JPH11514368A - ドーパミン及びセロトニン輸送体リガンド並びにイメージング剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、中枢神経系受容体、特にドーパミン又はセロトニン受容体に特異的である、テクネチウム又はレニウムによって錯体化した、新規なトロパンに基づく誘導体シリーズを提供する。本発明の化合物は、特にＣＮＳ受容体のイメージング剤としての有用性を有する。これらの新規な化合物を製造するための中間体及び方法と同様に、これらの新規な化合物をイメージング剤として用いる方法を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】 ドーパミン及びセロトニン輸送体リガンド並びにイメージング剤 関連出願 本願は1995年10月19日に出願された米国特許出願08／545,327号の一部継続出 願である。 発明の分野 本発明は、中枢神経系受容体、例えばドーパミン及びセロトニン輸送体（dopa mine and serotonin transporters）（再取り込み部位）への選択的な結合を示 し、かつとりわけ中枢神経系のイメージング剤（imaging agents）としての有用 性を有する新規トロパンベースのリガンド（novel tropane-based ligands）に 関する。また、これらのリガンド（novel tropane-based ligands）を診断薬と して利用する方法も本発明の範囲内にある。本発明の新規リガンド及びそれらの 調製に有用な中間体を調製する方法も提供される。 政府の支援 本明細書に報告される研究は、部分的に、国立衛生研究所NS-18598及びNS-245 38の支援を受けた。 背景 神経伝達物質は、ある脳細胞から他のものにメッセージを送るのに用いられる 脳内の化学物質である。神経伝達物質は神経細胞の膜中の特別な受容体タンパク 質に鍵における錠前のように結合し、これがその細胞内での化学反応を誘発する 。ドーパミンが中枢神経系（CNS）神経伝達物質の例である。 ドーパミンは、ノルエピネフリン、セロトニン、及びヒスタミンと共に生体ア ミン神経伝達物質の一クラスに属するカテコールアミンである。カテコールアミ ン（とりわけドーパミン及びセロトニン）は、運動；気分；注意；並びに、おそ らくは、特定の内分泌、心血管及びストレス応答の制御に関与する。神経伝達物 質の産生の不均衡は、様々な神経的及び身体的障害、例えばパーキンソン病（PD ）に関与している。したがって、そのような不均衡を診断及び監視し、かつ脳の 化学に影響を及ぼす薬剤及び物質の有効性を監視することが望ましい。 イン・ビボで生体脳を評価することを可能にし、それにより脳の化学及び脳の 化学に影響を及ぼす薬剤及び物質の有効性を監視することを可能にする新しく強 力な画像形成法が開発されている。陽電子射出断層撮影法（positron emission tomography;ＰＥＴ）及び単一光子射出コンピュータ断層撮影法（single photon emission computed tomography;ＳＰＥＣＴ）は、患者の脳のシナプス前もしく はシナプス後神経受容体に結合するリガンドを含む放射性トレーサー物質を患者 に投与することを包含する。射出（主として、放射性トレーサーに由来する陽電 子もしくは光子からガンマ線が放出される）を測定する。これらの放射は神経受 容体の数及び遮断の占有の程度を示すものである。神経受容体の数及び占有の程 度もしくは遮断を数理モデルを用いて算出し、個体内又は個体間の対照と比較し て薬剤応答の程度を決定する。この比較に基づいてその患者を薬剤でさらに治療 する。しかしながら、これらの方法を有用にするためには、所望の受容体に対す る高い特異性及び親和性を有するリガンドが必要である。 特定の放射性リガンドをドーパミン輸送体のために選択することが可能であり 、したがって、イン・ビボ及びイン・ビトロでのドーパミン機能の変化の評価、 特に基底核及び黒質におけるドーパミンニューロンの選択的喪失を特徴とするパ ーキンソン病（PD）を患う患者において潜在的に有用であると信じられている。 近年、コカイン及びそれに密接に関連する同属種、トロパン誘導体に基づく多く のドーパミン輸送体イメージング剤（画像形成剤）が報告されている。（Carrol l，F.I.，et al，Med．Res．Rev．1995，15，419-444；Carroll，F.I.，et al. ，J．Med．Chem．1994，37，2865−2873；Carroll，F.I.，et al.，J．Med．Che m．1995，38，379-388）。コカインの局部的脳分布は主としてドーパミンニュー ロンが局在する基底核に集中する。［¹¹C］−N−メチル標識コカイン（Yu，D.-W .， et al.，J．Med．Chem．1992，35，2178-2183；Fowlerm J.S.，et al.，Synapse 1992，12，220-227）は、コカインそれ自体の薬理及び薬物効果を研究するため の非常に有用なPET（陽電子射出コンピュータ断層撮影）リガンドである。しか しながら、コカイン分子に対するさらなる修飾により、陽電子射出断層撮影（PE T）イメージング剤、CFT（WIN35,428）（Clarke，R.L.，et al.，J．Med．Chem ．1973，16，1260-1267；Clarke，R.L.，et al.，J．Med．Chem．1978，21，123 5-1242；Frost，J.J.，et al.，Ann，Neurol．1993，34，423-431；Wong，D.F. ，et al.，Synapse 1993，15，130-142）及び単一光子射出コンピュータ断層撮 影（SPECT）イメージング剤、β−CIT（Innis，R.B.，et al.，Proc．Natl．Aca d．Sci．U.S.A．1993，90，11965-11969；Seibyl，J.P.，et al.，J．Nucl．Med ．1996，37，222-228；Kuikka，J.T.，et al.，Eur．J．Nucl．Med．1995，22． 682-686；Neumeyer，J.L.，et al.，J．Med．Chem．1994，37，1558-1561）、IP T（Goodman，M.M．et al.，J．Med．Chem．1994，37，1535-1542;Mozley，P.D. ，et al.，J．Nucl．Med．1996，37，151-159）並びにドーパミン再取り込み部 位（reuptake sites）に対するより高い結合親和性及び選択性を示す他の関連誘 導体が開発されている。これらのPET及びSPECTイメージング用の薬剤の両者は線 条体（基底核）領域における優れた特異的再取り込みを示し、ドーパミン再取り 込み部位（ドーパミン輸送体;dopamine transporters）のイメージングにおいて GBR12,935よりも適切である（Kilbourn，M.R.，Life Sci．1988，42,1347-1353 ）。ドーパミン再取り込み部位リガンドはイン・ビボ及びイン・ビトロでのドー パミン再取り込み部位の変化の評価、特にPDを患う患者に有用である。［¹¹C］ −CFT（WIN35,428）（Frost，J.J.，et al.，Ann．Neurol．1993，34，423-431 ）及び［¹²³I］−β−CIT（Innis，R.B.，et al.，Proc．Natl．Acad．Sci．U.S .A．1993，90，11965-11969；Innis，R.B.，Eur．J．Nucl．Med．1994，21，1-5 ）の使用を記述する最近の刊行物は、前被殻領域におけるドーパミン輸送体の局 在化の減少とPDの症状との強い相関を示唆している。 ドーパミン輸送体のPET及びSPECTイメージング研究は現在その途上にある。［¹¹ C］−CFT及び［¹²³I］−β−CITを用いる最近の刊行物は、前被殻領域にお ける局在化の減少とPDの症状との強い相関を示唆する。Innis，R.B.，et al.，P roc．Natl．Acad．Sci．U.S.A．1993，90，11965-11969；Innis，R.B.，Eur．J ．Nucl．Med．1994，21，1-5；Frost，J.J.，et al.，Ann．Neurol．1993，34， 423-431を参照のこと。これらの開示はそれらの全体が本明細書中で援用される 。 中枢神経系（CNS）受容体機能も、陽電子射出断層撮影（PET）イメージングに ついてはC¹¹（T_1/2＝20分、β＋）もしくはF¹⁸（T_1/2＝120分、β＋）標識薬剤 を、単一光子射出コンピュータ断層撮影（SPECT）イメージングについては¹²³I （T_1/2＝130時間、150KeV）標識薬剤を用いて、イン・ビボでうまく評価されて いる。Eckelman，W.C.，Nucl．Med．Biol．1992，18，iii-v；Fowler，J.S．et al.，Ann．Rep．Med．Chem．1989，24，277-286；Fowler，J.S.，et al.，Ann． Rep．Med．Chem．1990，25，261-268を参照のこと。これらの開示はそれら全体 が本明細書で援用される。 PD患者を診断及び治療するための薬剤として広く研究されているリガンドは［¹²³ I］−CITである。しかしながら、［¹²³I］−β−CITの欠点の1つは、非標的 領域（前皮質（CTX））に対する標的領域（基底核（BG））における最適取り込 み比（半平衡状態）に到達するのに要する時間が長い（＞18時間）ことである。 平衡時間がより早い薬剤に対する必要性から、［¹²³I］−IPT（N−（3−ヨード プロペン−2−イル）−2β−カルボメトキシ−3β−（4−クロロフェニル）トロ パン）及び［¹²³I］−β−CIT−FPのような新規リガンドが研究されており、こ れらの両者は1時間未満で平衡に到達する。Kung，M.-P．et al.，Synapse 1995 ，20，316-324；Malison，R.T．et al.，J．Nucl．Med．1995，印刷中；Mozley ，P.D.，et al.，J．Med．Chem．1994，37，1558-1561を参照のこと。これらの 開示はそれら全体が本明細書中で援用される。 ＣＮＳ受容体のイメージングのためのこのようなPET及びSPECTを用いる新規技 術の開発が成功しているにもかかわらず、日常的な手順におけるそれらの使用は 、コスト（［¹²³I］は約＄30／mCiかかる）及び上記3種類の同位体¹²³I、¹¹C、 及び¹⁸F（これらは全てサイクロトロンによって製造される）の供給の制限によ って妨げられている。 診断核医学において広く用いられる放射性核種はテクネチウム［^99mTc］（T_{1/ 2} ＝6時間、140KeV）である。最も一般的に利用可能な出発物質であるTc−99mペ ルテクネテート（TcO₄∫）が塩化第一スズのような還元剤並びにN₂S₂及びNS₃を 含む“軟（soft）”キレートリガンドの存在下において還元されると［Tc^vO］³⁺ N₂S₂又は［Tc^vO］］³⁺NS₃中心核が形成されることが十分確立されている。テク ネチウム［^99mTc］は［^99mTc］／Mo−99発生装置により容易に製造され、その中 ガンマ線エネルギー放射（140KeV）は遙かに低いコスト（＄1／mCi）のガンマカ メラ検出に適している。過去10年で、化学レベルの［⁹⁹Tc］（T_1/2＝2.1×10⁵yr ）及び代替物としての非放射性レニウムを用いるテクネチウム化学の定義に大き な進歩があり、これは日常的な核医学診断のために［^99mTc］剤が投与される数 百万人の患者に潜在的に利益となる。現在実施されている日常的な核医学的手順 の85％を上回るものは［^99mTc］に基づく放射線医薬方法論を用いる。加えて、 それに匹敵する［¹⁸⁶Re］（T_1/2＝90時間）又は［¹⁸⁸Re］（T_1/2＝17時間）で標 識されたレニウム錯体もドーパミン輸送体のイン・ビボイメージングに潜在的に 有用である。 CNS受容体のイメージングのための［^99mTc］標識薬剤の開発の可能性は十分認 識されている。最近の幾つかの報告は、［TcvO］³＋N₂S₂（ビスアミノエタンチ オール、BAT）をムスカリン受容体、ベサミコール（vesamicol）部位、及びステ ロイドホルモン受容体用の潜在的な受容体選択的イメージング剤に組み込むこと が可能であることを示している。Del Rosario，R.B．et al.，Nucl．Med．Biol ．1994，21，197-203；Chi，D.Y.，et al.，J．Med．Chem．1994，37，928-935 ；DiZio，J.P．et al.，Bioconj．Chem．1991，2，353-366；DiZio，J.P．et al .，J．Nucl．Med．1992，33，558-569；O'Neil，J.P．et al.，Inorg．Chem．19 94，33，319-323；O'Neil，J.P．et al.，Bioconj．Chem．1994，5，182-193；J urisson，S．et al.，Chem．Rev．1993，93，1137-1156；Jurisson，S.S．et al .，Nucl．Med．Biol．1995，22．269-281；Jurisson，S．et al.，Chem．Rev．1 993，93，1137-1156；Steigman，J．et al.，National Academy Press: Washing ton，D.C．1992；Lever，S.Z．et al.，Nucl．Med．Biol．1994，21，157-164； Chi， D.Y．et al.，Am．Chem．Soc．1993，115，7045-7046を参照のこと。これらの開 示はそれら全体が本明細書中で援用される。しかしながら、これらの［^99mTc］ イメージング剤はイン・ビボ研究では成功が限られていることが示されており、 これは、その分子を［^99mTc］に結合した後の初期脳取り込みの低さ及び受容体 への選択的結合の不足によるものであると考えられる。 近年、N−アルキルチオラートトロパン、アミノビスエチルチオラート及び［^{9 9m} Tc］TcO³⁺中心核を含む一連の中性親油性共役錯体が調製され、ラットにおい てCNSドーパミン輸送体イメージング剤として評価された（Meegalla，S.K．et a l.，J．Am．Chem．Soc．1995，117，11037-11038）。これらの化合物のうちの1 つ、［^99mTc］テクネチウム、［メチル3−（4−クロロフェニル）−8−（2−メ ルカプトエチル）−8−アザビシクロ［3．2．1］オクタン−2−カルボキシラー ト−S］［［2，2’−（メチルイミノ）ビス［エタンチオラート］］（2−）−N ，S，S’］オキソはラット脳における低い初期取り込みを示したが（静脈注射後 2分で0.1％）、線条体／小脳（ST／CB）比は静脈注射後60分で3.50に到達した。 レニウム錯体も論じられていた。混合リガンド、［^99mTc］ステロイド類似体と して設計されたアミノチオール＋アミノチオール錯体（2＋2錯体;two plus two complexes）に加えて、脳のイメージングのために設計されたこれらの中性［^99m Tc］標識3＋1錯体（three plus one complexs）は、イン・ビボ及びイン・ビト ロで極めて安定である。しかしながら、これらの薬剤は脳−血液関門を通過する ように設計されていないため、ドーパミン及びセロトニンのようなCNS受容体の イメージングについては劣る。 テクネチウム及びレニウムを含むテクネピン化合物が潜在的なドーパミン輸送 体剤として研究されている。Madras，B.K.，et al.，Synapse 1996，22，239-24 6。これらの化合物は生態分布において劣り、これは、N₂S₂リガンド上に存在す るアミド部分の結果であると考えられる。 その魅力的な物理的特性にも関わらず、テクネチウムは適切なSPECTリガンド の設計が困難な元素である。テクネチウムは遷移金属であり、それを異なる原子 価状態で安定化させる錯化剤を必要とする。Steigman，1992、前出。原子価状態 は、反応条件及び調製の間に用いられるキレート剤に応じて、プラス7（ペルテ クネテートとして）から0まで変化し得る。錯体形成の後、これらの分子は例外 なく大きく、かつ嵩高くなり、これは特定の生物学的プロセス（1つもしくは複 数）を標的とする分子を設計する上での制限要素である。CNS受容体イメージン グ剤としてのTc−99m標識錯体に対するさらなる要件は、i）良好な親油性（分配 係数〜50−1,000）を保ちながら小さく（分子量＜750）、ii）高い結合親和性（ Kd＜10nM）及び高い選択性を有し、iii）ラットにおける最小脳取り込みが静脈 注射後2分で0.5％用量／臓器であるべきであるというものである。 開発されている［^99mTc］脳イメージング剤の目的は、これまでは灌流又は特 定の疾患状態によるその変化を測定することであり、ドーパミンもしくはセロト ニン受容体の生化学のようなニューロン機能の評価を指向する診断薬としてでは ない。Mastrostamatis，S.G．et al.，J．Med．Chem．1994，37，3212-3218；Sp ies，H．et al.，Technetium and Rhenium in Chemistry and Nuclear Medicine ，1995，4，243-246；S.G．Editoriali，Ed.:Padova，Italy 1995，4，243-246 ；Spies，H．et al.，Angew．Chem．Int．Ed．Engl．1994，33，1354-1356；Chi ，D.Y．et al.，J．Amer．Chem．Soc．1993，115，7045-7046；Chi，D.Y．et al .，J．Med．Chem．1994，37，928-935を参照のこと。これらの開示はその全体が 本明細書中で援用される。 したがって、上に論じられる従来の薬剤に伴う問題を呈さない、ニューロン機 能を評価するための新規イメージング剤、例えばCNS受容体ベースのイメージン グ剤、に対する必要性が残っている。これらの薬剤は、標的に対する良好な選択 性、親和性、及び比活性を有するべきである。放射化学（短命の標識薬剤の調製 時間）、受容体の取り込み及び保持の動態についての適切なモデルの作製、並び に代謝のような幾つかの追加の因子も重要である。また、イメージング剤は経済 的で、容易に利用可能なものであるべきである。 本発明は、とりわけCNS、特にドーパミン及びセロトニン受容体のイメージを 形成してCNSの異常を診断するのに有用な新規トロパンベースのテクネチウムも しくはレニウム標識イメージング剤を提供することにより、他の必要性に加えて 、 これらに対処する。また、本発明の新規化合物は薬理学的活性を有することも期 待される。本発明の化合物は、脳内でのドーパミンニューロン性分布に直接的に 比例する特異的な局部的取り込みを示す、この種のものでは最初のイメージング 剤であるものと信じられる。 発明の要約 本発明は、とりわけ、トロパン核をベースとする新規クラスのデクネチウムも しくはレニウム標識されたドーパミンもしくはセロトニン輸送体イメージング剤 を提供する。本発明の化合物は血液脳関門を通過して移動し、これがこの化合物 を中枢神経系の診断及び治療薬の良好な候補としている。 本発明の一側面において、本発明の化合物は下記一般式（I）を有する。 （ここで、XはH、C₁−C₄アルキル、F、Cl、Br、及びIからなる群より選択され； QはH、C₁−C₅アルキル、A₁、A₂、A₃、A₄、A₅、A₆、A₇、及びA₈からなる群より選 択され；ZはR、CONRR₁、COR₁、CO₂R₁、CO₂R₂、CO₂A₁、CO₂A₂、CO₂A₃、CO₂A₄、CO₂ A₅、CO₂A₆、CO₂A₇、CO₂A₈、COA₁、COA₂、COA₃、COA₄、COA₅、COA₆、COA₇、COA₈ 、COO2、CH₂OA₁、CH₂OA₂、CH₂OA₃、CH₂OA₄、CH₂OA₅、CH₂OA₆、CH₂OA₇、CH₂OA₈、 CH₂NHA₁、CH₂NHA₂、CH₂NHA₃、CH₂NHA₄、CH₂NHA₅、CH₂NHA₆、CH₂NHA₇、CH₂NHA₈、 A₁、A₂、A₃、A₄、A₅、A₆、A₇、及びA₈からなる群より選択され；Yは−（CH₂）_n であり；RはH、C₁−C₅アルキルであり；R₁はH、C₁−C₅アルキルであり；R₂は複 素環式アミンであり； CH₂NHA₅、CH₂NHA₆、CH₂NHA₇、CH₂NHA₈、A₁、A₂、A₃、A₄、A₅、A₆、A₇、及びA₈； Yは−（CH₂）_nであり；RはH、C₁−C₅アルキルであり；R₁はH、C₁−C₅アルキルで あり；R₂は複素環式アミンであり； A₁は であり、 A₂は であり、 A₃は であり、 A₄は であり、 A₅は であり、 A₆は であり、 A₇は であり、 A₈は であり、 ＥはC₁−C₂アルキルであり；nは1、2、3、4、5であり；MはTc及びReからなる群 より選択され；R₃はH、CR₄、置換もしくは非置換C₁−C₅アルコキシ、置換もしく は非置換C₆−C₂₄アリール及び置換もしくは非置換フェニルアルコキシからなる 群より選択され；かつR₄はH及び置換もしくは非置換フェニル基で任意に置換さ れているC₁−C₅アルキルからなる群より選択され、ただし、Q及びZのうちの1つ 、並びにQ及びZのうちの１つかつただ1つは、A₁、A₂、A₃、A₄、A₅、A₆、A₇、及 びA₈からなる群より選択される基を含む。） 