醚和乙醚中结晶。沉淀过滤并干燥。产率：0.1g化合物(18)(23％)；mp.113℃。
i)制备
顺(化合物19)和(反)(化合物20)
在140℃下，搅拌DMSO(20ml)中化合物(4)(0.006027mol)和KF(0.024108mol)的混合物。蒸发溶剂直至干燥。残留物在水和乙醚中固化。混合物用乙醚萃取。分离有机相，用乙醚洗涤，用NaCl饱和溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂。残留物(1.7g)通过硅胶色谱柱(洗脱液：环己烷/EtOAc  85/15；15-40μm)纯化。收集三种组分，蒸发溶剂。第一种组分从石油醚中结晶。沉淀过滤并干燥。产率：0.21g化合物(19)(11％)；mp.92℃。
第二种组分从石油醚中结晶。沉淀过滤并干燥。产率：0.33g化合物(20)(17％)；mp.114℃。
j)制备(化合物21)
顺
搅拌并回流CH3CN(10ml)中化合物(4)(0.003013mol)，乙酰氯(0.003315mol)和碘化钠(0.006027mol)的混合物1小时。加入K2CO310％。混合物用CH2Cl2萃取。分离有机相，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂。残留物(1g)通过硅胶色谱柱(洗脱液：环己烷/EtOAc 80/20；15-40μm)纯化。收集两种组分，蒸发溶剂。第一种组分从石油醚中结晶。沉淀过滤并干燥。产率：0.12g化合物(21)；mp.110℃。
k)制备(化合物22)
顺
在100℃下，搅拌N，N-二乙基乙胺(5ml)中化合物(21)(0.000898mol)，三甲基硅烷腈(0.001347mol)和Pd(PPh3)4(0.00009mol)的混合物2个小时。加入水。混合物用EtOAc萃取。分离有机相，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂。残留物(0.4g)通过硅胶色谱柱(洗脱液：环己烷/EtOAc 80/20；15-40μm)纯化。收集纯组分，蒸发溶剂。残留物(0.18g，62％)从石油醚中结晶。沉淀过滤并干燥。产率：0.13g化合物(22)(45％)；mp.138℃。
l)制备
顺(化合物23)            (反)(化合物24)
顺(化合物25)            (反)(化合物26)
在90℃，CO 5bar压力下，搅拌CO(气体)和甲醇(40ml)中化合物(4)(0.00603mol)，Pd(OAc)2(0.000603mol)，PPh3(0.00904mol)和K2CO3(0.012054mol)的混合物8个小时。加入水。混合物用EtOAc萃取。分离有机相，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂。残留物(6g)通过硅胶色谱柱(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH 100/0至98/2；15-35μm)纯化。收集四种组分(F1-F4)，蒸发溶剂。产率：0.13g(顺)F1；0.02gF2(顺，化合物25)；0.055g F3(反，3％)和0.11g F4(反；化合物26)。F1从石油醚中结晶。沉淀过滤并干燥。产率：0.03g化合物(23)(1％)；mp.91℃。F3从石油醚中结晶。沉淀过滤并干燥。产率：0.035g化合物(24)(1％)；mp.99℃。
m)制备(化合物25)
顺
在60℃下，搅拌乙酸(30ml)中化合物(4)(0.009mol)和Zn(0.027mol)的混合物4个小时，通过硅藻土过滤，用CH2Cl2洗涤，蒸发直至干燥，溶解于CH2Cl2中，用K2CO3 10％洗涤。分离有机相，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂。残留物(4g)通过硅胶色谱柱(洗脱液：环己烷/EtOAc 75/25；15-40μm)纯化。收集一种组分，蒸发溶剂。该组分(1g 37％)从石油醚中结晶。沉淀过滤并干燥。产率：化合物(25)；mp.88℃。
n)制备(化合物27)
顺
搅拌并回流甲苯(5ml)中化合物(4)(0.001502mol)，Sn(CH3)4(0.003004mol)和Pd(PPh3)4(0.00015mol)的混合物3个小时。加入K2CO3 10％。混合物用EtOAc萃取。分离有机相，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂。残留物(0.7g)通过硅胶色谱柱(洗脱液：环己烷/EtOAc85/15；15-40μm)纯化。收集两种组分(F1和F2)，蒸发溶剂。产率：0.27g(F1，原料)和0.14g(F2)。
F2从戊烷和石油醚中结晶。沉淀过滤并干燥。产率：0.08g化合物(27)(17％)；mp.110℃。
o)制备(化合物28)
顺
在80℃下，搅拌二氧杂环己烷(5ml)中化合物(4)(0.001507mol)，三丁基乙烯基氢化锡(0.002260mol)和Pd(PPh3)4(0.000151mol)的混合物8个小时。加入水。混合物通过硅藻土干燥，用EtOAc洗涤，用EtOAc萃取。分离有机相，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂。残留物(0.65g)通过硅胶色谱柱(洗脱液：环己烷/EtOAc 90/10；15-40μm)纯化。收集纯组分，蒸发溶剂。残留物从石油醚中结晶。沉淀过滤并干燥。产率：0.07g化合物(28)(14％)；mp.108℃。
p)制备
Figure G038073870D00531
(化合物29)
反
在80℃下，搅拌二氧杂环己烷(5ml)中化合物(5)(0.001507mol)，三苯基(苯甲基)氢化锡(0.002260mol)和Pd(PPh3)4(0.000151mol)的混合物8个小时。加入水。混合物用EtOAc萃取。分离有机相，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂。残留物(1.4g)通过硅胶色谱柱(洗脱液：CH2Cl2/EtOAc 96/4；15-40μm)纯化。收集纯组分，蒸发溶剂。残留物(0.38g)从石油醚中结晶。沉淀过滤并干燥。产率：0.16g化合物(29)(28％)；mp.112℃。
q)制备
Figure G038073870D00532
(化合物30)
顺
在80℃下，搅拌二氧杂环己烷(5ml)中化合物(4)(0.001507mol)，三丁基-2-噻吩基氢化锡(0.002260mol)和Pd(PPh3)4(0.0001507mol)的混合物8个小时。加入K2CO3 10％。混合物用EtOAc萃取。分离有机相，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂。残留物(1.7g)通过硅胶色谱柱(洗脱液：环己烷/EtOAc 85/15；15-40μm)纯化。收集纯组分，蒸发溶剂。残留物(0.65g)从乙醚中结晶。沉淀过滤并干燥。产率：0.35g化合物(30)(61％)；mp.142℃。
r)制备(化合物31)
顺
搅拌并回流化合物(4)(0.0015mol)，3-噻吩基硼酸(0.00226mol)，Pd(PPh3)4(0.00015mol)和二氧杂环己烷(5ml)的混合物24个小时。加入K2CO3 10％。混合物用EtOAc萃取。分离有机相，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂。残留物(0.8g)通过硅胶色谱柱(洗脱液：环己烷/EtOAc 80/20；15-40μm)纯化。收集纯组分，蒸发溶剂。残留物(0.4g，70％)从石油醚中结晶。沉淀过滤并干燥。产率：0.39g化合物(31)(68％)；mp.113℃。
s)制备(化合物32)
顺
在100℃，CO 5bar压力下，搅拌Et3N(2ml)和甲苯(10ml)中化合物(4)(0.003mol)，甘氨酸甲酯单盐酸盐(0.0066mol)和Pd(PPh)4(0.0003mol)的混合物8个小时，通过硅藻土过滤，用CH2Cl2洗涤，蒸发。残留物(2g)通过硅胶色谱柱(洗脱液：环己烷/EtOAc80/20；75-35μm)纯化。收集一种组分，蒸发溶剂。该组分(1g 80％)从乙醚中结晶。沉淀过滤并干燥。产率：0.46g化合物(32)(37％)。
t)制备
Figure G038073870D00542
顺(化合物33)                (反)(化合物34)
搅拌并回流1-丁醇(15ml)中化合物(4)(0.003mol)和肼羧酸酐(hydrazinecarboxaldehyde)(0.0045mol)的混合物过夜，倒入水中，用CH2Cl2萃取。分离有机相，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂。残留物通过硅胶色谱柱(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95/5/0.1；15-40μm)纯化。收集两种组分(F1和F2)，蒸发溶剂。产率：0.3g F1和0.3g F2。
F1从CH3CN和乙醚中结晶。沉淀过滤并干燥。产率：0.102g化合物(33)；mp.224℃。
F2从CH3CN和乙醚中结晶。沉淀过滤并干燥。产率：0.2g化合物(34)；mp.185℃。
u)制备(化合物35)
顺
在140℃下，搅拌DMF(50ml)中化合物4(0.015mol)和NaN3(0.045mol)的混合物2个小时。加入K2CO3 10％，混合物用EtOAc萃取。分离有机相，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂。残留物(6g)通过硅胶色谱柱(洗脱液：环己烷/EtOAc 60/40；15-40μm)纯化。收集第一种组分，蒸发溶剂。残留物从乙醚中结晶。沉淀过滤并干燥。产率：1.26g化合物(35)(24％)；mp.160℃。
v)制备
Figure G038073870D00552
顺                          反
(化合物36)                  (化合物37)
搅拌并回流乙醇(30ml)中化合物(4)(0.009mol)和硫脲(0.0099mol)的混合物12个小时，缓慢加入KOH(0.0149mol)的H2O(5ml)溶液。混合物搅拌并回流1小时，倒入水中，用CH2Cl2萃取。分离有机相，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂。残留物通过硅胶色谱柱(洗脱液：环己烷/EtOAc 70/30；15-40μm)纯化。收集纯组分，蒸发溶剂。产率：1.1g F1(37％)和0.4g F2(13％)。F1从2-丙酮中结晶。沉淀过滤并干燥。得到：化合物(36)。F2从2-丙酮中结晶。沉淀过滤并干燥。得到：化合物(37)。
