CN111393425B - 6-氟-3-哌啶-4-基-1,2-苯并异噁唑盐酸盐的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种6‑氟‑3‑哌啶‑4‑基‑1,2‑苯并异噁唑盐酸盐的制备方法，其包括下述步骤：(1)(2,4‑二氟苯基)‑4‑哌啶基甲酮盐酸盐、碱、盐酸羟胺、醇和水混合，加热进行反应；所用的醇为正丁醇、仲丁醇、叔丁醇和戊醇中的一种或多种；(2)在反应液中加入碱，保温进行环合反应，过滤，分离有机相，有机相中加盐酸反应成盐，即得。本发明的制备方法采用一锅法合成6‑氟‑3‑哌啶‑4‑基‑1,2‑苯并异噁唑，环合反应中无需控制水分含量小于0.5％，减少了所用的试剂的种类，减少了工艺过程中的过滤、干燥、浓缩等操作步骤，简化了工艺流程，同时降低了三废的排放，提高了产率，且所得到的产品纯度高，杂质含量低。
Description
技术领域
本发明涉及化学合成领域，尤其涉及一种6-氟-3-哌啶-4-基-1,2-苯并异噁唑盐酸盐的制备方法。
背景技术
6-氟-3-哌啶-4-基-1,2-苯并异噁唑盐酸盐是制备帕利哌酮、伊潘立酮等药物的关键中间体，其CAS号为84163-13-3，具体结构式如下：
该中间体目前合成方法已有专利CN106831742、US005147881进行报道，通过原料(2,4-二氟苯基)-4-哌啶基甲酮盐酸盐和盐酸羟胺肟化，再环合得到6-氟-3-哌啶-4-基-1,2-苯并异噁唑盐酸。合成路线如下：
专利US5147881中报道了，(2,4-二氟苯基)-4-哌啶基甲酮盐酸盐、盐酸羟胺和三乙胺在乙醇溶液回流，冷却、过滤得到中间体肟盐酸盐；中间体肟盐酸盐和氢氧化钠水溶液中回流环合，萃取、浓缩、过柱分离，盐酸成盐、过滤得到6-氟-3-哌啶-4-基-1,2-苯并异噁唑盐酸。该专利使用水作为溶剂进行环合，游离的中间体肟和6-氟-3-哌啶-4-基-1,2-苯并异噁唑在水中的溶解度差，造成反应不完的杂质多，需要通过过柱分离才能得到较纯的产品，不利于工业化生产。
专利CN106831742A公开的方法中，(2,4-二氟苯基)-4-哌啶基甲酮盐酸盐、盐酸羟胺和三乙胺在乙醇溶液回流，冷却、过滤得到中间体肟盐酸盐；中间体肟盐酸盐和氢氧化钾在无水甲醇中回流环合，冷却、无水硫酸镁干燥、过滤、浓缩，再溶解在丙酮中加甲醇氯化氢溶液成盐，过滤得到6-氟-3-哌啶-4-基-1,2-苯并异噁唑盐酸。该专利使用了氢氧化钾在无水甲醇中进行环合，解决了专利US5147881中溶解度差、杂质多等问题。该专利存在问题：1)在后处理过程中需要通过无水硫酸镁干燥、过滤、浓缩和丙酮成盐的等步骤，除去产品的无机盐，工艺复杂，收率低；2)工艺中使用无水甲醇、无水硫酸镁、丙酮、甲醇氯化氢溶液等原料和溶剂，三废多对环境污染大；3)溶剂甲醇需要水分含量小于0.5％，对甲醇水分要求高。
发明内容
本发明所解决的技术问题在于克服现有的6-氟-3-哌啶-4-基-1,2-苯并异噁唑盐酸盐的制备工艺复杂，收率低，三废多，反应条件严苛等的缺陷，提供一种6-氟-3-哌啶-4-基-1,2-苯并异噁唑盐酸盐的制备方法。本发明的制备方法采用一锅法合成6-氟-3-哌啶-4-基-1,2-苯并异噁唑，环合反应中无需控制水分含量小于0.5％，减少了所用的试剂的种类，且减少了工艺过程中的过滤、干燥、浓缩等操作步骤，简化了工艺流程，同时降低了三废的排放，提高了产率，并且，本发明的制备方法所得到的产品纯度高，杂质含量低。
本发明通过以下技术方案解决上述技术问题。
本发明提供了一种6-氟-3-哌啶-4-基-1,2-苯并异噁唑盐酸盐的制备方法，其包括下述步骤：
(1)(2,4-二氟苯基)-4-哌啶基甲酮盐酸盐、碱、盐酸羟胺、醇和水混合，加热进行反应；所述醇为正丁醇、仲丁醇、叔丁醇和戊醇中的一种或多种；
(2)在反应液中加入碱，保温进行环合反应，过滤，分离有机相，有机相中加盐酸反应成盐，即得。
步骤(1)中，所述碱可为本领域常规使用的碱，可以是有机碱和/或无机碱，较佳地为氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、三乙胺和三正丁胺中的一种或多种。所述碱可以固态形式或溶液形式进行添加。
步骤(1)中，所用的溶剂为所述醇和水的混合溶剂。所述水的用量较佳地占所述醇和水的总重量的5％～50％，更佳地为5％～30％。
步骤(1)中，所述加热的方法和条件可为本领域常规的方法和条件。所述加热的目标温度一般为回流温度，较佳地为70～80℃。
步骤(1)中，所述反应的方法和其他条件可为本领域常规的方法和条件。(2,4-二氟苯基)-4-哌啶基甲酮盐酸盐、碱、盐酸羟胺以及溶剂的用量均可按本领域常规方法确定或选择。所述反应一般是在加热的目标温度下进行，较佳地为70～80℃；所述反应的时间以反应完全为准，通常反应原料的含量在0.5％以下，例如0.3％、0.15％、0.10％、0.05％或0.03％以下，即认为反应完全。
本发明的制备方法采用一锅法合成6-氟-3-哌啶-4-基-1,2-苯并异噁唑，按本领域常识，在步骤(1)的反应完成后，直接进行步骤(2)，而不进行额外的后处理操作。
步骤(2)中，所述碱可为本领域常规使用的碱，较佳地为氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾和碳酸钠中的一种或多种。所述碱可以固态形式或溶液形式进行添加。
步骤(2)中，所述环合反应的方法和条件可为本领域此类环合反应常规的方法和条件。所述环合反应的温度较佳地为50-60℃。所述环合反应的时间以反应完全为准，通常中间体肟化合物(即(2,4-二氟苯基)-4-哌啶基甲酮肟)的含量在0.2％以下，例如0.15％、0.10％、0.05％、0.03％或0.01％以下，即认为反应完全。所述环合反应后，反应体系中即生成6-氟-3-哌啶-4-基-1,2-苯并异噁唑盐酸盐。
步骤(2)中，所述过滤和分离有机相的方法和条件均为本领域常规的方法和条件。所述分离有机相通常通过静置分层进行。
步骤(2)中，所述加盐酸反应成盐的方法和条件可为本领域此类成盐反应常规的方法和条件。所述盐酸的添加量一般以使体系pH为1.5～2.2为准，例如pH为2.0。
步骤(2)中，所述加盐酸反应成盐之后，可以进行本领域常规的后处理操作。所述后处理操作通常包括但不限于过滤和/或干燥。在本发明的优选实施方式中，所述后处理不包括色谱柱分离和重结晶。
在本发明的制备方法中，所用的试剂不包括无水硫酸镁、丙酮和甲醇氯化氢溶液中的任一种。
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：
(1)本发明的制备方法采用一锅法合成6-氟-3-哌啶-4-基-1,2-苯并异噁唑，环合反应中无需控制水分含量小于0.5％，减少了所用的试剂的种类，且减少了工艺过程中的过滤、干燥、浓缩等操作步骤，简化了工艺流程，同时降低了三废的排放，提高了产率。
(2)本发明的制备方法，所得到的产品纯度高，其中羟基杂质小于0.1％，烷氧基杂质未检出。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
下述实施例中，若未明确说明，百分比为重量百分比。
下述实施例中，有关物质的检测方法如下：
色谱柱：Kromasil 100-5C18 4.6×250mm，5μm；
流动相A：0.05mol/L磷酸二氢铵溶液；
流动相B：乙腈；
流速：1.0ml/min；检测波长：UV 238nm；进样量：10μl；柱温：45℃；
洗脱梯度：
| 时间(分钟) | 流动相A(％) | 流动相B(％) |
| 0 | 100 | 0 |
| 10 | 100 | 0 |
| 15 | 60 | 40 |
| 30 | 60 | 40 |
含量检测方法如下：
色谱柱：Kromasil 100-5C18 4.6×250mm，5μm；
流动相：0.05mol/L磷酸二氢铵溶液-乙腈(80:20)(V:V)；
流速：1.0ml/min；检测波长：UV 238nm；进样量：10μl；柱温：45℃。
实施例1
将(2,4-二氟苯基)-4-哌啶基甲酮盐酸盐100g和氢氧化钾21g加入到含水20％的正丁醇1L溶液中搅拌，加入盐酸羟胺66g，升温到70～80℃，保温反应2小时，取样中控原料含量为0.14％。降温到50℃。
加入氢氧化钾128g，在50～60℃保温反应4小时，取样中控中间体肟残留小于0.01％；降温到室温，过滤；分层，有机层滴加浓盐酸调pH＝2，析晶，过滤。烘干得到产品76g，纯度99.5％，其中羟基杂质0.10％，中间体肟0.03％，甲氧基杂质和丁氧基杂质均未检出，含量98.5％。
实施例2
将(2,4-二氟苯基)-4-哌啶基甲酮盐酸盐10g和氢氧化钾2.1g加入到含水10％正丁醇100ml溶液中搅拌，加入盐酸羟胺6.6g，升温到70～80℃，保温反应2小时，取样中控原料含量为0.03％。降温到50℃。
加入氢氧化钾12.8g，升温至50～60℃，保温反应4小时，取样中控中间体肟残留小于0.01％；降温到室温，过滤；分层，有机层滴加浓盐酸调pH＝2，析晶，过滤。烘干得到产品7.5g，纯度99.6％，其中羟基杂质0.08％，中间体肟0.05％，甲氧基杂质和丁氧基杂质均未检出，含量98.7％。
实施例3
将(2,4-二氟苯基)-4-哌啶基甲酮盐酸盐10g和氢氧化钾2.1g加入到含水5％正丁醇100ml溶液中搅拌，加入盐酸羟胺6.6g，升温到70～80℃，保温反应2小时，取样中控原料含量为0.15％。降温到50℃。
加入氢氧化钾12.8g，升温至50～60℃，保温反应4小时，取样中控中间体肟残留小于0.01％；降温到室温，过滤；分层，有机层滴加浓盐酸调pH＝2，析晶，过滤。烘干得到产品7.4g，纯度99.4％，其中羟基杂质0.09％，中间体肟0.04％，甲氧基杂质和丁氧基杂质均未检出，含量98.2％。
实施例4
将(2,4-二氟苯基)-4-哌啶基甲酮盐酸盐10g和氢氧化钾2.1g加入到含水10％叔丁醇100ml溶液中搅拌，加入盐酸羟胺6.6g，升温到70～80℃，保温反应2小时，取样中控原料含量为0.05％。降温到50℃。
加入氢氧化钾12.8g，升温至50～60℃，保温反应4小时，取样中控中间体肟残留小于0.01％；降温到室温，过滤；分层，有机层滴加浓盐酸调pH＝2，析晶，过滤。烘干得到产品7.4g，纯度99.5％，其中羟基杂质0.06％，中间体肟0.03％，甲氧基杂质和丁氧基杂质均未检出，含量98.5％。
实施例5
将(2,4-二氟苯基)-4-哌啶基甲酮盐酸盐10g和氢氧化钾2.1g加入到含水50％正丁醇100ml溶液中搅拌，加入盐酸羟胺6.6g，升温到70～80℃，保温反应2小时，取样中控原料含量为0.03％。降温到50℃。
加入氢氧化钾12.8g，升温至50～60℃，保温反应4小时，取样中控中间体肟残留小于0.02％；降温到室温，过滤；分层，有机层滴加浓盐酸调pH＝2，析晶，过滤。烘干得到产品6.8g，纯度99.5％，其中羟基杂质0.10％，中间体肟未检出，甲氧基杂质和丁氧基杂质均未检出，含量99.2％。
实施例6
将(2,4-二氟苯基)-4-哌啶基甲酮盐酸盐10g和氢氧化钾2.1g加入到含水10％戊醇100ml溶液中搅拌，加入盐酸羟胺6.6g，升温到70～80℃，保温反应2小时，取样中控原料含量为0.11％。降温到50℃。
加入氢氧化钾15.8g，升温至50～60℃，保温反应4小时，取样中控中间体肟残留小于0.05％；降温到室温，过滤；分层，有机层滴加浓盐酸调pH＝2，析晶，过滤。烘干得到产品7.7g，纯度99.6％，其中羟基杂质0.02％，中间体肟0.02％，甲氧基杂质和丁氧基杂质均未检出，含量99.2％。
实施例7
将(2,4-二氟苯基)-4-哌啶基甲酮盐酸盐10g和氢氧化钾2.1g加入到含水10％仲丁醇100ml溶液中搅拌，加入盐酸羟胺6.6g，升温到70～80℃，保温反应2小时，取样中控原料含量为0.03％。降温到50℃。
加入氢氧化钾12.8g，升温至50～60℃，保温反应4小时，取样中控中间体肟残留小于0.02％；降温到室温，过滤；分层，有机层滴加浓盐酸调pH＝2，析晶，过滤。烘干得到产品7.4g，纯度99.7％，其中羟基杂质0.02％，中间体肟0.04％，甲氧基杂质和丁氧基杂质均未检出，含量98.9％。
对比实施例1
参考CN106831742A中的方法进行制备：
将(2,4-二氟苯基)-4-哌啶基甲酮盐酸盐10g、三乙胺8.1g、盐酸羟胺10g和无水乙醇120ml，升温回流，保温反应4小时，取样中控原料小于5.1％％。降温到室温，过滤，烘干，得到中间体9.82g，纯度96.16％，原料残留2.4％。
将中间体8g、氢氧化钾4g和甲醇80ml，升温至50～60℃，保温反应5小时，取样中控中间体肟残留1.23％；降温到室温，过滤；无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩干溶剂得的油状物8.8g。加入80ml丙酮，搅拌溶解，用浓盐酸调pH到2，析晶，过滤，烘干得到产品5.2g，纯度97.78％，其中羟基杂质0.30％，中间体肟0.77％，甲氧基杂质未检出，含量97.8％。
对比实施例2
将(2,4-二氟苯基)-4-哌啶基甲酮盐酸盐10g和氢氧化钾2.1g加入到正丁醇100ml溶液中搅拌，加入盐酸羟胺6.6g，升温到70～80℃，保温反应2小时，取样中控原料含量为7.8％。降温到50℃。
加入氢氧化钾12.8g，升温至50～60℃，保温反应4小时，取样中控中间体肟残留小于0.05％；降温到室温，过滤；加入10ml水分层，有机层滴加浓盐酸调pH＝2，析晶，过滤。烘干得到产品6.4g，纯度99.4％，其中羟基杂质0.09％，中间体肟0.04％，甲氧基杂质和丁氧基杂质均未检出，含量98.7％。
对比实施例3
将(2,4-二氟苯基)-4-哌啶基甲酮盐酸盐10g、三乙胺8.1g、盐酸羟胺10g和无水乙醇120ml，升温回流，保温反应4小时，取样中控原料残留5.1％。降温到50℃。
加入氢氧化钾12.8g，升温至50～60℃，保温反应4小时，取样中控中间体肟残留小于0.01％；降温到室温，过滤，加入无水硫酸镁干燥，过滤；滤液滴加浓盐酸调pH＝2，析晶，过滤。烘干得到产品8.2g，纯度99.4％，其中羟基杂质0.23％，中间体肟0.04％，乙氧基杂质未检出，含量92.8％，产品中无机盐氯化钾残留较多。
效果实施例
对本发明的制备方法中可能产生的两个杂质进行跟踪。这两个杂质分别为羟基杂质和烷氧基杂质，其中，R基团对应于第二步反应中所使用的醇类溶剂的烷基基团，具体结构如下：
在以实施例1为代表的在20％含水正丁醇溶液中环合反应中，羟基杂质和丁氧基杂质随着反应时间的延长均没有明显的增长，具体结果见表1。
表1
| 环合反应时间 | 羟基杂质 | 丁氧基杂质 | 纯度 |
| 6小时 | 0.57％ | 未检出 | 97.86％ |
| 7小时 | 0.57％ | 未检出 | 98.06％ |
| 23小时 | 0.55％ | 未检出 | 98.46％ |
| 成盐后得到的产品 | 0.02％ | 未检出 | 99.66％ |
结果说明，通过工艺改进，本发明的制备方法在含水的醇溶液中进行6-氟-3-哌啶-4-基-1,2-苯并异噁唑的合成，杂质依然可以达到有效控制。
Claims (9)
1.一种6-氟-3-哌啶-4-基-1,2-苯并异噁唑盐酸盐的制备方法，其特征在于，其包括下述步骤：
(1)(2,4-二氟苯基)-4-哌啶基甲酮盐酸盐、碱、盐酸羟胺、醇和水混合，加热进行反应；所述醇为正丁醇、仲丁醇、叔丁醇和戊醇中的一种或多种；
(2)在反应液中加入碱，保温进行环合反应，过滤，分离有机相，有机相中加盐酸反应成盐，即得；
其中，步骤(1)中，所述水的用量占所述醇和水的总重量的10％～50％。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述碱为氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、三乙胺和三正丁胺中的一种或多种。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述水的用量占所述醇和水的总重量的10％～30％。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述加热的目标温度为70～80℃；
和/或，步骤(1)中，所述反应的温度为70～80℃。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述碱为氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾和碳酸钠中的一种或多种。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述环合反应的温度为50-60℃。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述盐酸的添加量为以使体系pH为1.5～2.2。
8.如权利要求1-7任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述加盐酸反应成盐之后，进行后处理操作，所述后处理操作包括过滤和/或干燥。
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述后处理不包括色谱柱分离和重结晶。
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