本発明の化合物には、リガンドがテクネチウムもしくはレニウムと錯体を形成 するN₂S₂リガンド（ビス−アミノエタンチオール）又はトロパンチオレート及び アミノビスエタンチオレートリガンドが錯体形成に関与する“3＋1錯体”（NS₃ ） を含む化合物が含まれる。N₂S₂錯体の組の1つにおいては、N₂S₂リガンドが式Iの Z位でトロパン核の2β位に結合する。N₂S₂錯体の別の組においては、N₂S₂リガン ドがトロパン核の橋頭窒素に結合する。“3＋1錯体”は、トロパン核の2β位又 はトロパン核の橋頭窒素のいずれかに結合するリガンドを有することができる。 本発明は、さらに、とりわけ本発明の化合物を調製するための中間体として有 用な化合物に関する。例えば、下記一般式IIを有する化合物は、とりわけ本発明 の特定の3＋1錯体を調製するための中間体として有用である。式IIの化合物は下 記一般式を有する。 （ここで、ＥはC₁−C₂アルキルである。） 式IIの化合物は、XがC₁−C₄アルキル、F、Cl、Br、もしくはIであり；QがA₈で あって、Yは−（CH₂）_n−及びnは0、1、2、3、4、もしくは5であり；かつZがCO₂ R₁もしくはCO₂R₂であって、R₁はC₁−C₅アルキル及びR₂は複素環アミンである式I の化合物と組み合わせて用いることができる。 A_nがA₈である式Iの化合物及び式IIの化合物は、とりわけ本発明の特定の3＋1 錯体を調製するための中間体として有用であり、さらにキットの構成要素として 有用である。これらの化合物を具備するキット及び他の式Iの化合物を具備する キットも本発明の範囲内にある。 本発明の別の側面において、イメージング診断技術における本発明の新規リガ ンドの使用方法が提供される。 試験結果は本発明の新規リガンドがCNS受容体、特にドーパミン受容体に対し て非常に選択的であることを示し、これが、これらの化合物を、適切に標識され ている場合、それらの受容体を評価するためのイメージング剤として有用にして いる。また、本発明の化合物は、それらの高い選択性の結果として、このような CNS受容体に関連付けられる薬理学的活性を有するはずである。 図面の簡単な説明 図1は、N₂S₂リガンドがアミド結合によりトロパン環の2β位に結合する2＋1錯 体を含む式Iの化合物の合成に用いることができる、一般的な反応スキームを示 す。 図2は、トロパン環の2β位にN₂S₂リガンドを有する2＋1錯体及びN₂S₂リガンド 上にアミドを有する2＋1錯体を含む式Iの化合物の合成に用いることができる、 一般的な反応スキームを示す。 図3は、レニウムもしくはテクネチウムのいずれかを含む2＋1錯体及びN₂S₂リ ガンド上にアミド基を有する2＋1錯体を合成するのに用いることができる、一般 的な反応スキームを示す。 図4は、本発明のテクネチウム含有化合物のラセミ混合物のHPLCクロマトグラ ムを示す。 図5は、対照ラット及びラジオトレーサーを注射する5分前にハルドール（1mg ／kg、iv）又はβ−CIT（1mg／kg、iv）で前処理したラットにおける［^99mTc］T RODAT-1（1.19a）の静脈注射の60分後の局部的な脳の取り込みの比率を示す。示 される値は平均±SD（n＝3−4、p＜0.05、スチューデントt検定）である。ST： 線条体；HP：海馬；CX：皮質；CB：小脳。ドーパミン輸送体が局在するST領域は 最も高い濃度比（ST／CB＝2.6）で選択的な局部的脳取り込みを示した。ドーパ ミン輸送体結合と競合するβ−CITでの前処理は、ST領域における［^99mTc］TROD AT-1（1.19a）の特異的取り込みの遮断を示した。 図6は、9mCiの［^99mTc］TRODAT-1（1.19a）の60−90静脈注射後のサル脳の軸 貫通（transaxial）、冠状及び矢状SPECT像（1.34mm厚）を示す。SPECT像はピッ カー（Picker）T3000スキャナーで得た。これらのSPECT像を同じヒヒのMRIの同 じ断面と共に記録した。ドーパミン輸送体が集中している脳の領域である尾状核 及び皮殻に［99mTc］TRODAT-1（1.19a）の高度の蓄積が観察された。 図7は、ヒヒにおいて［99mTc］TRODAT−1（1.19a）の静脈注射に続いてSPECT イメージングによって測定された局部的脳取り込みの時間経過を示す。右及び左 尾状核及び皮殻の領域、小脳（CB）をカウント／ピクセル／分で表す。 図8は、N₂S₂リガンドがトロパン核の橋頭窒素に結合する2＋1錯体の合成に用 いることができる、一般的な反応スキームを示す。 図9は、N₂S₂リガンドの放射標識に用いることができる一般的な反応スキーム を示す。 図10は、本発明のレニウム含有化合物の調製に用いることができる反応スキー ムを示す。 図11は、N₂S₂リガンドがトロパン核の橋頭窒素に結合する本発明のN₂S₂化合物 のラセミ混合物のHPLCクロマトグラム及び分離された異性体のHPLCクロマトグラ ムを示す。 図12は、本発明の3＋1錯体を調製するための中間体として有用である三叉リガ ンドを合成するのに用いることができる反応スキームを示す。 図13は、本発明の3＋1錯体を調製するための中間体として有用であるモノチオ ールを合成するのに用いることができる反応スキームを示す。 図14は、式II及び式IIIの中間体からの3＋1錯体の合成のための反応スキーム を示す。 図15は、トロパン基を含むレニウム錯体、3.32のX線結晶学的構造を示す。Mee galla、1995、前出。 図16は、対照ラット及びラジオトレーサーを注射する5分前にハルドール（1mg ／kg、iv）又はβ−CIT（1mg／kg、iv）で前処理したラットにおける3.25の静脈 注射の60分後の局部的脳取り込みの割合を示す。示される値は平均±SD（n＝3− 4、p＜0.05、スチューデントt検定）である。ST：線条体；HP：海馬；CX：皮質 ；CB：小脳。ドーパミン輸送体が局在するST領域は、最も高い濃度比（ST／CB＝ 2.6）を伴う選択的な局部的脳取り込みを示した。ドーパミン輸送体結合と競合 するβ−CITでの前処理は、ドーパミン輸送体が局在するST領域における3.25の 特異的な取り込みの遮断を示した。 図17は、ラット脳切片におけるドーパミン輸送体への3.25の結合のイン・ビト ロ・オートラジオグラムを表し、これは、それがドーパミンが高密度で存在する ことが知られる尾状核皮殻及び嗅覚結節に局在化することを示す。既知のヨウ素 化ドーパミン輸送体リガンドである［¹²⁵I］IPT（Kung、1995、前出）で標識し た比較に値する切片がほとんど等しい局部的標識パターンを示した。示されるラ ット脳の冠状切片は、Paxinos及びWatsonによる地図のプレート17に相当する。P axinos，G．et al．The Rat Brain In Stereotaxic Coordinates（New York，Ac ademic Press 1996）。 図18は、MeOH／NH₄HCO₃（0.1M、pH7、比率8：2、流速1ml／分）を用いるC-18 カラム（パーティシル（Partisil）10−ODS−3、250×4.6mm）での3.23（UV）及 び3.25（ラジオトレース）のHPLCトレースの比較である。 図19は、式IのZ基がエステル基である場合の反応スキームを示す。 図20は、式IのZ基がエーテル基である場合の反応スキームを示す。 図21は、式IのA基がZ位にあり、かつZ基がCOA₂である場合の反応スキームを示 す。 図22は、A基がZ位にあり、かつZ基がCO₂A₂である場合の反応スキームを示す。 図23は、A基がZ位にあり、かつアミド結合によりトロパン殻に結合する場合の 反応スキームを示す。 図24は、式Iの化合物がZ位のエステル基を脱離させることによる直接結合反応 によって調製される場合の反応スキームを示す。 図25は、コカインを出発物質として用いて式Iの化合物を合成するための反応 スキームを示す。 発明の詳細な説明 ここで用いられる場合、“リガンド”という用語は錯体化合物中の中心原子を キレート化する化合物を指し、一般に本発明の化合物を指すのに用いることがで きる。本発明の化合物の特定のものはキラルであるか、もしくはキラル中心を有 することが可能であり、かつ、例えばキラルHPLCカラムを用いて分離することが できる、R及びS異性体（鏡像異性体）を形成することが可能であることが意図さ れている。これらのリガンドのラセミ混合物が、分離された異性体に加えて、本 発明の範囲内にある。 ここで用いられる場合、“錯体化合物”は、その分子結合の一部が配位型のも のである化合物のあらゆる群を指す。本発明の趣旨において、“配位化合物”は 、中心原子もしくはイオン及びそれを取り巻く一群のイオンもしくは分子を有す る化合物を指す。 本発明の趣旨において、“三叉リガンド”は金属イオンに結合可能な3つの基 を有するキレート剤を指す。ここで用いられる場合、“キレート剤”という用語 は、原子が溶媒中で金属と２つ以上の配位結合を形成する有機化合物を指す。 ここで用いられる場合、“アルキル”という用語は、アルカン（C_nH_2n+2）か ら１個の水素を失うことにより形成される基を指す。アルキル化合物は直鎖化合 物であっても分岐鎖化合物であっても、環式であっても非環式であってもよく、 かつヘテロ原子（すなわち、O、S、N）でさらに置換されていてもよい。構造異 性体（すなわち、鎖異性体、位置異性体、及び機能的異性体）及び立体異性体（ すなわち、鏡像異性体及びジアステレオマー）もこの定義の範疇に含まれる。 本発明の趣旨において、“脂肪族”という用語は、飽和もしくは不飽和結合の いずれかを有するあらゆる炭素−水素含有化合物（アルカン、アルケン、アルキ ン）を指す。このような化合物は環式であっても非環式であっても、直鎖であっ ても分岐鎖であってよく、かつヘテロ原子（すなわち、O、S、N）でさらに置換 されていてもよい。ここで用いられる場合、“芳香族”という用語は少なくとも 1つのベンゼン環を有するあらゆる化合物を指す。ここで用いられる“アリール ”という用語は、少なくとも1つのベンゼン基もしくはベンゼン環を有する化合 物を指し、これは他の脂肪族化合物で置換されていてもよい。 “複素環式アミン”という用語は、炭素原子に加えて他の原子を含む環構造を 有する脂肪族化合物を指す。複素環アミンには、限定なしに、ピロール及びその 誘導体、イミダゾール及びその誘導体、ピリジン及びその誘導体、ピリミジン及 びその誘導体、キノリン及びその誘導体、ピペリジン及びその誘導体、ピロリド ン及びその誘導体、プリン及びその誘導体、ピロリジン及びその誘導体、並びに モルホリン及びその誘導体が含まれる。誘導体は、1以上の脂肪族基、芳香族基 、アルコキシ基、フェノキシ基、アミン基、ニトロ基、ニトリル基、ハロゲン、 又はヘテロ原子で置換されている核複素環構造（例えば、ピロール）を有する化 合物を指す。 ここで用いられる場合、“フェノキシ”という用語はその通常の意味で用いら れ、一般には、酸素を介して分子に結合するフェニル基を指す。本発明のフェノ キシ化合物はさらに置換可能であることが意図されている。構造異性体（例えば 、鎖異性体、位置異性体、及び機能的異性体）及び立体異性体（例えば、鏡像異 性体及びジアステレオマー）もこの定義の範疇に含まれる。 ここで用いられる“アルコキシ”という用語はその通常の意味で用いられ、一 般には、酸素を介して分子に結合するアルキル基を指す。アルキル基は、一般に は、脂肪族炭化水素から1個の炭素原子を除去することにより誘導される。本発 明のアルコキシ化合物は、例えば他の脂肪族化合物で、さらに置換可能であるこ とが意図されている。構造異性体（例えば、鎖異性体、位置異性体、及び機能的 異性体）及び立体異性体（例えば、鏡像異性体及びジアステレオマー）もこの定 義の範疇に含まれる。 ここで用いられる“置換されている”という用語は、核分子とは異なる基（1 つもしくは複数）での、分子の単一もしくは複数の置換を指す。置換基には、限 定されることなく、ハロゲン、ヘテロ原子、ニトロ基、アミン基、ニトリル基、 ヒドロキシ基、アルコキシ基、フェノキシ基、他の脂肪族もしくは芳香族基が含 まれる。置換化合物は核構造の誘導体と呼ぶこともできる。 ここで用いられる場合、“放射性核種含有（radionuclide-containing）”化 合物という用語は、放射性医薬の技術において用いることができる化合物の原子 、例えばテクネチウムもしくはレニウム、を少なくとも1つ含むあらゆる化合物 を指す。ここで用いられる場合、“テクネチウム含有化合物”は少なくとも1つ のテクネチウム（Tc）原子を含むあらゆる化合物を指す。本発明の趣旨において 、“レニウム含有化合物”という用語は少なくとも1つのレニウム（Re）原子を 有する化合物を指す。 ここで用いられる場合、“保護基”という用語はその通常の意味で用いられ、 多官能性分子の反応性部位をブロックしてその反応性部位が化学反応の一部を担 うことを妨げるために用いられる化合物を指す。 ある一連の化合物においては、N₂S₂リガンドはトロパン核の2β位にある。こ れらの化合物は、図1−3に示される一般的な反応スキームによって合成すること ができる。例えば、1.16a、1.16b又は1.17のようなリガンドをエタノール及び塩 酸に溶解する。これに、塩酸及び還元剤、例えばSn−グルコヘプトナート（136 ミリグラムのSnCl₂及び200ミリグラムのNa−グルコヘプトナートを含む、pH6.67 ）及び50マイクロリットルのEDTA溶液を添加する。次いで、この反応混合物に塩 類溶液中の［^99mTc］ペルテクネテートを添加した後、100℃で約30分間加熱する 。室温に冷却した後、この反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム又はリン酸緩衝液 で中和する。ビス−アミノエタンチオール基を有するトロパン誘導体は立体異性 体を形成することが可能である。 これらの種類の化合物を調製する他の方法が図21−24に示されているが、当業 者に公知のあらゆる方法を本発明の精神から逸脱することなく用いることができ る。 別の一連の2＋1錯体はトロパン核の橋頭窒素（brigde head nitrogen）に結合 するN₂S₂リガンドを有する。これらの化合物は図8−10に示される一般的な反応 スキームに従って調製することができる。放射標識は、N₂S₂リガンドをトロパン 核の2β−位に有する化合物に関して上に開示されるものに類似する方法によっ て達成した。ビス−アミノエタンチオールを含むトロパン誘導体（2.6a）は立体 異性体を形成するものと考えられる（表2.1a、b、c）。 これらの種類の化合物を調製する他の方法が図19、20、及び25に示されている が、当業者に公知のあらゆる方法を本発明の精神から逸脱することなく用いるこ とができる。 3＋1錯体（NS₃）（例えば、A₇基を含むもの）は、一般には、2種類の鍵となる 中間体−三叉リガンドアミノジチオール（式II）及びモノチオールリガンド（Z がA₈である式I）（これは、とりわけA_nが式IのQ位にある場合に適用可能である ） から作製することができる。これらの中間体は図12及び13に説明される反応スキ ームに類似する方法を用いることによって調製することができる。モノチオール 中間体化合物は図13の反応スキーム又はそれらに類似する反応に従って調製する ことができる。 一般には、従来報告されるように、脱メチル化トロパン誘導体はコカインから 4工程で調製される。Meltzer，P.C．et al．J．Med．Chem．1993，36，855-862 を参照のこと。その開示は参照することによりその全体がここに組み込まれる。 トロパン誘導体のN−アルキル化は、これをトリフェニルメチルチオエーテル（S −トリチル）保護2−ブロモエタンチオール及び3−ブロモプロパンチオールと反 応させることにより達成される。Dhar，T.G.M．et al．J．Med．Chem．1994，37 ，2334-2342。その後、この保護基（トリチル）を酸加水分解又は重金属イオン で開裂して式IIのモノチオールリガンドを得ることができる。Ohmomo，Y．et al ．J．Med．Chem．1992，35，157-162；Kolb，U．et al．Inorg．Chem．1994，33 ，4522-4530；Dhar、1994、前出を参照のこと。これらの開示は参照することに よりその全体がここに組み込まれる。当業者に公知のあらゆる保護基を本発明の 精神から逸脱することなく用いることができる。 例えば、式3.19−3.22の特定のトロパン誘導体は以下のように調製することが できる。ハロゲン化ノルトロパン誘導体をトリフェニルアルキルメルカプト（ト リチル）化合物と共に還流させて保護メルカプトハロゲン化ノルトロパン中間体 を形成する。次に、このトリチル化ノルトロパン誘導体を適切な溶媒系、例えば トリフルオロメチルカルボン酸及びアニソールに溶解した後、酸化水銀、例えば Hg（OAc）₂を添加して保護基を開裂させる。得られた混合物を0℃で30分撹拌す る。次いで、この反応混合物を真空中で濃縮して褐色を帯びた油を得た後、それ を高真空下で1時間乾燥させる。次に、上記油に無水エーテルを添加した後、そ の混合物を15分間超音波処理し、さらに30分間マグネチック・スターラーで撹拌 する。これにより無色の沈殿が形成され、それを吸引濾過により集める。次に、 集めた沈殿を高真空下で15分間乾燥させた後、エタノールに再溶解する。次いで 、硫化水素ガスをエタノール溶液を通して15分間泡立たせ、黒色沈殿を形成させ る。 得られた黒色沈殿を厚いセライトパッドを通して濾過する。次に、得られた濾液 を真空中で濃縮して無色の油を得た後、それを高真空中で30分間乾燥させる。次 いで、この乾燥した油に塩酸の水溶液及びエーテルの水溶液を添加し、得られた 混合物を15分間激しく撹拌する。その後、この混合物を分液ロートに移し、水層 を分離して濃水酸化アンモニウムで塩基性化し、得られた無色の生成物を塩化メ チレン（20×2mL）で抽出する。次いで、塩化メチレン層を硫酸ナトリウムで乾 燥させ、真空中で濃縮して所望のトロパン誘導体を得る。他の式IIの誘導体も当 業者に公知の類似の方法によって調製することができる。 本発明は、N₂S₂リガンド、及びNS₃リガンドを有する3＋1錯体を含む、トロパ ン核に基づく新規の一連の化合物を提供する。 三叉リガンドアミノジチオール中間体、式II、は図12の反応スキーム又はそれ らに類似する反応に従って合成することができる。 特定の好ましい態様において、アミノビスエタンチオールリガンド、3.6はジ ェム−ジメチル（gem-dimethyl）基を有し、これは、図12に示すように、当該技 術分野において公知の方法に従って合成することができる。例えば、Ohmomo、19 92、前出を参照のこと。その開示は参照することによりその全体がここに組み込 まれる。ジェム−ジメチル基を含まないアミノビスエタンチオールリガンド、3. 7は、当該技術分野において公知の方法に従って合成することができる。Kolb、1 994、前出。その開示は参照することによりその全体がここに組み込まれる。N− エチル置換アミノビスエチルチオール、3.8は、3.7の合成に用いられる手順に従 い、N−エチルビスクロロエチルアミンを出発物質として用いて調製することが できる。他のN−置換ビスエタンチオール、3.9ないし3.12は、Corbin、1984、前 出（その開示は参照することによりその全体がここに組み込まれる）に開示され るように、硫化エチレンでそれぞれベンジル−、イソブチル−、モルホリノエチ ル−及び（N，N−ビスエチルアミノ）エチル−アミンをビス−アルキル化するこ とにより調製することができる。 