w)制备
顺                反
(化合物38)        (化合物39)
在室温下，将CH3I(0.0034mol)缓慢加入到化合物(36)(0.0015mol)，化合物(37)(0.0015mol)和K2CO3(0.0034mol)的丙酮(15ml)溶液中。在室温下搅拌混合物8个小时。加入水，混合物用CH2Cl2萃取。分离有机相，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂。残留物(1.2g)通过硅胶色谱柱(洗脱液：环己烷/EtOAc 85/15；15-40μm)纯化。收集纯组分，蒸发溶剂。产率：0.6g F1(57％)和0.18g F2(17％)。F1从乙醚中结晶。沉淀过滤并干燥。产率：0.28g化合物(38)(27％)。F2从乙醚中结晶。沉淀过滤并干燥。产率：0.065g化合物(39)(6％)。
x)制备
Figure G038073870D00562
(化合物40)
顺
搅拌并回流HCl 3N(5ml)和THF(5ml)中按照实施例B3.B制备的化合物(41)(0.0014mol)的混合物1个周末，然后倒入H2O中，用K2CO3碱化，用CH2Cl2萃取。分离有机相，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂。产率：0.5gF。该组分从2-丙酮中结晶。沉淀过滤并干燥。产率：0.35g化合物(40)(74％)。
y)制备(化合物188)
在200℃下，搅拌并回流化合物(5)(0.045mol)，乙酰胺(0.90013mol)和K2CO3(0.225mol)
的混合物2个小时，冷却至室温，倒入H2O/CH2Cl2中；用CH2Cl2萃取。分离有机相，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂直至干燥。残留物(14.4g)从CH3OH中结晶。沉淀过滤并干燥。蒸发滤液。残留物(11.27g)通过硅胶色谱柱(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 96/4/0.1；15-35μm)纯化。收集纯组分，蒸发溶剂。产率：4.2g化合物(188)(65％)。
z)制备
Figure G038073870D00572
(化合物248)
在室温下，搅拌CH2Cl2(2ml)中化合物(188)(0.00032mol)，苯甲酸(1.5当量，0.00048mol)，1-乙基-3-(3′-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺.HCI(1∶1)(1.5当量，0.00048mol)，N-羟基苯并三唑(1.5当量，0.00048mol)和Et3N(1当量，0.00032mol)的混合物15个小时。蒸发溶剂。残留物通过HPLC纯化，收集产品组分，蒸发溶剂。产率：0.066g化合物(205)(49.50％)。
aa)制备(化合物6)
反
在室温下，搅拌HCl 3N(10ml)和THF(10mol)中中间体20(0.001507mol)的混合物8个小时，用K2CO3碱化，用CH2Cl2萃取。分离有机相，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂。残留物(1.2g)通过硅胶色谱柱(洗脱液：环己烷/EtOAc 85/15；15-40μm)纯化。收集纯组分，蒸发溶剂。残留物(0.4g)从石油醚中结晶。沉淀过滤并干燥。产率：0.3g化合物(6)(58％)；mp.108℃。
ab)制备(化合物419)
顺
搅拌并回流CH3OH(25ml)中化合物213(按照B4制备)(0.00305mol)和CH3ONa(在CH3OH中30％)(0.00916mol)的混合物15个小时，然后冷却至室温，倒入H2O中，用EtOAc萃取。分离有机相，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂直至干燥。残留物(1.1g)通过硅胶色谱柱(洗脱液：环己烷/EtOAc 40/60；15-40μm)纯化。收集两种组分，蒸发溶剂。产率：0.3g F1和0.5g F2(50％)。F2从乙醚/石油醚中结晶。沉淀过滤并干燥。产率：0.26g。F1从戊烷中结晶。沉淀过滤并干燥。产率：0.19g。该组分通过硅胶色谱柱(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH；98/2；15-40μm)纯化。收集纯组分，蒸发溶剂。产率：0.1g。该组分通过kromasil色谱柱(洗脱液：CH3OH/H2O；70/30)纯化。收集纯组分，蒸发溶剂。产率：0.09g.(9％)。该组分从乙醚中结晶。沉淀过滤并干燥。产率：0.08g化合物419(8％)。
实施例B5
制备
顺(化合物42)                      (反)(化合物43)
在5℃，N2流下，将碘甲烷(0.00456mol)加入到THF(30ml)中化合物(9)(0.0019mol)，化合物(8)(0.0019mol)和tBuOK(0.00456mol)的混合物中。在室温下搅拌混合物过夜，倒入H2O中，用CH2Cl2萃取。分离有机相，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂。残留物通过硅胶色谱柱(洗脱液：环己烷/EtOAc 65/35；15-40μm)纯化。收集两种组分，蒸发溶剂。产率：0.35g化合物(42)(30％；mp.125℃)和0.35g化合物(43)(30％；mp.116℃)。
实施例B6
a)制备
顺(化合物44)        (反)(化合物45)
在0℃，N2流下，将NaH 60％(0.01068mol)加入到化合物(8)和化合物(9)(0.0089mol)的混合物中。搅拌混合物30分钟。在0℃下加入溴乙酸乙酯(0.01068mol)。在室温下搅拌混合物1小时，用水水解，用EtOAc萃取。分离有机相，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂。残留物通过硅胶色谱柱(洗脱液：环己烷/EtOAc 60/40；15-40μm)纯化。收集期望的组分(F1-F4)，蒸发溶剂。产率：0.11g F1；0.13g F2；0.75g F3和0.8g F4。
F3从乙醚中结晶。沉淀过滤并干燥。产率：化合物(44)；mp.152℃。
F4从乙醚中结晶。沉淀过滤并干燥。产率：化合物(45)；mp.147℃。
b)制备
Figure G038073870D00601
顺(化合物46)      (反)(化合物47)
在0℃，N2流下，将溴甲基苯(0.007mol)滴加到化合物(8)和化合物(9)(0.0064mol)以及NaH 60％(0.007mol)的DMF(40ml)溶液中。在室温下搅拌混合物1个小时，用水水解，用EtOAc萃取。分离有机相，水洗，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂。残留物通过硅胶色谱柱(洗脱液：环己烷/EtOAc 70/30；15-40μm)纯化。收集期望的组分(F1-F4)，蒸发溶剂。产率：0.15g F1，0.1g F2，0.6g F3(23％)和0.8g F4。
F3从乙醚中结晶。沉淀过滤并干燥。产率：0.13g化合物(46)；mp.137℃。
F4从DIPE和石油醚中结晶。沉淀过滤并干燥。产率：化合物(47)；mp.130℃。
实施例B7
a)在0℃下将3-氯苯过碳酸(0.088mol)加入到化合物(48)(按照实施例B2制备)(0.044mol)的CH2Cl2(200ml)溶液中，在室温下搅拌混合物12个小时。混合物用K2CO310％洗涤。干燥有机相(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂。残留物从(C2H5)2O中结晶。产率：8.2g环己基(3-甲基-6-喹啉基)甲酮，1-氧化物(化合物49)(69％)。
b)将4-甲基苯磺酰氯(0.043mol)加入到化合物(49)(0.028mol)的K2CO3(400ml)和CH2Cl2(400ml)溶液中，在室温下搅拌混合物1个小时。混合物用CH2Cl2萃取。干燥有机相(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂。残留物从(C2H5)2O中结晶。产率：6.64g 6-(环己基羰基)-3-甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物50)(85％)；mp.256.1℃。
实施例B8
a)制备
Figure G038073870D00611
[1α(A)，4α](化合物51)  [1α(B)，4α](化合物52)
搅拌并回流乙醇(100ml)中化合物(7)(0.0229mol)，羟胺(0.0252mol)和N，N-二乙基乙胺(0.0252mol)的混合物6个小时，倒入水中，用CH2Cl2萃取。分离有机相，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂。残留物从CH3CN中结晶。沉淀过滤并干燥。残留物通过硅胶色谱柱(洗脱液：CH2Cl2/EtOAc 80/20；15-40μm)纯化。收集两种组分，蒸发溶剂。产率：2.8g化合物(51)(36％；mp.133℃)和3g化合物(52)(38％；mp.142℃)。
b)制备(化合物53)
[1α(Z)，4α]
在室温下将肼(0.41mol)加入到化合物(7)(0.015mol)的乙醇(75ml)溶液中。混合物搅拌并回流1夜，倒入水中，用CH2Cl2萃取。分离有机相，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂。残留物通过硅胶色谱柱(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 98/2/0.1)纯化。收集纯组分，蒸发溶剂。残留物从乙醚中结晶。沉淀过滤并干燥。产率：0.8g化合物(53)(15％)；mp.110℃。
实施例B9
制备(化合物520)
