CN105949190B - 一种制备1，8-萘啶及衍生物的方法 - Google Patents

一种制备1，8-萘啶及衍生物的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN105949190B
CN105949190B CN201610524086.7A CN201610524086A CN105949190B CN 105949190 B CN105949190 B CN 105949190B CN 201610524086 A CN201610524086 A CN 201610524086A CN 105949190 B CN105949190 B CN 105949190B
Authority
CN
China
Prior art keywords
naphthyridines
derivative
compound
preparing
formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201610524086.7A
Other languages
English (en)
Other versions
CN105949190A (zh
Inventor
马绍辉
盛健彰
崔宁宁
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Yantai K-Boom Medical Technology Co Ltd
Original Assignee
Yantai K-Boom Medical Technology Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Yantai K-Boom Medical Technology Co Ltd filed Critical Yantai K-Boom Medical Technology Co Ltd
Priority to CN201610524086.7A priority Critical patent/CN105949190B/zh
Publication of CN105949190A publication Critical patent/CN105949190A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN105949190B publication Critical patent/CN105949190B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

本发明提供了一种制备1,8‑萘啶及衍生物的方法，在酸中加入氧化剂和式Ⅰ化合物或其盐得到反应液。搅拌和加热反应液，均匀滴加式Ⅱ化合物进行反应，冷却至室温，用碱性溶液中和，用溶剂萃取水相得到有机相。减压浓缩有机相除去溶剂，得到式III化合物。本发明的方法克服了Skraup法合成1,8‑萘啶及衍生物收率低和成本高的缺点。

