CN102367253B - 一种制备他达拉非晶型a的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种制备他达拉非晶型A的方法，其特征在于结晶溶剂为C1-C4醇与乙酸的二元混合溶剂或C1-C4醇、乙酸与水的三元混合溶剂。本发明使用混合溶剂体系，使结晶溶剂使用量大幅减少，同时也简化干燥过程，减少了酸性物质对设备的腐蚀。

Description

一种制备他达拉非晶型A的方法
技术领域
本发明涉及一种制备他达拉非晶型A的方法。
背景技术
他达拉非(商品名Cialis，CAS：171596-29-5)，化学名：(6R-12aR)-2，3，6，7，12，12a-六氢化-2-甲基-6-(3，4-(亚甲二氧基)-苯基)-吡嗪并[1，2：1，6]-吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮，结构式如下所示：
他达拉非是EliLilly研制的一种用于治疗男性性功能障碍的药物。它是环磷酸鸟苷(cGMP)的特异性磷酸二酯酶5(PDE5)的选择性和可逆性抑制剂。通过抑制PDE，他达拉非可促进局部一氧化氮(NO)的释放，从而刺激环磷酸鸟苷(cGMP)的合成而进一步导致平滑肌松弛和增加血液流量，达到治疗男性阳痿的目的。
CN101115484在背景技术中提到根据化合物专利US5859006所述的过程的再现形成了结晶的无水他达拉非I型(用甲醇)，同时还指出重复WO04/011463006所述的过程得到结晶无水他达拉非V型(用乙酸)，V型为他达拉非乙酸溶剂化物。
WO2006049986A1公开了他达拉非晶型A、晶型B和无定形的制备方法。制备晶型A的溶剂包括酮、C3-C7酯、DMF、DMSO、乙醇、乙腈、氯代烃、叔丁醇、乙酸乙酯、DMA、dioxane(二氧六环)，N-甲基吡咯的一种和几种溶剂。另外，通过干燥(80-90℃)他达拉非的乙酸溶剂化物，同样可以得到晶型A。
CN101115484所述无水他达拉非I型与WO2006049986A1所述的晶型A具有相同的PXRD以及DSC图谱，因此两者实指同一种晶型，本文说明书中统一以晶型A命名。
从环保和经济成本来看，酮、酯、醇类溶剂是制备晶型A的理想溶剂，但是上述溶剂的体积与他达拉非的质量比较大，约为55-200ml/g；而通过干燥他达拉非的乙酸溶剂化物(乙酸体积与他达拉非的质量比为13ml/g)，可以得到晶型A，但是处理过程较繁琐，且很难充分降低乙酸的溶剂残留。
因此，研究选用高效、绿色、环保的路线制备他达拉非晶型A，具有很大的实际应用价值。
发明内容
本发明所解决的技术问题是提供一条高效、绿色、环保的制备他达拉非晶型A的工艺路线。
本发明采用的工艺方法制备他达拉非晶型A的粉末X射线衍射图为在7.1度，10.5度，12.4度，14.4度，18.3度，21.5度，24.1度，24.8度±0.2度2θ具有特征反射峰；并且，在DSC差示热分析图上300±3℃具有单热吸收线。
具体方案如下：
一种制备他达拉非A晶型的方法，其特征在于将其在C1-C4醇与乙酸的二元混合溶剂或C1-C4醇、乙酸与水的三元混合溶剂中结晶。
其中所述的C1-C4醇优选为甲醇或乙醇。
其中所述的甲醇与乙酸的二元混合溶剂中，甲醇与乙酸的混合溶剂的体积与他达拉非的质量比为17.5～45ml/g，其中甲醇和乙酸的体积比为0.4∶1～0.8∶1；优选的组合为17.5ml/g，甲醇和乙酸的体积比为0.4∶1。
其中所述的乙醇与乙酸的二元混合溶剂中，乙醇与乙酸的混合溶剂的体积与他达拉非的质量比为20～40ml/g，进一步优选为20ml/g，其中乙醇和乙酸的体积比优选为1∶1。
在上述二元混合溶剂的体系上，优选加入适量的水形成三元混合溶剂体系。如本发明的实施例所示的一种优选的方案，三元混合溶剂中加入的水的体积为C1-C4醇和乙酸的体积之和。
使用C1-C4醇与酸的二元混合溶剂制备他达拉非A晶型的制备方法，具体步骤为：
a)将他达拉非加入到C1-C4醇与乙酸的二元混合溶剂中，加热得到他达拉非的澄清溶液；
b)将此溶液自然冷却至室温析晶；
c)将此溶液进一步冷却到-5-0℃，继续搅拌析晶；
d)过滤，抽干溶剂，得到他达拉非晶型A湿品；
e)干燥将得到他达拉非晶型A干品。
使用C1-C4醇、酸和水的三元混合溶剂制备他达拉非晶型A的制备方法，具体步骤为：
a)将他达拉非加入到C1-C4醇与乙酸的二元混合溶剂中，加热得到他达拉非的澄清溶液；
b)将此溶液自然冷却至室温；
c)缓慢滴加水析晶；
d)将此溶液进一步冷却到-5-0℃，继续搅拌析晶；
e)过滤，抽干溶剂，得到他达拉非晶型A湿品；
f)干燥得到他达拉非晶型A干品。
本发明提供的制备他达拉非晶型A的方法，与现有技术单独使用醇类溶剂相比，重结晶溶剂使用量大幅减少；同时所得产品在干燥前的湿品与干燥后的干品都是晶型A，可见混合溶剂体系抑制了他达拉非晶型V的生成，湿品中乙酸残留溶剂极低，从而简化了烘干过程，而且降低了酸性物质对烘干设备的腐蚀。
附图说明
图1甲醇和乙酸二元混合溶剂制备他达拉非晶型A干品的XRD图；
图2甲醇和乙酸二元混合溶剂制备他达拉非晶型A湿品的XRD图；
图3甲醇和乙酸二元混合溶剂制备他达拉非晶型A干品的DSC图；
图4他达拉非乙酸溶剂化物XRD图；
图5他达拉非乙酸溶剂化物DSC图。
具体实施方式：
实施例1：采用甲醇/乙酸为溶剂制备他达拉非晶型A
在100ml圆底烧瓶中，加入他达拉非1.0g，甲醇/乙酸混合溶剂45ml(甲醇∶乙酸体积比0.8∶1)。加热至83-85℃，得到他达拉非的澄清溶液，继续搅拌30-60分钟。将此溶液自然冷却至室温(25-30℃)析晶。将此溶液进一步冷却到-5-0℃继续搅拌30-60分钟进一步析晶。过滤，使用少量甲醇洗涤，抽干溶剂，得到他达拉非晶型A湿品。将他达拉非晶型A湿品在50-55℃干燥，得到他达拉非晶型A干品0.5g。
实施例2：采用甲醇/乙酸为溶剂制备他达拉非晶型A
在100ml圆底烧瓶中，加入他达拉非1.0g，甲醇/乙酸混合溶剂27ml(甲醇∶乙酸体积比0.6∶1)。加热至83-85℃，得到他达拉非的澄清溶液，继续搅拌30-60分钟。将此溶液自然冷却至室温(25-30℃)析晶。将此溶液进一步冷却到-5-0℃继续搅拌30-60分钟进一步析晶。过滤，使用少量甲醇洗涤，抽干溶剂，得到他达拉非晶型A湿品。将他达拉非晶型A湿品在50-55℃干燥，得到他达拉非晶型A干品0.5g。
实施例3：采用甲醇/乙酸为溶剂制备他达拉非晶型A
在100ml圆底烧瓶中，加入他达拉非1.0g，甲醇/乙酸混合溶剂17.5ml(甲醇∶乙酸体积比0.4∶1)。加热至83-85℃，得到他达拉非的澄清溶液，继续搅拌30-60分钟。将此溶液自然冷却至室温(25-30℃)析晶。将此溶液进一步冷却到-5-0℃继续搅拌30-60分钟进一步析晶。过滤，使用少量甲醇洗涤，抽干溶剂，得到他达拉非晶型A湿品。将他达拉非晶型A湿品在50-55℃干燥，得到他达拉非晶型A干品0.5g。
实施例4：采用乙醇/乙酸为溶剂制备他达拉非晶型A
在100ml圆底烧瓶中，加入他达拉非1.0g，乙醇/乙酸混合溶剂40ml(乙醇∶乙酸体积比1∶1)。加热至83-85℃，得到他达拉非的澄清溶液，继续搅拌30-60分钟。将此溶液自然冷却至室温(25-30℃)析晶。将此溶液进一步冷却到-5-0℃继续搅拌30-60分钟进一步析晶。过滤，使用少量乙醇洗涤，抽干溶剂，得到他达拉非晶型A湿品。将他达拉非晶型A湿品在50-55℃干燥，得到他达拉非晶型A干品0.5g。
实施例5：采用甲醇/乙酸/水为溶剂制备他达拉非晶型A
在100ml圆底烧瓶中，加入他达拉非0.5g，甲醇/乙酸混合溶剂45ml(甲醇∶乙酸体积比0.8∶1)。加热至83-85℃，得到他达拉非的澄清溶液，继续搅拌30-60分钟。将此溶液自然冷却至室温(25-30℃)，而后缓慢滴加45ml水析晶。将此溶液进一步冷却到-5-0℃继续搅拌30-60分钟进一步析晶。过滤，使用少量水洗涤，抽干溶剂，得到他达拉非晶型A湿品。将他达拉非晶型A湿品在50-55℃干燥，得到他达拉非晶型A干品0.45g。
实施例6：采用乙醇/乙酸/水为溶剂制备他达拉非晶型A
在100ml圆底烧瓶中，加入他达拉非1.0g，乙醇/乙酸混合溶剂40ml(乙醇∶乙酸体积比1∶1)。加热至83-85℃，得到他达拉非的澄清溶液，继续搅拌30-60分钟。将此溶液自然冷却至室温(25-30℃)，而后缓慢滴加40ml水析晶。将此溶液进一步冷却到-5-0℃继续搅拌30-60分钟进一步析晶。过滤，使用少量水洗涤，抽干溶剂，得到他达拉非晶型A湿品。将他达拉非晶型A湿品在50-55℃干燥，得到他达拉非晶型A干品0.8g。
参考实施例：采用乙酸为溶剂制备他达拉非乙酸溶剂化物
在100ml圆底烧瓶中，加入他达拉非1.0g，乙酸13ml。加热至83-85℃，得到他达拉非的澄清溶液，继续搅拌30-60分钟。将此溶液自然冷却至室温(25-30℃)析晶。将此溶液进一步冷却到-5-0℃继续搅拌30-60分钟进一步析晶。过滤，抽干溶剂，得到他达拉非乙酸溶剂化物湿品0.6g。

Claims (4)

1.一种制备他达拉非晶型A的方法，其特征在于结晶溶剂为C1-C4醇与乙酸的二元混合溶剂或C1-C4醇、乙酸与水的三元混合溶剂；
其中C1-C4醇选自甲醇或乙醇：
当C1-C4醇为甲醇时，其中甲醇与乙酸的混合溶剂的体积与他达拉非的质量比为17.5～45ml/g，其中甲醇和乙酸的体积比为0.4∶1～0.8∶1；
当C1-C4醇为乙醇时，其中乙醇与乙酸的二元混合溶剂的体积与他达拉非的质量比为20～40ml/g，其中乙醇和乙酸的体积比为1∶1。
2.根据权利要求1所述的方法，其中三元混合溶剂中加入的水的体积优选为C1-C4醇和乙酸的体积之和。
3.根据权利要求1所述的方法，包括以下步骤：
a)将他达拉非加入到C1-C4醇与乙酸的二元混合溶剂中，加热得到他达拉非的澄清溶液；
b)将此溶液自然冷却至室温析晶；
c)将此溶液进一步冷却到-5-0℃，继续搅拌析晶；
d)过滤，抽干溶剂，得到他达拉非晶型A湿品；
e)干燥将得到他达拉非晶型A干品。
4.根据权利要求1所述的方法，包括以下步骤；
a)将他达拉非加入到C1-C4醇、乙酸的二元混合溶剂中，加热得到他达拉非的澄清溶液；
b)将此溶液自然冷却至室温；
c)缓慢滴加水析晶；
d)将此溶液进一步冷却到-5-0℃，继续搅拌析晶；
e)过滤，抽干溶剂，得到他达拉非晶型A湿品；
f)干燥得到他达拉非晶型A干品。
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