用于化合物400，401，402，403，404和405的步骤。在室温下，搅拌CH2Cl2(2ml)中中间体21(按照A11制备)(0.000269mol)，盐酸金刚胺(0.000404mol；1.5当量)，N′-(乙基carbonimidoyl)-N，N-二甲基-1，3-丙二胺盐酸盐(0.000404mol；1.5当量)，1-羟基-1H-苯并三唑(0.000404mol；1.5当量)和Et3N(0.000269mol)的混合物12个小时。蒸发溶剂。残留物通过HPLC纯化。收集纯组分，蒸发溶剂。产率：0.063g化合物520(46.37％)。
实施例B10
制备
Figure G038073870D00622
(化合物233)
顺
搅拌并回流EtOH(380ml)和浓H2SO4(19ml)中中间体27(0.0026mol)和中间体26(0.0026mol)的混合物15个小时，然后冷却至室温，倒入冰水中，用K2CO3碱化，用EtOAc萃取。分离有机相，水洗，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂。残留物(17.9g)通过硅胶色谱柱(洗脱液：环己烷/EtOAc 80/20；15-35μm)纯化。收集纯组分，蒸发溶剂。产率：0.85gF1，1.1gF2和11.5gF3。F1和F2分别各自从石油醚结晶。沉淀过滤并干燥。产率：0.34g化合物233。
实施例B11
制备(化合物511)
搅拌并回流HCl(3N)(20ml)和THF(20ml)中化合物22(按照B4制备)(0.004mol)的混合物8个小时，倒入冰中，用NH4OH碱化，用CH2Cl2萃取。分离有机相，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂。残留物(1.2g)通过硅胶色谱柱(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH；93/7/0.5；15-40μm)纯化。收集两种组分，蒸发溶剂。产率：0.5gF1(41％)和0.4gF2。F1从石油醚中结晶。沉淀过滤并干燥。产率：0.17g化合物511(14％)。
实施例B12
制备
Figure G038073870D00632
(化合物514)
搅拌并回流EtOH(15ml)中化合物524(按照B9a制备)(0.0018mol)和KOH 85％(0.0094mol)的混合物24小时，倒入H2O中，用CH2Cl2萃取。分离有机相，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂。残留物通过硅胶色谱柱(洗脱液：CH2Cl2/EtOAc 80/20；15-40μm)纯化。收集两种组分，蒸发溶剂。产率：0.35g F1(64％)和0.17g(SM)。F1从乙醚中结晶。沉淀过滤并干燥。产率：0.33g化合物514(60％)(mp.：185℃)。
实施例B13
制备(化合物515)
搅拌并回流二氧杂环己烷(25ml)和Na2CO3[2](25ml)中中间体28(0.019mol)，2-苯并呋喃硼酸(0.028mol)，Pd(PPh3)4(0.001mol)和BHT(少量)的混合物8小时，用EtOAc萃取。用NH4OH碱化含水层，用CH2Cl2萃取。分离有机相，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂。残留物(3.6g)通过硅胶色谱柱(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH 99/1；15-40μm)纯化。收集纯组分，蒸发溶剂。产率：1.8g(33％)。该组分从2-丙酮/乙醚中结晶。沉淀过滤并干燥。产率：0.39g化合物515(7％)(mp.：134℃)。
实施例B14
制备(化合物526)
在室温下，将三乙基硅烷(0.0012mol)缓慢加入到中间体32(0.004mol)的CF3COOH(5ml)和AcOH(10ml)的溶液中。在N2流下逐渐加入NaBH4(0.0012mol)。在室温下搅拌混合物8小时，倒入冰中，用K2CO3碱化，用CH2Cl2萃取。分离有机相，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂。残留物(1.2g)通过硅胶色谱柱(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH99/1；15-40μm)纯化。收集两种组分，蒸发溶剂。产率：0.5g F1(43％)和0.4g F2。F1溶解于iPrOH中。加入HCl/iPrOH(1当量)。沉淀过滤并干燥；产率：0.32g化合物526(mp.：248℃)。
实施例B15
制备(化合物471)
搅拌并回流AcOH(200ml)中中间体33(0.082mol)和3-氯-2-乙基-2-丁烯醛(0.098mol)的混合物8小时。蒸发溶剂直至干燥。残留物溶解于CH2Cl2中，用K2CO3洗涤。分离有机相，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂。残留物(27g)通过硅胶色谱柱(洗脱液：CH2Cl2/EtOAc 95/5至92/8；15-35μm)纯化。收集两种组分，蒸发溶剂。产率：0.7gF1和5.3gF2。F1从2-丙酮/乙醚中结晶。沉淀过滤并干燥。产率：0.25g化合物471(2％)(mp.：140℃)。
实施例B16
制备
Figure G038073870D00651
(化合物498)
在-78℃，N2流下，将nBuLi(0.0417mol)滴加至中间体35(按照A17.B制备)(0.0379mol)的THF(200ml)溶液中。搅拌混合物30分钟。在-78℃下滴加4-溴-N-甲氧基-N-甲基苯基乙酰胺(0.0568mol)的THF(100ml)溶液。在-78℃至0℃下搅拌混合物，倒入H2O中，用EtOAc萃取。分离有机相，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂至干燥。残留物(20.9g)通过硅胶色谱柱(洗脱液：甲苯/EtOAc 60/40至50/50；15-35μm)纯化。收集两种组分，蒸发溶剂。产率：4g组分1和4g组分2(28％)。组分2中乙醚中结晶。沉淀过滤并干燥。产率：1g化合物528(m.p.195℃)。
表1-8列出了按照上述实施例制备的式(I-A)和(I-B)化合物
表1
Figure G038073870D00662
Figure G038073870D00721
Figure G038073870D00731
Figure G038073870D00741
Figure G038073870D00751
Figure G038073870D00781
表2
Figure G038073870D00791
Figure G038073870D00801
Figure G038073870D00821
Figure G038073870D00831
表3
Figure G038073870D00871
Figure G038073870D00881
表4
表5
Figure G038073870D00911
表6
Figure G038073870D00921
Figure G038073870D00931
Figure G038073870D00941
Figure G038073870D00951
表7
表8：
Figure G038073870D01011
C.放射性标记化合物的制备
C.1[ 3 H]-标记的化合物
化合物498                               化合物528
将精确量的钯/碳(10％，0.872mg)加入到化合物498(I，0.919mg，2.4μmol)和三乙基胺(0.92μl，6.6μmol)的钠干燥的四氢呋喃(175μl)溶液中。反应烧瓶与氚化多支管系统相连，小心移除反应混合物中的气体。铀氚化物产生氚气(1017mbar压力下19.5 Ci)，在室温下使其进入搅拌的反应混合物中。30分钟后，用液氮冷冻反应混合物，过量的氚气用铀海绵再捕获。低压冻干反应混合物中的溶剂。为移除不稳定的氚，引入甲醇(100μl)并低压冻干。该步骤重复两次以上。残留物在乙醇中吸收，通过GHP Acrodisk 13mm注射器式滤器过滤，用乙醇减少至总容量50.0ml。包含了在67％放射化学纯度下由[3H]-化合物528(II)产生的71mCi放射性强度。从50.0ml中取出5.0ml，通过制备HPLC(Kromasil KR 100-10，柱规格4.6mm IDx300mm)。在265nm处进行UV检测。在2.0ml/min的流速下用水-甲醇-乙腈-二异丙胺(47∶26.5∶26.5∶0.2；v/v/v/v)进行等度洗脱。30℃，真空条件下将包含组分的产物组合浓缩。残留物溶解于乙醇(5.0ml)中，再浓缩。该步骤重复两次以上。剩余的残留物最终溶解于乙醇(20.0ml)，保存。该批产品包含[3H]-化合物528(II)，在纯度＞98％下总放射性强度为3.83mCi，比放射性约为25Ci/mmol。
D.药理学实验例
D1.CHO细胞中克隆大鼠mGlu1受体的信号传导
将用于表达mGlu1受体的CHO细胞置于预涂布的黑色96-孔板上。次日，用荧光分析法评估本发明化合物对谷氨酸活化的细胞内Ca2+的影响。用氟-3AM装载细胞，在室温下于暗处孵化培养基1小时，洗涤细胞，加入本发明化合物至细胞20分钟。此孵化期之后，使用荧光成像板读数器(FLIPR，Molecular Devices Inc.)记录每一孔的由谷氨酸诱导的Ca2+随时间函数的增长。记录相对荧光单位，从而得到四孔平均数据曲线。浓度-灵敏度曲线建立在试验化合物的每一浓度的荧光峰值(1-90秒之间的最大信号)基础上。pIC50值是试验化合物对谷氨酸诱导的细胞内Ca2+增长抑制率为50％时化合物浓度的负对数值。
本发明化合物显示了pIC50值至少为5。
表1-8中的化合物显示了pIC50值至少为6。
一组特殊的化合物显示了pIC50值为7-8。该组化合物列于表9中。
表9：
  化合物编号 pIC<sub>50</sub>
  463  7.98
  441  7.95
  334  7.95
  22  7.94
  421  7.94
  15  7.93
  440  7.93
  139  7.93
  178  7.92
  338  7.91
  87  7.90
  462  7.90
  394  7.90
  化合物编号 pIC<sub>50</sub>
  423  7.89
  21  7.87
  220  7.87
  479  7.86
  483  7.86
  485  7.84
  9  7.84
  110  7.84
  248  7.84
  341  7.83
  163  7.81
  433  7.79
  238  7.79