Description

一种制备1，8-萘啶及衍生物的方法
技术领域
本发明涉及一种制备1,8-萘啶及衍生物的方法，涉及萘啶类衍生物的合成领域。
背景技术
1，8-萘啶及衍生物具有良好的生物活性，到目前为止，1，8-萘啶类化合物在生物、制药、荧光探针等方面吸引了众多科学家，尤其是在与DNA 作用、治疗艾滋病以及作为核酸的荧光标记器等方面具有诱人的发展前景。
1，8-萘啶及衍生物的合成方法有多种，主要有改进的Skraup、Combes、Friedlander等合成方法，以及与EMME的反应。Skraup法广泛应用于萘啶类化合物的合成，使用浓硫酸、间硝基苯磺酸钠、水和硫酸亚铁、硼酸体系，该方法对于合成1，8-萘啶的收率很低，只有20-30％；Combes法需要两步反应，步骤长；而Friedlander法原料不易得，生产成本高。
发明内容
针对现有技术存在的不足，本发明进行研究和改进，提供一种制备1,8- 萘啶及衍生物的方法，提高了收率并降低生产成本。
本发明解决上述技术问题的技术方案如下，一种1,8-萘啶及衍生物的制备方法包括如下步骤：
(1)在酸中加入氧化剂和式Ⅰ化合物或其盐得到反应液；
(2)搅拌并加热步骤(1)中的反应液，均匀滴加式Ⅱ化合物进行反应，冷却至室温，用碱性溶液中和，用溶剂萃取水相得到有机相；
(3)将步骤(2)中得到的有机相减压浓缩除去溶剂，得到式Ⅲ化合物。
本发明所述的2-氯-1,8-萘啶及衍生物的合成路线如下式 所示：
其中，R1代表H、OH、NH2或CH3；R2代表H、OH、NH2或CH3；R3代表H、OH、NH2或CH3；R4代表H或C1-C3烷基。
进一步的，在所述步骤(3)中，将得到的有机相减压浓缩除去溶剂后，残留物升华得到1,8-萘啶及衍生物。
进一步的，在所述步骤(3)中，将得到的有机相减压浓缩除去溶剂后，将残留物减压蒸馏得到1,8-萘啶及衍生物得到1,8-萘啶及衍生物。
进一步的，在所述步骤(3)中，将得到的有机相减压浓缩除去溶剂后，用石油醚加热溶解残留物，活性炭脱色后，冷却结晶得到1,8-萘啶及衍生物。
优选的，在所述步骤(1)中，酸为盐酸、硫酸或乙酸中的一种或者两种以上的混合液，酸与式Ⅰ化合物的摩尔比为1-20：1。
优选的，在所述步骤(2)中，溶剂为乙酸乙酯、四氢呋喃、1，4-二氧六环、二氯甲烷、甲苯中的一种或两种以上的混合物。
优选的，所述氧化剂碘，氧化剂与式Ⅰ化合物的摩尔比为0.1-4：1。
优选的，滴加的式Ⅱ化合物与式Ⅰ化合物的摩尔比为1.1-10：1，滴加时反应液的温度为50-120℃，滴加所消耗的时间为2-10h。
优选的，所述碱性溶液为氢氧化钠水溶液、氨水、碳酸钠水溶液、碳酸钾水溶液其中的一种或者两种以上的混合液，中和后的pH值为8-10。
本发明的要点在于：通过选择更加稳定的缩醛取代醛，提供一个1，8- 萘啶及衍生物的Doebner–Miller合成方法。
本发明的有益效果是：本发明的方法合成1,8-萘啶及衍生物的收率稳定在62％-85％，是Skraup法的2-4倍，降低了生产成本。
附图说明
图1为式Ⅰ化合物的结构式；
图2为式Ⅱ化合物的结构式；
图3为式Ⅲ化合物的结构式；
具体实施方式
以下结合附图对本发明的原理和特征进行描述，所举实例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。
实施例一
1,8-萘啶的合成
向装有温度计、回流冷凝管、恒压滴液漏斗和机械搅拌器的1L四口烧瓶中，加入1.58L(19mol)36％盐酸，94g(1mol)2-氨基吡啶，50.8g(0.2 mol)碘，60g(1mol)乙酸。开启搅拌和加热，保持反应瓶内温度95-100℃，在2h内均匀滴加156.5g(1.2mol)丙烯醛缩二乙醇，滴加完后继续反应3 h。冷却至室温，小心用40％氢氧化钠水溶液中和至pH＝8，用乙酸乙酯反复萃取水相，减压浓缩除去溶剂，残留物减压蒸馏得到白色结晶的1,8-萘啶。熔点：99-101℃。
实施例二
2-甲基-1,8-萘啶的合成
向装有温度计、回流冷凝管、恒压滴液漏斗和机械搅拌器的500mL四口烧瓶中，加入250mL(3mol)36％盐酸，54g(0.5mol)2-氨基-6-甲基吡啶，12.7g(0.05mol)碘，30g(0.5mol)乙酸。开启搅拌和加热，保持反应瓶内温度95-100℃，在3h内均匀滴加96.3g(0.55mol)丙烯醛缩二乙醇，滴加完后继续反应5h。冷却至室温，小心用40％氢氧化钠水溶液中和至pH＝8，用乙酸乙酯萃取水相，减压浓缩除去溶剂，残留物减压蒸馏得到白色结晶的2-甲基-1,8-萘啶。熔点：97-98℃。
实施例三
4-甲基-1,8-萘啶的合成
