CN101328173B - 一种制备6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑盐酸盐的方法 - Google Patents

一种制备6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑盐酸盐的方法 Download PDF

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一种制备6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异噁唑盐酸盐的方法，它利用2，4-二氟苯基(4-哌啶基)甲酮肟或其盐酸盐在含有碱金属氢氧化物的非质子溶剂中经环合反应、成盐两步骤制成；所述2，4-二氟苯基(4-哌啶基)甲酮肟或其盐酸盐与碱金属氢氧化物的摩尔配比为1∶1～3。本发明可以有效防止对位上的F原子参与反应，避免生成二聚物(V)，进而排除了后续制备利培酮生成二聚物(VI)的可能。以成盐方式直接结晶析出目的物晶体，解决了用甲苯萃取、浓缩、石油醚结晶所带来的有机溶剂使用种类多，操作复杂，收率低的问题。所制得的目的物收率在80％以上，纯度大于99％。

Description

一种制备6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异噁唑盐酸盐的方法
技术领域
本发明涉及一种化合物的制备方法，尤其是涉及6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异噁唑盐酸盐，属化学合成技术领域。
背景技术
利培酮是结构式为(I)化合物的通用名，其化学名为3-[2-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]-2-甲基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮，是一种强效的用于治疗精神病障碍的5-羟色胺拮抗剂，特别用于治疗精神分裂症。
目前，已报道了多种合成利培酮的方法，在这些制备利培酮的方法中使用到了中间体苯并异噁唑衍生物即6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异噁唑盐酸盐，其结构如式(II)。
Figure S2008100555067D00012
匈牙利专利HU-195,793以及与之对应的欧洲专利EP-196132公开了一种制备利培酮的方法，该方法是使式(III)结构化合物与式(II)化合物反应而得利培酮。
Figure S2008100555067D00013
其中，W为卤素等。
此方法中，6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异噁唑盐酸盐由式(IV)结构化合物2，4-二氟苯基(4-哌啶基)甲酮肟在氢氧化钾水溶液经过高温反应制得。
在反应过程中，邻位F原子与肟羟基发生环合反应得到目的化合物，但是，对位上的F原子也参与了反应，生成5％的二聚物，如式(V)。
Figure S2008100555067D00022
该二聚物(V)的水溶性低而且不能通过再结晶除去。因此，由于该二聚物(V)的存在，直接导致用含有该二聚物(V)的6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异噁唑盐酸盐去制备利培酮时，最终产物中将含有3％的杂质二聚物(VI)。
Figure S2008100555067D00023
由于二聚物(VI)的水溶性低，因此，从利培酮中分离该二聚物(VI)非常困难，直接影响了利培酮的收率。加之，该二聚物(VI)的存在，使得利培酮的使用增加了不确切的危险因素，影响了利培酮药效的发挥。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有技术之不足提供一种制备6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异噁唑盐酸盐的方法，该方法具有简单易行、收率高的特点。
本发明目的是由以下述技术方案实现的：
一种制备6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异噁唑盐酸盐的方法，它利用2，4-二氟苯基(4-哌啶基)甲酮肟或其盐酸盐在含有碱金属氢氧化物的非质子溶剂中经环合反应、成盐两步骤制成；所述2，4-二氟苯基(4-哌啶基)甲酮肟或其盐酸盐与碱金属氢氧化物的摩尔配比为1∶1～3。
上述制备6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异噁唑盐酸盐的方法，所述非质子溶剂是丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、四氢呋喃、甲苯或二甲苯中的一种。
上述制备6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异噁唑盐酸盐的方法，所述2，4-二氟苯基(4-哌啶基)甲酮肟或其盐酸盐与非质子溶剂的用量以w/v计为1(2，4-二氟苯基(4-哌啶基)甲酮肟或其盐酸盐重量)∶5~20(非质子溶剂体积)。
上述制备6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异噁唑盐酸盐的方法，所述成盐是在反应结束后，加无水硫酸钠干燥，过滤，向滤液中通入HCl气体，结晶析出，即得6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异噁唑盐酸盐。
上述制备6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异噁唑盐酸盐的方法，所述碱金属氢氧化物为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的一种或其混合物。
上述制备6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异噁唑盐酸盐的方法，所述环合反应的温度为10～80℃，回流反应时间为0.5～6小时。
本发明使2，4-二氟苯基(4-哌啶基)甲酮肟或其盐酸盐与碱金属氢氧化物在非质子溶剂中反应，可以使邻位F原子能够与肟羟基发生充分的环合反应而得到目的化合物，而且可以有效防止对位上的F原子参与反应，避免生成二聚物(V)，进而排除了后续制备利培酮生成二聚物(VI)的可能。反应结束后，通过加无水硫酸钠干燥，过滤，向滤液中通入HCl气体，以成盐的方式直接结晶析出晶体，解决了用甲苯萃取、浓缩、石油醚结晶所带来的有机溶剂使用种类多，操作复杂，收率低的问题。所制得的6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异噁唑盐酸盐收率在80％以上，纯度大于99％。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明作进一步说明：
实施例1
室温搅拌下，将2，4-二氟苯基(4-哌啶基)甲酮肟盐酸盐13.6g(0.049mol)，固体KOH粉末6.9g(0.123mol)与丙酮109ml混合，升温至55～60℃，回流反应2小时；反应结束后，加入适量无水硫酸钠干燥，降温至室温，搅拌30分钟，过滤；向滤液中通入HCl气体，结晶析出；过滤，干燥，得到6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异噁唑盐酸盐12.25g，收率97.47％，含量＞99％。
实施例2