  224  7.78
  437  7.78
  498  7.78
  449  7.77
  242  7.76
  化合物编号 pIC<sub>50</sub>
  281  7.63
  化合物编号 pIC<sub>50</sub>
  487  7.63
  299  7.63
  431  7.61
  98  7.57
  464  7.57
  446  7.56
  251  7.55
  484  7.54
  494  7.53
  128  7.52
  344  7.52
  161  7.49
  298  7.48
  454  7.45
  456  7.45
  277  7.44
  91  7.43
  356  7.42
  229  7.41
  333  7.41
  326  7.41
  369  7.40
  化合物编号 pIC<sub>50</sub>
  430  7.39
  435  7.38
  35  7.36
  228  7.36
  429  7.36
  117  7.35
  291  7.35
  313  7.35
  化合物编号 pIC<sub>50</sub>
  89   7.25
  108   7.25
  373   7.25
  255   7.23
  527   7.23
  303   7.22
  296   7.22
  221   7.21
  193   7.21
  14   7.20
  131   7.19
  化合物编号 pIC<sub>50</sub>
  438   7.19
  148   7.18
  496   7.18
  236   7.17
  332   7.17
  481   7.16
  191   7.16
  457   7.14
  20   7.14
  145   7.13
  268   7.13
  512   7.13
  474   7.13
  10   7.11
  307   7.11
  426   7.11
  466   7.10
  97   7.08
  83   7.08
  434   7.08
  化合物编号 pIC<sub>50</sub>
  化合物编号 pIC<sub>50</sub>
  346  7.74
  182  7.73
  486  7.73
  447  7.72
  7  7.72
  175  7.71
  475  7.71
  480  7.71
  213  7.70
  239  7.70
  241  7.67
  461  7.65
  115  7.64
  445  7.63
  化合物编号 pIC<sub>50</sub>
  280  7.34
  460  7.34
  482  7.34
  343  7.33
  425  7.32
  化合物编号 pIC<sub>50</sub>
  473  7.32
  287  7.31
  448  7.31
  243  7.29
  323  7.28
  159  7.28
  289  7.27
  184  7.26
  436  7.26
  化合物编号 pIC<sub>50</sub>
300 7.08
  199  7.07
  290  7.06
  112  7.05
  348  7.05
  286  7.03
  442  7.03
  422  7.02
  283  7.02
  318  7.02
  化合物编号 pIC<sub>50</sub>
  36  7.00
  396  7.00
一组特殊的化合物显示了pIC50值至少为8。该组化合物列于表10中。
表10：
Figure G038073870D01071
D2.与本发明[ 3 H]-标记的化合物的体外结合实验
此处使用的[3H]-标记的化合物为化合物528，以下命名为[3H]化合物A，它是化合物432的氚标记物。
在下一段落中将公开一项显示本发明放射性标记化合物用途的研究。
原料
所有细胞培养试剂从Invitrogen(Carlsbad，USA)获得。谷氨酸从Aldrich Chemical Company(Milwaukee，WI)获得；[3H]使君子氨酸(29Ci/mmol)，[3H]Ro 48-8587(53Ci/mmol)，肌红蛋白-[3H]-肌醇(22Ci/mmol)和[35S]GTPγS(1030Ci/mmol)从Amersham(Paisley，UK)获得。[3H]MK-801(22.5Ci/mmol)和[3H]CGP39653(20-50Ci/mmol)从NEN(Zaventem，Belgium)获得。GDP从BoehringerManheim(Basel，Switzerland)获得，甘氨酸从BioRad(CA，USA)获得。[3H]L689560(10-30Ci/mmol)，[3H]LY341495(34.61Ci/mmol)，[3H]MPEP(50.2Ci/mmol)，(S)-4C3HPG，(1S，3R)-ACPD，(S)-3，5-DHPG，(S)-4CPG，AIDA，MCPG，MPEP，CPCCOEt，L-SOP和L-使君子氨酸购自Tocris Cookson(Essex，UK)。BAY36-7620，NPS 2390和苯环利定是室内合成。氟-3-AM和钚酸(pluronic acid)从Molecular Probes(Leiden，The Netherlands)获得。丙磺舒，番木鳖硷，D-丝氨酸和聚乙二醇辛基苯基醚购自Sigma-Aldrich(Steinheim，Germany)。其余试剂来自Merck(Darmstadt，Germany)。
细胞转染和培养
稳定表达人类Glu1a受体的L929sA细胞按照Lavreysen等，Pharmacol.61：1244-1254，2002中描述的方法获得，在添加了10％热灭活透析的胎小牛血清，0.1mg/ml硫酸链霉素和100单位/ml青霉素的Glutamax-I介质中培养。稳定表达大鼠mGlu1a，-2，-3，-4，-5和-6受体的CHO-二氢叶酸还原酶细胞受赠于S.Nakanishi(东京大学，日本)，将其在DMEM培养基中与添加了10％热灭活透析的胎小牛血清，0.4mM L-脯氨酸，0.2mg/ml硫酸链霉素和200单位/ml青霉素的Glutamax-I一起培养。细胞在37℃，含有5％CO2的大气中保存。
大鼠和人类mGlu1a受体表达细胞和大鼠mGlu5受体表达细胞中的细 胞内Ca 2+ 应答
使用荧光成像板读数器(FLIPR，Molecular Devices，CA，USA)测量人类Glu1a受体表达L929sA细胞中细胞内钙离子([Ca2+]i)，如Lavreysen等，Mol.Pharmacol.61：1244-1254，2002中所描述。同样的方法可用于表达大鼠mGlu1a受体的CHO-二氢叶酸还原酶细胞。对大鼠mGlu5受体而言，在实验前2天以30.000个细胞/孔接种细胞。
大鼠mGlu1a受体表达CHO-二氢叶酸还原酶细胞中IP应答
按照Lavreysen等，Mol.Pharmacol.61：1244-1254，2002中的描述测量IP累积。简而言之，在24孔板中以30.000个细胞/孔接种细胞，并以2.5μCi/ml的肌红蛋白-[3H]-肌醇标记过夜。在实验当天，洗涤细胞，用10mM LiCl孵化10分钟。用渐增浓度的[3H]化合物A孵化30分钟后，加入1N HClO4，并4℃放置平板。在应用离子交换色谱前加入KOH/磷酸盐溶液和包含了30mMNa2B4O7.10H2O和3mM EDTA的溶液。
表达大鼠mGlu1a，-2，-3，-4，-5和-6受体的CHO-二氢叶酸还原酶细胞 的膜制备
在冰冷的磷酸盐缓冲生理盐水中洗涤融合细胞，在-20℃下保存直至膜制备。解冻后，细胞混悬于pH 7.4的50mM Tris-HCl中，在23,500g，4℃下离心分离10分钟，收集细胞。细胞溶解于pH 7.4的10mM低渗Tris-HCl中。在30,000g，4℃下再次离心分离20分钟之后，使用超回转头均化器(Ultra Turrax homogenizer)在pH 7.4的50mM Tris-HCl中使丸均质化。以牛血清白蛋白为标准品，通过生物镭蛋白分析法(Bio-Rad protein assay)测定蛋白浓度。
[ 35 S]GTPγS与表达大鼠mGlu12，-3，-4和-6受体的CHO-二氢叶酸还原 酶细胞膜的结合
将膜在冰上解冻，用包含100mM NaCl，3mM MgCl2，3μM GDP和10μg/ml皂角苷的pH 7.4的10mM羟乙基哌嗪乙磺酸(HEPES)和10mM羟乙基哌嗪乙磺酸盐稀释。实验化合物包含10μg膜蛋白，将其在37℃下用化合物或缓冲液预孵化30分钟。然后，加入谷氨酸，在37℃下进一步孵化实验化合物30分钟。在37℃下30分钟内加入[35S]GTPγS至最终浓度为0.1nM。采用96孔Packard滤纸的Unifilter-96GF/B滤板(Packard，Meriden，CT)速滤后终止反应。过滤器用冰冷的pH7.4的10mMNaH2PO4/10mM Na2HPO4洗涤两次。在Packard的微量培养板闪烁粒和Luminesence气流计数器中记录过滤器的放射性。
放射性配体与大鼠mGlu1a受体的CHO-二氢叶酸还原酶细胞膜的结合
[3H]化合物A结合。解冻后，使用超回转头均化器(Ultra Turraxhomogenizer)将膜均质化，混悬于冰冷的包含50mM Tris-Cl(pH 7.4)，1.2mM MgCl2，2mM CaCl2的结合缓冲液中，除非该缓冲液中其余成分另有指明。在与20μg膜蛋白和10种浓度(0.1，0.2，0.3，0.4，0.5，1，2，2.5，5和10nM)的放射性配体的表观结合平衡(30分钟孵化)下，进行配体饱和实验。在1μM化合物135存在下评估非特异性结合。使用手动的40孔多孔过滤器的GF/C玻璃纤维过滤器快速抽滤以停止孵化。为测量联合动力学参数，在4℃，25℃或37℃，2.5nM[3H]化合物A存在下，孵化膜2，5，10，15，20，30，45，60，90或120分钟，然后使用手动的40孔过滤器速滤后终止孵化。过滤前在4℃或25℃，2.5nM[3H]化合物A存在下，将1μM化合物135加入到膜预孵化30分钟，从而测量分离动力学参数。将过滤器转移到闪烁瓶中，加入Ultima-Gold MV后，在Packard闪烁计数器中读取过滤器中放射性强度。对抑制实验而言，在4℃下，含有10-20μg膜蛋白，适当的浓度的实验化合物和2.5nM[3H]化合物A的0.5ml体积中孵化实验混合物30分钟。非特异性结合如上定义。使用Unifilter-96GF/C滤版和96孔Packard滤纸进行过滤。加入微闪烁图-O后，在Packard的微量培养板闪烁粒和Luminesence计数器中读取过滤器的放射性强度。