特定の好ましい態様においては、三叉リガンドアミノジチオール（式II）はN ，N−ジ［（2−（4’−メトキシベンジルチオ）−2−メチルプロピル）］アミン （3.4）である。これは、BH₃・THFの溶液をN−［（2−（4’−メトキシベンジル チオ）−2−メチルプロピル）］2−（4’−メトキシベンジルチオ）−2−メチル −プロピオンアミド（3.3）の溶液に添加し、得られた混合物を窒素ガスの下に おいて還流温度で12時間加熱することにより調製することができる。次いで、こ の反応混合物を氷浴で冷却し、水を注意深く添加する。次に、得られた溶液を真 空中で濃縮して粘性油を得、これを塩酸に懸濁させる。この混合物を還流温度で 1時間加熱する。その後、反応混合物を氷浴で冷却し、濃水酸化アンモニウムで 塩基性化する。生成物（3.4）を塩化メチレンで抽出してシリカで精製する。 別の好ましい態様においては、三叉リガンドアミノチオール（式II）はN，N− ジ［（2−（4’−メトキシベンジルチオ）−2−メチルプロピル）］−メチルア ミン（3.5）である。これは、NaBH₃CNをアセトニトリル中の化合物3.4及びメタ ノールの溶液に添加することにより調製することができる。その後、得られた混 合物を15分間撹拌し、溶液の試験結果が中性になるまで氷酢酸を滴下により添加 する。次いで、この混合物を45分間撹拌し、溶媒を除去する。次いで、その残滓 に水酸化カリウムを添加し、得られた混合物をエーテル（3×10mL）で抽出する 。エーテル抽出物を合わせて水酸化カリウムで洗浄した後、塩酸で抽出する。酸 抽出物を合わせて固体水酸化カリウムで中和した後、エーテル（3×10mL）で再 抽出する。エーテル層を合わせ、真空中で濃縮して粘性油（3.5）を得、これを シリカで精製する。 別の好ましい態様においては、三叉リガンドアミノジチオール（式II）はN，N −ジ［（2−メルカプト）−2−メチルプロピル）］−メチルアミン（3.6）であ る。この化合物は、アミン化合物3.5及びアニソールをトリフルオロ酢酸中で混 合し、0℃に冷却することにより調製することができる。その後、この混合物にH g（OAc）₂を添加して0℃で15分間撹拌し、真空中、室温で濃縮する。次に、その 残滓を高真空下で30分間乾燥させ、乾燥エーテルを添加する。次いで、得られた 固体を吸引濾過によって集め、エタノールに再溶解する。その後、このエタノー ル溶液を通して硫化水素ガスを15分間泡立て、形成された黒色沈殿を厚いセライ トパッドを通して濾過する。その濾液を真空中で濃縮して無色の油を得た後、 高真空下で30分間乾燥させる。この油に塩酸及びエーテルを添加し、得られた混 合物を15分間激しく撹拌した後、分液ロートに移す。水層を分離した後、濃水酸 化アンモニウムで塩基性化し、得られた無色の生成物を塩化メチレン（20×2mL ）で抽出する。次いで、塩化メチレン層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で 濃縮して粘性油（3.6）を得た後、これをアルゴン層の下に保存する。 他の式Ｉの化合物の調製において中間体として用いるための他の式IIの三叉リ ガンドアミノジチオールは、当業者に公知である類似の方法によって調製するこ とができる。 ジチオールは中程度の安定性のみを有し、全期間にわたって白色の固体、おそ らくはジスルフィドを生成する傾向があるように思われる。しかしながら、モノ チオール、3.15−3.18は、N₂の下、低温で保存した場合、非常に良好な安定性を 有する。Re−錯体3.23のX線結晶学的構造（図15）は、モノチオール3.15−3.18 及びRe錯体の調製において用いられる反応条件でトロパン環のC-2位の立体化学 を変えるものはないことを示す。 3＋1錯体を含む式Iの化合物は、図14の一般的な反応スキームにおいて説明さ れるものに類似する方法でモノチオール中間体及び三叉アミノジチオール中間体 （式II）を用いることにより合成することができる。 Zがエステル基であり、かつA_n基がQ位にある式Iの他の化合物は、図19に示さ れる一般的な反応スキーム又はそれらに類似するものに従って合成することがで きる。 Zがエーテル基であり、かつA_n基がQ位にある式Iの他の化合物は、図20に示さ れる一般的な反応スキーム又はそれらに類似するものに従って合成することがで きる。 本発明の別の態様においては、ZはCOA₂であり、図21に示される一般的な反応 スキーム又はそれらに類似する方法に従って調製することができる。 一般に、エーテル結合を有する本発明の化合物を製造する方法は、NaHを用い てアルコール及びハロゲン化物を結合させる。 他の特定の態様においては、ZはCO₂A₂であり、図22に示される一般的な反応ス キーム又はそれらに類似するものに従って調製することができる。上記及び図22 に記されるエステル結合に加えてアミド結合も考慮され、これは、図12に示され る一般的な反応スキーム又はそれらに類似するものに従って合成することができ る。 他の説明となる合成方法には、図23に示されるようなエステル官能基の直接結 合及び除去が含まれる。例えば、Kung，H.F．et al.，Nucl．Med．Biol.，1991 ，18，215-226（参考文献A）；及びKozikowski，A.P．et al.，J．Med．Chem.， 1995，38，3086-3093（参考文献B）を参照のこと。これらの開示は参照すること によりそれら全体がここに組み込まれる。 ひとたび本開示を身につけた当業者は、適切な出発物質を選択し、本発明の請 求化合物のいずれをも調製することが可能であろう。 本発明の化合物は、キットの形態に組み立てて利用者に提供することが可能な 材料から容易に形成することができる。本発明の新規化合物がイメージング剤の ような診断ツールとして用いられる場合は、これらの化合物をテクネチウムのよ うな放射性核種で標識する。本発明の3＋1錯体イメージング剤を形成するための キットは、例えば、三叉リガンドアミノジチオール（式II）及びモノチオールリ ガンド（式I、ZはA₈）、還元剤を含有する凍結乾燥組成物を含むことが可能であ り、好ましくは、この凍結乾燥組成物は粉末である。利用者は、この三叉リガン ドアミノジチオール及びモノチオールリガンドを含有する凍結乾燥組成物を塩類 溶液及び塩酸に溶解する。次いで、塩類溶液中の還元剤、例えば第一スズグルコ ヘプトナート、及びナトリウム［^99mTc］ペルテクネテートをこの混合物に添加 する。続いて、この反応混合物を炭酸ナトリウムで中和する。得られた化合物を 酢酸エチル中に抽出し、HPLCで精製する。 本発明のキットに含めるのに好ましい式IIの化合物は、独立にもしくは組み合 わせて、AがClもしくはFl；BがA₆；及びDがCO₂R₅であって、R₂が複素環アミンで あるものである。これらのキットに含めるのに好ましい式IIの化合物はEがC₁−C₂ アルキルであるものである。 本発明の実施に適する還元剤には、第一スズグルコヘプトナート、塩化第一ス ズ、亜硫酸水素ナトリウム又はそれらの組み合わせが含まれ、第一スズグルコヘ プトナートが好ましいが、これらに限定されるものではない。当業者に公知の他 のあらゆる還元剤も本発明の精神から逸脱することなく用いることができる。 本発明の実施に適する放射性核種含有化合物にはナトリウム［^99mTc］ペルテ クネテート（Na^99mTcO₄）、及びナトリウムペルテクネテート（NaReO₄）が含ま れ、ナトリウム［^99mTc］ペルテクネテート（Na^99mTcO₄）が好ましいが、これら に限定されるものではない。当業者に公知の他の放射性核種も本発明の精神から 逸脱することなく用いることができる。 N₂S₂（ビス−アミノエタンチオール）を含むキットも本発明の範囲内にある。 これらのキットは、一般には、N₂S₂化合物の凍結乾燥粉末、塩化第一スズ、ナト リウムグルコヘプトナート、EDTA、塩酸、及びエタノールを含む。利用者は凍結 乾燥化合物をエタノール及び塩酸に溶解する。還元剤、例えば第一スズグルコヘ プトナート、及びナトリウム［^99mTc］ペルテクネテート、及びEDTAをこの混合 物に添加する。その後、この混合物を約30分間オートクレーブ処理する。オート クレーブ処理の後、この混合物を室温に冷却する。使用前に、分析に必要な量の 溶液をリン酸ナトリウムと混合する。3＋1錯体に関して上に論じられる情報をこ こで利用することができる。 ドーパミン輸送体イメージング剤については、脳の標的領域はドーパミン輸送 体が極めて密集する線条体である。ドーパミン輸送体が存在しないことから、小 脳領域が背景領域として用いるのに適切である。用量％／線条体のグラムを用量 ％／小脳のグラムで除した比率（ST／CB比）によって特異的な取り込みを測定す る。この値が大きいほど特異的な取り込みに優れており、ドーパミン輸送体イメ ージング剤としてより有望である。 本発明の化合物を（例えば、イメージング技術における）診断薬又は治療薬と して用いる場合には、本発明の化合物のTcもしくはRe錯体核を小さいものに留め ることが好ましい。この系列のトロパン誘導体に対しては、中性−親油性及びド ーパミン輸送体結合親和性の両者を達成するための厳格な構造上の必要条件が存 在する。式Iの化合物へのジェム−ジメチル基の付加は親油性を大きく高め、ド ーパミン再取り込み部位が局在する脳の線条体領域への特異的な結合を大きく減 少させる。脳の取り込み及び受容体結合については、テクネチウム又はレニウム 錯体の大きさ及び親油性の微調整が重要であるものと思われる。また、本発明の 化合物が、脳内への侵入が可能となるように中性電荷を有することも重要であり 、したがって、トロパン核上の1個の窒素のみが置換されていることが好ましい 。CO₂R基（Z）及びハロゲン化フェニル基（X）がβ位にあることも好ましい。複 数の例がジェム−ジメチル基でのN₂S₂基（A_n基）の置換がその化合物の特異性を 破壊することを示しており（表3.1）、A_n基のNがC₃よりも大きな基又はさらなる アミノ基で置換されている場合も同じことが言える（表3.1）。これらの観察の 両者は、分配係数もしくは分子量もしくは大きさの単純な見積もりによって容易 に予測できるものではない。分配係数の値も潜在的な脳イメージング剤の評価に は非常に重要である。これは、本来のままの血液−脳関門を透過するためには、 それらが中性かつ親油性でなければならないためである。一般には、良好な脳の 取り込みに最適の分配係数値の範囲は100−1000である。明らかに、ドーパミン 輸送体のイン・ビボ体内分布及び受容体結合部位は、独特に、かつ非常に選択的 に、この新規薬剤群に必要条件を課する。 イメージング剤として有用な特定の好ましい式Iの化合物は、3＋1錯体をリガ ンドとして含み、独立にもしくは組み合わせで、QもしくはZがA₇もしくはA₈基か らなる群又はA₇もしくはA₈基を含む群から選択される化合物を含み；XがClもし くはBrであり；ZがCO₂R₁もしくはCO₂R₂であり；かつEがC₁−C₂アルキルであるも のである。好ましい化合物は、XがClであり；QがA₇もしくはA₈、及びnが2であり ；MがTcであり；かつZがCO₂CH₃であるものである。他の好ましい化合物は、XがC lであり；QがA₇もしくはA₈、及びnが2であり；MがTcであり；かつZがCO₂R₂であ って、R₂がピペリジン、ピロリジンもしくはモルホリンであるものである。さら に別の好ましい化合物は、XがBrであり；QがA₇もしくはA₈、及びnが2であり；M がTcであり；かつZがCO₂CH₃であるものである。他の好ましい化合物は、XがBrで あり；QがA₇もしくはA₈、nが2であり；MがTcであり；かつZがCO₂R₂であって、R₂ がピペリジン、ピロリジンもしくはモルホリンであるものである。 別の好ましい態様においては、イメージング剤として有用な式Iの化合物は、N₂ S₂リガンドを含み、このリガンドがトロパン核の橋頭窒素に結合し、XがC₁−C₄ アルキル、F、Cl、Br、もしくはIであり；QがA₁、A₂、A₃、もしくはA₄であり；Z がCO₂R₁もしくはCO₂R₂であるものである。他の好ましい態様においては、XはCl もしくはBrであり；QはA₂、及びnは2であり；ZはCO₂CH₃であり；かつMはTcで ある。他の好ましい態様は、XがClもしくはBrであり；QがA₁、及びnが2であり； ZがCO₂CH₃であり；かつMがTcであるものである。さらに別の好ましい態様におい ては、XはClもしくはBrであり；QはA₂、及びnは2であり；ZはCO₂R₂であって、R₂ はピペリジン、ピロリジンもしくはモルホリンであり；かつMはTcである。さら に別の好ましい態様においては、XはClもしくはBrであり；QはA₁、及びnは2であ り；ZはCO₂R₂であって、R₂はピペリジン、ピロリジンもしくはモルホリンであり ；かつMはTcである。Tc-99m標識トロパン誘導体、2.6aは、著しい脳の取り込み 及びラット脳の線条体領域に特異的な取り込みを示した。この化合物は、従来技 術のテクネピン及び3.25の両者とは独特の相違を示した。 特に好ましい式Iの化合物は、N₂S₂リガンド（ビス−アミノエタンチオール） を含み、このリガンドがトロパン核の2β位に結合し、XがC₁−C₄アルキル、F、C l、Br、もしくはIであり；ZがA₁、A₂、A₃、もしくはA₄であり；Yが−（CH₂）_n− であり；R₃がHであり；かつQがHもしくはC₁−C₄アルキルであり；かつMがTcであ るものである。特に好ましい化合物は、QがCH₃であり、XがClであり；ZがA₃もし くはA₄であり；かつYがCH₂であるものである。特に好ましい化合物は、QがCH₃で あり、XがBrであり；ZがA₃もしくはA₄であり；かつYがCH₂であるものである。別 の好ましい化合物は、QがCH₃であり、XがBrであり、ZがA₁もしくはA₂であり、か つYがCH₂であるものである。別の好ましい化合物は、QがCH₃であり、XがClであ り、ZがA₁もしくはA₂であり、かつYがCH₂であるものである。実施例12において 論じられる実験データは、A₂基を有する化合物1.19a及び1.20aがとりわけ有用な ドーパミン輸送体イメージング剤であることを示している。 この新規系列のN₂S₂化合物は、ビス−アミンエタンチオールリガンドがトロパ ン核構造の2β−位に結合する、従来報告されているものとは異なる。対応するT c−99m標識薬剤は、初期脳取り込みにおける3ないし4倍の増加（注射後2分での 脳内において、N−置換化合物の0.1％（Meegalla、前出）に対して0.3−0.4％） を示し、それと同時に脳の線条体領域における特異的な取り込みを保持した。こ の観察は、この系列の化合物においては、3β−p−フルオロ誘導体が対応する3 β−p−クロロフェニル誘導体よりも好ましさの点でわずかに劣ることを示唆し ている。同じ系列のトロパン誘導体について従来報告されるように、3β−p−フ ルオロ誘導体が示す脳の取り込みはより低く、これはドーパミン輸送体に対する その結合親和性がより低いためである可能性がある。Carroll、1995、前出。 本発明の新規リガンドの医薬製剤も本発明の範囲内にある。本発明を実施する のに適切な薬学的に許容し得る希釈剤には、非発熱性の生理食塩水及び水が含ま れ、生理食塩水が好ましいが、これらに限定されるものではない。当業者に公知 である他のあらゆる適切な希釈剤を本発明の精神から逸脱することなく用いるこ とができる。 本発明の新規化合物の薬学的に許容される塩も本発明の意図する範囲内にある 。本発明を実施するのに適切な薬学的に許容し得る塩には塩酸塩及び酒石酸塩が 含まれるが、これらに限定されるものではない。 本発明の別の側面は、本発明の化合物をCNSイメージング剤として用いる方法 に関する。イメージング技術は非侵襲的な診断技術であり、これは、一般的には 、外部から検出可能なマーカー原子を含む化合物を哺乳類動物に投与することを 包含する。一般には、これらの方法は、適切な薬学的坦体もしくは希釈剤に溶解 もしくは分散させた本発明の化合物を哺乳類動物に投与することを包含する。本 発明の化合物はドーパミンのようなCNS受容体に選択的に結合し、これによりCNS 受容体のイメージング並びに、とりわけ、脳化学、薬物の有効性及びニューロン の機能の評価を可能にする。本発明の実施に適切なイメージング技術には単一光 子射出型コンピュータ断層撮影法（SPECT）及び陽電子射出断層撮影法（PET）が 含まれるが、これらに限定されるものではない。 本発明の化合物は最初の受容体特異的イメージング剤、とりわけ、最初のテク ネチウム［^99mTc］標識CNSであり、例えば単一光子射出コンピュータ断層撮影法 （SPECT）と共同で、CNSの異常の日常的な診断のための短命のイメージング剤の 都合のよい源を提供するものと信じられる。テクネチウム［^99mTc］同位体は当 該技術分野において現在利用可能であるものよりも優れた物理的特性を有する。 例えば、［^99mTc］の半減期は、ヨウ素［¹²³I］の半減期が13時間であるのに対 して6時間である。また、［^99mTc］は［¹²³I］よりも容易に入手することができ る。［¹²³I］はサイクロトロンが生成する同位体であり、僅かに2つの市販元− カナダ所在のノルディオン（Nordion）及び英国所在のエメンシア（Emencia）か らのみ入手可能であるものと信じられる。対照的に、［^99mTc］は、核医学の技 術において用いられ、事実上全ての病院に存在する発生装置である［^99mTc］／ Mo−99を用いて生成される。［^99mTc］を用いることの他の利点はそのコストで ある。上述の発生装置を用いて、［^99mTc］はミリキュリー当たり＄1のコストで 製造することが可能であり、これに対して同じ量のヨウ素を調製するコストは30 ないし50倍高い。同様の利点を有するレニウムを含む放射性核種含有化合物を用 いて、同じ放射化学を追究することも可能である。 以下の表（A−R）は式Iの化合物の例を示すものであり、説明のみを目的とす るものであって決して本発明の範囲を限定するものではない。これらの例も本発 明を説明するものであって、本発明の範囲を限定することを意図するものではな い。これらの例は、本発明の範囲内の化合物の調製を、比較のために用いられる 化合物に加えて説明する。 ^*ＡがＡ₇であるときに適用される。 ^*ＡがＡ₇であるときに適用される。 ^*ＡがＡ₇であるときに適用される。 ^*ＡがＡ₇であるときに適用される。 ^*ＡがＡ₇であるときに適用される。 ^*ＡがＡ₇であるときに適用される。 ^*ＡがＡ₇であるとき適用される。 ^*ＡがＡ₇であるときに適用される。 ^*ＡがＡ₇であるときに適用される。 ^*ＡがＡ₇であるときに適用される。 ^*ＡがＡ₇であるときに適用される。 ^*ＡがＡ₇であるときに適用される。 ^*ＡがＡ₇であるときに適用される。 ^*ＡがＡ₇であるときに適用される。 実施例 実施例１〜１３のための一般的実験 合成に用いた試薬はＡｌｄｒｉｃｈ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ）又はＦｌｕ ｋａ（Ｒｏｎｋｏｎｋｏｍａ，ＮＹ）から購入して、他に指示しないかぎり、さ らに精製せずに用いた。無水Ｎａ₂ＳＯ₄を乾燥剤として用いた。反応の収率は最 適化を試みずに報告する。薄層クロマトグラフィーはＥＭ Ｓｃｉｅｎｃｅ（Ｇ ｉｂｂｓｔｏｗｎ，ＮＪ）のプレコーテッド(precoated)（０．２ｍｍ）シリカ ゲル６０プレート上でおこない、ヨウ素蒸気及び／又はＵＶ光によってスポット を検出した。ＥＭ Ｓｃｉｅｎｃｅ（Ｇｉｂｂｓｔｏｗｎ，ＮＪ）から入手した シリカゲル６０（７０〜２３０メッシュ）をカラムクロマトグラフィーのために 用いた。１Ｈ ＮＭＲスペクトルをＢｒｕｋｅｒ分光計（Ｂｒｕｋｅｒ ＡＣ ３００）で得た。ＮＭＲ分析のために調製した全てのサンプルを、Ａｌｄｒｉｃ ｈから購入したＣＤＣｌ₃中に溶解した。化学シフトは内部基準としてのクロロ ホルム又はＴＭＳによるｄ値として報告する。結合定数はＨｚで報告する。多重 度はｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｂｒｓ（幅広い一重線）、ｄ ｔ（三重線の二重線）及びｍ（多重線）によって定義される。ＩＲスペクトルは Ｍａｔｔｓｏｎ Ｐｏｌａｒｉｓ ＦＴ−ＩＲ分光計によって記録し、ｃｍ^-で 報告する。融点はＭｅｌｔｅｍｐ装置（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ）によって測 定し、補正しなかった。元素分析はＡｔｌａｎｔｉｃ Ｍｉｃｒｏｌａｂｓ（Ｎ ｏｒｃｒｏｓｓ，ＧＡ）によっておこなった。高分解能の質量分析法はＮｅｂｒ ａｓｋａ大学、Ｎｅｂｒａｓｋａ質量分析センター（Ｌｉｎｃｏｌｎ，ＮＥ）に よっておこなった。実施例と表とに用いた化合物参照番号は反応スキームに表示 した化合物に対応する。実施例１ 化合物１．５ａと１．５ｂの製造 塩化オキサリル（２ｍｍｏｌ，ＣＨ₂Ｃｌ₂中の２Ｍ溶液からの１ｍｌ）をＮ₂ 下、室温においてＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍｌ）中のトロパン酸（tropane acid）１． ３（１ｍｍｏｌ）に加えた。得られた混合物を１．５時間撹拌して、真空下３０ ℃ において濃縮して、粘稠な油状物を得て、これを真空下で１５分間乾燥させた。 得られた酸塩化物をＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍｌ）中に溶解して、−１０℃に冷却して 、ＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍｌ）中のアミン１．４（１ｍｍｏｌ，４７０ｍｇ）を加え た後に、Ｎ₂下でＥｔ₃Ｎ（３ｍｍｏｌ，０．４２ｍｌ）を加えた。得られた溶液 を室温において６時間撹拌した。次に、水（２０ｍｌ）を反応混合物に加え、生 成物をＣＨ₂Ｃｌ₂（３ｘ２０ｍｌ）中に抽出した。ＣＨ₂Ｃｌ₂層を一緒にして、 乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空下で濃縮して、油状物を得て、これをシリカ上で クロマトグラフィーして（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：ＮＨ₄ＯＨ ８．５：１：０ ．５）、標題化合物を粘稠油状物として得た。 1.5a: 収率 59%; IR 1640 cm-1; 1H NMR(CDCl₃)d 1.59(m,3H),2.05-2.5 (m,9H),2.7-2.9(m,4H),3.1-3.2(m,4H),3.3-3.5(m,3H),3.5 及び 3.6(s,2H各々), 3.72 及び 3.74(s,3H 各々),6.36(brs,1H),6.8(d,2H,J = 6Hz),6.84(d,2H,J = 6 Hz),7.02-7.21(m,8H). 1.5b: 収率 66%; IR 1636 cm-1; 1H NMR(CDCl₃)d 1.5-1.7(m,3H),2.05-2. 5(m,9H),2.7-2.9(m,4H),3.1-3.2(m,4H),3.3-3.5(m,3H),3.5 及び 3.6(s,2H 各々 ),3.72 及び 3.74(s,3H 各々)6.4(brs,1H),6.8-6.9(m,6H),7.02-7.25(m,6H).実施例２ 化合物１．６ａと１．６ｂの製造 ＢＨ₃・ＴＨＦ（５ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中の１Ｍ溶液５ｍｌ）をＮ₂下で、ＴＨＦ （１０ｍｌ）中の化合物１．５（１ｍｍｏｌ）に加え、得られた混合物を１２時 間還流加熱した。この反応混合物を０℃に冷却して、１Ｎ ＨＣｌをもはやガス 発生がなくなるまで滴加し、次に、混合物を真空下で濃縮した。得られた粘稠油 状物に１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍｌ）を加えて、得られた混合物を５０℃において３ ０分間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却して、濃ＮＨ₄ＯＨによって塩基性化 した。生成物をＣＨ₂Ｃｌ₂中に抽出して、シリカ上でクロマトグラフィーする（ ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：ＮＨ₄ＯＨ ８．５：１：０．５）ことによって精製し て、標題化合物を得た。 1.6a: 収率 19%; IR 1661 cm-1; 1H NMR(CDCl3)d 1.4-1.9(m,5H),2.05- 3.1(m,18H),3.0-3.15(m,1H),3.26-3.28(m,1H),3.48-3.51(m,1H),3.67 及び 3.68 1(s,2H 各々),3.72 3.73(s,3H 各々),6.8(m,4H),7.02-7.21(m,8H). 1.6b: 収率 23%; IR 1659 cm-1; 1H NMR(CDCl3)d 1.4-1.9(m,5H),2.05- 3.1(m,18H),3.0-3.15(m,1H),3.26-3.28(m,1H),3.48-3.51(m,1H),3.57 及び 3.61 (s,2H 各々),3.72 及び 3.73(s,3H各々),6.75 -6.8(m，4H)，6.87-6.90 及び 6. 99-7.04(m,2H 各々),7.12-7.18(m,4H).実施例３ 化合物１．１１ａと１．１１ｂの製造 塩化オキサリル（２ｍｍｏｌ，ＣＨ₂Ｃｌ₂中の２Ｍ溶液からの１ｍｌ）をＮ₂ 下、室温においてＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍｌ）中のトロパン酸(tropane acid)１．３ （１ｍｍｏｌ）に加えた。得られた混合物を１．５時間撹拌して、真空下３０℃ において濃縮して、粘稠な油状物を得て、これを真空下で１５分間乾燥させた。 得られた酸塩化物をＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍｌ）中に溶解して、−１０℃に冷却して 、ＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍｌ）中のアミン１．９（１ｍｍｏｌ，１９７ｍｇ）を加え た後に、Ｎ₂下でＥｔ₃Ｎ（２ｍｍｏｌ，０．２８ｍｌ）を加えた。得られた溶液 を室温において６時間撹拌した。次に、水（２０ｍｌ）を反応混合物に加え、生 成物をＣＨ₂Ｃｌ₂（３ｘ２０ｍｌ）中に抽出した。ＣＨ₂Ｃｌ₂層を一緒にして、 乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空下で濃縮して、油状物を得て、これをシリカ上で クロマトグラフィーして（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：ＮＨ₄ＯＨ ８．５：１：０ ．５）、標題化合物を粘稠油状物として得た。 1.11a: 収率 63%; IR 1656 cm-1; 1H NMR(CDCl₃)d 1.55-1.78(m,3H),2. 05-2.6(m,9H),3.1-3.4(m,5H),3.69(s,2H),3.79(s,3H),6.84(d,2H,J=6 Hz),7.09( d,2H,J=6 Hz),7.18(d,2H,J=6 Hz),7.24(d,2H,J=6 Hz),9.8(brs,1H). 1.11b: 収率 59%; IR 1653 cm-1; 1H NMR(CDCl₃)d 1.59-1.76(m,3H),1. 97-2.4(m,6H),2.4-2.5(m,3H),3.09(m,1H),3.2-3.38(m,4H),3.68(s,2H),3.78(s,3 H),6.8-6.9(m,4H),7.08-7.13(m,2H),7.2(d,2H,J=10 Hz),9.8(brs,1H). 実施例４ 化合物１．１３ａと１．１３ｂの製造 ＢＨ₃・ＴＨＦ（５ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中の１Ｍ溶液５ｍｌ）をＮ₂下で、ＴＨＦ （１０ｍｌ）中の化合物１．１１（１ｍｍｏｌ）に加え、得られた混合物を１２ 時間還流加熱した。この反応混合物を０℃に冷却して、１Ｎ ＨＣｌをもはやガ ス発生がなくなるまで滴加し、次に、混合物を真空下で濃縮した。得られた粘稠 油状物に１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍｌ）を加えて、得られた混合物を５０℃において ３０分間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却して、濃ＮＨ₄ＯＨによって塩基性 化した。生成物をＣＨ₂Ｃｌ₂中に抽出して、シリカ上でクロマトグラフィーする （ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：ＮＨ₄ＯＨ ８．５：１：０．５）ことによって精製 して、標題化合物を得た。 1.13a: 収率 79%; IR 1608 cm-1; 1H NMR(CDCl₃)d 1.5-1.8(m,5H),2.05 -2.2(m,4H),2.23(s,3H),2.34-2.39(m,2H),2.47-2.52(m,2H),2.65(dd,1H,J1 = 5. 3,J2 = 7.8),3.03(td,1H,J1 = 4,J2 = 8.8),3.25(m,2H),3.5(s,2H),3.78(s,3H), 6.84(d,2H,J = 6 Hz),7.09(d,2H,J = 6 Hz),7.18(d,2H,J = 6Hz),7.24(d,2H,J = 6 Hz). 1.13b: 収率 83%; IR 1600 cm-1; 1H NMR(CDCl₃)d 1.59-1.76(m,3H),1. 97-2.4(m,6H),2.4-2.5(m,3H),3.09(m,1H),3.2-3.38(m,4H),3.68(s,2H),3.78(s,3 H),6.8-6.9(m,4H),7.08-7.13(m,2H),7.2(d,2H,J = 10 Hz).実施例５ 化合物１．１４ａと化合物１．１４ｂの製造 ＣＨ₂Ｃｌ₂（１５ｍｌ）中の塩化クロロアセチル（１２．５ｍｍｏｌ，１ｍｌ ）の撹拌溶液に滴加した後に、Ｎ₂下、−７８℃においてＥｔ₃Ｎ（１２．５ｍｍ ｏｌ，１．７ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温まで温度上昇させて、１時間撹 拌した。次に、水（２０ｍｌ）を加え、有機層を分離し、１Ｎ ＨＣｌ（２０ｍ ｌ）、ブライン（２０ｍｌ）及び水（２０ｍｌ）によって洗浄した。有機層を真 空下で濃縮し、真空下で３０分間乾燥させた。この油状物をＥｔＯＡｃ（５０ｍ ｌ）及びヘキサン（１００ｍｌ）中に溶解した。得られた濁った溶液を１／２量 になるまで濃縮して、フリーザーに４時間貯蔵した。形成された固体を吸引濾過 によっ て回収して、化合物１．１２を得て、これを精製せずにさらなる反応に用いた。 アセトニトリル（１０ｍｌ）中のアミン１．１３（１ｍｍｏｌ）、クロロ化合 物１．１２（２ｍｍｏｌ，５４８ｍｇ）及びＥｔ₃Ｎ（２ｍｍｏｌ，０．２８ｍ ｌ）を２４時間還流加熱した。反応混合物を真空下で濃縮して、生成物を水（２ ０ｍｌ）とＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ｍｌ）とに分配した。有機相を濃縮することによっ て得られた油状物をシリカ上でクロマトグラフィーして（２％ＭｅＯＨ：ＣＨ₂ Ｃｌ₂と、１０％ＭｅＯＨ：ＣＨ₂Ｃｌ₂）、標題化合物を黄色油状物として生成 した。 1.14a: 収率 53%; IR 1654 cm-1; 1H NMR(CDCl₃)d 1.4-1.8(m,5H),2.05 -2.9(m,14H),2.92-3.5(m,7H),3.52(s,2H),3.95(s,2H),3.76(s,6H),6.8-6.85(m,4 H),6.9(d,2H,J = 6 Hz),7.15-7.25(m,6H),8.4(brs,1H) 1.14b: 収率 66%; IR 1650 cm-1; 1H NMR(CDCl₃)d 1.38-1.76(m,5H),2. 0-2.81(m,14H),2.88-3.46(m,7H),3.58(s,2H),3.68(s,2H),3.77(s,6H),6.79-6.85 (m,4H),6.9-7.03(m,2H),7.18-7.25(m,4H),8.4(brs,1H).実施例６ 化合物１．１５ａと化合物１．１５ｂの製造 ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の化合物１．１４（１ｍｍｏｌ）にＮ₂下でＬＡＨ（１ ．５当量）を加え、得られた混合物を１２時間還流加熱した。通常の仕上げ処理 と、その後の得られた生成物のクロマトトロン(chromatotrone)上でのクロマト グラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：ＮＨ₄ＯＨ ８．５：１：０．５）とによ って、標題化合物を得た。 1.15a: 収率 63%.IR 1609 cm-1; 1H NMR(CDCl₃)d 1.5-1.8(m,5H),2.05- 2.3(m,5H),2.3(s,3H),2.3-2.6(m,7H),2.7-2.9(m,5H),3.1(td,1H,J1 = 4,J2 = 8. 8),3.35-3.45(m,2H),3.59(s,2H),3.65-3.7(m,2H),3.76(s,6H),6.8-6.85(m,4H),7 .15-7.25(m,8H). 1.15b: 収率 53%.IR 1603 cm-1; 1H NMR(CDCl₃)d 1.4-1.7(m,5H),1.95- 2.29(m,5H),2.25-2(m,10H),2.7-2.9(m,5H),3.0(td,1H,J1 = 4,J2 = 8.8),3.2(m, 1H),3.35(m,1H),3.6 及び 3.65(s,2H 各々),3.7 及び 3.77(s,3H 各々),6.7-6.8 (m,4H),6.9-6.96 及び 7.01-7.06(m,2H 各々),7.16-7.22(m,4H). 実施例７ 化合物１．７、１．１６及び１．１７のための一般的方法 基質１．６、１．１４又は１．１５（１ｍｍｏｌ）を０℃においてＴＦＡ（７ ．５ｍｌ）及びアニソール（０．２５ｍｌ）中に溶解して、Ｈｇ（ＯＡｃ）₂（ ６３６ｍｇ，２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を３０分間撹拌し、真空下 で濃縮して、粘稠油状物を得て、これを真空下で３０分間乾燥させた。次に、上 記油状物に乾燥エーテル（１０ｍｌ）を加えて、得られた懸濁液を５分間音波処 理した。形成された無色固体を吸引濾過によって回収し、真空下で２０分間乾燥 させ、無水ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中に溶解した。この溶液にＨ₂Ｓガスを２０分 間通して、反応混合物をセライト(celite)のパッドに通して濾過した。濾液を真 空下で濃縮して、標題化合物のトリフルオロアセテート塩を得て、これを付加的 に精製することなくさらなる反応に用いた。実施例８ ２ｂ−｛オキソ［Ｎ，Ｎ’−ビス−（２’−メルカプトエチル）−エチレンジア ミナト）］レニウム（Ｖ）−メチルアミノ｝−３ｂ−（４−クロロフェニル）ト ロパン（１．２２）の製造 ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中の化合物１．１６ａ（４２８ｍｇ，１ｍｍｏｌ）の溶 液をＭｅＯＨ（２ｍｌ）中のＢｕ₂ＮＲｅＯＣｌ₄（５８８ｍｇ，１ｍｍｏｌ）の 溶液に、Ｎ₂下、０℃において加えた。次に、Ｅｔ₃Ｎ（０．５ｍｌ，４ｍｍｏｌ ）を加え、得られた混合物を室温において１２時間撹拌した。反応混合物を真空 下で濃縮した。得られた残渣をシリカ上でクロマトグラフィーして（ＥｔＯＡｃ ：ＭｅＯＨ：ＮＨ₄ＯＨ ９．５：０．４：０．１）、紫色固体を得て、これを 再結晶して（ＭｅＯＨ：ＣＨ₂Ｃｌ₂）、ピンク色を帯びた針状結晶を得た。収率 ４３％；ｍｐ１５８（Ｃ；ＩＲ（Ｋｂｒ）９６７ｃｍ^-1。実施例９ Ｔｃ−９９ｍによる放射性標識 リガンド（１．７ａ、１．７ｂ、１．１６ａ、１．１６ｂ又は１．１７；０． ２〜０．４μｍｏｌ）のサンプルを１００μｌのＥｔＯＨ及び１００μｌのＨＣ ｌ（１Ｎ）中に溶解した。５００μｌのＨＣｌ（１Ｎ）と１ｍｌのＳｎ−グルコ ヘプトナート溶液（１３６μｇのＳｎＣｌ₂と２００μｇのＮａ−グルコヘプト ナートとを含有、ｐＨ６．６７）と５０μｌのＥＤＴＡ溶液（０．１Ｎ）とを連 続的に加えた。次に、［^99mＴｃ］ペルテクネタート(Pertechnetate)（１００〜 ２００μｌ；１〜２０ｍＣｉの範囲内）生理的食塩水溶液を加えた。反応を１０ ０℃に３０分間加熱し、室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液によって中和した 。水性反応媒質から錯体を酢酸エチル（１ｘ３ｍｌ、２ｘ１．５ｍｌ）によって 抽出し、Ｎａ₂ＳＯ₄の小カラムに通した後に、Ｎ₂流下で酢酸エチルを除去した 。残渣を２００μｌのＥｔＯＨ中に溶解し、ＨＰＬＣ（ＰＲＰ−１カラム，２５ ０ｘ４．１ｍｍ，ＣＨ₃ＣＮ／３，３−ジメチルグルタラート(3,3-dimethylglut arate)緩衝液、５ｍＭ、ｐＨ７、容量比率８：２、流速度１ｍｌ／分）によって 精製した。１．１９ａの混合物の保持時間は１０．５〜１１．５分間であった（ 放射化学収率８８％、放射化学純度＞９８％）。全ての錯体は製造後の４時間目 と２４時間目に安定性を示した。放射化学純度の変化は殆ど観察されなかった。 １．１９ｂ、１．２０ａ及び１．２０ｂの混合物の製造に、同じ標識とＨＰＬＣ 条件とを用いた（それぞれ、１０．６と１２分間、９．４と１０．１分間、８． ０と８．２分間及び７．８と８．９分間の保持時間）、放射化学収率はそれぞれ ７０、８８及び８２％であり、放射化学純度は＞９８％であった。２１に関して は、純度９７％の純度で、放射化学収率は８０％であった（ＰＲＰ−１カラム， ＣＨ₃ＣＮ／３，３−ジメチルグルタラート緩衝液、５ｍＭ、ｐＨ７、容量比率 ６：４）。実施例１０ 評価 １０ａ．分配係数 試験管中で各Ｔｃ−９９ｍ化合物にそれぞれ３ｇの１−オクタノールと緩衝 液（ｐＨ７．０又は７．４、０．１Ｍリン酸塩）を混合することによって、分配 係数を測定した。試験管に室温において３分間渦を生じさせ、次に５分間遠心分 離した。１−オクタノール層と緩衝液層とからの２種類の秤量したサンプル（そ れぞれ０．５ｇ）をウェル・カウンター(well counter)中で計数した。オクタノ ールのｃｐｍ／ｇの緩衝液のｃｐｍ／ｇに対する比率を計算することによって分 配係数を決定した。一致した分配係数値が得られるまで、オクタノール層からの サンプルを再分配した。この測定を３回繰り返した。 １０ｂ．ラットにおける生体分布(biodistribution) 雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（２２５〜３００ｇ）を食餌及び水 に自由に接近させ、ｉｎ ｖｉｖｏ生体分布の研究に用いた。Ｋｕｎｇ，１９８ ４，上記文献；Ｋｕｎｇ，１９８５，上記文献。エーテル麻酔下で、１．１９ａ 、１．２０ａ又は１．２１（５０〜１００μＣｉ）を含有する生理的食塩水溶液 ０．２ｍｌをラットの大腿静脈に直接注入し、注入後の種々な時点においてラッ トを心臓切除(cardiac excision)によって殺した。問題の器官を摘出し、秤量し 、自動ガンマ−・カウンター(gamma counter)（Ｐａｃｋａｒｄ５０００）によ って放射能を計数した。注入した物質の適当に希釈したアリコートに組織カウン トを比較することによって、器官当たりの線量％(percentage dose)を算出した 。血液と筋肉が、それぞれ、総体重の７％と４０％であることを仮定して、血液 と筋肉の総放射能を算出した。 １．１９ａ、１．２０ａ又は１．２１の注入後にラットにおいて局所的に脳を 分解した。種々な脳領域（皮質、線条体、海馬及び小脳）からのサンプルを切開 し、秤量し、計数し、サンプルのカウントを希釈した初期線量のカウントと比較 することによって、サンプルの１ｇ当たりの線量％を算出した。領域の１ｇ当た りの線量％を小脳の同線量％によって割ることによって、吸収比率を得た。遮断 試験のために、１．１９ａの注入の５分間前に、ラットにβ−ＣＩＴ又はハロペ リドール（静脈内、１ｍｇ／ｋｇ）を注入した。ラットを切開し、脳組織サンプ ルを上述したように計数した。化合物の比吸収をＳＴ／ＣＢ比（線条体の線量％ を小脳の同線量％によって割る）として表現した。 １０ｃ．ヒヒにおけるＳＰＥＣＴとＭＲＩイメージング(imaging) ヒヒ（〜１５ｋｇ）がＳＰＥＣＴイメージング試験の対象であった。イメージ ングの前に、動物を絶食させて、ケタミン（１０〜２０ｍｇ／ｋｇ、筋肉内）と キシラジン（２〜３ｍｇ／ｋｇ、筋肉内）とによって行動の自由を拘束し、挿管 して、１．５〜２．０％イソフルオラン／９８．５％酸素混合物（流速度２００ 〜５００ｃｃ／分）で維持した。消化性及び呼吸性分泌を減ずるために、血液− 脳バリヤーを横断しない抗コリン作動薬であるグリコピロラート(glycopyrrolat e)（１０μｇ／ｋｇ、皮下）を動物に注入した。熱水循環式加熱パッドを用いて 体温を維持し、直腸温度計によってモニターした。動物の頭部を、頭部の周囲を 型取って形成され、排気時に硬化する真空充填ビーン−バッグデバイス(bean-ba g device)を用いて固定した。ヒヒの伏在静脈中に静脈内ボラスとしてキャリヤ ー無添加(no-carrier-added)［^99mＴｃ］ＴＲＯＤＡＴ−１（１．１９ａ；９ｍ Ｃｉ）を投与した。注入直後に、ファンビームコリメーター(fan beam collimat or)を備えた三頭Ｐｉｃｋｅｒ Ｐｒｉｓｍ３０００カメラ（ＦＷＨＭ；７ｍｍ ）で連続５分間のフレームダイナミックＳＰＥＣＴスキャンを２時間にわたって 捕捉した(acquired)。捕捉パラメーター(acquisition parameter)は、１４０Ｋ ｅＶにおける２０％エネルギー・ウィンドー(energy window)、３６０度にわた る１２０映写角、１２８ｘ１２８マトリックス、及び２ｍｍのスライス厚さにお いて１．７８のズームファクター(zoom factor)であった。映写データはカウン ト依存性３−ＤＷｉｅｎｅｒフィルターによって再構成した(reconstructed)。 Ｃｈａｎｇの一次修正方法(first order correction method)を用いて、減衰を 補償した。ヒヒ脳の磁気共鳴像（ＭＲＩ）を１．５Ｔｅｓｌａ装置（ＧＥ Ｍｅ ｄｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ）によって捕捉した。 スポイルド(spoiled)ＧＲＡＳＳ捕捉パラメーターは５ミリ秒の反復時間（ＴＲ ）と、１ｍｍ厚さのスライスを生じる、３５度のフリップ角度(flip angle)とを 包含した。データを２５６ｘ２５６マトリックスに、一辺２ｍｍの立方ボクセル (cubic voxel)によって、再補間して、ＳＰＥＣＴ像に一致させた。注入後の６ ０〜９０分間目の［^99mＴｃ］ＴＲＯＤＡＴ−１（１．１９ａ）のＳＰＥＣＴ像 を要約して、再構成して、ＭＲＩスキャンに一致させた。両方のデータセットを 同時登録(co-registration)のために局所発生ソフトウェア・パッケージ(locall y developed software package)中にインポートした。プログラムはＭＲＩ、Ｓ Ｐ ＥＣＴスキャン（冠状(coronal)、トランスアキシャル(transaxial)及び球欠的( sagital)図）又は両方のセットの融合像のいずれかの３種類の直交図(orthogona l view)を同時に表示する。実施例１１ 図１と２に示した反応スキームに関する実験 ３β−クロロ及びｐ−フルオロフェニルトロパンエステル、１．２ａと１．２ ｂのそれぞれの合成を既述した方法に従っておこない（Ｍｅｌｔｚｅｒ，１９９ ３，上記文献）、対応するカルボン酸１．３ａと１．３ｂは文献の方法（Ｃａｒ ｒｏｌｌ，１９９２，上記文献）に従って製造し、図１に示す。これらのカルボ ン酸の対応するアシル塩化物を室温における塩化オキサリルの作用によって製造 し、この作用をアミン１．４によって遮断して、アミド１．５を得た。ＴＨＦ中 でのこれらのアミドのジボラン還元によって対応する第３級アミド１．６が完成 された。ＴＦＡ中のＨｇ（ＯＡｃ）₂によって基質を処理した後に、水銀をその 硫化物として除去することによって、保護されたジチオール化合物１．６の４− メトキシベンジル基の除去が達成された。 化合物１．１６の製造に用いられる合成法を図２に示す。ハロゲン化アシル１ ．３をトリエチルアミンの存在下でアミン１．９と反応させることによって、ハ ロゲン化アシル１．３を第２級アミド１．１１に転化させた。アミド１．１１の ジボラン還元によって第２級アミド１．１３を製造し、これを塩化アルキル１． １２によるアルキル化によってアミド１．１４に転化させた。化合物１．１４の アミド官能基(fundtion)をＬＡＨによって還元して、化合物１．１５を得た。ア ミン１．１５とアミド１．１４をＨｇ（ＯＡｃ）₂によって脱保護して、ジチオ ール１．１６と１．１７とのトリフルオロアセテート塩を得た。ジスルフィド１ ．７、１．１６及び１．１７の不安定性がこれらのチオールの精製を妨げたので 、これらをこれらのトリフレート(triflate)塩として得て、さらにキャラクタリ ゼーション(characterization)せずにレニウム錯体（２２）とテクネチウム錯体 （１．１９ａ）１．１９ｂ、１．２０ａ、１．２０ｂ及び１．２１）の製造に直 接用いた。 ナトリウム［^99mＴｃ］ペルテクネタートによる１．７、１．１６及び１．１ ７の放射性標識を、還元剤として第１スズ（ＩＩ）グルコヘプトナートを用いる ことによって上首尾に達成して、１．１９ａ、１．１９ｂ、１．２０ａ、１．２ ０ｂ及び１．２１を良好な収率（８０％）と放射化学純度（＞９５％）で製造し た。実施例１２ トロパン・コアの２β−位置にＮ₂Ｓ₂リガンドを有する本発明の化合物を他の化 合物及び先行技術化合物と比較した、評価と結果 新規な化合物シリーズは既に報告された化合物とは、ビス−アミンエタンチオ ール・リガンドの置換基(substitution)がトロパン・コア構造の２β−位置に結 合することで異なる。対応するＴｃ−９９ｍ標識作用剤は初期脳吸収量の３〜４ 倍増加を示し（注入後２分間目の脳中の０．３〜０．４％に対してＮ−置換化合 物（Ｍｅｅｇａｌｌａ、１９９５、上記文献）の０．１％）、同時に脳の線条体 領域に比吸収(specific uptake)を保有した。この観察は、この化合物シリーズ において、３β−ｐ−フルオロフェニル誘導体が対応する３β−ｐ−クロロフェ ニル誘導体よりもやや好ましくないことを示唆する。同じシリーズのトロパン誘 導体に関して既に報告されたように、３β−ｐ−フルオロ−誘導体は低い脳吸収 を示し、このことはドーパミン輸送体に対するそれの低い結合アフィニティに因 ると考えられる。Ｃａｒｒｏｌｌ，１９９５，上記文献。 １２ａ．生体分布の比較 ｉｎ ｖｉｖｏドーパミン輸送体イメージング剤(imaging agent)の可能な有 用性を判定する主要な基準は、動物の生体分布試験に基づく。この場合に、動物 モデルとしてラットを用いた。Ｔｃ−９９ｍ標識化合物の静脈内注入後に、静脈 内注入後２分間目の初期脳吸収値（％線量／全器官）を用いて、完全な血液−脳 バリヤーを透過する能力を評価する。高い脳吸収を示す化合物はより良好な作用 剤（最小必要量＞脳中０．１％線量）である。第２基準は、ドーパミン輸送体が 局在する脳線条体領域における比吸収である。線条体（ＳＴ）の吸収値（％線量 ／ｇ）をバックグラウンド領域、小脳（ＣＢ；本質的にドーパミン輸送体を有さ ない）によって割る；ＳＴ／ＣＢの比率は比吸収のインジケーターである（ＳＴ ／ＣＢの最小必要量＞１．５）。５種類の構造的に類似したトロパン誘導体をこ の生物学的試験において調べた（表１．１〜１．４）。化合物１．１９ａから１ ．２０ｃは脳中の高い初期吸収と高い比保持(specific retention)とを示した。 １２ｂ．分配係数評価 これらの可能なドーパミン輸送体イメージング剤の重要な性質の１つは、それ らの中性状態(heutrality)と親油性である。［^99mＴｃ］標識錯体、１．１９ａ 、１．２０ａ、１．２０ｃ及び１．２１は優れた中等度範囲(medium range)の親 油性を示した（９９〜１８１８の、１−オクタノールとｐＨ７．０緩衝液の間の 分配係数）。アミド基の添加によって通常観察される親油性低下とは対照的に、 アミド官能基を含有する錯体１．２１は対応する還元された化合物１．１９ａに 比べてほぼ１０倍高い分配係数を示した。 分配係数（１−オクタノール／ｐＨ７．０緩衝液）によって評価される親油性 は非常に予測し難い値を示した。キレート化環の内側にアミドを含有する１．２ １の値が最も顕著である（分配係数＝１８１８）。分配係数値は可能な脳イメー ジング剤の評価のために非常に重要である、というのはこれらのイメージング剤 は完全な血液−脳バリヤーを透過するために中性かつ親油性でなければならない からである。一般に、良好な脳吸収のための分配係数値の最適範囲は１００〜１ ０００である。 １２ｃ．脳吸収 ラットにおける１．１９ａ、１．２０ａ、１．２０ｃ及び１．２１の生体分布 試験を、トレーサー線量の静脈内注入後におこなった。これらの結果は、領域的 灌流(regional perfusion)を表す分布パターン（即ち、筋肉、腎臓、肝臓、脳及 び皮膚における高い吸収；表１．１と１．２）を示した。しかし、５種類の錯体 に関して、脳吸収は中等度であり、２分間目に０．４３〜０．１１％線量／器官 の範囲であった。アミド基を含有する錯体１．２１は、それの高い親油性（Ｐ． Ｃ．＝１８１８）にも拘わらず、最低の脳吸収を示した（表１．１）。これらの 化合物の親油性を高めることがラットにおける脳吸収を改良するとは思われない 。 この初期生体分布試験の最も重要な結果は、１．２１以外のこれらの錯体の脳吸 収が、ドーパミン・ニューロンを有さない領域（即ち、小脳領域）に比べて、ド ーパミン輸送体が局在する線条体領域に高度に濃縮されるということである；そ れ故、静脈内注入後の６０分間目に、線条体／小脳（ＳＴ／ＣＢ）の比率は１． ９ａ、１．２０ａ及び１．２０ｃに関して、それぞれ、２．６６、２．１８及び ２．８２であると判明した。しかし、錯体２１は静脈内注入後の６０分間目に殆 ど比吸収を示さなかった（ＳＴ／ＣＢ＝１．１７）。初期生体分布試験は、［^{99 m} Ｔｃ］ＴＲＯＤＡＴ−１（１．１９ａ）がこの錯体シリーズにおける良好なイ メージング剤候補であることを示唆した。これは最高の初期脳吸収と、のちの時 点におけるターゲット領域（即ち、線条体）における高い保持とを示した；それ 故、さらに詳しい生体分布試験をおこなった。異なる時点における［^99mＴｃ］ ＴＲＯＤＡＴ−１（１．１９ａ）の比吸収は持続する保持を示し、ＳＴ／ＣＢ比 率は注入後４時間目に４．０７の最大値に達した（表１．３）。 注入後の６０分間目に、ラットにおけるブロッキング試験(blocking study)を おこなって、吸収と結合とをさらに特徴付けた、［^99mＴｃ］ＴＲＯＤＡＴ−１ （１．１９ａ）はドーパミン輸送体部位への結合を実際に示した。ラットにおけ る領域的脳吸収試験のこのシリーズでは、注入後６０分間目のＳＴ／ＣＢ比率は ２．６６であった（図１．１）。公知のドーパミン輸送体リガンドである、β− ＣＩＴのある量（１ｍｇ／ｋｇ，ｉｖ）によってラットを前処理することによっ て、ラット線条体における［^99mＴｃ］ＴＲＯＤＡＴ−１（１．１９ａ）の比吸 収をブロックすることができる。ＳＴ／ＣＢによって示される比結合(specific binding)はβ−ＣＩＴによる前処理後に１．０に低下した。混合薬理学的プロフ ィール（種々なＣＮＳ受容体に結合するが、ドーパミン輸送体に結合しない）を 有する作用剤、ハロドール（１ｍｇ／ｋｇ、ｉｖ）による前処理によって比結合 は低下せず；ブロッキング効果は観察されなかった。ＳＴ／ＣＢ比率（２．６） は対照ラットにおけるＳＴ／ＣＢ比率と同じであった（図５）。結果は、ラット 線条体における吸収がラット脳におけるドーパミン輸送体に特異的に関係するこ とを示唆した。 ドーパミン輸送体イメージング剤としての［^99mＴｃ］ＴＲＯＤＡＴ−１（１ ．１９ａ）の能力をさらに評価するために、雌のヒヒにおいてＳＰＥＣＴイメー ジング試験をおこなった。解剖学的局在(anatomical localization)の同定を容 易にするために、注入後の６０〜９０分間に得られた冠状、トランスアキシャル 及び球欠的ＳＰＥＣＴ像（１．３４ｍｍ厚さ）を同じヒヒのＭＲＩ像と同時登録 した。融合像は、ドーパミン輸送体が局在することが知られる、尾状領域と被殻 領域におけるこの作用剤の予測局在との良好な一致を示した。これらの像は、既 に報告されている、ＰＥＴイメージング剤［¹¹Ｃ］ＣＦＴと、ＳＰＥＣＴイメー ジング剤［¹²³Ｉ］β−ＣＩＴとの良好な相関関係をも示した。ラット線条体ホ モジネート中のＲｅ錯体１．２２のｉｎ ｖｉｔｒｏ結合試験は良好な結合アフ ィニティを示し（Ｋｉ＝１４ｎＭ、リガンドとして［¹²³Ｉ］ＩＰＴ（Ｋｕｎｇ ，１９９５，上記文献）を使用；Ｋｄ＝０．２ｎＭ、データ示さず）、ビス−エ タンチオール，１．１６ａは匹敵するアフィニティ（Ｋｉ＝７ｎＭ）を示した。 しかし、ラットにビス−エタンチオール・リガンドを静脈内に同時注入するとき に（２００ｍｇ／１回量(dose)、これは１ｍｇ／Ｋｇに相当する）、比吸収（表 １．２）は競合剤によってブロックされなかったが、このことは遊離チオール化 合物が完全な脳−血液バリヤーを透過することができず、脳におけるドーパミン 輸送体としての［^99mＴｃ］ＴＲＯＤＡＴ−１（１．１９ａ）と競合することが できないことを示唆する。対応するＲｅ錯体，１．２２の結合アフィニティは他 のヨウ素化トロパン誘導体ほど強力ではないが、［^99mＴｃ］ＴＲＯＤＡＴ−１ （１．１９ａ）の脳吸収と保持は非ヒト霊長類におけるｉｎ ｖｉｖｏ ＳＰＥ ＣＴイメージングのために充分であるように思われる。 ラット脳における静脈内注入後２分間目の初期脳吸収は血液−脳バリヤーの化 合物透過を評価するための重要なインジケーターである。高い一次通過抽出(fir st pass extraction)を有する化合物に関しては、ラットにおけるｉｖ注入後の ２分間目の脳吸収値は２〜３％線量／全脳の範囲内である。４種類の構造的に類 似した化合物（表１．４）を比較すると、１．１９ａのみは顕著な吸収を示し； 他の３種類の化合物１．２１、１．２４及び１．２５は少なくとも３００％低い 吸収を示した。 この観察は非常に驚くべきものであり、これらの化合物の分配係数によって予 想されるものと一致しない。この新しい結果に基づいて、Ｎ₂Ｓ₂キレート化環内 にアミドを含有する化合物をさらなる展開から特に除外する。先行技術のテクネ ピン(technepine)（Ｍａｄｒａｓ，１９９６，上記文献）は、アミド基を含有す るＮ₂Ｓ₂キレート化環系を用いており（テクネピン）、これはあまり好ましくな い生物学的性質を生じる。 ドーパミン輸送体イメージング剤に関しは、脳のターゲット領域は線条体であ り、ここにはドーパミン輸送体が非常に集中する。小脳領域は、ドーパミン輸送 体を含まないので、バックグラウンド領域として用いるために適する。線条体の ％線量／ｇを小脳の％線量／ｇによって割った比率（ＳＴ／ＣＢ比率）によって 比吸収を算出する−−この値が高ければ高いほど、比吸収は良好であり、ドーパ ミン輸送体イメージング剤としてより有望になる。この場合にも、表１．１のデ ータは１．１９ａのＳＴ／ＣＢ比率が化合物群の中で最も良いことを示す。ラッ ト脳におけるこれらの作用剤の比吸収は、Ｎ₂Ｓ₂キレート化基を含有する構造的 に類似した化合物の中で、１．１９ａのみがドーパミン輸送体が局在する線条体 中への選択的局在を示すという新しい結果を表示する。選択され、特許請求され る作用剤の断層シンチグラフィ(single photon emission computed tomography) （ＳＰＥＣＴ）像は、ヒヒ（非ヒト霊長類）脳のターゲット領域（線条体）にお いて高いコントラストを示した。これらのデータは、新しいテクノロジーが実行 に移されることができ、脳におけるドーパミン輸送体のヒト・イメージング試験 (human imaging study)のために有用であると考えられることを示す。 上述した生体分布に関する新規な研究結果に基づくと、アミド基を含有せず、 Ａ₂部分を有する特定の化学化合物（１．１９ａと１．２０ａ）が、特に有用な ドーパミン輸送体イメージング剤である。実施例１３ 立体異性体化合物の評価 ビス−アミノエタンチオール基を含有するトロパン誘導体は立体異性体を形成 することが可能であるが、これはこれらの立体異性体の分離とキャラクタリゼー ションとを必要とする（表１．５ａ、ｂ、ｃ）。立体異性体の初期評価は、ピー クＡとピークＢが異なる脳吸収（brain uptake）と線条体領域における特異的局 在とを示すことを示唆する；ピークＡは高い初期脳吸収を示したが（それぞれ、 ピークＡとピークＢに関して注入後２分間目に、０．５％線量／器官対０．２８ ％線量／器官）、ピークＢは高い比率を有した（それぞれ、ピークＡとピークＢ に関して注入後６０分間目に、ＳＴ／ＣＢ２．７２対３．７９）。ＳＰＥＣＴイ メージングによって測定されるドーパミン輸送体吸収と実際のニューロン完全性 (neuronal integrity)との相関関係は、可能な臨床有用性を立証して、評価する ために広範囲な運動モデリング(modeling)試験を必要とする。この新しい作用剤 のＳＰＥＣＴイメージングの最適化イメージング・プロトコールと再現性とはま だ研究される余地がある。 ^a線条体／小脳（ＳＴ／ＣＢ）比率：(％線量／ｇ線条体)／(％線量／ｇ小脳)^b Ｐ．Ｃ．：１−オクタノール／ｐＨ７．０リン酸塩緩衝液の間で測定^c データは３０分間目に殺したラットからであった。 ^a％線量／器官、３ラットの平均値±ＳＤ^b 過剰なリガンドを有する［^99mＴｃ］ＴＲＯＤＡＴ−１のｉｖ注入後のラットに おける生体分布（１００ｍｇ／１回量；％線量／器官，３ラットの平均値±ＳＤ ） ^a線条体／小脳（ＳＴ／ＣＢ）比率：(％線量／ｇ線条体)／(％線量／ｇ小脳) 実施例１４〜１７のための一般的実験 合成に用いた試薬はＡｌｄｒｉｃｈ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ）又はＦｌｕ ｋａ（Ｒｏｎｋｏｎｋｏｍａ，ＮＹ）から購入して、他に指示しないかぎり、さ らに精製せずに用いた。無水Ｎａ₂ＳＯ₄を乾燥剤として用いた。反応の収率は最 適化を試みずに報告する。薄層クロマトグラフィーはＥＭ Ｓｃｉｅｎｃｅ（Ｇ ｉｂｂｓｔｏｗｎ，ＮＪ）のプレコーテッド（０．２ｍｍ）シリカゲル６０プレ ート上でおこない、ヨウ素蒸気及び／又はＵＶ光によってスポットを検出した。 ＥＭ Ｓｃｉｅｎｃｅ（Ｇｉｂｂｓｔｏｗｎ，ＮＪ）から入手したシリカゲル６ ０（７０〜２３０メッシュ）をカラムクロマトグラフィーのために用いた。１Ｈ ＮＭＲスペクトルをＢｒｕｋｅｒ分光計（Ｂｒｕｋｅｒ ＡＣ ３００）で得 た。ＮＭＲ分析のために調製した全てのサンプルを、Ａｌｄｒｉｃｈから購入し たＣＤＣｌ₃中に溶解した。化学シフトは内部基準としてのＴＭＳによるｄ値と して報告する。結合定数はＨｚで報告する。多重度はｓ（一重線）、ｄ（二重線 ）、ｔ（三重線）、ｔｄ（二重線の三重線）、ｄｔ（三重線の二重線）及びｍ（ 多重線）によって定義される。ＩＲスペクトルはＭａｔｔｓｏｎ Ｐｏｌａｒｉ ｓ ＦＴ−ＩＲ分光計によって記録し、ｃｍ^-で報告する。融点はＭｅｌｔｅｍ ｐ装置（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ）上で測定し、補正しない。実施例と表とに 用いた化合物参照番号は図８〜１１に表示した化合物に対応する。実施例１４ ２．２の製造 ジオキサン（２５ｍｌ）中のノルトロパン誘導体２．１（１ｇ，３．９ｍｍｏ ｌ）と、ＫＩ（６６４ｍｇ，４ｍｍｏｌ）と、Ｋ₂ＣＯ₃（１．４ｇ，１０ｍｍｏ ｌ）と、ブロモプロパノール（０．３７ｍｌ，４ｍｍｏｌ）との混合物をＮ₂下 で１２時間還流加熱した。反応混合物を室温に冷却してから、濾過した。濾液を 水とＣＨ₂Ｃｌ₂との間で分配した。ＣＨ₂Ｃｌ₂層を真空下で濃縮して、粘稠な油 状物を得て、これをシリカ上で精製して（２％ＭｅＯＨ：ＮＨ₃のＣＨ₂Ｃｌ₂滴 下）、標題化合物を無色油状物として得た。収率４６％；ＩＲ（ＣＨＣｌ₃）３ ３３０，１７３９；１Ｈ ＮＭＲ： 1.45-1.8(5H,m),1.95-2.2(m,2H),2.37-2.5(m,3H),2.85-2.89(m,1H),2.98(td,J1= 5.1,J2= 12.8,1H),3.45(s,3H),3.57-3.63(m,2H),3.69-3.78(m,2H),7.11 及び d 7.19(d,J = 8.55,2H 各々).実施例１５ ２．３の製造 ＣＨ₂Ｃｌ₂中のアルコール２．１（３３７ｍｇ，１ｍｍｏｌ）とＥｔ₃Ｎ（０ ．１４ｍｌ，１ｍｍｏｌ）との溶液をＮ₂下で−１０℃に冷却して、ＭｓＣｌ９ ０．０７ｍｌ，１ｍｍｏｌ）を５分間にわたって加えた。得られた溶液を２０分 間撹拌して、水（１０ｍｌ）を加えて、室温にまで温度上昇させた。ＣＨ₂Ｃｌ₂ 層を分離し、真空下２５℃において濃縮して、粘稠な油状物を得て、これを真空 下で３０分間乾燥させた。得られたメシラート(mesylate)を乾燥アセトン（１０ ｍｌ）中に溶解して、無水ＬｉＢｒ（１０８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。 得られた混合物をＮ₂下で５時間還流加熱した。反応混合物を室温に冷却して、 真空下で濃縮して、粘稠な油状物を得て、これをシリカ上で精製して（１％Ｍｅ ＯＨ：ＣＨ₂Ｃｌ₂）、標題化合物を粘稠油状物として得た。６２％；ＩＲ（ＣＨ Ｃｌ₃）１７４０；１Ｈ ＮＭＲ： 1.58-2.15(m,7H),2.38(t,J=6.18,2H),2.55(dt,J1=2.88,J1= 12.36,1H),2. 7-39(m,2H),3.36-3.37(m,1H),3.5-3.68(m,6H),7.16 and 7.23(d,J=8.7,2H 各々) .実施例１６ ２．４の製造 ジオキサン（５０ｍｌ）中のブロモ化合物２．３（１．４ｇ，３．６ｍｍｏｌ ）と、Ｎ，Ｎ’−ビス−（２−Ｓ−４−メトキシベンジル−２−メルカプト）エ チル−エチレンジアミン（３．３ｇ，７．９ｍｍｏｌ）と、ＫＩ（７７０ｍｇ， ３．６ｍｍｏｌ）と、Ｋ₂ＣＯ₃（１．４ｇ，１０．１ｍｍｏｌ）との溶液を１５ 時間還流加熱した。反応混合物を室温に冷却して、真空下で濃縮して、粘稠な油 状物を得て、これを水とＣＨ₂Ｃｌ₂との間で分配した。ＣＨ₂Ｃｌ₂層を真空下で 濃縮 して、油状物を得て、これをシリカ上で精製した（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：ＮＨ₄ ＯＨ：９：０．９：０．１）。 21%; IR（ニート）1746; 1H NMR 1.4-1.7(m,4H),2-2.4(m,6H),2.41-2.7(m,12H),2.7 5(t,J = 6.8,2H),2.85-2.93(m,2H),3.34-3.36(m,2H),3.45(s,3H),3.63-3.69(m,5 H),3.77(s,6H),6.82(d,J = 8.7,4H),7.14-7.26(m,8H).実施例１７ ２．２ａの製造 基質２．５ａ（１ｍｍｏｌ）を０℃においてＴＦＡ（７．５ｍｌ）及びアニソ ール（０．２５ｍｌ）中に溶解して、Ｈｇ（ＯＡｃ）₂（６３６ｍｇ，２ｍｍｏ ｌ）を加えた。得られた混合物を３０分間撹拌し、真空下で濃縮して、粘稠油状 物を得て、これを真空下で３０分間乾燥させた。次に、上記油状物に乾燥エーテ ル（１０ｍｌ）を加えて、得られた懸濁液を５分間音波処理した。形成された無 色固体を吸引濾過によって回収し、真空下で２０分間乾燥させ、無水ＥｔＯＨ（ １０ｍｌ）中に溶解した。この溶液にＨ₂Ｓガスを２０分間通して、反応混合物 をセライトのパッドに通して濾過した。濾液を真空下で濃縮して、ＣＨ₂Ｃｌ₂（ １０ｍｌ）中に再溶解して、飽和Ｎａ₂ＣＯ₃（１０ｍｌ）によって洗浄した。Ｃ Ｈ₂Ｃｌ₂層を真空下で濃縮して、２．５ａを粘稠油状物として得た。Ｂｕ₄ＮＲ ｅＯＣｌ₄（５８８ｍｇ，１ｍｍｏｌ）をＡｒ下でＭｅＯＨ（５ｍｌ）中に溶解 して、０℃に冷却した。次に、ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中のジチオール２．５ａ（４ ８５ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を加えた後に、Ｅｔ₃Ｎ（０．５６ｍｌ，４ｍｍｏｌ） を加えた。得られた溶液を室温において１２時間撹拌して、真空下で濃縮した。 得られた残渣に対して分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：ＮＨ₄ＯＨ；９：０ ．９：０．１）をおこなって、２．５ａの立体異性体混合物を得た。 23%;mp 混合物:95-110℃(sub.).IR(KBr)1743,941; 1H NMR 2.8-3.29(m),3.2-3.4 5(m),3.49 及び 3.52(s 各々),3.52-3.7(m),4-4.25(m),7.14(d,J=8.7),7.15(d,J =8.7),7.34(m). 放射化学は図９によっておこなった。対応するレニウム錯体２．６を化学分析の 代わりとして製造した。図１０。 実施例１８ 〜２８のための一般的実験 合成に用いられた試薬は、Aldrich（ウィスコンシン州 Milwaukee）又は Fluk a(ニューヨーク州 Ronkonkoma)から購入した。特に断りがない場合は、更なる精 製を行わずにそのまま用いた。乾燥剤として無水Ｎa₂ＳＯ₄を用いた。反応収率 は、最適化せずに記録する。EM Science（ニュージャージー州 Gibbstown）から 市販されている下塗りされた（０．２ｍｍ）シリカゲル６０プレートを用いて、 薄層クロマトグラフィーを行い、スポットを沃素蒸気及び／又は紫外線で検出し た。カラムクロマトグラフィーは、EM Science（ニュージャージー州 Gibbstown ）から得たシリカゲル６０（７０ 〜 ２３０メッシュ）上で行った。¹Ｈ 及び¹³ Ｃのスペクトルは、Bruker スペクトル計によって得た。ＮＭＲスペクトルのた めに調製したすべてのサンプルは、Aldrich から購入したＣＤＣｌ₃中に溶かし た。化学シフトは、内部基準としてクロロホルム又はＴＭＳを用い、ｄ値として 記録する。カップリング定数はＨzで記録する。多重度は、ｓ（一重線）、ｄ（ 二重線）、ｔ（三重線）、ｂｒｓ（広域シグナル）、ｄｔ（三重線から成る二重 線）及びｍ（多重線）によって規定される。赤外スペクトルは、Mattson Polari s FT-IR スペクトル計で記録され、ｃｍ^-1の単位で報告される。融点は、Meltem p apparatus（マサチーセッツ州 Cambridge）で測定したが、補正されていない 。元素分析は、Atlantic Microlabs（ジョージア州 Norcross）で行った。ＨＲ ＭＳは、ネブラスカ大学（ネブラスカ州 Lincoln）にある質量分光分析法のため の Nebraska Center で行った。 文献法にしたがって、化合物３．７、３．８、３．１０及び３．１２を調製し た。チオール及びジチオールに関して、満足のいく元素分析（０．４％以内）を 得ることはできなかったが、前記化合物に関するＨＲＭＳデータは報告される。 実施例及び表で用いた化合物参照番号は、反応スキームに記載されている化合物 に対応している。 実施例１８ Ｎ−［（２−（４'−メトキシベンジルチオ）−２−メチルプロピル）］２ −（４'−メトキシベンジルチオ）−２−メチル−プロピオンアミド（３．３） の製造 ＣＨＣｌ₃（５０ｍＬ）中、２−（４'−メトキシベンジルチオ）−２−メチル プロピオン酸（２．４ｇ，１０ミリモル）とＳＯＣｌ₂（７ｍＬ）とを還流しな がら３時間加熱した。その反応混合物を室温まで冷却し、真空中で濃縮した。得 られた油状物（３．１）を高真空下で乾燥させ、ＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ｍＬ）中に溶 かし、−２０℃まで冷却した。次に、ＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ｍＬ）中２−（４'−メ トキシベンジルチオ）−２−メチルプロパンアミン（３．２）とＥt₃Ｎ（１．７ ｍＬ）との溶液を加え、得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。水（５０ｍ Ｌ）を加え、生成物（３．３）をＣＨ₂Ｃｌ₂（２ ｘ ２５ｍＬ）で抽出した。Ｃ Ｈ₂Ｃｌ₂層をＮa₂ＳＯ₄で乾燥させ、真空中で濃縮して粘性油状物を得た。それ を、シリカゲル上でクロマトグラフィー（５０％ＥtＯＡｃ：ヘキサン）にかけ て、ワックス状固体として表題化合物（３）を得た。収率６３％；ＩＲ（ＣＨＣ ｌ₃）１６６４ｃｍ^-1；１Ｈ ＮＭＲ（３００Ｍｈｚ）Ｄ １．３３（ｓ，１２Ｈ ）、２．５６（ｓ，２Ｈ）、３．６９（ｓ，４Ｈ）、３．７６（ｓ，６Ｈ）、６ ．８０及び７．２５（Ｄ，Ｊ ＝ ８．６７Ｈz，それぞれ４Ｈ）；Ｃ₂₃Ｈ₃₃ＮＯ₃ Ｓ₂について算出されたＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ４４７．１９０２、Ｍ⁺⁺１， ４４８．１９９４。 実施例１９ Ｎ，Ｎ−ジ［(２−（４'−メトキシベンジルチオ）−２−メチルプロピル) ］アミン（３．４）の製造 ＴＨＦ（１００ｍＬ）中化合物３．３（実施例１８の化合物）（４．４ｇ，１ ０ミリモル）溶液に対して、ＢＨ₃・ＴＨＦ（１００ｍＬ，ＴＨＦ中１Ｍ溶液） を加え、得られた混合物を、１２時間、Ｎ₂下で還流しながら加熱した。その反 応混合物を氷浴中で冷却し、水（２０ｍＬ）を注意深く加えた。得られた溶液を 真空中で濃縮すると、粘性油状物が得られた。次にそれを６Ｎ塩酸（５０ｍＬ） 中に懸濁させた。その混合物を還流しながら１時間加熱した。その後、氷浴中で 冷却し、濃水酸化アンモニウムでアルカリ性にし、ＣＨ₂Ｃｌ₂で生成物を抽出し 、シリカ上で精製した（ＥtＯＡc）。収率６３％；融点５８ 〜 ６０℃；ＩＲ（ Ｃ ＨＣｌ₃）１６０９ｃｍ^-1；１Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨz)Ｄ １．３５(ｓ，１２Ｈ) 、２．５９（ｓ，４Ｈ）、３．７１（ｓ，４Ｈ）、３．７８（ｓ，６Ｈ）、６． ８１及び６．２４（Ｄ，Ｊ ＝ ９．９２Ｈz，それぞれ４Ｈ）；Ｃ₂₄Ｈ₃₅Ｏ₂Ｓ₂ Ｎについて算出されたＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ４３３．２１０９、Ｍ⁺⁺１、 ４３４．２１９８。Ｃ₂₄Ｈ₃₅Ｏ₂Ｓ₂Ｎの元素分析の理論値：Ｃ ６６．５１；Ｈ ８．０６；実験値Ｃ ６６．１２；Ｈ ８．６２。 実施例２０ Ｎ，Ｎ−ジ［(２−（４'−メトキシベンジルチオ）−２−メチルプロピル) ］メチルアミン（３．５）の製造 ＣＨ₃ＣＮ中３．４（実施例１９の化合物）（２ｇ，５ミリモル）とメタノー ル（２ｍＬ，３７％水溶液）との溶液に対して、ＮaＢＨ₃ＣＮ（５００ｍｇ，８ ミリモル）を加えた。得られた混合物を１５分間撹拌し、次に湿潤ｐＨ紙で溶液 が中性を示すまで氷酢酸を滴下して加えた。その混合物を４５分間撹拌してから 、溶媒を除去した。残留物に対して２Ｎ水酸化カリウム（１０ｍＬ）を加え、得 られた混合物をエーテル（３ ｘ １０ｍＬ）で抽出した。そのエーテル抽出物を 組合わせ、０．２Ｎ水酸化カリウム（１０ｍＬ）で洗浄し、１Ｎ塩酸（２ ｘ ２ ０ｍＬ）で抽出した。その酸性抽出物を組合わせ、固体水酸化カリウムで中和し 、エーテル（３ ｘ １０ｍＬ）で再抽出した。エーテル層を組合わせ、真空中で 濃縮して、粘性油状物３．５を得た。次に、それをシリカ上で精製した(ＥtＯＡ c)。収率７３％；油状物；ＩＲ（ＣＨＣl₃）１６０４ｃｍ^-1；１Ｈ ＮＭＲ（３ ００ＭＨz）Ｄ １．３８（ｓ，１２Ｈ）、２．５６（ｓ，３Ｈ）、２．６６（ｓ ，４Ｈ）、３．７４（ｓ，４Ｈ）、３．７７（ｓ，６Ｈ）、６．８３及び７．２ ５（Ｄ，Ｊ ＝ ８．６７Ｈz，それぞれ４Ｈ）；Ｃ₂₅Ｈ₃₇Ｏ₂Ｓ₂Ｎについて算出 されたＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ４４７．２２６５、Ｍ⁺⁺１、４４８．２３６ １。 実施例２１ Ｎ，Ｎ−ジ［（２−メルカプト）−２−メチルプロピル］−メチルアミン（ ３．６）の製造 ＴＦＡ（４５ｍＬ）中、アミン３．５（実施例２０の化合物）（２．６ｇ，６ ミリモル）とアニソール（１．５ｍＬ）とを０℃まで冷却し、Ｈg(ＯＡｃ)₂（１ ．９１ｇ，６ミリモル）を加えた。その混合物を０℃で１５分間撹拌し、真空中 において室温で濃縮した。残留物を高真空下で３０分間乾燥させ、乾燥エーテル （５０ｍＬ）を加えた。得られた固体を吸引濾過することによって捕集し、エタ ノール（１００ｍＬ）中に再溶解させた。次に、そのエタノール溶液中に１５分 間硫化水素を泡立たせ、生成した黒色沈殿物をセライトの厚いパッドで濾過した 。濾液を真空中で濃縮すると、無色の油状物が得られ、次にそれを高真空下で３ ０分間乾燥させた。前記油状物に対して、１Ｎ塩酸（２０ｍＬ）及びエーテル（ ２０ｍＬ）を加え、得られた混合物を１５分間激しく撹拌してから、分離漏斗に 移した。水性層を分離し、濃水酸化アンモニウムでアルカリ性にし、得られた無 色の生成物をＣＨ₂Ｃl₂（２０ ｘ ２ｍＬ）で抽出した。ＣＨ₂Ｃl₂層をＮa₂ＳＯ₄ で乾燥させ、真空中で濃縮して粘性油状物３．６を得た。得られた油状物は、 アルゴン雰囲気下で貯蔵した。収率６６％；油状物；ＩＲ（ＣＨＣl₃）１６０４ ｃｍ^-1；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨz）Ｄ １．３（ｓ，１２Ｈ）、２．１７（ｂ ｒｓ，２Ｈ）、２．５（ｓ，３Ｈ）、２．６３（ｓ，４Ｈ）；Ｃ₉Ｈ₂₁ＮＳにつ いて算出されたＨＲＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ２０７．１１１５、Ｍ⁺-２、２０５． ０９５５。 実施例２２ Ｎ，Ｎ−ジ［（２'−メルカプトエチル）］−２−メチルプロピルアミン（ ３．９）の製造 封管において、エチレンスルフィド（２ｇ，２２ミリモル）、イソブチルアミ ン（１．４ｍＬ，１４ミリモル）及びトルエン（５ｍＬ）を、８時間１１０℃で 加熱した。次に、冷却しながら、溶液を濾過して、反応の間に生成した無色の固 体を取除き、得られた濾液を真空中で濃縮した。分別蒸留によって、生成物３． ９が得られた。収率２３％；沸点７８ 〜 ８０℃（４Hgmm）；ＩＲ（生）２９６ ４，２７９９，２５５１ ｃｍ^-1；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨz）ｄ ０．８２（ｄ ，Ｊ ＝ ９Ｈz，６Ｈ）、１．６４（ｂｒｓ，３Ｈ）、２．０３（ｄ，Ｊ ＝ ９ Ｈz，２Ｈ）、２．５４（ｍ，８Ｈ）；Ｃ₈Ｈ₁₉ＮＳ₂について算出されたＨＲＭ Ｓ（Ｅ Ｉ）ｍ／ｚ Ｍ＋-。 実施例２３ Ｎ，Ｎ−ジ［（２−メルカプトエチル）］−２−アミノエチル−４−モルホ リン（３．１１）の製造 封管において、エチレンスルフィド（５ｇ，３８ミリモル）、４−（２−アミ ノエチル）モルホリン（７．６ｍＬ，７６ミリモル）及びトルエン（３０ｍＬ） を、一晩１１０℃で加熱した。次に、冷却しながら、溶液を濾過して、反応の間 に生成した無色の固体を取除き、得られた濾液を真空中で濃縮した。シリカ上で フラッシュカラムクロマトグラフィーにかけて精製すると（５％エタノール／酢 酸エチル）、表題化合物３．１１が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨz）ｄ １．９５（ｓ，２Ｈ）、２．４３ 〜 ２．４５（ｍ，６Ｈ）、２．６５ 〜 ２． ７５（ｍ，１０Ｈ）、３．６８（ｍ，４Ｈ）。Ｃ₁₀Ｈ₂₂ＯＳ₂Ｎ₂に関する元素分 析の理論値：Ｃ ３７．１５；Ｈ ７．４８；Ｎ ８．６６；実験値Ｃ ３７．４２ ；Ｈ ７．３３；Ｎ ７．２９。 実施例２４ トリチル化合物（３．１５ 〜 ３．１８）を製造するための一般的手順 ０℃において、ＴＨＦ（５ｍＬ）中トリチルチオール（Ｐｈ₃ＣＳＨ）（１ｇ ，３．６ミリモル）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中ペンタン洗浄ＮaＨ（６０％分散液 、１４５ｍｇ、３．６ミリモル）に対して５分間にわたって加えた。得られた混 合物を室温で１０分間撹拌し、次に０℃まで冷却してから、１，２−ジブロモエ タン（０．３１ｍＬ，３．６ミリモル）で処理した。室温で３０分間撹拌した後 、反応混合物を濃縮し、ＥtＯＡc（２０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）とに分配した。 Ｎa₂ＳＯ₄でＥtＯＡc層を乾燥させ、真空中で濃縮し、静置すると凝固する黄色 油状物を得た。 上で得られた臭素化合物（１ｇ，３．６ミリモル）に対して、１，４−ジオキ サン（２５ｍＬ）、Ｎa₂ＣＯ₃（１．１５ｇ，１０．８ミリモル）、ＮaＩ（５４ ３ｍｇ，３．６ミリモル）、及びノルトロパン（３．１３又は３．１４）（６７ １ｍｇ，２．６４ミリモル）を連続して加え、前記内容物を還流しながら１８時 間加熱した。その反応混合物を濃縮し、ＣＨ₂Ｃl₂（５０ｍＬ）と水（２０ｍＬ ）とに分配した。ＣＨ₂Ｃl₂層を分離し、Ｎa₂ＳＯ₄で乾燥させ、真空中で濃縮す ると、茶色がかった黄色油状物が得られた。次にその油状物を、シリカ上でフラ ッシュクロマトグラフィーにかけて精製した（１０％ＥtＯＡc：ヘキサン）。 ａ．Ｎ−［２'−（トリフェニルメチルメルカプト）エチル］−３ｂ−（４ ″−フルオロフェニル）トロパン−２ｂ−カルボン酸メチルエステル（３．１５ ） 収率５１％；融点４９ 〜 ５１℃；ＩＲ（ＣＨＣl₃）１７４３ｃｍ^-1；¹Ｈ Ｎ ＭＲ（３００ＭＨz）ｄ １．４３（ｍ，３Ｈ）、１．９２（ｍ，２Ｈ）、２．１ ７（ｍ，１Ｈ）、２．２８（ｍ，２Ｈ）、２．４５及び２．６２（ｍ，それぞれ １Ｈ）、２．９３（ｍ，２Ｈ）、３．３及び３．５（ｍ，それぞれ１Ｈ）、３． ４３（ｓ，３Ｈ）、７．３、及び７．５（ｍ，１９Ｈ）；Ｃ₃₆Ｈ₃₆Ｏ₂ＮＳＦに ついて算出されたＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５６５．２４５０、Ｍ⁺⁺１、５６ ６．２２６３。Ｃ₃₆Ｈ₃₆Ｏ₂ＮＳＦに関する元素分析の理論値：Ｃ ７６．４６； Ｈ ６．３７。実験値：Ｃ ７６．２７；Ｈ６．０７。 ｂ．Ｎ−［２'−（トリフェニルメチルメルカプト）エチル］−３ｂ−（４ ″−クロロフェニル）トロパン−２ｂ−カルボン酸メチルエステル（３．１６） 収率（１．２ｇ）５７．４％；融点１２０ 〜 １２２℃；ＩＲ（ＣＨＣl₃）１ ７３９ｃｍ^-1；¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨz）Ｄ １．４７（ｍ，３Ｈ）、１．９２ （ｍ，２Ｈ）、２．１７（ｍ，１Ｈ）、２．２８（ｍ，２Ｈ）、２．４５及び２ ．６２（ｍ，それぞれ１Ｈ）、２．９３（ｍ，２Ｈ）、３．３及び３．５（ｍ， それぞれ１Ｈ）、３．４３（ｓ，３Ｈ）、７．３及び７．５（ｍ，１９Ｈ）；Ｃ₃₆ Ｈ₃₆Ｏ₂ＮＳＣlについて算出されたＨＲＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ５８１．２１５ ５、Ｍ⁺-Ｔr、３３８．０９８３；Ｃ₃₆Ｈ₃₆Ｏ₂ＮＳＣlについて算出されたＦＡ Ｂ ５８１．２１５５、Ｍ＋＋１、５８２．２２３３。Ｃ₃₆Ｈ₃₆Ｏ₂ＮＳＣlに関 する元素分析の理論値：Ｃ ７４．３５；Ｈ ６．１９。実験値：Ｃ ７４．０１ ；Ｈ ６．５３。 ｃ．Ｎ−［２'−（トリフェニルメチルメルカプト）プロピル］−３ｂ−（ ４″−フルオロフェニル）トロパン−２ｂ−カルボン酸メチルエステル（３． １７） 収率４５．９％；融点７２ 〜 ７４℃；ＩＲ（ＣＨＣl₃）１７４３ｃｍ^-1；１ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨz）ｄ １．５（ｍ，５Ｈ）、２．１２（ｍ，６Ｈ）、２ ．５５（ｄｔ，Ｊ１ ＝ ２．８８，Ｊ２ ＝ １２．２７，１Ｈ）、２．８８（ｔ ，Ｊ ＝ ４．２，１Ｈ）、２．９５（ｔｄ，Ｊ１ ＝ ４．８３，Ｊ２ ＝ １２． ２７，１Ｈ）、３．３２及び３．５９（ｍ，それぞれ１Ｈ）、３．４３（ｓ，３ Ｈ）、６．９ 〜 ７．４（ｍ，１９Ｈ）；Ｃ₃₇Ｈ₃₈Ｏ₂ＮＳＦについて算出され たＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５７９．２６０７、Ｍ＋＋１、５７９．２６９３ 。Ｃ₃₇Ｈ₃₈Ｏ₂ＮＳＦに関する元素分析の理論値：Ｃ ７６．５５；Ｈ ６．５５ 。実験値：Ｃ ７６．１０；Ｈ ６．７４。 ｄ．Ｎ−［２'−（トリフェニルメチルメルカプト）プロピル］−３ｂ−（ ４″−クロロフェニル）トロパン−２ｂ−カルボン酸メチルエステル（３．１８ ） 収率４１％；フォーム；ＩＲ（ＣＨＣl₃）１７４３ｃｍ^-1；１Ｈ ＮＭＲ（３ ００ＭＨz）ｄ １．５（ｍ，５Ｈ）、２．１２（ｍ，６Ｈ）、２．５５（ｄｔ， Ｊ１ ＝ ２．８８，Ｊ２ ＝ １２．２７，１Ｈ）、２．８８（ｔ，Ｊ ＝ ４．２ ，１Ｈ）、２．９５（ｔｄ，Ｊ１ ＝ ４．８３，Ｊ２ ＝ １２．２７，１Ｈ）、 ３．３２及び３．５９（ｍ，それぞれ１Ｈ）、３．４３（ｓ，３Ｈ）、６．９ 〜 ７．４（ｍ，１９Ｈ）；Ｃ₃₇Ｈ₃₈Ｏ₂ＮＳＣlについて算出されたＨＲＭＳ（ ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５９５．２３１１、Ｍ＋＋１、５９６．２３１６。Ｃ₃₇Ｈ₃₈Ｏ₂ ＮＳＣlに関する元素分析の理論値：Ｃ ７４．６２；Ｈ ６．３８。実験値：Ｃ ７４．２３；Ｈ ６．７４。 実施例２５ メルカプト化合物（３．１９ 〜 ３．２２）を製造するための一般的な手順 トリチル化合物（３．１５ 〜 ３．１８）（１ミリモル）をＣＦ₃ＣＯＯＨ（ ６．５ｍＬ）中に溶かし、次にその溶液に対して、０℃のアニソール（０．２ｍ Ｌ）、及びＨg（ＯＡc）₂（３８２ｍｇ，１．２ミリモル）を加えた。得られた 混合物を０℃で３０分間撹拌した。その反応混合物を真空中で濃縮すると、茶 色がかった赤色油状物が得られた。次に、その油状物を高真空下で１時間乾燥さ せた。無水エーテル（５０ｍＬ）を前記油状物に加え、その混合物を超音波下で １５分間保持した。得られた混合物を更に３０分間電磁撹拌した。形成された無 色の沈殿を吸引濾過して捕集し、高真空下で１５分間乾燥させ、エタノール（５ ０ｍＬ）中に再び溶かした。そのエタノール溶液中に硫化水素ガスを１５分間泡 立たせ、形成された黒色沈殿を厚いセライトのパッドで濾過した。濾液を真空中 で濃縮すると、無色の油状物が得られ、それを高真空下で３０分間乾燥させた。 前記油状物に対して１Ｎ塩酸（２０ｍＬ）及びエーテル（２０ｍＬ）を加え、得 られた混合物を１５分間激しく撹拌した後、分離漏斗に移した。水性層を分離し 、濃水酸化アンモニウムでアルカリ性にし、生じた無色の生成物をＣＨ₂Ｃl₂（ ２０ ｘ ２ｍＬ）で抽出した。ＣＨ₂Ｃl₂層をＮa₂ＳＯ₄で乾燥させ、真空中で濃 縮した。 ａ．Ｎ−［２'−（メルカプト）エチル］−３ｂ−（４″−フルオ ロフェニル）トロパン−２ｂ−カルボン酸メチルエステル（３．１９） 収率６８％；融点４６ 〜 ４８℃；ＩＲ（ＣＨＣl₃）１７４３ｃｍ^-1；¹Ｈ Ｎ ＭＲ（３００ＭＨz）ｄ（ｍ，３Ｈ）、１．９２（ｍ，２Ｈ）、２．１７（ｍ， １Ｈ）、２．２８（ｍ，２Ｈ）、２．４５及び２．６２（ｍ，それぞれ１Ｈ）、 ２．９３（ｍ，２Ｈ）、３．３及び３．５（ｍ，それぞれ１Ｈ）、３．４３（ｓ ，３Ｈ）、７．３及び７．５（ｍ，１９Ｈ）；Ｃ₁₇Ｈ₂₂Ｏ₂ＮＳＦについて算出 されたＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ３２３．１３５５、Ｍ⁺ ＋１、３２４．１５ ９６。Ｃ₁₇Ｈ₂₂Ｏ₂ＮＳＦに関する元素分析の理論値：Ｃ ６３．１５；Ｈ ６． ８８。実験値：Ｃ ６２．５５；Ｈ ６．３８。 ｂ．Ｎ−［２'−（メルカプト）エチル］−３ｂ−（４″−クロロフェニル ）トロパン−２ｂ−カルボン酸メチルエステル（３．２０） 収率（２６３ｍｇ）７７．５％；融点６９ 〜 ７１℃；ＩＲ（ＣＨＣl₃）１７ ４３ｃｍ^-1；¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨz）ｄ １．７（ｍ，４Ｈ）、２．０５（ｍ ，３Ｈ）、２．１７（ｍ，３Ｈ）、２．６０（ｄｔ，Ｊ₁＝ ２．９７，Ｊ₂＝ １ ２．３９，１Ｈ）、２．９４（ｍ，２Ｈ）、３．３９及び３．６４（ｍ，それぞ れ１Ｈ）、３．５２（ｓ，３Ｈ）、７．２２（ｍ，４Ｈ）；Ｃ₁₇Ｈ₂₂Ｏ₂ＮＳＣl について算出されたＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ３３９．１０６０、Ｍ⁺ ＋１、 ３４０．１１４１。Ｃ₁₇Ｈ₂₂Ｏ₂ＮＳＣlに関する元素分析の理論値：Ｃ ６０． １７；Ｈ ６．４８。実験値：Ｃ ５６．７２；Ｈ ５．８３。 ｃ．Ｎ−［２'−（メルカプト）プロピル］−３ｂ−（４″−フルオロフェ ニル）トロパン−２ｂ−カルボン酸メチルエステル（３．２１） 収率７１％；ワックス状固体；ＩＲ（ＣＨＣl₃）１７４１ｃｍ^-1；１Ｈ ＮＭ Ｒ（３００ＭＨz）ｄ １．４９及び２．０９（ｍ，それぞれ６Ｈ）、２．５３（ ｄｔ，Ｊ１ ＝ ２．８８，Ｊ２ ＝ １２．２７，１Ｈ）、２．８６（ｔ，Ｊ ＝ ４．２，１Ｈ）、２．９５（ｔｄ，Ｊ１ ＝ ４．８３，Ｊ２ ＝ １２．２７，１ Ｈ）、３．３２及び３．５９（ｍ，それぞれ１Ｈ）、３．４３（ｓ，３Ｈ）、６ ．９及び７．１（ｍ，それぞれ２Ｈ）；Ｃ₁₈Ｈ₂₄Ｏ₂ＮＳＦについて算出された ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ３３７．１５１２、Ｍ＋＋１、３３８．１５７９。 ｄ．Ｎ−［２'−（メルカプト）プロピル］−３ｂ−（４″−クロロフェニ ル）トロパン−２ｂ−カルボン酸メチルエステル（３．２２） 収率６６％；ワックス状固体；ＩＲ（ＣＨＣl₃）１７４１ｃｍ^-1；ｄ １．７ （ｍ，６Ｈ）、２．０５（ｍ，３Ｈ）、２．１７（ｍ，３Ｈ）、２．６０（ｄｔ ，Ｊ１ ＝ ２．９７，Ｊ２ ＝ １２．３９，１Ｈ）、２．９４（ｍ，２Ｈ）、３ ．３９及び３．６４（ｍ，それぞれ１Ｈ）、３．５２（ｓ，３Ｈ）及び７．２２ （ｍ，４Ｈ）；Ｃ₁₈Ｈ₂₄Ｏ₂ＮＳＣlについて算出されたＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ ｚ ３５３．１２１６、Ｍ＋＋１、３５４．１２１１。 実施例２６ 配位子混合物３．２０及び３．７に関する［^99mＴc］による放射線標識 ３．２０（３マイクロモル）と３．７（２マイクロモル）との混合物の凍結乾 燥サンプルを、ＣＨ₃ＣＮ ２００μＬ中に溶かし、そこに１Ｎ塩酸１００μＬ及 びＳn-グルコヘプトナート１ｍＬを連続して加えた。［^99mＴc］ペルテクネテー ト（Pertechnetate）（１ｍＬ；１ 〜 ９０mCi）塩水を加えた。３０分間室温で 静置して反応させた。酢酸エチル（２ ｘ １．５ｍＬ）で水性反応媒体から錯体 を抽出し、Ｎa₂ＳＯ₄で有機溶液を乾燥させた後、酢酸エチルを窒素流で除去し た。残留物を酢酸エチル２００μＬ中に溶かし、溶離剤としてＣＨ₃ＣＮ／ＤＭ ＧＡ緩衝液（５ｍＭ，ｐＨ７； ８：２）及び流量１mL/分を用いたＰＲＰ−１ カラム（２５０ ｘ ４．１ｍｍ）のＨＰＬＣによって精製した。３．２５の保持 時間は、１６．６分であった（放射化学収量４０％、放射化学純度＞９５％）。 すべての錯体は、製造後４時間及び２４時間、安定性を示し；放射化学純度の変 化はほとんど観察されなかった。標識錯体３．２４ 〜 ３．３４の製造に関して も同じ標識手順を用い、放射化学収率は、それぞれ４６、４０、３６、４６、２ ０、１０、３３、２２、１０、５％及び２１％であった(放射化学純度はすべて ＞９５％であった)。 実施例２７ 評価 ２７ａ．分配係数 試験管において、Ｔc−９９ｍ化合物を１−オクタノール及び緩衝液（ｐＨ７ ．０又は７．４、燐酸塩０．１Ｍ）それぞれ３ｇと混合することによって、分配 係数を測定した。試験管は、室温で３分間撹拌し、次に５分間遠心分離した。ウ ェルカウンター（well counter）において、１−オクタノール層及び緩衝液層か ら得られた２つの計量したサンプル（それぞれ０．５ｇ）をカウントした。オク タノールcpm/gの緩衝液cpm/gに対する比率を計算することによって、分配係数を 決定した。一定の分配係数値が得られるまで、オクタノール層から得たサンプル を再分配した。測定は３回繰り返した。 gem-ジメチル基を有する錯体、すなわち［^99mＴc］３．２６及び［^99mＴc］３ ．２７は、［^99mＴc］３．２４及び［^99mＴc］３．２５を有していない錯体に比 べて、一層高い分配係数を示した。更に、弗素原子を含む錯体、すなわち［^99m Ｔc］３．２４及び［^99mＴc］３．２６の分配係数は、塩素原子を有する対応錯 体に比べて、常に低い。［^99mＴc］３．２５の分配係数が、３＋１Ｔc錯体のこ の系列中で最も高いことは明らかである。 ［^99mＴc］１０ 〜 １３の親油性（実施例２６で説明した）は、ｎ−オクタノ ールと緩衝液との分配によって測定した（表３．１）。 ２７ｂ．in vitro オートラジオグラフ法 断頭することによって、雄の Sprague-Dawley ラット（２００ 〜 ２５０ｍｇ ）を犠死させ、その脳を取出し、粉末状のドライアイス中で凍結させたＯＴＣ包 埋媒体（Miles Laboratory、インディアナ州 Elkhart）中に配置した。−１５℃ に平衡させた後、低温槽（Hacker Instruments ニュージャージー州 Fairfield ）において２０μｍの冠部分を切片にし、ゼラチンを被覆したスライド上に固定 し、４℃で３時間乾燥させ、使用するまで−７０℃に保った。実験前に、前記ス ライドを室温で乾燥させ、５０ｍＭ トリス-ＨＣl（ｐＨ７．４、１２０ｍＭ塩 化ナトリウム）を含む緩衝液中に３０分間前保温した。次に、そのスライドを、 コープランジャー（coplan jar）中にある前保温緩衝液及び［^99mＴc］化合物３ ．２５（３８５、０００cpm／２００μＬ）中において２時間保温し、冷トリス 緩衝液中で１時間洗浄し、氷冷水中に浸漬して緩衝塩を除去し、室温で乾燥させ た。１μＭ ＩＰＴの存在下で、非特異的な結合が測定された。直ちに、これら のスライドを、オートラジオグラフカセットにおいて、Dupont Ｘ線に１８時間 暴露した。暴露されたフィルムは、Kodak オートマチックフィルムプロセッサー で現像した。 ２７ｃ．in vivo 体内分布 飼料及び水を自由に摂取することができた雄の Sprague-Dawley ラット（２２ ５ 〜 ３００ｇ）を用いて、in vivo 体内分布研究を行った。（Kung，1984，前 掲；Kung，1985，前掲）。ハロタンで麻酔しながら、３．２４ 〜 ３．３４（５ ０ 〜 １００ＭＣi）を含む塩水０．２ｍＬをラットの大腿深静脈中に直接注射 した後、注射後様々な時点で心臓摘出することによって、それらを犠死させた。 興味のある器官を取出し、重量を計り、自動ガンマカウンター（Packard 5000） 放射能をカウントした。一器官当たりの線量百分率（percentage dose）は、注 射した物質を適当に希釈したアリコートに対して組織カウントを比較することに よって算出した。血液及び筋肉の総活性は、それぞれ全体重の７％及び４０％で あるという仮定の下に算出した ラットにおける局所的脳内分布は、３．２４ 〜 ３．３４の注射後に得られた 。 異なる脳の部位（皮質、線条、海馬及び小脳）から得たサンプルを解剖し、重量 を計り、カウントし、サンプル１ｇ当たりの線量％を、サンプルのカウントと、 希釈された初期線量のカウントとを比較することによって算出した。各部位の取 込み比率は、各部位１ｇ当たりの線量％を、小脳の線量％で割ることによって得 た。遮断研究のために、３．２５を注射する５分前に、β-ＣＩＴ又はハロペリ ドール（静脈内に１mg/Kg）を注射した。そのラットを解剖し、脳組織サンプル を上記のようにしてカウントした。 これらの錯体の脳における取込みは同等であると考えられる。ｎ−オクタノー ルと燐酸塩緩衝液との間の分配係数によって測定された親油性が異なっているに もかかわらず、前記したすべての錯体の脳における取込みは比較的低い（注射２ 分後において０．１％線量／器官 未満）（表３．１）。これらすべての錯体に 関して、脳からのウォッシュアウト（washout）が遅いことが観察された。興味 深いことに、gem-ジメチル基を有していない錯体３．２４及び３．２５のみが、 ドーパミン輸送体が高度に濃縮される線条において特異的な取込みを示しており ；線条の小脳に対する比率（ＳＴ／ＣＢ）は、［^99mＴc］３．２４及び［^99mＴc ］３．２５それぞれに関して、注射後３０分において１．９３及び２．２であっ た。ドーパミン輸送体を含んでいない小脳部位は、比較のために、バックグラン ド部位として用いた。 静脈内注射２、３０、６０及び１２０分後における［^99mＴc］化合物３．２５ の体内分布から、錯体は、初期血流量にしたがい、例えば筋肉、肝臓及び腎臓の ような高血流量を有する器官に限局されることが分かった。［^99mＴc］錯体３． ２５は筋肉から一掃されるが、肝臓では時間の経過と共に蓄積して行く。放射能 の蓄積は、静脈内注射２分後において、すべての脳部位で最も高く、１２０分間 にわたって徐々に減少して行った。ウォッシュアウトは、線条体部位からが最も 遅く、次が皮質、そして海馬であった。線条（ＳＴ）／小脳（ＣＢ）に関して観 察された最大の部位対比は、注射３０分後及び６０分後それぞれにおいて、２． ２及び３．５であった（表３）。したがって、ラットにおける追加の遮断研究を 前記時間で行って、この［^99mＴc］化合物の取込みの特性を更に決定した。この 一連の局所的な脳における取込みに関する研究では、注射６０分後におけるＳＴ ／ＣＢ比率は２．６であった（図１）。線条における［^99mＴc］化合物３．２５ の特異的取込みは、ＲＴＩ−５５（Ｎ−メチル−２ｂ−カルボメトキシ−３ｂ− （４−ヨードフェニル）トロパン）の適用量（１mg/kg、静脈内に）、ドーパミ ン輸送体配位子によってラットを前処理することによって遮断することができた （ＳＴ／ＣＢ ＝ １．０）；しかしながら、ハロペリドール（１mg/kg、静脈内 に）、混合された薬理学的プロフィールを有する薬剤（様々なＣＮＳ受容体には 結合するが、ドーパミン輸送体に結合しない）では遮断することができなかった ；遮断効果は観察されなかった（ＳＴ／ＣＢ ＝ ２．６；図１）。前記の結果は 、ラット脳の線条における取込みは、ドーパミン輸送体と特異的に関連している ことを示唆した。 ［^99mＴc］化合物３．２５と共に保温されたラット脳切片に関する in vitro オートラジオグラフ法は、ドーパミンニューロンが集中していることが知られて いる線条、カエハ島及び嗅結節において標識が増加していることを示した。Mali son，R.T．et al．J．Nucl．Med．1995 提出中；Mozley，P.D．et al．J．Nucl ．Med．1995 印刷中；Neumeyer，J.L．et al．J．Med．Chem．1994，37，1558-1 561 参照。 実施例２８ 図１２ 〜 １４に記載した反応スキームに関する実験 gem−ジメチル基を有するアミノビスエタンチオール配位子３．６を、図１２ の先に報告された手順（Ohmomo，1992，前掲）にしたがって合成した。gem−ジ メチル基を有していないアミノビスエタンチオール配位子３．７を、文献（Kolb ，1994，前掲）にしたがって合成した。Ｎ−エチル置換アミノビスエチルチオー ル３．８を、合成７の手順にしたがって、出発原料としてＮ−エチルビスクロロ エチルアミンを用いて製造した。他のＮ−置換ビスエタンチオール３．９ 〜 ３ ．１２を、エチレンスルフィドを用いて、それぞれベンジルアミン、イソブチル アミン、モルホリノエチルアミン及び（Ｎ，Ｎ−ビスエチルアミノ）エチルアミ ンをビスアルキル化することによって製造した。（Corbin，1984，前掲） チオールトロパン配位子３．１９ 〜 ３．２２の合成は、スキーム１３に示し てある。ジメチル化トロパン誘導体３．１３及び３．１４を、先に報告したよう に（Meltzer，1993，前掲）、４つの工程でコカインから製造した。Ｎ−アルキ ル化は、それらを、Ｓ−トリチル保護された２−ブロモエタンチオール及び３− ブロモプロパンチオールと反応させることによって達成し(Dhar，1994，前掲)、 得られたアルキル化生成物３．１５ 〜 ３．１８を、Ｈg（ＯＡc）２で首尾よく 脱保護して、遊離チオール３．１９ 〜 ３．２２を製造した。エチレンスルフィ ドによるアミンのビスアルキル化によって、一般的に、低収率で所望のビスエタ ンチオールが生じるが、ビスアルキル化は、初期研究のために必要なジチオール を迅速に得るための非常に短い経路を提供した。これらの反応の収率を向上させ ようとする試みは成されなかった。真空蒸留を行うと、極めて純粋なジチオール が得られるが、収率は更に低下した。ジチオールの安定性はほんの中程度のよう であり、時間の経過と共に、白色固体、恐らくはジスルフィドを生成する傾向が ある。しかしながら、モノチオール３．１５ 〜 ３．１８は、窒素下、低温で貯 蔵したとき、極めて良好な安定性を有しているようである。Ｒe錯体３．２３の Ｘ線結晶構造から明らかであるように、モノチオール３．１５ 〜 ３．１８及び Re-コンプレックスの製造で用いた反応条件のどの条件も、トロパン環のＣ-２位 における立体化学を変えなかった。 ［^99mＴc］による標識は、還元剤としての錫（ＩＩ）グルコヘプトナートの存 在下、室温で、モル比１：１．５の適当な配位子（アミノビスエタンチオール： トロパンチオール 配位子）を、ソジウム［９９ｍＴc］ペルテクネテートと反応 させることによって実行し、収率は約４０％であった（図１４）。 副産物は、三価（tridentate）配位子アミノビスエチルチオールか又はモノチ オールがＴcＯコアーと複合体を成して、中性の二核錯体Ｔc₂Ｏ₂［ＲＮ(ＣＨ₂Ｃ Ｈ₂Ｓ)₂］₃（Ravert，1983，前掲）及びイオン錯体（Spies，1990，前掲）を形 成する標識された錯体である。 標識錯体は、ＨＰＬＣによって精製し、＞９５％の最終放射化学純度が得られ た。［９９ｍＴc］錯体３．２４ 〜 ３．３４のすべては、良好なin vitro安定 性を示した。３．２４ 〜 ３．３４の親油性は、ｎ−オクタノールと緩衝液との 間の分配によって測定した（表３．１）。gem−ジメチル基を有する錯体３．２ ６及び３．２７は、gem−ジメチル基を有していない類似錯体３．２４及び３． ２５に比べて、ずっと高い分配係数を示した。更に、弗素原子を含む錯体３．２ ４、３．２６及び３．２８の分配係数は、塩素原子を含む対応する錯体の分配係 数に比べて、常に低い。アルキル置換ＮＳ₂配位子錯体３．２５、３．３０及び ３．３１の系列において、分配係数は、予期した傾向に従い；ＰＣは、アルキル 置換基の大きさと共に増加する（Ｎ−メチル、Ｎ−エチル及びＮ−ｉ−ブチルは 、それぞれ３０７、３６９及び８８１である）。ＮＳ₂部分にある置換基中にヘ テロ原子を有している場合、分配係数における一般的な傾向にしたがわなかった 。 様々な溶離条件下でＨＰＬＣ中にＴc−９９ｍ及びＲe−３．２３を一緒に注入 すると、それらは同等な保持時間を有しているようである。また、Ｔc−９９ｍ 錯体は、対応するＲe錯体と同じ化学構造を有しているようである。化合物３． ２５及び３．２３は、同じＨＰＬＣ条件下（同時注入）で同様に挙動した。それ は、３．２３が３．２５の十分な代替化合物であることを示唆している。３．２ ５の保持時間は、３．２３のそれと同等であり；溶離剤としてＭeＯＨ／ＮＨ₄Ｈ ＣＯ₃（０．１Ｍ，ｐＨ７，比８：２，流量１mL/分）を用いたＣ−１８カラム（ Partisil 10-ODS-3，２５０ ｘ ４．６ｍｍ）では、保持時間は、３．２５及び ３．２３に関して、それぞれ１４．９分及び１５．３分であった（図１７）。溶 離剤としてヘキサン／ＥtＯＨ（１：１，流量１mL/分）を用いた Chiralpak AD カラム（２５０ ｘ ４．６ｍｍ）では、保持時間は、３．２５及び３．２３に関 して、それぞれ１０．４分及び１０．９分であった。溶離剤としてＣＨ₃ＣＮ／ ジメチルグルタレート緩衝液（５ｍＭ，ｐＨ７，比９：１，流量１mL/分）を用 いた PRP-1 カラム（Hamilton ２５０ ｘ ４．１ｍｍ）では、保持時間は、３． ２５及び３．２３に関して、それぞれ１０．２分及び９．８分であった。９９ｍ Ｔc錯体がＲe錯体３．２３（Ｒｅ＝Ｏに対してメチル）と同じ化学構造を実際に 有しているかどうかは、この時点では、明確に決定することはできない。施用条 件下では、２つの可能な異性体（逆又は類似（anti or syn））のうちの１つだ けを検出す ることができる。他の異性体が実際に存在する場合、その比率は、＞９８：２で なければならず、その化合物は極めて同じように挙動しなければならない。 様々なＴc−９９ｍ標識錯体３．２４ 〜 ３．３４のin vivo 体内分布研究は 、Sprague-Dawley ラットを用いて評価した。これらの錯体の脳における取込み は、ｎ−オクタノールと燐酸塩緩衝液との間の分配係数によって測定された親油 性が異なっているにもかかわらず、同等のようであり、またすべて比較的低かっ た（注射２分後で０．１％線量／器官 未満）（表３．１）。脳からの遅いウォ ッシュアウトは、これらすべての錯体について観察された。興味深いことに、ge m−ジメチル基を有していない錯体だけが、ドーパミン輸送体が高度に濃縮され る線条において特異的な取込みを示した。更に、ＮＳ２−配位子上により小さい Ｒ基を有する錯体だけが、特異的な脳における取込みを示し；線条の小脳に対す る比率（ＳＴ／ＣＢ）は、３．２４、３．２５及び３．３０に関して注射３０分 後において、それぞれ１．９３、２．２及び１．９７であった。トロパンチオー ル配位子における鎖長が炭素原子２ 〜 ３個増加しても脳における取込みは劇的 に変化しなかったが（化合物３．２８及び３．２９）、ＳＴ／ＣＢ比率は減少し た（それぞれ１．７１及び１．７２）。ドーパミン輸送体を含んでいない小脳部 位は、比較のためのバックグランド部位として用いた。 体内分布から、３．２５は、静脈内注射３０分後に最も高いＳＴ／ＣＢ比率を 有することが分かった。したがって、３．２５をラットで更に研究した。静脈内 注射２、３０、６０分後及び１２０分後における研究によって、錯体は、初期血 流にしたがい、例えば筋肉、肝臓及び腎臓のような高血流を有する器官に限局す ることが分かった。Ｔc−９９ｍ錯体は、筋肉からは一掃されるが、肝臓での蓄 積は時間と共に増加した（表３．２）。放射線の蓄積は、静脈内注射２分後にす べての脳部位で最も高く、１２０分にわたって徐々に減少していった。線条から のウォッシュアウトが最も遅く、次に皮質、そして海馬であった。線条／小脳（ ＳＴ／ＣＢ）に関して観察された最大部位対比は、注射６０分後における３．５ であった（表３．３）。したがって、ラットにおける追加の遮断研究を、注射６ ０分後に行って、このＴc−９９ｍ化合物の取込み特性を更に決定した。この 一連のラット局所脳における取込み（吸収）（uptake）の研究では、注射６０分 後におけるＳＴ／ＣＢ比率は２．６であった（図１５）。β−ＣＩＴ及びドーパ ミン輸送体配位子（ＳＴ／ＣＢ＝１．０）の適用量（１mg/kg、静脈内に）でラ ットを予め処理することによって、線条における３．２５の特異的取込みを遮断 することができたが；ハルドール（１mg/kg、静脈内に）及び混合された薬理学 的プロフィールを有する薬剤（様々なＣＮＳ受容体には結合するが、ドーパミン 輸送体に結合しない）では遮断することができなかった；遮断効果は観察されな かった。ＳＴ／ＣＢ比率（２．６）は対照ラットと同じであった（図１５）。前 記の結果は、ラット脳の線条における取込みは、ドーパミン輸送体と特異的に関 連していることを示唆した。更に、３．２５と共に保温されたラット脳切片に関 するin vitroオートラジオグラフ法は、ドーパミン輸送体を高密度で有すること が知られている尾状被殻及び嗅結節において、強い標識付けの局所的分布パター ンを明確に示した。 実施例２９ テクネトリン（technetrin）錯体及びレニウム錯体の比較研究 テクネチウム錯体の化学構造の特性を更に決定するために、対応するＲeＯ（I II）錯体であるＲe-３．２５を製造し、その特性を決定した（King，J．Amer．C hem．Soc．提出中；Meegalla，1995，前掲）。非放射性レニウムは、テクネチウ ム-９９に化学的に近いが、放射性物質の処理と関連のある通常の危険がない。 ヘテロ二量体錯体（heterodimeric complex）であるＲe-３．２５に関するＸ線 結晶学は、角錐Ｒe＝Ｏコアー、及びＲe＝Ｏ官能価に対して反対の位置にあるＮ −メチル基を有する予期構造を示した。ラット線条体ホモジネートを用いたin v itro結合研究は、優れた結合親和力（Ｋi ＝ ０．３ｎＭ，配位子として［¹²⁵Ｉ ］-ＩＰＴを用いている；Ｋd ＝ ０．２ｎＭ）を示した。 ラット線条体ホモジネートを用いた、Ｒe錯体３．２３に関するin vitro結合 研究は、優れた結合親和力（Ｋi ＝ ０．３ｎＭ，配位子として［１２５Ｉ］-Ｉ ＰＴを用いている；Ｋd ＝ ０．２ｎＭ）を示した。Kung，1995，前掲。この薬 剤系列の主な欠点は、脳における取込み（静脈内注射２分後におけるラット脳に おける０．１％線量／器官）が非常に低いので、ヒトをイメージした研究には有 益ではない。ドーパミン輸送体をイメージした薬剤として任意の薬剤が更に開発 される前に、ラット脳において少なくとも０．５％線量／器官を生起させる新規 な錯体を得なければならない。にもかかわらず、この［^99mＴc］混合配位子錯体 の系列（ＴcＯ³⁺中心コアーと複合体を成した、アミノビスエタンチオール及び モノチオール）は、受容体分布を反映する、ラット脳における特異的な局所的取 込みを示すテクネチウムで標識された薬剤の第一の例である。 ＊ 錯体の保持時間は、アセトニトリル-５ｍＭジメチルグルタル酸緩衝液、 ｐＨ７（８０：２０）、流量：１mL/分で溶離したＰＲＰ−１カラム （２５０ ｘ ４．１ｍｍ）におけるＨＰＬＣによって測定した。 ＃ 錯体の保持時間は、アセトニトリル-５ｍＭジメチルグルタル酸緩衝液、 ｐＨ７（９０：１０）、流量：１mL/分で溶離したＰＲＰ−１カラム （２５０ ｘ ４．１ｍｍ）におけるＨＰＬＣによって測定した。 実施例３０ 化合物１．１９ａのためのキット配合 キットは：化合物１．１９ａ（１８０ 〜 ２５０ｍｇ）；塩化第一錫（１００ 〜 ２００ｍｇ）；ジソジウムＥＤＴＡ（３００ 〜 ３５０ｍｇ）；２．０Ｎ塩 酸（２００ 〜 ２５０ｍＬ）；及びエタノール（１００ 〜 ２００ｍＬ）を含む 。 以下に示したキット配合：すなわち、 バイアルＡ（反応バイアル）：１．１９ａ ２００μg バイアルＢ：２Ｎ塩酸溶液 バイアルＣ：ＳnＣl₂／グルコヘプトナート、ｐＨ６．７ 無水塩化第一錫（１００mg/mL） ソジウムグルコヘプトナート（２００mg/mL） バイアルＤ：ＥＤＴＡ ０．０５ｍＬ ０．１Ｍ ソジウムＥＤＴＡ バイアルＥ：滅菌燐酸ナトリウム、注射、ＵＳＰ(Abbott，lot 10-288-DK) １つの滅菌空きバイアル及び１つのエタノール（無水）バイアル を用いて化合物１．１９ａを製造した。 滅菌した空のバイアルにおいて、エタノール１．９５ｍＬと２Ｎ塩酸０．０５ ｍＬとを混合し、バイアルＡに対して前記混合物０．１ｍＬを加え、十分に振盪 する。バイアルＢの溶液０．２ｍＬをバイアルＡに加え、バイアルＣの溶液１ｍ ＬをバイアルＡに加えた。バイアルＤの溶液０．０５ｍＬをバイアルＡに加えた 。Ｔc−９９ｍ溶液（０．１ 〜 ０．５ｍＬ）をバイアルＡに加えた。１１２℃ のオートクレーブ中にバイアルＡを約３０分間放置した後、反応バイアル（Ａ） を室温まで冷却した。化合物を分析するとき、予め燐酸ナトリウム（バイアルＥ ）０．４ｍＬが入っている５ｍＬシリンジを用いて、バイアルＡから溶液を抜取 り、十分に混合した。ＴＬＣによって、バイアルＡ中の残留アリコートの放射化 学純度を測定した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ， ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，Ｇ Ｅ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ， ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，Ｐ Ｌ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ (72)発明者 ミーガラ，サナス アメリカ合衆国ペンシルバニア州19206, ドレクセル・ヒル，ドレクセル・ブルッ ク・ドライブ 80−７ (72)発明者 クン，メイ−ピン アメリカ合衆国ペンシルバニア州19096, ワインウッド，フォックスグローブ・レー ン 525 (72)発明者 プロスル，カール アメリカ合衆国デラウェア州19806，ウィ ルミントン，ハミルトン・ストリート 1406

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．下式 （式中、ＸはＨ、Ｃ₁〜 Ｃ₄アルキル、Ｆ、Ｃl、Ｂr及びＩから成る群より選択 され； ＱはＨ、Ｃ₁〜 Ｃ₄アルキル、Ｒ、Ａ₁、Ａ₂、Ａ₃、Ａ₄、Ａ₅、Ａ₆、Ａ₇及びＡ₈ から成る群より選択され； ＺはＲ、ＣＯＮＲＲ₁、ＣＯＲ₁、ＣＯ₂Ｒ₁、ＣＯ₂Ｒ₂、ＣＯ₂Ａ₁、ＣＯ₂Ａ₂、 ＣＯ₂Ａ₃、ＣＯ₂Ａ₄、ＣＯ₂Ａ₅、ＣＯ₂Ａ₆、ＣＯ₂Ａ₇、ＣＯ₂Ａ₈、ＣＯＡ₁、Ｃ ＯＡ₂、ＣＯＡ₃、ＣＯＡ₄、ＣＯＡ₅、ＣＯＡ₆、ＣＯＡ₇、ＣＯＡ₈、ＣＨ₂ＯＡ₁ 、ＣＨ₂ＯＡ₂、ＣＨ₂ＯＡ₃、ＣＨ₂ＯＡ₄、ＣＨ₂ＯＡ₅、ＣＨ₂ＯＡ₆、ＣＨ₂ＯＡ₇ 、ＣＨ₂ＯＡ₈、ＣＨ₂ＮＨＡ₁、ＣＨ₂ＮＨＡ₂、ＣＨ₂ＮＨＡ₃、ＣＨ₂ＮＨＡ₄、Ｃ Ｈ₂ＮＨＡ₅、ＣＨ₂ＮＨＡ₆、ＣＨ₂ＮＨＡ₇、ＣＨ₂ＮＨＡ₈、Ａ₁、Ａ₂、Ａ₃、Ａ₄ 、Ａ₅、Ａ₆、Ａ₇及びＡ₈から成る群より選択され； Ｙは-(ＣＨ₂)_nであり； ＲはＨ、Ｃ₁〜 Ｃ₅アルキルであり； Ｒ₁はＨ、Ｃ₁〜 Ｃ₅アルキルであり； Ｒ₂は複素環式アミンであり； Ａ₁は であり、 Ａ₂は であり、 Ａ₃は であり、 Ａ₄は であり、 Ａ₅は であり、 Ａ₆は であり、 Ａ₇は であり、 Ａ₈は であり、 ＥはＣ₁〜 Ｃ₂アルキルであり； ｎは０、１、２、３、４、５であり； ＭはＴc及びＲeから成る群より選択され； Ｒ₃はＨ、ＣＲ₄、置換又は非置換Ｃ₁〜 Ｃ₅アルコキシ、置換又は非置換Ｃ₆〜 Ｃ₂₄アリール、及び置換又は非置換フェニルアルコキシから成る群より選択さ れ；及び Ｒ₄はＨ及び置換もしくは非置換フェニル基で任意に置換されているＣ₁〜 Ｃ₅ アルキルから成る群より選択され； ただし、Ｑ及びＺの１つ及び１つだけはＡ₁、Ａ₂、Ａ₃、Ａ₄、Ａ₅、Ａ₆、Ａ₇及 びＡ₈から成る群より選択される基を含む）で表される化合物。 ２．該Ｑ基が、Ｒである請求項１記載の化合物。 ２．Ｒが、Ｈ又はＣＨ₃である請求項２記載の化合物。 ３．Ｚが、Ａ₁、Ａ₂、Ａ₃又はＡ₄である請求項３記載の化合物。 ４．Ｚが、ＣＨ₂ＯＡ₁、ＣＨ₂ＯＡ₂、ＣＨ₂ＯＡ₃又はＣＨ₂ＯＡ₄である請求項 ３記載の化合物。 ５．該Ｑ基が、Ａ₁〜 Ａ₈の群から選択される化合物を含む請求項１記載の化 合物。 ６．該Ｚ基が、Ａ₁〜 Ａ₈の群から選択される化合物を含む請求項１記載の化 合物。 ７．Ｘが、Ｃl、Ｆ又はＢrである請求項１記載の化合物。 ８．Ｚが、ＣＯ₂ＣＨ₃である請求項１記載の化合物。 ９．ＸがＣlであり；ＱがＣＨ₃であり；ＺがＡ₁であり；及びｎが１である請 求項１記載の化合物。 １０．ＸがＢrであり；ＱがＣＨ₃であり；ＺがＡ₁であり；及びｎが１である 請求項１記載の化合物。 １１．ＸがＦであり；ＱがＣＨ₃であり；ＺがＡ₁であり；及びｎが１である請 求項１記載の化合物。 １２．ＸがＣlであり；ＱがＣＨ₃であり；ＺがＡ₂であり；ｎが１であり；及 びＭがＴcである請求項１記載の化合物。 １３．ＸがＢrであり；ＱがＣＨ₃であり；ＺがＡ₂であり；ｎが１であり；及 びＭがＴcである請求項１記載の化合物。 １４．ＸがＦであり；ＱがＣＨ₃であり；ＺがＡ₂であり；ｎが１であり；及び ＭがＴcである請求項１記載の化合物。 １５．ＸがＣlであり；ＱがＣＨ₃であり；ＺがＡ₃であり；及びｎが０である 請求項１記載の化合物。 １６．ＸがＢrであり；ＱがＣＨ₃であり；ＺがＡ₃であり；及びｎが０である 請求項１記載の化合物。 １７．ＸがＦであり；ＱがＣＨ₃であり；ＺがＡ₃であり；及びｎが０である請 求項１記載の化合物。 １８．ＸがＣlであり；ＱがＣＨ₃であり；ＺがＡ₄であり；ｎが０であり；及 びＭがＴcである請求項１記載の化合物。 １９．ＸがＢrであり；ＱがＣＨ₃であり；ＺがＡ₄であり；ｎが０であり；及 びＭがＴcである請求項１記載の化合物。 ２０．ＸがＦであり；ＱがＣＨ₃であり；ＺがＡ₄であり；ｎが０であり；及び ＭがＴcである請求項１記載の化合物。 ２１．ＸがＣ₁〜 Ｃ₄アルキル、Ｆ、Ｃl、Ｂr又はＩであり；ＱがＨ又はＣ₁〜 Ｃ₄アルキルであり；ＺがＡ₁、Ａ₂、Ａ₃又はＡ₄であり；Ｒ₃がＨであり；及び ＭがＴcである請求項１記載の化合物。 ２２．ＸがＣ₁〜 Ｃ₄アルキル、Ｆ、Ｃl、Ｂr又はＩであり；Ｒ₃がＨであり； ＱがＡ₁、Ａ₂、Ａ₃又はＡ₄であり；ＺがＣＯ₂Ｒ₁又はＣＯ₂Ｒ₂であり；及びＭが Ｔcである請求項１記載の化合物。 ２３．ＸがＣlであり；ＱがＡ₁であり；Ｒ₃がＨであり；及びＺがＣＯ₂Ｒ₂又 はＣＯ₂ＣＨ₃である請求項１記載の化合物。 ２４．ＸがＢrであり；ＱがＡ₁であり；Ｒ₃がＨであり；及びＺがＣＯ₂Ｒ₂又 はＣＯ₂ＣＨ₃である請求項１記載の化合物。 ２５．ＸがＦであり；ＱがＡ₁であり；Ｒ₃がＨであり；及びＺがＣＯ₂Ｒ₂又は ＣＯ₂ＣＨ₃である請求項１記載の化合物。 ２６．ＸがＣlであり；ＱがＡ₂であり；ＺがＣＯ₂Ｒ₂又はＣＯ₂ＣＨ₃であり； 及びＭがＴcである請求項１記載の化合物。 ２７．ＸがＢrであり；ＱがＡ₂であり；ＺがＣＯ₂Ｒ₂又はＣＯ₂ＣＨ₃であり； 及びＭがＴcである請求項１記載の化合物。 ２８．ＸがＦであり；ＱがＡ₂であり；ＺがＣＯ₂Ｒ₂又はＣＯ₂ＣＨ₃であり； 及びＭがＴcである請求項１記載の化合物。 ２９．ＸがＣlであり；ＱがＡ₃であり；Ｒ₃がＨであり；及びＺがＣＯ₂Ｒ₂又 はＣＯ₂ＣＨ₃である請求項１記載の化合物。 ３０．ＸがＢrであり；ＱがＡ₃であり；Ｒ₃がＨであり；及びＺがＣＯ₂Ｒ₂又 はＣＯ₂ＣＨ₃である請求項１記載の化合物。 ３１．ＸがＦであり；ＱがＡ₃であり；Ｒ₃がＨであり；及びＺがＣＯ₂Ｒ₂又は ＣＯ₂ＣＨ₃である請求項１記載の化合物。 ３２．ＸがＣlであり；ＱがＡ₄であり；ＺがＣＯ₂Ｒ₂又はＣＯ₂ＣＨ₃であり； 及びＭがＴcである請求項１記載の化合物。 ３３．ＸがＢrであり；ＱがＡ₄であり；ＺがＣＯ₂Ｒ₂又はＣＯ₂ＣＨ₃であり； 及びＭがＴcである請求項１記載の化合物。 ３４．ＸがＦであり；ＱがＡ₄であり；ＺがＣＯ₂Ｒ₂又はＣＯ₂ＣＨ₃であり； 及びＭがＴcである請求項１記載の化合物。 ３５．ＸがＣ₁〜 Ｃ₄アルキル、Ｆ、Ｃ1、Ｂr又はＩであり；ＱがＡ₇又はＡ₈ であり；ＺがＣＯ₂Ｒ₁又はＣＯ₂Ｒ₂であり；及びＥがＣ₁〜 Ｃ₂アルキルである 請求項１記載の化合物。 ３７．ＸがＣlであり；ＱがＡ₇であり；ＺがＣＯ₂ＣＨ₃であり；ＥがＣ₁〜 Ｃ₂ アルキルであり；及びＭがＴcである請求項１記載の化合物。 ３８．ＸがＦであり；ＱがＡ₇であり；ＺがＣＯ₂ＣＨ₃であり；ＥがＣ₁〜 Ｃ₂ アルキルであり；及びＭがＴcである請求項１記載の化合物。 ３９．ＸがＢrであり；ＱがＡ₇であり；ＺがＣＯ₂ＣＨ₃であり；ＥがＣ₁〜 Ｃ₂ アルキルであり；及びＭがＴcである請求項１記載の化合物。 ４０．以下の段階：すなわち、 （ａ）下式： （式中、ＸはＨ、Ｃ₁〜 Ｃ₄アルキル、Ｆ、Ｃl、Ｂr及びＩから成る群より選択 され； ＱはＨ、Ｃ₁〜 Ｃ₄アルキル、Ｒ、Ａ₁、Ａ₂、Ａ₃、Ａ₄、Ａ₅、Ａ₆、Ａ₇及びＡ₈ から成る群より選択され； ＺはＲ、ＣＯＮＲＲ₁、ＣＯＲ₁、ＣＯ₂Ｒ₁、ＣＯ₂Ｒ₂、ＣＯ₂Ａ₁、ＣＯ₂Ａ₂、 ＣＯ₂Ａ₃、ＣＯ₂Ａ₄、ＣＯ₂Ａ₅、ＣＯ₂Ａ₆、ＣＯ₂Ａ₇、ＣＯ₂Ａ₈、ＣＯＡ₁、Ｃ ＯＡ₂、ＣＯＡ₃、ＣＯＡ₄、ＣＯＡ₅、ＣＯＡ₆、ＣＯＡ₇、ＣＯＡ₈、ＣＨ₂ＯＡ₁ 、ＣＨ₂ＯＡ₂、ＣＨ₂ＯＡ₃、ＣＨ₂ＯＡ₄、ＣＨ₂ＯＡ₅、ＣＨ₂ＯＡ₆、ＣＨ₂ＯＡ₇ 、ＣＨ₂ＯＡ₈、ＣＨ₂ＮＨＡ₁、ＣＨ₂ＮＨＡ₂、ＣＨ₂ＮＨＡ₃、ＣＨ₂ＮＨＡ₄、Ｃ Ｈ₂ ＮＨＡ₅、ＣＨ₂ＮＨＡ₆、ＣＨ₂ＮＨＡ₇、ＣＨ₂ＮＨＡ₈、Ａ₁、Ａ₂、Ａ₃、Ａ₄、 Ａ₅、Ａ₆、Ａ₇及びＡ₈から成る群より選択され； Ｙは-(ＣＨ₂)_nであり； ＲはＨ、Ｃ₁〜 Ｃ₅アルキルであり； Ｒ₁はＨ、Ｃ₁〜 Ｃ₅アルキルであり； Ｒ₂は複素環式アミンであり； Ａ₁は であり、 Ａ₂は であり、 Ａ₃は であり、 Ａ₄は であり、 Ａ₅は であり、 Ａ₆は であり、 Ａ₇は であり、 Ａ₈は であり、 ＥはＣ₁〜 Ｃ₂アルキルであり； ｎは０、１、２、３、４、５であり； ＭはＴc及びＲeから成る群より選択され； Ｒ₃はＨ、ＣＲ₄、置換又は非置換Ｃ₁〜 Ｃ₅アルコキシ、置換又は非置換Ｃ₆〜 Ｃ₂₄アリール、及び置換又は非置換フェニルアルコキシから成る群より選択 され；及び Ｒ₄はＨ及び置換もしくは非置換のフェニル基で任意に置換されているＣ₁〜Ｃ₅ アルキルから成る群より選択され； ただし、Ｑ及びＺの１つ及び１つだけはＡ₁、Ａ₂、Ａ₃、Ａ₄、Ａ₅、Ａ₆、Ａ₇及 びＡ₈から成る群より選択される基を含む）を有する化合物を哺乳動物中に導入 する段階 を含む哺乳動物におけるニューロン機能をモニターするための診断方法。 ４１．該診断イメージングが、単一光子射出コンピュータ断層撮影法を用いて 行われる請求項４０記載の方法。 ４２．薬剤学的に許容可能な担体中に又は希釈剤中に溶解又は分散された請求 項１記載の化合物。 ４３．以下の：すなわち、 （ａ）下式： （式中、ＸはＨ、Ｃ₁〜 Ｃ₄アルキル、Ｆ、Ｃl、Ｂr及びＩから成る群より選択 され； ＱはＨ、Ｃ₁〜 Ｃ₄アルキル、Ｒ、Ａ₁、Ａ₂、Ａ₃、Ａ₄、Ａ₅、Ａ₆、Ａ₇及びＡ₈ から成る群より選択され； ＺはＲ、ＣＯＮＲＲ₁、ＣＯＲ₁、ＣＯ₂Ｒ₁、ＣＯ₂Ｒ₂、ＣＯ₂Ａ₁、ＣＯ₂Ａ₂、 ＣＯ₂Ａ₃、ＣＯ₂Ａ₄、ＣＯ₂Ａ₅、ＣＯ₂Ａ₆、ＣＯ₂Ａ₇、ＣＯ₂Ａ₈、ＣＯＡ₁、Ｃ ＯＡ₂、ＣＯＡ₃、ＣＯＡ₄、ＣＯＡ₅、ＣＯＡ₆、ＣＯＡ₇、ＣＯＡ₈、ＣＨ₂ＯＡ₁ 、ＣＨ₂ＯＡ₂、ＣＨ₂ＯＡ₃、ＣＨ₂ＯＡ₄、ＣＨ₂ＯＡ₅、ＣＨ₂ＯＡ₆、ＣＨ₂ＯＡ₇ 、ＣＨ₂ＯＡ₈、ＣＨ₂ＮＨＡ₁、ＣＨ₂ＮＨＡ₂、ＣＨ₂ＮＨＡ₃、ＣＨ₂ＮＨＡ₄、Ｃ Ｈ₂ＮＨＡ₅、ＣＨ₂ＮＨＡ₆、ＣＨ₂ＮＨＡ₇、ＣＨ₂ＮＨＡ₈、Ａ₁、Ａ₂、Ａ₃、Ａ₄ 、 Ａ₅、Ａ₆、Ａ₇及びＡ₈から成る群より選択され； Ｙは-(ＣＨ₂)_nであり； ＲはＨ、Ｃ₁〜 Ｃ₅アルキルであり； Ｒ₁はＨ、Ｃ₁〜 Ｃ₅アルキルであり； Ｒ₂は複素環式アミンであり； Ａ₁は であり、 Ａ₂は であり、 Ａ₃は であり、 Ａ₄は であり、 Ａ₅は であり、 Ａ₆は であり、 Ａ₇は であり、 Ａ₈は であり、 ＥはＣ₁〜 Ｃ₂アルキルであり； ｎは０、１、２、３、４、５であり； ＭはＴc及びＲeから成る群より選択され； Ｒ₃はＨ、ＣＲ₄、置換又は非置換Ｃ₁〜 Ｃ₅アルコキシ、置換又は非置換Ｃ₆〜 Ｃ₂₄アリール、及び置換又は非置換フェニルアルコキシから成る群より選択 され；及び Ｒ₄はＨ及び置換もしくは非置換フェニル基で任意に置換されているＣ₁〜 Ｃ₅ アルキルから成る群より選択され、； ただしＱ及びＺの１つ及び１つだけはＡ₁、Ａ₂、Ａ₃、Ａ₄、Ａ₅、Ａ₆、Ａ₇及び Ａ₈から成る群より選択される基を含む）で表される化合物を含む凍結乾燥組成 物、及び （ｂ）還元剤 を含む診断キット。 ４４．該還元剤が、第一錫グルコヘプトナート、塩化第一錫、第一錫マンニト ール、亜硫酸水素ナトリウム及びそれらの組合わせから成る群より選択される請 求項４３記載のキット。 ４５．ＸがＣl、Ｆ又はＢrであり；ＱがＣＨ₃であり、ＺがＡ₁又はＡ₂であり ；及びｎが１である請求項４３記載のキット。 ４６．ＸがＣl、Ｆ又はＢrであり；ＱがＣＨ₃であり、ＺがＡ₃又はＡ₄であり ；及びｎが０である請求項４３記載のキット。 ４７．ＸがＣl、Ｆ又はＢrであり；ＱがＣＨ₃であり、ＺがＡ₁又はＡ₂であり ；及びｎが１である請求項４４記載のキット。 ４８．ＸがＣl、Ｆ又はＢrであり；ＱがＣＨ₃であり、ＺがＡ₃又はＡ₄であり ；及びｎが０である請求項４４記載のキット。 ４９．ＸがＣl、Ｆ又はＢrであり；ＱがＣＨ₃であり、ＺがＣＨ₂ＯＡ₁又はＣ Ｈ₂ＯＡ₂であり；及びｎが１である請求項４３記載のキット。 ５０．ＸがＣl、Ｆ又はＢrであり；ＱがＣＨ₃であり、ＺがＣＨ₂ＯＡ₃又はＣ Ｈ₂ＯＡ₄であり；及びｎが０である請求項４３記載のキット。 ５１．ＸがＣl、Ｆ又はＢrであり；ＱがＣＨ₃であり、ＺがＣＨ₂ＯＡ₁又はＣ Ｈ₂ＯＡ₂であり；及びｎが１である請求項４４記載のキット。 ５２．ＸがＣl、Ｆ又はＢrであり；ＱがＣＨ₃であり、ＺがＣＨ₂ＯＡ₃又はＣ Ｈ₂ＯＡ₄であり；及びｎが０である請求項４４記載のキット。 ５３．下式 （式中、ＸはＨ、Ｆ、Ｃl、Ｂr及びＩから成る群より選択され； ＹはＲ、Ａ₁、Ａ₂、Ａ₃、Ａ₄及びＡ₅から成る群より選択され； ＺはＨ、ＣＯ₂Ｒ₁、ＣＯＲ₁、ＣＮＲ₁、ＣＮＯＲ₁、ＣＯ₂Ａ₁、ＣＯ₂Ａ₂、Ｃ Ｏ₂Ａ₃、ＣＯ₂Ａ₄、ＣＯ₂Ａ₅、ＣＯＡ₁、ＣＯＡ₂、ＣＯＡ₃、ＣＯＡ₄、ＣＯＡ₅ 、ＣＮＡ₁、ＣＮＡ₂、ＣＮＡ₃、ＣＮＡ₄、ＣＮＡ₅、ＣＮＯＲ₁Ａ₁、ＣＮＯＲ₁Ａ₂ 、ＣＮＯＲ₁Ａ₃、ＣＮＯＲ₁Ａ₄、ＣＮＯＲ₁Ａ₅、Ａ₁、Ａ₂、Ａ₃、Ａ₄及びＡ₅か ら成る群より選択され； ＲはＣ₁〜 Ｃ₄アルキルであり； Ｒ₁はＣ₁〜 Ｃ₄アルキルであり； Ａ₁は であり、 Ｒ₂はＣＨ₃及びＣＨ₂ＣＨ₃から選択され； Ａ₂は であり、 Ａ₃は であり、 Ａ₄は であり、 Ａ₅は であり、 ｎは１、２、３又は４であり； ＭはＴc及びＲeから成る群より選択され； Ｒ₃はＨ、ＣＲ₄、ＣＯ₂Ｒ₄、ＣＨＯＲ₄、ＣＨ₂ＮＨＲ₄、Ｃ(Ｏ)ＮＨ₄、置換又 は非置換Ｃ₁〜 Ｃ₅アルコキシ、置換又は非置換Ｃ₆〜 Ｃ₂₄アリール、及び置換 又は非置換フェニルアルコキシから成る群より選択され；及び Ｒ₄はＨ及び置換もしくは非置換フェニル基で任意に置換されているＣ₁〜 Ｃ₅ アルキルから成る群より選択され、； 上記Ｙ及びＺの１つ及び１つだけはＡ₁、Ａ₂、Ａ₃、Ａ₄及びＡ₅から成る群より 選択される基を含む）で表される化合物。