室温搅拌下，将2，4-二氟苯基(4-哌啶基)甲酮肟盐酸盐13.6g(0.049mol)，固体KOH粉末8.23g(0.147mol)与N，N-二甲基甲酰胺136ml混合，升温至40～45℃，回流反应3小时；反应结束后，加入适量无水硫酸钠，降温至室温，搅拌30分钟，过滤；向滤液中通入HCl气体，结晶析出；过滤，干燥，得到6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异噁唑盐酸盐11.69g，收率93.01％，含量＞99％。
实施例3
室温搅拌下，将2，4-二氟苯基(4-哌啶基)甲酮肟24g(0.1mol)，固体KOH粉末11.2g(0.2mol)与N，N-二甲基乙酰胺120ml混合，升温至45～50℃，回流反应1小时；反应结束后，加入适量无水硫酸钠，降温至室温，搅拌30分钟，过滤；向滤液中通入HCl气体，结晶析出；过滤，干燥，得到6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异噁唑盐酸盐24.55g，收率95.7％，含量＞99％。
实施例4
室温搅拌下，将2，4-二氟苯基(4-哌啶基)甲酮肟19.2g(0.08mol)，固体KOH粉末4.48g(0.08mol)与二甲亚砜230ml混合，升温至15～20℃，回流反应3小时；反应结束后，加入适量无水硫酸钠，降温至室温，搅拌30分钟，过滤；向滤液中通入HCl气体，结晶析出；过滤，干燥，得到6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异噁唑盐酸盐18.32g，收率89.3％，含量＞99％。
实施例5
室温搅拌下，将2，4-二氟苯基(4-哌啶基)甲酮肟盐酸盐13.8g(0.05mol)，固体KOH粉末7g(0.125mol)与甲苯193ml混合，升温至60～65℃，回流反应6小时；反应结束后，加入适量无水硫酸钠，降温至室温，搅拌30分钟，过滤；向滤液中通入HCl气体，结晶析出；过滤，干燥，得到6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异噁唑盐酸盐10.79g，收率84.2％，含量＞99％。
实施例6
室温搅拌下，将2，4-二氟苯基(4-哌啶基)甲酮肟盐酸盐16.59g(0.06mol)，固体KOH粉末10.08g(0.18mol)与二甲苯265ml混合，升温至65～70℃，回流反应5小时；反应结束后，加入适量无水硫酸钠，降温至室温，搅拌30分钟，过滤；向滤液中通入HCl气体，结晶析出；过滤，干燥，得到6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异噁唑盐酸盐13.25g，收率86.1％，含量＞99％。
实施例7
室温搅拌下，将2，4-二氟苯基(4-哌啶基)甲酮肟13.44g(0.056mol)，固体KOH粉末9.41g(0.168mol)与丙酮242ml混合，升温至20～25℃，回流反应4小时；反应结束后，加入适量无水硫酸钠，降温至室温，搅拌30分钟，过滤；向滤液中通入HCl气体，结晶析出；过滤，干燥，得到6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异噁唑盐酸盐13.72g，收率95.5％，含量＞99％。
实施例8
室温搅拌下，将2，4-二氟苯基(4-哌啶基)甲酮肟盐酸盐18.72g(0.078mol)，固体KOH粉末8.74g(0.156mol)与N，N-二甲基甲酰胺375ml混合，升温至10～15℃，回流反应4小时；反应结束后，加入适量无水硫酸钠，降温至室温，搅拌30分钟，过滤；向滤液中通入HCl气体，结晶析出；过滤，干燥，得到6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异噁唑盐酸盐19.15g，收率95.7％，含量＞99％。
实施例9
室温搅拌下，将2，4-二氟苯基(4-哌啶基)甲酮肟盐酸盐15.21g(0.055mol)，固体KOH粉末3.08g(0.055mol)与N，N-二甲基乙酰胺92ml混合，升温至70～75℃，回流反应0.5小时；反应结束后，加入适量无水硫酸钠，降温至室温，搅拌30分钟，过滤；向滤液中通入HCl气体，结晶析出；过滤，干燥，得到6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异噁唑盐酸盐12.88g，收率91.3％，含量＞99％。
实施例10
室温搅拌下，将2，4-二氟苯基(4-哌啶基)甲酮肟盐酸盐20.74g(0.075mol)，固体KOH粉末10.53g(0.188mol)与二甲亚砜287ml混合，升温至50～55℃，回流反应0.5小时；反应结束后，加入适量无水硫酸钠，降温至室温，搅拌30分钟，过滤；向滤液中通入HCl气体，结晶析出；过滤，干燥，得到6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异噁唑盐酸盐17.45g，收率90.7％，含量＞99％。
实施例11
室温搅拌下，将2，4-二氟苯基(4-哌啶基)甲酮肟18.72g(0.078mol)，固体KOH粉末8.74g(0.156mol)与N-甲基吡咯烷酮206ml混合，升温至25～30℃，回流反应3小时；反应结束后，加入适量无水硫酸钠，降温至室温，搅拌30分钟，过滤；向滤液中通入HCl气体，结晶析出；过滤，干燥，得到6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异噁唑盐酸盐17.53g，收率87.6％，含量＞99％。
实施例12
室温搅拌下，将2，4-二氟苯基(4-哌啶基)甲酮肟盐酸盐15.21g(0.055mol)，固体KOH粉末3.08g(0.055mol)与乙二醇二甲醚198ml混合，升温至30～35℃，回流反应6小时；反应结束后，加入适量无水硫酸钠，降温至室温，搅拌30分钟，过滤；向滤液中通入HCl气体，结晶析出；过滤，干燥，得到6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异噁唑盐酸盐12.03g，收率85.3％，含量＞99％。
实施例13
室温搅拌下，将2，4-二氟苯基(4-哌啶基)甲酮肟盐酸盐20.74g(0.075mol)，固体KOH粉末10.53g(0.188mol)与四氢呋喃311ml混合，升温至60～65℃，回流反应2小时；反应结束后，加入适量无水硫酸钠，降温至室温，搅拌30分钟，过滤；向滤液中通入HCl气体，结晶析出；过滤，干燥，得到6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异噁唑盐酸盐17.33g，收率90.1％，含量＞99％。
实施例14
室温搅拌下，将2，4-二氟苯基(4-哌啶基)甲酮肟22.32g(0.093mol)，固体KOH粉末13.05g(0.233mol)与乙二醇二乙醚379ml混合，升温至75～80℃，回流反应2小时；反应结束后，加入适量无水硫酸钠，降温至室温，搅拌30分钟，过滤；向滤液中通入HCl气体，结晶析出；过滤，干燥，得到6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异噁唑盐酸盐20.18g，收率84.6％，含量＞99％。
实施例15
室温搅拌下，将2，4-二氟苯基(4-哌啶基)甲酮肟盐酸盐27.65g(0.1mol)，固体KOH粉末16.8g(0.3mol)与四氢呋喃525ml混合，升温至35～40℃，回流反应6小时；反应结束后，加入适量无水硫酸钠，降温至室温，搅拌30分钟，过滤；向滤液中通入HCl气体，结晶析出；过滤，干燥，得到6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异噁唑盐酸盐23.96g，收率93.4％，含量＞99％。