[3H]使君子酸结合。将解冻的膜均质化，混悬于冰冷的结合缓冲液中。对饱和实验而言，在25℃下30μg膜蛋白与10种浓度(1，2，5，10，20，40，60，90，120和150nM)的[3H]使君子酸孵化1小时。在1mM L-谷氨酸存在下测定非特异性结合。使用手动的40孔多孔过滤器的GF/C玻璃纤维过滤器速滤，分离联合和单体放射性配体。对抑制实验而言，在25℃下，30μg膜蛋白在含有适当的浓度的实验化合物和终浓度为10nM[3H]使君子酸的0.5ml体积中孵化1小时。使用Unifilter-96GF/C滤版和96孔Packard滤纸进行过滤。过滤器的放射性强度按如上读取。
放射性配体与表达大鼠mGlu12，-3，-4，5-和-6受体的CHO-二氢叶酸 还原酶细胞膜的结合
解冻后，使用超回转头均化器(Ultra Turrax homogenizer)将膜均质化，混悬于冰冷的包含50mM Tris-Cl(pH 7.4)，1.2mM MgCl2，2mM CaCl2的结合缓冲液中。对[3H]化合物A结合而言，需使用20-160μg膜蛋白和终浓度为20nM的[3H]化合物A。如结论部分指出的，使用不同的空白试剂(blancs)来定义非特异性结合。孵化时间和温度以及过滤如大鼠mGlu1a受体的CHO-二氢叶酸还原酶细胞膜所述。大鼠mGlu12，-3，-5和-6受体的表达通过[3H]LY341495(mGlu2，-3和-6)或[3H]MPEP(mGlu5)的特异性结合证实。对[3H]LY341495结合而言，需使用1nM(mGlu2和mGlu3)或10nM(mGlu6)[3H]LY341495。使用1mM谷氨酸测定非特异性结合。在4℃下孵化实验化合物30分钟(mGlu2和mGlu3)或60分钟(mGlu6)。使用手动的40孔多孔过滤器的GF/C玻璃纤维过滤器(Whatman，England)过滤，停止孵化。对大鼠mGlu5受体的CHO-二氢叶酸还原酶细胞膜而言，显示非特异性结合需使用10nM[3H]MPEP和10μM MPEP。在4℃下孵化30分钟。使用40孔过滤单位的GF/C玻璃纤维过滤器(Whatman，England)分离联合和单体放射性配体。
[ 3 H]化合物A与大鼠脑膜的结合
组织制备。断头处死雄性Wistar大鼠(～200g)。迅速移除大脑，立即解剖皮层，海马组织，纹状体和小脑。新鲜组织用超回转头在20体积的pH 7.4的50mMTris-HCI中均质化，在23,500g下离心10分钟。使用DUAL均化器均质化后，通过在23,500g下离心10分钟洗涤膜两次。最终小丸混悬于10体积的pH 7.4的50mMTris-HCl中，在-80℃下冷冻。
体外结合测定。解冻后，使用DUAL再次均质化大鼠皮层，小脑，纹状体和海马组织中的膜，混悬于冰冷的包含pH 7.4的50mM Tris-Cl，1.2mM MgCl2，2mM CaCl2的结合缓冲液中。在总体积0.5ml的含有2.5nM[3H]化合物A中进行结合测定分析，膜可分量相应的为40μg用于小脑膜，60μg用于海马组织膜，80μg用于纹状体膜或150μg用于皮层膜。按照总结合量与1μM化合物135存在下测定的结合量的差异计算特异性结合。4℃下孵化30分钟后，洗涤标记膜，通过使用40孔多孔过滤器的Whatman GF/C玻璃纤维过滤器迅速真空过滤采集，过滤器的放射性强度按如上读取。
[ 3 H]Ro 48-8587，[ 3 H]L689560，[ 3 H]CGP39653和[ 3 H]MK-801与大鼠 脑膜的结合
组织制备。断头处死雄性Wistar大鼠(～200g)。迅速移除大脑，解剖前脑。该组织用超回转头在20体积冰冷的H2O中均质化，在48,000g下离心20分钟。使用DUAL均化器均质化后，通过在48,000g下离心10分钟洗涤膜。然后将小丸混悬于20体积，pH 7.4的含有0.04％聚乙二醇辛基苯基醚(Triton X-100)的50mMTris-HCl中，在48,000g下再次离心20分钟。最终小丸在-80℃下冷冻。
体外结合测定。在实验当天，解冻小丸，洗涤，使用DUAL均化器在冰冷的pH7.4的50mM Tris-醋酸盐中再次均质化。不同放射性配体的测定条件如下。对[3H]Ro 48-8587和[3H]L689560而言，测定中膜的终浓度是20mg/ml(湿重)，对[3H]CGP39653和[3H]MK-801而言是10mg/ml(湿重)。使用的放射性配体浓度为2nM[3H]Ro 48-8587，2nM[3H]L689560，2nM[3H]CGP39653和3nM[3H]MK-801。1mM KSCN存在下用于[3H]Ro 48-8587的孵化，100μM番木鳖硷用于[3H]L689560，1μM甘氨酸+1μM谷氨酸用于MK-801结合。在1mM谷氨酸存在下测定[3H]Ro 48-8587和[3H]L689560的非特异性结合。对[3H]CGP39653和[3H]MK-801结合而言，可分别用100μM D-丝氨酸或10μM苯环己哌啶测定非特异性结合。对[3H]Ro 48-8587，[3H]L689560，[3H]CGP39653和[3H]MK-801结合而言，各自的孵化为37℃下1小时，4℃下2小时，25℃下30分钟和4℃下1小时。孵化后，使用40孔多孔过滤器分离联合和单体放射性配体。过滤器的放射性强度按如上读取。
[ 3 H]化合物A的结合与脑部切片的放射性自显影
组织制备。断头处死雄性Wistar大鼠(200g)。立即从颅骨中移除脑部，在干燥冰冷的2-甲基丁醇(-40℃)中迅速冷冻。在-70℃下保存脑部直至切片。使用Leica C3050冷冻切片机(LeicaMicrosystems，Wetzlar，Germany)切成20微米厚的箭头形切片，在SuperFrost Plus载玻片(Menzle-glaser，Germany)上融裱。在-70℃下保存切片直至使用。
受体放射性自显影。解冻切片，在冷空气流中干燥，室温下在pH7.4的50mM Tris-Cl，1.2mM MgCl2，2mM CaCl2，0.1％BSA中预孵化(3x5分钟)。然后在室温下，在包含50mM Tris-Cl，1.2mMMgCl2，2mM CaCl2，0.1％BSA(pH 7.4)和1.5nM[3H]化合物A的缓冲液中孵化切片60分钟。通过在孵化缓冲液中加入1μM化合物135来测定非特异性结合。孵化后，在冰冷的包含50mM Tris-Cl，1.2mMMgCl2和2mM CaCl2的缓冲液中洗去过量的放射性配体，然后迅速浸泡于冷蒸馏水中。在冷空气流中干燥切片，然后在室温下[3H]暴露于Hyperfilm(Amersham，UK)中6星期。在Kodak D19手工显影胶片，用Kodak Readymatic固定。一些切片在室温下暴露于富士成像板(Fuji Imaging Plate)中2天，使用Fujix Bass 2000磷光成像仪扫描。
数据分析统计
使用GraphPad Prism程序(GraphPad Prism Software，Inc.，San Diego，CA)进行数据分析。使用非线性回归分析法分析饱和结合实验。使用非线性回归分析修正抑制曲线和一维竞争方程：Y＝Bottom+((Top-Bottom)/1+10X-LgIC50)。使用Cheng-Prusoff方程：Ki＝IC50/[1+([C]/KD)]计算Ki值，其中C是放射性配体的浓度，KD是放射性配体的解离常数(Cheng and Prusoff，Biochem.Pharmacol.22，3099-3108，1973)。使用Prism程序中一元指数联合衰退方程得到联合解离曲线，分别计算实测的开(kob)和关(koff)比率。通过从kob中扣除koff，用放射性配体浓度的区分计算kon。使用Student氏t测验统计评价结合数据：*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001。
使用邓奈特氏检验和2元变量分析(化合物浓度和实验作为因子)分析IP实验的数据。
结论
化合物A对mGlu1受体的选择性和拮抗作用方式。
在表达大鼠mGlu1a受体的CHO-二氢叶酸还原酶细胞中，化合物A抑制谷氨酸诱导的[Ca2+]增长，IC50值为21.6±5.0nM(n＝4；图1A)，与最近公开的特异性mGlu1受体拮抗剂BAY 36-7620(IC50＝161±38nM，n＝3)相比，显示出约8倍的效价，与CPCCOEt(IC50＝10.3±0.8μM，n＝3)相比，显示出500倍的效价，两者均用同样的分析方法。对人类mGlu1a受体而言，化合物A的IC50值为10.4±4.7nM(n＝3)。化合物A的测试浓度直至10μM，也不能够抑制表达大鼠mGlu15受体的CHO-二氢叶酸还原酶细胞中的谷氨酸诱导的Ca2+。在重组大鼠mGlu2，-3，-4或-6受体中，对谷氨酸(30μM)诱导的[35S]GTPγS激活作用的抑制作用的IC50值约为30μM。在[35S]GTPγS分析中，化合物A直至浓度为30μM时也没有显示出对任何mGlu受体的拮抗活性。此外，研究了化合物A是否能作为这些mGlu受体的正向变构调节剂。为此，我们通过单独添加谷氨酸或与10μM化合物A一起添加的方式完成了谷氨酸浓度-效应曲线。重组大鼠mGlu2，-3，-4或-6受体的[35S]GTPγS分析表明谷氨酸的EC50没有改变，谷氨酸Emax值没有随着化合物A的加入而增大。当化合物A与谷氨酸一起加入时，表达大鼠mGlu15受体的细胞中谷氨酸诱导的细胞内Ca2+活动的IC50值和EC50值没有改变(数据未给出)。同时这些数据不包括作用于mGlu2，-3，-4，-5和-6受体的促效剂，拮抗剂或正向变构剂。使用[3H]Ro-488587，[3H]L689560，[3H]CGP39653和[3H]MK-801的大鼠前脑放射性配体结合的研究显示了化合物A既没有与AMPA受体结合，也没有与甘氨酸，谷氨酸或NMDA受体通道孔位点结合(实验直至浓度为10mM)。为分析化合物A如何抑制mGlu1a受体的谷氨酸激活，在没有化合物A和存在化合物A的条件下比较Ca2+活动对谷氨酸的(图1B)。化合物A的存在不仅引起了谷氨酸浓度-效应曲线向右移动，而且导致了促效剂诱发的最大效应的戏剧性减少，显示了化合物A的拮抗作用是非竞争性的。在100nM-1μM化合物A存在条件下观察mGlu1a受体介导信号的完全抑制。为研究化合物A是否能作为反向激动剂，我们在化合物A存在条件下测量了包含CHO-二氢叶酸还原酶细胞的大鼠mGlu1a受体内基础IP累积。图1C表明了随着化合物A浓度的增长，基础IP产物有明显的减少。降低1μM化合物A，基础IP累积降低了24±4％，这种减少具有统计学意义(p＜0.05)。当使用100μM化合物A时，发现最大减少量为33±3％。这些数据表明化合物A的确能作为mGlu1a受体的反向激动剂。
[ 3 H]化合物A与大鼠mGlu1a受体CHO-二氢叶酸还原酶膜结合的特征
4℃下，2.5nM[3H]化合物A与大鼠mGlu1a受体CHO-二氢叶酸还原酶膜的特异性结合与膜蛋白的量成比例关系，经分析在10-50μg膜蛋白之间线性增加(图2)。使用1μM化合物135作为抑制剂确定非特异性结合。经鉴定，化合物135是特异的mGlu1受体拮抗剂，抑制谷氨酸介导的[Ca2+]i活动的效价为7.2±1.2nM(n＝3)。经分析，使用20μg蛋白的[3H]化合物A特异性结合是总结合量的92％；在典型分析条件下，总结合量和非特异性结合量分别在3,800和300范围内。
1.2mM MgCl2和2mM CaCl2的加入引起了特异性结合的少量增长(数据未给出)。进一步添加NaCl(10-100-300mM)没有影响作用。
pH 6特异性结合降低22％，增加pH至10没有影响作用(数据未给出)。
如原料和方法中的描述测定联合动力学。
降低孵化温度至4℃显著增强特异性结合，然而在37℃下发现低结合(图3)。[3H]化合物A与膜的联合非常迅速。在4℃下，2分钟孵化已经达到了约70％的相应饱和特异性结合量。对每一个孵化温度而言，在5分钟孵化时间内可达到最大结合量。联合曲线分析反映出观察到的结合速率常数(kob)在4℃，25℃和37℃时分别为0.6285，2.571和1.523min-1。动力学解离也是迅速的(图4)。在25℃下，加入1μM化合物135至反应管中后仅仅2分钟内放射性配体解离。在25℃下迅速的解离动力学不能够使我们计算出精确的解离速率常数(koff)。当在4℃下孵化时解离是渐增的。加入过量的化合物135后在大约45分钟内[3H]化合物A完全被置换。4℃时的解离曲线分析反映出koff为0.1249min-1。4℃时kon(kob-koff/放射性配体浓度)为0.1007nM-1min-1。
在表观结合饱和条件下(30分钟孵化)采用10种浓度的配体进行配体饱和实验。图5显示了饱和曲线和[3H]化合物A与大鼠mGlu1a受体CHO-二氢叶酸还原酶膜结合的斯卡恰特作图。斯卡恰特作图是线性的，指示了单个饱和高亲和结合位点的存在。等轴双曲线的非线性回归分析显示了蛋白Bmax为6512±1501fmoles/mg，KD为0.90±0.14nM(n＝3)。
为抑制[3H]化合物A与大鼠mGlu1a受体CHO-二氢叶酸还原酶膜的结合而测试了一系列mGlu1受体激动剂和拮抗剂。图6中显示了一些拮抗剂的抑制曲线，所有化合物的Ki值在表11中列出。
表11：不同的mGlu1受体激动剂和拮抗剂抑制[3H]化合物A与大鼠mGlu1a受体CHO-二氢叶酸还原酶膜结合的效价。Ki值和Hill系数是3-4个独立实验的平均值±标准偏差。
值得注意的是，所有与谷氨酸结合位点结合的配体，例如谷氨酸，使君子氨酸，1S，3R-ACPD，(S)-3，5-DHPG，LY-367385，(S)-4C3HPG，(S)-4CPG，MCPG和AIDA，不能抑制[3H]化合物A的结合。相反，非竞争性mGlu1受体拮抗剂CPCCOEt，BAY 36-7620，NPS 2390和化合物A抑制[3H]化合物A与大鼠mGlu1a受体CHO-二氢叶酸还原酶膜的结合，其效价通常与它们抑制mGlu1a受体功能的效价一致。化合物A和NPS 2390显示了高亲和力，其Ki值分别为1.35±0.99和1.36±0.50nM。BAY 36-7620在纳摩尔浓度下也能抑制结合，而CPCCOEt在微摩尔浓度下就被置换了。
我们也研究了与mGlu2，-3，-4，-5和-6受体相比，[3H]化合物A与mGlu1受体结合的特异性。当使用分别由表达Glu2，mGlu3或mGlu6受体的CHO-二氢叶酸还原酶细胞中制备的膜时，发现使用了[3H]LY341495，95，98和40％的特异结合量。[3H]MPEP用于mGlu5受体的正向调节，产生了与包含膜在内的大鼠mGlu5受体95％的特异性结合。20nM[3H]化合物A与由表达Glu2，mGlu3或mGlu6受体的CHO-二氢叶酸还原酶细胞中制备的膜的总结合量不高于与制备自野生型CHO-二氢叶酸还原酶细胞的膜的结合量，也不高于与大鼠Glu1a受体CHO-二氢叶酸还原酶膜的非特异性结合量。此外，使用不同的空白试剂研究[3H]化合物A与这些膜的特异性结合：1μM化合物135，预计与化合物A相同的位点结合，谷氨酸和L-SOP，与谷氨酸结合袋结合，MPEP与mGlu5受体上的变异位点结合(见表12)。这些空白试剂没有置换[3H]化合物。同时，这些数据证明了与mGlu2，-3，-4，-5和-6受体亚型相比，[3H]化合物A对mGlu1受体的特异性。
表12：与mGlu2，-3，-4，-5和-6受体相比，[3H]化合物A对mGlu1受体是特异的。将20nM[3H]化合物A与40μg来自野生型(CHO-二氢叶酸还原酶)细胞或来自CHO-二氢叶酸还原酶细胞表达大鼠mGlu2，-3，-4，-5和-6受体的特异性结合，同10nM[3H]化合物A与20μg大鼠mGlu1a受体CHO-二氢叶酸还原酶膜相比较。用不同的化合物限定非特异性结合。来自大鼠mGlu1a受体CHO-二氢叶酸还原酶膜的特异性结合(SB)数据是3个重复实验的平均值±标准偏差。其余的SB数据是一次实验重复测定的平均值(ND＝未测定)。
Figure G038073870D01191
a使用1mM谷氨酸测定非特异性结合
b使用0.1mM L-SOP测定非特异性结合
c使用10μm MPEG测定非特异性结合
与[3H]使君子氨酸结合的比较。使用30μg经孵化的蛋白和10种浓度(1，2，5，10，20，40，60，90，120和150nM)的Glu1受体激动剂[3H]使君子氨酸进行饱和结合实验(图7)。调整曲线显示了单个结合位点，其KD值和Bmax值分别为22.0±10nM和3912±436fmoles/mg蛋白(n＝3)。显然，与[3H]使君子氨酸相比，[3H]化合物A与mGlu1a的结合具有更高的亲和力。用[3H]使君子氨酸标记的结合位点的数量是用[3H]化合物A标记的结合位点数量的～60％。
评价相同化合物对[3H]使君子氨酸与大鼠mGlu1a受体CHO-二氢叶酸还原酶膜结合的抑制作用。图13概括了进行测试的激动剂和拮抗剂的抑制效价和Hill系数。在这种情况下，已知的产生与谷氨酸竞争相互作用的化合物能抑制[3H]使君子氨酸的结合，而CPCCOEt，BAY36-7620和NPS 2390不影响[3H]使君子氨酸的结合。化合物A也没有[3H]使君子氨酸与大鼠mGlu1a受体的结合。竞争性mGlu1受体配体置换[3H]使君子氨酸的结合效价具有如下作用强弱顺序：使君子氨酸＞谷氨酸＞LY367385＞(S)-3，5-DHPG＞(S)-4C3HPG＞1S，3R-ACPD＞(S)-4CPG＞AIDA＞MCPG。
表13：不同的mGlu1受体激动剂和拮抗剂抑制[3H]使君子氨酸与大鼠mGlu1a受体二氢叶酸还原酶膜结合的效价。Ki值和Hill系数是2个独立实验的平均值±标准偏差。
Figure G038073870D01201
CPCCOEt，BAY 36-7620，NPS 2390和[3H]化合物A之间竞争结合的本质。非竞争性化合物全部置换[3H]化合物A而不影响[3H]使君子氨酸的结合，这一事实表明这些拮抗剂除了谷氨酸结合位点之外还结合另外位点。为了评价参考化合物CPCCOEt，BAY 36-7620，NPS 2390和新近经鉴定的mGlu1受体拮抗剂化合物A是否存在对相同位点或互相排斥位点的竞争，在缺少或存在CPCCOEt(30μM)，BAY 36-7620(100nM)和NPS 2390(10nM)的条件下，用浓度从0.2-20nM的[3H]化合物A进行饱和实验。这些竞争物的存在不影响Bmax值，但是引起了[3H]化合物A KD值的显著性变化(表14)。这在图8中是直观的，其中使用直线回归标绘数据。在斯卡恰特作图中，得到的直线的确在X轴上有相同的截距(例如Bmax值)。
表14：KD值和Bmax值取自[3H]化合物A饱和结合曲线的分析，该曲线在mGlu1受体拮抗剂CPCCOEt(30μM)，BAY 36-7620(100nM)和NPS 2390(10nM)缺少或存在的条件下得到。这些数值是3个独立实验的平均值±标准偏差。使用Student氏t检验(2组)进行系统分析：**p＜0.01和***p＜0.001。
[3H]化合物A在大鼠脑膜和切片中的结合。我们使用特异的mGlu1受体配体[3H]化合物A检测在大鼠脑部不同部位的受体结合。制备大鼠皮层，纹状体，小脑和海马组织的膜，测量[3H]化合物A的结合。与总结合量相比，小脑中的非特异性结合量为10％，海马组织中为30％，皮层和纹状体中为25％。测定各个脑部区域的KD值和Bmax值。所有结构中的KD值为约1nM。不同区域中的Bmax值有显著的差异。在小脑中[3H]化合物A标记了明显高数量的mGlu1受体。在纹状体和海马组织中约标记了小脑中位点数量的16％。在大鼠皮层中只结合了小脑中结合位点数量的11％。重要的是，用10μM在结构上没有关联的化合物BAY 36-7620孵化页能最大程度抑制[3H]化合物A的结合(图9)。mGlu5受体选择性化合物MPEP(测试直至30μM)没有影响[3H]化合物A与大鼠小脑膜的结合，再次表明了化合物A的mGlu1受体选择性。
使用放射性配体自显影，我们从进一步的细节上检测了[3H]化合物A在大鼠脑部的结合分布(图10)。研究在箭头形大鼠脑切片中[3H]化合物A的放射自显影；使用化合物135测定非特异性结合(图10A)。在小脑分子层中观察到了非常高的特异性结合。在CA3领域以及海马结构，丘脑，嗅球，扁桃体和黑质网的齿状回中观察到中等强度的信号。大脑皮层，尾状壳核，腹侧苍白球，横卧核显示了较低的标记。用BAY 36-7620孵化也能完全抑制[3H]化合物A与大鼠脑切片的结合(图10C)。
表15：[3H]化合物A与大鼠皮层，海马结构，纹状体和小脑的膜的饱和结合常数。KD值和Bmax值是3个独立实验的平均值±标准偏差。
Figure G038073870D01221
讨论
迄今为止只发现了少量的mGlu1受体亚型选择性拮抗剂。mGlu1受体已经显示了能被CPCCOEt(Litschig等，Mol.Pharmacol.55：453-461，1999)和BAY 36-7620选择性抑制，其效价是不同的，对CPCCOEt而言是微摩尔(6.6μM)，对BAY 36-7620而言是高纳摩尔浓度(160nM)。在本研究中，化合物A被鉴定为是一种新颖的mGlu1受体拮抗剂，具有对大鼠mGlu1a受体的低纳摩尔拮抗效价(21.6nM)和人类mGlu1a受体的低纳摩尔拮抗效价(10.4nM)。
由于在化合物A存在下谷氨酸诱导的mGlu1a受体激活的最大量降低，因此发现化合物A的拮抗作用是非竞争性的。可通过剩余受体的存在解释在化合物A存在下实测的谷氨酸EC50的增加。低浓度的非竞争型拮抗剂存在下，由于需要更多的激动剂去补偿被拮抗剂抑制的非剩余受体，因此浓度-效应曲线将向右侧移动。这些拮抗剂的浓度仍不会影响激动剂效应的最大值，而更高的拮抗剂浓度将最终抑制最大效应(Zhu等，J.Pharm.Tox.Meth.29：85-91，1993)。据报道BAY 36-7620(Carroll等.，Mol.Pharmacol.59：965-973，2001)和CPCCOEt(Hermans等，Neuropharmacology 37：1645-1647，1998)也有这种现象。我们的数据进一步地显示了化合物A可以作为mGlu1a受体的反相激动剂，相对于其他mGlu受体亚型和ionotropic谷氨酸受体而言，化合物A选择性作用于mGlu1受体。信号传导数据显示了化合物A没有显示出对mGlu2，-3，-4，-5和-6受体的激动，拮抗或正向变构的作用，放射性配体结合研究显示了[3H]化合物A没有与mGlu2，-3，-4，-5和-6受体结合，而且排除了化合物A作为这些受体的中性配体的可能性。选择性mGlu1受体配体的缺乏和化合物A重要的药理学性质是标记化合物A用于在结合研究中的mGlu1受体研究的强制性原因。
[3H]化合物A结合符合对配体的所有要求，非常适合研究结合的性质，药理学和mGlu1受体分布。首先，在大鼠mGlu1a受体CHO-二氢叶酸还原酶膜中进行[3H]化合物A结合研究。特异性结合非常高，并随着蛋白质浓度呈线性增长(图2)。在MgCl2和CaCl2存在下特异性结合表现出适度的增长，而在pH 6时结合下降了22％，pH增大不产生影响。关于pH对结合的影响，值得注意的是化合物A通过计算得到物理化学性质：计算的pKa和clogP分别是6.2和4.5。因此pH 7.4时，化合物A的电离程度非常低(只有5.9％)。在更高的pH下电离百分比进一步地下降(pH8时1.6％，pH 9时0.2％，pH10没有质子化)。pH 7.4至pH 10时clogD值保持在4.5。然而在PH 6时，61.3％的化合物A是处于质子化形式。相应地，clogD降低至4.1。离子化形式配体的更低的结合表明非离子化配体具有最高的结合亲和力。相反，值得注意的是发现单胺G蛋白偶联受体(例如多巴胺受体)的配体，其通常是强酸并以阳离子形式结合。对这样的化合物而言，与受体结合的驱动力本质上是静电(Van de Waterbeemd等，J.Med.Chem.29：600-606，1986)。我们的数据可以表明离子相互作用不是与受体结合的驱动力，离子表面作用也没有作出贡献。此外，尽管化合物A是强亲脂化合物，[3H]化合物A非常低的非特异性结合是由于非离子形式的化合物A和负电荷细胞膜之间没有静电作用。结合随温度而变，大体上在4℃时增长(图3)。由于其迅速的结合和解离动力学，因此迅速达到了结合平衡。[3H]化合物A表面上是以非常高的亲和力(KD＝0.90±0.14nM)标记单一种类的位点。相反，[3H]使君子氨酸，迄今可选择的mGlu1受体配体，显示出22.0±10nm的更高KD值，这与从Mutel等，J.Neurochem75：2590-2601，2000中得到的37nM的值非常不一致。除了可观的高亲和力之外，[3H]化合物A比[3H]使君子氨酸显著地标记了更多的(～40％)结合位点。发现[3H]化合物A和[3H]使君子氨酸的蛋白质Bmax值分别为6512±1501fmoles/mg和3912±436fmoles/mg。可在受体的G蛋白偶联基础上解释这种差异。激动剂促进了受体与G蛋白的偶联，这导致了受体对激动剂具有高亲和力的构象。根据这种理论，完全激动剂，例如使君子氨酸，将大部分地标记高亲和力或G蛋白偶联受体位点。拮抗剂将具有对偶联和非偶联受体同等的亲和力，对受体高亲和力位点或低亲和力位点而言同样如此。我们关于[3H]化合物A Bmax值显著高于[3H]使君子氨酸的发现是符合这一理论的。
这项研究中惊人的发现是天然激动剂谷氨酸和使君子氨酸不能抑制[3H]化合物A与大鼠mGlu1a受体CHO-二氢叶酸还原酶膜的结合，然而已知的非竞争性拮抗剂CPCCOEt，BAY 36-7620，NPS 2390和化合物A，都能够最大水平抑制[3H]化合物A与相同部位的结合(图6)。用后者对[3H]化合物A的抑制作用符合反曲线，其Hill系数约为1.0(表11)，这没有给出多种位点结合的暗示。着重提到的是尽管在结构上相关的类似物用于限定非特异性结合，然而在大鼠mGlu1a受体CHO-二氢叶酸还原酶膜中使用1μM或更多的不相关的化合物例如BAY36-7620也可取得类似的低非特异性结合(图6)。对[3H]使君子氨酸而言，所有的氨基酸类似物，已知的竞争性配体，能够从其结合位点置换[3H]使君子氨酸。使君子氨酸，谷氨酸，LY367385，(S)-3，5-DHPG，(S)-4C3HPG，IS，3R-ACPD，(S)-4CPG，AIDA和MCPG(表13)的抑制效价均很好地符合Mutel等.J.Neurochem.75：2590-2601，2000中报道的值。相反，以上非竞争性化合物不能影响它的结合。对CPCCOEt而言，已经报道了它不能影响[3H]谷氨酸与由大鼠mGlu1a受体表达细胞制备的膜的结合(Litschig等，Mol.Pharmacol.55：453-461，1999)。此外，已经指明了CPCCOEt没有与谷氨酸结合位点结合，但是在跨膜区VII中与Thr815和Ala818相互干扰。提出了CPCCOEt通过破坏谷氨酸结合胞外域和跨膜区VII之间的分子内相互作用从而干扰受体信号。Caroll等在Mol.Pharmacol.59：965-973，2001中证实了BAY 36-7620没有从谷氨酸结合袋中置换[3H]使君子氨酸。跨膜显示了跨膜螺旋4-7在BAY 36-7620的结合中起了决定性的作用。我们采用[3H]化合物A和[3H]使君子氨酸进行的抑制实验表明了CPCCOEt，BAY 36-7620，NPS 2390与化合物A相同的位点结合。在30μM CPCCOEt，100nM BAY 36-7620和10nM NPS 2390缺少和存在的条件下使用[3H]化合物A的饱和实验进一步支持了这些化合物与相同或互相排斥的位点结合。KD值显著增长，而Bmax值没有改变(表14)。这些结果表明尽管[3H]化合物A亲和力降低，高浓度的[3H]化合物A依然能够从其他化合物的结合位点置换它们的结合，这是竞争性相互作用的典型特性。在结论中，我们的数据支持了以下观点：假设CPCCOEt，BAY 36-7620，NPS 2390和化合物A竞争相同的跨膜束VII，它们作用于与谷氨酸结合袋不同的位点。
以前进行的脑部中I组mGlu受体结合研究使用了[3H]谷氨酸或[3H]使君子氨酸(Schoepp和True，Neurosci.Lett 145：100-104，1992；Wright等，J.Neurochem.63：938-945，1994；Mutel等，J. Neurochem.75：2590-2601，2000)。这些放射性配体具有标记一种以上谷氨酸受体的缺点。因此，必须加入选择性抑制剂至孵化缓冲液中，以阻止标记其他代谢性或离子移变谷氨酸受体亚型。迄今为止，没有得到能够专门研究mGlu1受体的结合和分布的放射性配体。特异性mGlu1受体标记的[3H]化合物A特别有利于大鼠或人类脑部中天然mGlu1受体的研究。使用大鼠皮层，海马结构，纹状体和小脑的膜的实验显示了在1μM化合物135存在的条件下，[3H]化合物A特异性结合程度高，尤其是在小脑中(只有10％非特异性结合)。饱和实验显示了[3H]化合物A能显然地以非常高的亲和力再次标记单一结合位点。发现所有的不同脑部区域的KD值约为1nM(表15)。发现Bmax值有显著的差别：在小脑中标记了大量的结合位点，而在海马结构，纹状体和皮层中只检测到中度到低度的受体表达。
由于[3H]化合物A的特异性，它被证明特别适用于使用放射性配体自显影的脑部mGlu1受体分布的研究。mGlu1受体放射性自显影显示了高度Glu1特异性结合存在于小脑分子层中。粒细胞层被微弱标记。Mutel等在J.Neurochem.75：2590-2601，2000中也发现了这些结果，他们使用[3H]使君子氨酸研究I组mGlu受体分布。在海马结构中，CA3树突和分子层齿状回显示出大量的标记。CA1区域显示出非常低的[3H]化合物A的结合，完全符合Lujan等，Eur.J.Neurosci.8：1488-1500，1996和Shigemoto等，J.Neurosci.17：7503-7522，1997中的免疫组织化学数据，他们显示了在CA1树突中，mGlu5特异性受体抗体产生了强烈的免疫标记而不是mGlu1特异性受体抗体。使用[3H]使君子氨酸的放射自显影实验确实显示出在海马结构的CA1和CA3区域中的染色，指示了分别与mGlu1和mGlu5受体的结合(Mutel等，J.Neurochem.75：2590-2601，2000)。在丘脑，嗅球，扁桃体和黑质网中[3H]化合物A结合也非常高，在大脑皮层，尾状壳核，伏核和腹侧苍白球中有些低。使用[3H]使君子氨酸标记相同的结构(Mutel等，J.Neurochem.75：2590-2601，2000)。使用mGlu1a受体选择性抗体的mGlu1a受体细胞定位的免疫化学结果也普遍符合我们的数据。(Martin等，Neuron.9：259-270，1992)。迄今为止，已知[3H]化合物A能标记所有的mGlu1受体剪接变体，然而1剪接变体的分布也许不同于我们的放射标记。例如，在用放射性配体标记的CA3区域和尾状壳核中，发现了mGlu1b受体免疫反应性而没有或有少许mGlu1a受体免疫反应性(Martin等，Neuron.9：259-270，1992；Shigemoto等，J.Neurosci.17：7503-7522，1997；Ferraguti等，J.Comp.Neur.400：391-407，1998)。在鉴定[3H]化合物A标记位点的示范中，重要的一点是发现了假如充分保证抑制的结合是纯粹的受体特异性而与放射性配体的结构没有关系，结构上不同的化合物BAY 36-7620也能全部置换[3H]化合物A与大鼠脑膜结合(图9)以及与脑切片的结合(图10)。
在本申请中，我们已经显示了在异源表达系统，大鼠脑部匀浆和脑部中[3H]化合物A对于研究mGlu1受体是优良的放射性配体。我们能推断由于[3H]化合物A具有最小程度的非特异性结合，高结合亲和力以及显著的选择性，因此它是选择用来进一步探索mGlu1受体的配体。[3H]化合物A开创了详细研究mGlu1受体亚细胞定位和细胞定位，以及研究配体在不同区域的功能作用和规则的前景。
附图目录
图1：化合物A拮抗性简介。图1A显示了在表达大鼠mGlu1a受体的CHO-二氢叶酸还原酶细胞中谷氨酸(30μM)诱导的Ca2+移动。数据用30μM谷氨酸获得的信号百分比表示，设置在100％，为3个实验的平均值±标准偏差。图1B显示了谷氨酸单独存在或与20nM，30nM，60nM，100nM  及1μM化合物A一起的浓度-效应曲线。数值是一个实验中三次测量的平均值±标准偏差。附加实验表明了同样的结果。图1C显示了化合物A浓度增长时的基础IP累积。数值用溶剂中基础IP产物的百分比表示，设为100％，是3个4重实验的平均值±标准偏差。
图2：[3H]化合物A的特异性结合与膜蛋白的量呈线性。在冰上用2.5nM[3H]化合物A孵化10-50μg大鼠mGlu1a受体CHO-二氢叶酸还原酶膜30分钟。数据用一个代表性实验中的3次测量值的平均值±标准偏差表示。
图3：[3H]化合物A与大鼠mGlu1a受体CHO-二氢叶酸还原酶膜结合的联合时间-过程曲线。通过在3组不同的温度下，在过滤前的不同时间加入2.5nM[3H]化合物A来测量联合动力学。数据是3个独立的双重实验的平均值±标准偏差。
图4：4℃和25℃时[3H]化合物A与大鼠mGlu1a受体CHO-二氢叶酸还原酶膜解离的时间-过程曲线。在指明的时间对每一个数据点，在4℃或25℃下孵化样品30分钟，然后加入过量的化合物135，接着速滤。数值是2个独立的双重实验的平均值±标准偏差。
图5：[3H]化合物A与大鼠mGlu1a受体CHO-二氢叶酸还原酶膜结合的代表性饱和结合曲线和斯卡恰特作图。特异性结合(SB)通过计算在1μM化合物135存在条件下测定的总结合量(TB)和非特异结合量(BL)的差额得到特异性结合量(SB)。对每一个实验而言，两次测定数据点。实验重复3次。
图6：使用不同的mGlu受体抑制剂抑制2.5nM[3H]化合物A与大鼠mGlu1a受体CHO-二氢叶酸还原酶膜的结合。数据点代表总结合的百分量，是3-4个独立实验的平均值±标准偏差。
图7：[3H]使君子氨酸与大鼠mGlu1a受体CHO-二氢叶酸还原酶膜结合的代表性饱和结合曲线和斯卡恰特作图。对每一个实验而言，两次测定数据点。重复实验2次。
图8：在缺少和存在CPCCOEt(30μM)，BAY 36-7620(100nM)和NPS 2390(10nM)的条件下，[3H]化合物A与大鼠mGlu1a受体CHO-二氢叶酸还原酶膜结合的代表性饱和结合曲线和斯卡恰特作图。图中显示的是代表性的3个独立实验。用特异性结合nM表示数据。对每一个实验而言，两次测定数据点。
图9：使用BAY 36-7620抑制2.5nM[3H]化合物A与大鼠小脑膜的结合。数据点代表总结合量的百分数，是2个独立实验的平均值±标准偏差。
图10：使用放射自显影的[3H]化合物A与箭头形的大鼠脑部的结合。图A是显示了与1.5nM[3H]化合物A的总结合量的代表形部分。图B是显示了在1μM化合物135存在条件下与1.5nM[3H]化合物A非特异性结合的代表性和邻近部分。图C是代表性部分，显示了在10μMBAY 36-7620存在条件下与1.5nM[3H]化合物A的非特异性结合。图A和B的部分暴露于[3H]超膜中，而图C部分暴露于富士成像板中。Th，丘脑；SNr，黑质网；CA3，海马结构的CA3区域；Dg，海马结构的齿状回；Cer，小脑；Cp，尾状壳核；Cx，大脑皮层；Ot，嗅球；Am，扁桃体；Vp，腹侧苍白球；Na，伏核。

Claims (15)

1.具有式(I-A)*或(I-B)*的放射性标记的化合物，
其N氧化物形式、其药学上可接受的加成盐和其立体化学异构体，其特征在于该化合物包含至少一个放射性原子，其中
X代表O；或R7是氨基或羟基的N-R7；
R1代表C1-6烷基；苯基；噻吩基；喹啉基；C3-12环烷基；(C3-12环烷基)C1-6烷基；
-其中C3-12环烷基部分可任意包含双键，和C3-12环烷基部分中的一个碳原子可被氧原子或NR8-部分替代，R8是苯甲基或C1-6烷氧羰基；
-其中C1-6烷基部分或C3-12环烷基部分中的一个或多个氢原子可任意被C1-6烷基，卤代C1-6烷基，羟基，C1-6烷氧基，芳基C1-6烷氧基，卤素，芳基，单或二(C1-6烷基)氨基，卤素，哌嗪基，吡啶基，吗啉基，噻吩基或式-O-或-O-CH2-CH2-O-的二价基团取代；
或式(a-1)的基团
其中Z1是单共价键，-O-或-CH2-；
Z2是单共价键，-O-或-CH2-；
n是整数0，1，2或3；
和其中苯环中的每一个氢原子可独立地任意地被卤素、羟基或C1-6烷氧基取代；
或X和R1可与X和R1所连接的碳原子一起形成式(b-1)，(b-2)或(b-3)的基团；
部分-C(＝X)R1连接到6-或7-位；
R2代表氢；卤素；氰基；C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷硫基；C1-6烷基羰基；C1-6烷氧基羰基；C1-6烷基羰基氧C1-6烷基；C2-6烯基；C2-6炔基；羟基C2-6炔基；三(C1-6烷基)硅烷C2-6炔基；氨基；单或二(C1-6烷基)氨基；单或二(C1-6烷氧基C1-6烷基)氨基；单或二(C1-6烷硫基C1-6烷基)氨基；芳基；芳基C1-6烷基；芳基C2-6炔基；C1-6烷氧基C1-6烷基氨基C1-6烷基；任意被C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基或吡啶基C1-6烷基取代的氨基羰基；
杂环，其选自噻吩基，呋喃基，噻唑基和哌啶基；
基团-NH-C(＝O)R9，其中R9代表：
任意被C3-12环烷基，C1-6烷氧基，芳基，芳基氧基，噻吩基，吡啶基，单或二(C1-6烷基)氨基，C1-6烷硫基，苯甲硫基，吡啶硫基或嘧啶硫基取代的C1-6烷基；
C3-12环烷基；环己烯基；氨基；芳基C3-12环烷基氨基；
单或二(C1-6烷基)氨基；单或二(C1-6烷氧基羰基C1-6烷基)氨基；单或二(C1-6烷氧基羰基)氨基；单或二(C2-6烯基)氨基；单或二(芳基C1-6烷基)氨基；单或二芳基氨基；芳基C2-6烯基；呋喃基C2-6烯基；哌啶基；吲哚基；呋喃基；苯并呋喃基；四氢呋喃基；茚基；金刚烷基；吡啶基；吡嗪基；芳基；
磺胺类-NH-SO2-R10，其中R10代表C1-6烷基，单或多卤素C1-6烷基，芳基C1-6烷基，芳基或异噁唑基；
R3和R4分别独立代表氢；C1-6烷基；C1-6烷氧基C1-6烷基；C1-6烷氧基羰基；吗啉基C1-6烷基或哌啶基C1-6烷基；或
R2和R3可连接在一起形成-R2-R3，代表-(CH2)3-，-(CH2)4-，-(CH2)5-，-CH＝CH-Z4-，-CH2-Z4-CH2-CH2-，-CH2-CH2-CH2-Z4-或-CH2-CH2-Z4-的二价基团，其中Z4是O，S或NR11，R11是C1-6烷基或苯甲基；其中每一个二价基团任意被C1-6烷基取代；
或R3和R4可一起连接形成-CH＝CH-CH＝CH-或-CH2-CH2-CH2-CH2-的二价基团；
R5代表氢；芳基C1-6烷基；C1-6烷氧基羰基C1-6烷基或C1-6烷基，任选的用C(＝O)NRxRy基团取代，其中Rx和Ry各自独立地是氢，C3-12环烷基，C2-6炔基或C1-6烷基，任选地用C1-6烷氧基，C1-6烷氧基羰基，吡咯烷基，苯甲硫基，吡啶基，或吡咯基取代；
Y代表O或S；
或Y和R5可一起连接形成＝Y-R5-，＝Y-R5-代表
-CH＝N-N＝(c-1)；
-N＝N-N＝(c-2)；或
-N-CH＝CH-(c-3)的基团；
当R1-C(＝X)部分与6位连接时，则7位和8位可以用R15和R16取代，其中R15和R16分别或都为C1-6烷基，或R15和R16连接在一起形成-CH＝CH-CH＝CH-的二价基团；并且
芳基代表任意用一种或多种取代基取代的苯基或萘基，取代基选自卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，苯氧基，C1-6烷硫基，多卤代C1-6烷基，单或二(C1-6烷基)氨基，氰基，-CO-R12，和-CO-OR13，其中R12和R13独立地代表C1-6烷基。
2.根据权利要求1的化合物，其特征在于：
X代表0；
R1代表C1-6烷基；C3-12环烷基或(C3-12环烷基)C1-6烷基，其中C1-6烷基部分或C3-12环烷基部分中的一个或多个氢原子可任意被C1-6烷氧基，芳基，卤素，噻吩基取代；
部分-C(＝X)R1连接到6-或7-位；
R2代表氢；卤素；C1-6烷基或氨基；
R3和R4分别独立代表氢或C1-6烷基；或
R2和R3可连接在一起形成-R2-R3，代表-Z4-CH2-CH2-CH2-或-Z4-CH2-CH2-的二价基团，其中Z4是O或NR11，R11是C1-6烷基；其中每一个二价基团任意被C1-6烷基取代；
或R3和R4可连接在一起形成-CH2-CH2-CH2-CH2-的二价基团；
R5代表氢；
Y代表O；和
芳基代表任意用卤素取代的苯基。
3.根据权利要求1-2任一项中的放射性标记的化合物，其特征在于R1-C(＝X)部分与喹啉或喹啉酮的6位连接。
4.根据权利要求3的放射性标记的化合物，其特征在于放射性同位素选自3H，11C和18F。
5.根据权利要求4的放射性标记的化合物，其特征在于化合物是化合物(a)，(b)，(c)，(d)和(e)中的任一个：
6.根据权利要求4的放射性标记的化合物，其特征在于化合物是化合物(a)。
7.一种施用于哺乳动物的放射性组合物，包含治疗有效量的根据权利要求1-6中任一项的放射性标记的化合物，和药学上可接受的载体或稀释剂。
8.根据权利要求1-6中任一项的放射性标记的化合物用于制造诊断工具的用途。
9.根据权利要求8的用途，其特征在于所述诊断工具适合于标记和/或识别生物物质中的mGlu1受体。
10.根据权利要求9的用途，其特征在于所述标记包括将所述放射性化合物施用至生物物质和/或所述识别包括检测所述放射性标记的化合物的放射。
11.根据权利要求8的用途，其特征在于所述诊断工具适合于检查测试化合物是否有能力占据生物物质中的mGlu1受体或与生物物质中的mGlu1受体结合。
12.根据权利要求8的用途，其特征在于所述诊断工具适合于将器官成像，包括将适当的组合物中的足量的根据权利要求1-6中任一项的放射性标记的化合物施用至生物物质，使所述的放射性标记的化合物与生物物质中的mGlu1受体位点结合；检测放射性标记的化合物的放射。
13.根据权利要求12的用途，其特征在于使用正电子发射体层摄影进行成像。
14.根据权利要求9-13中任一项的用途，其特征在于生物物质选自温血动物和本质上是温血动物的组织样品，血浆液，体液，身体部分和器官。
15.根据权利要求14的用途，其特征在于生物物质选自人类的组织样品，血浆液，体液，身体部分和器官。
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