向装有温度计、回流冷凝管、恒压滴液漏斗和机械搅拌器的500mL四口烧瓶中，加入250mL(3mol)36％盐酸，54g(0.5mol)2-氨基-4-甲基吡啶，25.4g(0.1mol)碘，30g(0.5mol)乙酸。开启搅拌和加热，保持反应瓶内温度95-100℃，在3h内均匀滴加88.3g(0.6mol)丙烯醛缩二乙醇，滴加完后继续反应5h时。冷却至室温，小心用40％氢氧化钠水溶液中和至pH＝8，用乙酸乙酯萃取水相，减压浓缩除去溶剂，残留物升华得到白色结晶的4-甲基-1,8-萘啶。熔点：204-205℃。
实施例四
2,4-二甲基-1,8-萘啶的合成
向装有温度计、回流冷凝管、恒压滴液漏斗和机械搅拌器的500mL四口烧瓶中，加入20.8mL(0.25mol)36％盐酸，54g(0.5mol)2-氨基-4,6- 二甲基吡啶，508g(2mol)碘，15g(0.25mol)乙酸。开启搅拌和加热，保持反应瓶内温度95-100℃，在3h内均匀滴加735.8g(5mol)丙烯醛缩二乙醇，滴加完后继续反应5h。冷却至室温，小心用40％氢氧化钠水溶液中和至pH＝8，用乙酸乙酯萃取水相，减压浓缩除去溶剂，残留物用石油醚加热溶解，活性炭脱色，冷却结晶得到2，4-二甲基-1,8-萘啶，类白色絮状固体。熔点：84-87℃。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种制备1,8-萘啶及衍生物的方法，其特征在于：通过将式Ⅱ化合物滴加到式Ⅰ化合物或其盐、氧化剂和酸的反应液中制备式Ⅲ化合物，其合成路线为：
其中，R1代表H、OH、NH2或CH3；R2代表H、OH、NH2或CH3；R3代表H、OH、NH2或CH3；R4代表H或C1-C3烷基；
所述氧化剂为碘，氧化剂与式Ⅰ化合物的摩尔比为0.1-4：1。
2.根据权利要求1所述的制备1,8-萘啶及衍生物的方法：所述制备方法包括如下步骤：
(1)在酸中加入氧化剂和式Ⅰ化合物或其盐得到反应液；
(2)搅拌并加热步骤(1)中的反应液，均匀滴加式Ⅱ化合物进行反应，冷却至室温，用碱性溶液中和，用溶剂萃取水相得到有机相；
(3)将步骤(2)中得到的有机相减压浓缩除去溶剂，得到式Ⅲ化合物。
3.根据权利要求2所述的制备1,8-萘啶及衍生物的方法，其特征在于：在所述步骤(3)中，将得到的有机相减压浓缩除去溶剂后，残留物升华得到1,8-萘啶及衍生物。
4.根据权利要求2所述的制备1,8-萘啶及衍生物的方法，其特征在于：在所述步骤(3)中，将得到的有机相减压浓缩除去溶剂后，将残留物减压蒸馏得到1,8-萘啶及衍生物。
5.根据权利要求2所述的制备1,8-萘啶及衍生物的方法，其特征在于：在所述步骤(3)中，将得到的有机相减压浓缩除去溶剂后，用石油醚加热溶解残留物，活性炭脱色后，冷却结晶得到1,8-萘啶及衍生物。
6.根据权利要求2所述的制备1,8-萘啶及衍生物的方法，其特征在于：在所述步骤(1)中，酸为盐酸、硫酸或乙酸中的一种或者两种以上的混合液，酸与式Ⅰ化合物的摩尔比为1-20：1。
7.根据权利要求2所述的制备1,8-萘啶及衍生物的方法，其特征在于：在所述步骤(2)中，溶剂为乙酸乙酯、四氢呋喃、1，4-二氧六环、二氯甲烷、甲苯中的一种或两种以上的混合物。
8.根据权利要求1或2所述的制备1,8-萘啶及衍生物的方法，其特征在于：滴加的式Ⅱ化合物与式Ⅰ化合物的摩尔比为1.1-10：1，滴加时反应液的温度为50-120℃，滴加所消耗的时间为2-10h。
9.根据权利要求2所述的制备1,8-萘啶及衍生物的方法，其特征在于：所述碱性溶液为氢氧化钠水溶液、氨水、碳酸钠水溶液、碳酸钾水溶液中的一种或者两种以上的混合液，中和后的pH值为8-10。
CN201610524086.7A 2016-07-04 2016-07-04 一种制备1，8-萘啶及衍生物的方法 Active CN105949190B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610524086.7A CN105949190B (zh) 2016-07-04 2016-07-04 一种制备1，8-萘啶及衍生物的方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610524086.7A CN105949190B (zh) 2016-07-04 2016-07-04 一种制备1，8-萘啶及衍生物的方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN105949190A CN105949190A (zh) 2016-09-21
CN105949190B true CN105949190B (zh) 2018-06-29