Claims (6)

1.一种制备6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异噁唑盐酸盐的方法，其特征在于：它利用2，4-二氟苯基(4-哌啶基)甲酮肟或其盐酸盐在含有固体碱金属氢氧化物的非质子溶剂中经环合反应、成盐两步骤制成；所述2，4-二氟苯基(4-哌啶基)甲酮肟或其盐酸盐与碱金属氢氧化物的摩尔配比为1∶1～3。
2.根据权利要求1所述的制备6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异噁唑盐酸盐的方法，其特征在于：所述非质子溶剂是丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、四氢呋喃、甲苯或二甲苯中的一种。
3.根据权利要求2所述的制备6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异噁唑盐酸盐的方法，其特征在于：所述2，4-二氟苯基(4-哌啶基)甲酮肟或其盐酸盐与非质子溶剂的w/v比为1∶5～20。
4.根据权利要求1、2或3所述的制备6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异噁唑盐酸盐的方法，其特征在于：所述成盐步骤是在反应结束后，加无水硫酸钠干燥，过滤，向滤液中通入HCl气体，结晶析出，即得6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异噁唑盐酸盐。
5.根据权利要求4所述的制备6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异噁唑盐酸盐的方法，其特征在于：所述碱金属氢氧化物为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的一种或其混合物。
6.根据权利要求5所述的制备6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异噁唑盐酸盐的方法，其特征在于：所述环合反应的温度为10～80℃，回流反应时间为0.5～6小时。
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Granted publication date: 20101215

License type: Exclusive License

Open date: 20081224

Record date: 20110627

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Contract record no.: 2011130000081

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