Family

ID=56903408

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201610524086.7A Active CN105949190B (zh) 2016-07-04 2016-07-04 一种制备1，8-萘啶及衍生物的方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN105949190B (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112778306B (zh) * 2021-03-08 2024-01-26 吉林化工学院 一种1,8-萘啶衍生物的合成方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9700895D0 (en) * 1997-01-17 1997-03-05 Lilly Co Eli Pharmaceutical compounds
MXPA04009435A (es) * 2002-03-29 2005-01-25 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de quinolina y quinolinona radiomarcados y su uso como ligandos de receptor de glutamato metabotropico.
CN103224509B (zh) * 2013-05-10 2015-12-02 郑州大学 一种氟硼荧光衍生物、其制备方法及应用
CN105061421A (zh) * 2015-07-20 2015-11-18 中国石油大学(华东) 一种制备2-氯-1, 8-萘啶类衍生物的方法
CN105399739A (zh) * 2015-12-02 2016-03-16 苏州汉德创宏生化科技有限公司 1,8-萘啶-2-胺的合成方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN105949190A (zh) 2016-09-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101357911B (zh) 合成(z)-2-(α-甲氧亚胺)呋喃乙酸铵的方法
CN108610324A (zh) 一种硫酸乙烯酯的制备方法
CN105949190B (zh) 一种制备1，8-萘啶及衍生物的方法
CN104003934B (zh) 6-氯-3-氟-2-吡啶甲酸的合成
CN105408293A (zh) 氟化甲烷的制造方法
CN101328173B (zh) 一种制备6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑盐酸盐的方法
CN102531950A (zh) 一种制备苄氧胺盐酸盐的方法
CN104151198A (zh) 一种n-亚硝基二(氰甲基)胺的合成方法
CN102757390B (zh) 一种制备2-甲氧基-4-肼基-5-氟嘧啶的方法
CN105801484A (zh) 一种吡唑基丙烯腈类化合物的制备方法
CN105315258A (zh) 富马酸沃诺拉赞多晶型及其制备方法
CN102816116B (zh) 一种6-羟基-2（1h）-喹啉酮化合物的合成方法
CN102993088A (zh) 一种4-羟基-2-吡啶酮的制备方法
CN103922934B (zh) 活泼亚甲基化合物的烷基化方法
CN102746180B (zh) 羟乙基双脂肪酰胺的制备方法
CN105175370A (zh) 一种2-氟-5-[(3-氧代-1(3h)-异苯并呋喃亚基)甲基]苯腈的合成方法
CN105130908B (zh) 4,6‑二烷氧基‑2‑氰基甲基嘧啶的制备方法及其合成中间体
CN104370961B (zh) 一种相转移催化水解制备异辛基膦酸单异辛酯的方法
CN104387328A (zh) 一种制备2-氯嘧啶的方法
CN101402559B (zh) 一种d,l-萘普生的精制方法
CN103936662B (zh) 1-r1-3,3-二氟-4-r2-哌啶及其衍生物的制备方法
CN101824000B (zh) 1-甲基-3-三氟甲基吡唑的合成方法
CN103145628B (zh) 一种厄洛替尼一水合物晶型i的制备方法
CN102633625A (zh) 对氟肉桂酸的制备方法
CN102816115B (zh) 一种羟基取代-3,4-二氢-2（1h）-喹啉酮类化合物的合成方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
CB03 Change of inventor or designer information

Inventor after: Ma Shaohui

Inventor after: Sheng Jianzhang

Inventor after: Cui Ningning

Inventor before: Chen Jinchun

Inventor before: Ma Shaohui

Inventor before: Sheng Jianzhang

Inventor before: Cui Ningning

CB03 Change of inventor or designer information
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant