CN107383005B - 6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酸的制备方法 - Google Patents
6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酸的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种6‑甲基‑2‑(4‑甲基苯基)咪唑并[1,2‑a]吡啶‑3‑乙酸的制备方法，所述的制备方法包括步骤：在缩合剂的作用下将3‑卤代‑4‑(4‑甲基苯基)‑4‑氧代丁酸(2)与2‑氨基‑5‑甲基吡啶(3)进行反应，得到6‑甲基‑2‑(4‑甲基苯基)咪唑并[1,2‑a]吡啶‑3‑乙酸(1)。本发明方法提供的方法，产品纯度高达99％。本发明所述的制备方法是一种反应条件温和、操作简单、产物便于纯化、成本较低、杂质易于除去、三废极少、是对环境友好型的方法、不仅适于实验室合成、而且适于大规模工业化生产，能够克服现有技术中合成步骤较长、成本高、产品纯化难、环境污染严重的缺陷。
Description
技术领域
本发明涉及药物制备领域，特别地，涉及一种6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酸的制备方法。
背景技术
6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酸（1）其结构式如下：
唑吡坦能选择性地与中枢神经系统的ω1-受体亚型的结合，产生药理作用，该药由法国Synthelabo公司开发，于1988年首次上市，商品名思诺思（Stilnox），可用于治疗严重睡眠障碍的疾病，如：偶发性失眠症，暂时性失眠症。对原发性失眠，以及抑郁症，精神病所引起的失眠也有比较显著的疗效。与其他治疗失眠的药物相比，具有效果好，半衰期短，代谢快，不产生活性代谢产物，副作用小，撤药无反弹作用等特点，是目前最受欢迎的镇静催眠药之一。而6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酸（1）作为唑吡坦的重要中间体，在唑吡坦的合成过程中起着至关重要的作用，因此研究其全合成有十分明确的意义所在。
现有技术公开的（1）的代表性制备方法有：
WO2015/011722和Arkivoc online Journal of Organic Chemistry, 2009, 42(3):315-320公开的合成路线是先将化合物6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑[1,2-a]吡啶（4）与甲醛（HCHO）和二甲胺(NH(CH3)2)在乙酸中经曼尼希反应得到化合物N,N,6-三甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲胺（5），然后与碘甲烷（CH3I）和氰化钠（NaCN）缩合得到6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙腈（6），最后经二步水解得到2-(4-甲基苯基)-6-甲基咪唑并[1,2-a]-吡啶-3-乙酸（1）。其具体的合成路线如下：
该路线具有以下不足：
步骤较长，操作困难；
使用了甲醛（HCHO），碘甲烷（CH3I），氰化钠（NaCN）等剧毒试剂，工业生产中存在诸多安全及环保隐患；
溶剂甲酸和乙酸刺激性强，对设备腐蚀性大，对环境和设备危害大；
二甲胺的过量使用即增加了原材料的损耗，又产生了大量含氨废水，加剧了对环境的危害。
Organic Letters, 2012, 14(17):4580-4583公开的合成路线是以对甲基-β-硝基苯乙稀（7）为起始原料，先与乙醛酸乙酯（CHOCO2Et）在4-(N,N-二甲胺基)吡啶(DMAP)存在下缩合，再经乙酰氯（AcCl）在吡啶（Py）存在下酰化得到化合物（8），8随后与2-氨基-5-甲基吡啶（3）经缩合反应得到2-(4-甲基苯基)-6-甲基咪唑并[1,2-a]-吡啶-3-乙酸乙酯（9），9最后经水解得到最终的产物（1）。其合成的具体路线如下：
该路线存在以下不足：
起始原料对甲基-β-硝基苯乙烯（7）以及DMAP价格昂贵，生产成本高；
乙酰氯具有强烈刺激性，且高度易燃，安全生产隐患大；
吡啶刺激性大，长时间使用会对身体造成损伤，工业上大量使用时也会增加毒性含氮废水，对环境危害较大。
WO2007023504公开的合成路线是以6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑[1,2-a]吡啶（4）为原料，与草酰氯反应得到化合物（10），10经过水解得到α-羰基羧酸（11），11最后经水合肼还原得到最终产物（1）。其合成的具体路线如下：
该路线具有以下不足：①小试发现，化合物（7）经草酰氯酰化和水解二步反应过程中反应不易控制，杂质多，产率低；②草酰氯气味难闻，具有高毒性和腐蚀性，遇水剧烈分解放出毒性气体CO和HCl，对人员、设备和环境危害大；③水合肼具有毒性、强腐蚀性和致癌性，为环境不友好试剂。
总之，上述所有方法存在反应步骤长、反应条件苛刻、操作复杂、反应周期长、成本高、环境污染严重、工业化生产弊端明显等不足；特别是以上方法中使用的甲醛、碘化钾、氰化钠、乙酰氯、草酰氯、水合肼等高毒的试剂，不仅使反应操作难度大，不能适用于绿色工业化生产，而且反应产生的废弃物也严重污染环境。
因此，本发明鉴于目前唑吡坦良好的社会效益以及制备其重要中间体6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酸的反应收率、工业化生产条件和环保政策，提供了一种能够可控、安全、环保制备一种6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酸的有效方法。
发明内容
本发明的目的是克服了上述现有技术的缺点，提供了一种反应条件温和、操作简单、便于纯化、收率高、对环境友好型、适合工业化生产的6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酸的制备方法。
为了实现上述目的，本发明的6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酸的制备方法如下：
在缩合剂的作用下将3-卤代-4-(4-甲基苯基)-4-氧代丁酸（2）与2-氨基-5-甲基吡啶（3）进行反应，得到6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酸（1），其反应式如下：
较佳地，所述的缩合剂为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化锂、醋酸钠，醋酸钾、氟化钠、氟化钾、活泼碱金属氧化物、1-25个碳原子的叔胺、氨水、吡啶、含1-5个碳原子的醇钠、含1-5个碳原子的醇钾、含1-5个碳原子的烷基锂、取代苯基锂、氨基钠、氨基钾、六甲基二硅烷锂、六甲基二硅烷钠、六甲基二硅烷钾、硅胶、磺酸硅胶中的一种或几种。
较佳地，所述的活泼碱金属氧化物包括氧化钙、三氧化二铝、氧化锌、氧化亚铁、三氧化二铁、四氧化三铁等，所述的1-25个碳原子的叔胺包括三甲胺、三乙胺、二异丙基乙胺、三丁胺、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、4-（N，N-二甲胺基）吡啶（DMPA），所述的含1-5个碳原子的醇钠包括乙醇钠、叔丁醇钠、异戊醇钠，所述的含1-5个碳原子的醇钾包括乙醇钾、叔丁醇钾、异戊醇钾等，所述的含1-5个碳原子的烷基锂包括正丁基锂。
较佳地，所述的反应的溶剂为水、1-10个碳原子的醇及相应的含任意比例水的醇、乙腈，二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲苯、四氢呋喃、二氧六环、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、5-7碳的直链烷烃或环烷烃、乙二醇二乙醚、甲醛缩二甲醚、乙醚、甲基叔丁基醚中的一种或几种。
较佳地，所述的1-10个碳原子的醇包括甲醇、乙醇。
较佳地，所述的反应的温度为-10～100℃，所述的反应的时间为1～12h，所述的缩合剂与3-卤代-4-(4-甲基苯基)-4-氧代丁酸（2）的摩尔比为0.5～5.0，所述的2-氨基-5-甲基吡啶（3）与3-卤代-4-(4-甲基苯基)-4-氧代丁酸（2）的摩尔比为0.5～3.0。
较佳地，所述的反应的温度为60～70℃，所述的反应的时间为6～7h，所述的缩合剂与3-卤代-4-(4-甲基苯基)-4-氧代丁酸（2）的摩尔比为1.0，所述的2-氨基-5-甲基吡啶（3）与3-卤代-4-(4-甲基苯基)-4-氧代丁酸（2）的摩尔比为1.0。
较佳地，所述3-卤代-4-(4-甲基苯基)-4-氧代丁酸（2）中的卤素取代基可以是氯代、溴代、或碘代中的一种或几种。
采用了本发明的6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酸的制备方法，该方法反应条件温和、操作简单、便于纯化、收率高、对环境友好型、适合工业化生产。
本发明是通过实践证明了的一种高效、稳定、比较清洁的制备方法，环合的反应机理如下：
3-卤代-4-(4-甲基苯基）-4-氧代丁酸（2）的分子中羰基α位碳上带有部分正电性，而2-氨基-5-甲基吡啶（3）的氨基氮上具有一对孤对电子，向羰基α位碳进行亲核进攻，发生SN2亲核反应，同时脱去一分子卤化氢，生成中间体（12），12分子中氨基氮上的一对孤对电子与苯环形成P-π共轭，经重排得到中间体（13），最后经脱水和氢质子最终得到目标产物（1）。
本发明的有益效果如下：
1）、以3-卤代-4-(4-甲基苯基）-4-氧代丁酸（2）为起始原料，一步高效率制得高纯度的6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酸（1）；
2）、起始原料3-卤代-4-(4-甲基苯基）-4-氧代丁酸（2）可以按照文献Bioorganic& Medicinal Chemistry Letters 2010(20): 1177-1180报道的方法以价廉易得的甲苯和丁二酸酐为原料经F-C酰化、卤代二步反应制备，操作简单，成本低廉；
3）、起始原料3-卤代-4-(4-甲基苯基）-4-氧代丁酸（2）没有刺激性，为相对绿色安全试剂；
4）、反应中避免使用了类似氰化钠、碘化钾、甲醛等高毒试剂，为安全可控的制备方法；
5）、反应中避免使用了类似乙酰氯、草酰氯、水合肼等气味难闻且高腐蚀性的试剂，为环境友好型的制备方法；
6）、反应步骤短、操作简单、工艺稳定、安全可控；
7）、反应在水或含水溶剂中进行，绿色环保；
8）、反应中产生的有害“三废”少，有害“废气”卤化氢可以得到充分吸附处理，可以实现清洁化生产。
具体实施方式
为了能够更清楚地描述本发明的技术内容，下面结合具体实施例来进行进一步的描述。
在缩合剂的作用下将3-取代-4-(4-甲基苯基)-4-氧代丁酸（2）与2-氨基-5-甲基吡啶（3）进行环合反应，得到一种6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酸（1），其反应式如下：
其中，
所采用的缩合剂可以为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化锂、醋酸钠，醋酸钾、氟化钠、氟化钾、活泼碱金属氧化物（如氧化钙、三氧化二铝、氧化锌、氧化亚铁、三氧化二铁、四氧化三铁等）、1-25个碳原子的叔胺（如：三甲胺、三乙胺、二异丙基乙胺、三丁胺、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、4-（N，N-二甲胺基）吡啶（DMPA）等）、氨水、吡啶、含1-5个碳原子的醇钠（如乙醇钠、叔丁醇钠、异戊醇钠等）、含1-5个碳原子的醇钾（如乙醇钾、叔丁醇钾、异戊醇钾等）、含1-5个碳原子的烷基锂（如正丁基锂）、取代苯基锂、氨基钠、氨基钾、六甲基二硅烷锂、六甲基二硅烷钠、六甲基二硅烷钾、硅胶、磺酸硅胶中的一种或几种。其中优选碳酸钠。
所采用的溶剂选自水、1-10个碳原子的醇（如甲醇、乙醇等）及相应的含任意比例水的醇、乙腈，二氯甲烷，二氯乙烷，乙酸乙酯，乙酸异丙酯、甲苯，四氢呋喃，二氧六环，吡啶，丙酮，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，5-7碳的直链烷烃或环烷烃，乙二醇二乙醚、甲醛缩二甲醚、乙醚、甲基叔丁基醚中的一种或几种。其中优选水。
所采用的反应温度为-10～100 ℃，其中优选60～70 ℃。
所采用的反应时间为1～12 h，其中优选6～7 h。
所述3-卤代-4-(4-甲基苯基)-4-氧代丁酸（2）分子中的卤素取代基可以是氯代、溴代、碘代中的一种或几种。其中优选溴代。
所采用的缩合剂与化合物（2）的摩尔比为0.5～5.0。其中优选1.0。
所采用的2-氨基-5-甲基吡啶（3）与化合物（2）的摩尔比为0.5～3.0。其中优选1.0。
本发明涉及的化合物6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酸（1）的制备方法仅一步反应，避免了合成路线较长、使用高毒试剂，成本较高、环境污染大等缺点。本发明的新方法以易于制备、成本低廉、无刺激性的3-卤代-4-(4-甲基苯基）-4-氧代丁酸（2）为起始为原料，经一步反应生成目标产物6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酸（1），反应中产生的有毒“三废”少，同时避开了现有技术中大多使用的具有高毒性的氰化钠、碘化钾和甲醛，以及气味难闻且腐蚀性强的乙酰氯、草酰氯和水合肼，总的来说，新方法反应条件温和、反应步骤短、环境友好、安全系数高、成本低、适合工业化生产。
为了便于理解，以下将通过具体实施方式对本发明进行详细的描述，需要特别指出的是，这些描述仅仅是示例性的描述，并不构成对本发明范围的限制。另外本发明引用的公开文献是为了更清楚地描述本发明，它们的全文内容均纳入本文进行参考。
实施例1
将水（100 mL）、3-溴-4-(4-甲基苯基)-4-氧代丁酸（25.12g，0.093mol）、2-氨基-5-甲基吡啶(3)（10.02 g，0.093 mol）和碳酸钠（9.86 g，0.093 mol）先后加入到500 mL反应瓶中，搅拌均匀后，缓慢升温至内温60 ℃，氮气保护，保温反应6 h，停止反应。用6 N盐酸调pH=0.5～1，常温下搅拌30 min，复测pH无变化后，加入等量的乙酸乙酯，搅拌15 min，分去油层，水层加活性炭0.5 g，50 ℃脱色30 min，热滤，滤液用6 N氢氧化钠水溶液调pH=3.0～3.5，析出固体，降温至0～5 ℃保温1 h，抽滤，滤饼用50 mL冰水淋洗，80 ℃真空干燥6h，得到淡黄色固体21.38 g（HPLC：99.2%），收率为82.0%。
实施例2
将水（100 mL）、3-溴-4-(4-甲基苯基)-4-氧代丁酸（23.79g，0.088mol）、2-氨基-5-甲基吡啶(3)（19.05 g，0.176 mol）和碳酸氢钠（37.00 g，0.44 mol）先后加入到500 mL反应瓶中，搅拌均匀后，缓慢升温至内温60 ℃，氮气保护，保温反应12 h，停止反应。用6 N盐酸调pH=0.5～1，常温下搅拌30 min，复测pH无变化后，加入等量的乙酸乙酯，搅拌15min，分去油层，水层加活性炭0.5 g，50 ℃脱色30 min，热滤，滤液用6 N氢氧化钠水溶液调pH=3.0～3.5，析出固体，降温至0～5 ℃保温1 h，抽滤，滤饼用50 mL冰水淋洗，80 ℃真空干燥6 h，得到淡黄色固体14.90 g（HPLC：98.7%），收率为73.9%。
实施例3
将95%乙醇（100 mL）、3-溴-4-(4-甲基苯基)-4-氧代丁酸（19.51 g，0.072 mol）、2-氨基-5甲基吡啶（11.67 g，0.108 mol）、碳酸钠（15.24 g，0.144mol）先后加入到500ml反应瓶中，氮气保护，搅拌均匀后，缓慢升至内温80 ℃反应，保温反应7 h。减压回收溶剂至干，加入水（100 mL），用6 N盐酸调pH=0.5～1，常温下搅拌30 min，复测pH无变化后，加入乙酸乙酯（50 mL）搅拌15 min，分去油层，水层加活性炭0.5 g，50 ℃脱色30 min，热滤，滤液用6 N氢氧化钠水溶液调pH=3.0～3.5，析出固体，降温至0～5 ℃保温1 h，抽滤，滤饼用50mL冰水淋洗，80 ℃真空干燥6 h，得到淡黄色固体15.25 g（HPLC：98.2%），收率为75.6%。
实施例4
将无水四氢呋喃（50 mL）、3-溴-4-(4-甲基苯基)-4-氧代丁酸（5.42 g，0.02mol）、2-氨基-5甲基吡啶（5.41 g，0.05 mol）、氢氧化钠（60%，2.02 g，0.05 mol，）先后加入到250 mL反应瓶中，氮气保护，搅拌均匀后，缓慢升至内温50 ℃反应，保温反应2 h。减压浓缩溶剂至干，慢慢加入冰水（50 mL），用6 N盐酸调pH=0.5～1，常温下搅拌30 min，复测pH无变化后，加入乙酸乙酯（30 mL）搅拌15 min，分去油层，水层加活性炭0.2g，50 ℃脱色30min，热滤，滤液用6 N氢氧化钠水溶液调pH=3.0～3.5，析出固体，降温至0～5 ℃保温1 h，抽滤，滤饼用50 mL冰水淋洗，80 ℃真空干燥6 h，得到淡黄色固体3.20 g（HPLC：97.3%），收率为57.0%。
实施例5
将无水甲苯（100 mL）、3-溴-4-(4-甲基苯基)-4-氧代丁酸（20.33g，0.075mol，）、2-氨基-5甲基吡啶（9.73 g，0.09 mol）、甲醇钠（6.07 g，0.113 mol）先后加入到500 mL反应瓶中，氮气保护，搅拌均匀后，缓慢升至内温100 ℃反应，保温反应5 h。慢慢加入冰水（100 mL），用6 N盐酸调pH=0.5～1，常温下搅拌30 min，复测pH无变化后，分去油层，水层加活性炭0.5 g，50 ℃脱色30 min，热滤，滤液用6 N氢氧化钠水溶液调pH=3.0～3.5，析出固体，降温至0～5 ℃保温1 h，抽滤，滤饼用50 mL冰水淋洗，80 ℃真空干燥6 h，得到淡黄色固体13.80 g（HPLC：97.5%），收率为65.6%。
实施例6
将水（20 mL）、3-氯-4-(4-甲基苯基)-4-氧代丁酸（5.02g，0.022mol）、2-氨基-5-甲基吡啶(3)（3.58 g，0.033 mol）和碳酸钠（2.33 g，0.022 mol）先后加入到100 mL反应瓶中，搅拌均匀后，缓慢升温至内温80 ℃，氮气保护，保温反应7 h，停止反应。用6 N盐酸调pH=0.5～1，常温下搅拌30 min，复测pH无变化后，加入等量的乙酸乙酯，搅拌15 min，分去油层，水层加活性炭0.1 g，50 ℃脱色30 min，热滤，滤液用6 N氢氧化钠水溶液调pH=3.0～3.5，析出固体，降温至0～5 ℃保温1 h，抽滤，滤饼用10 mL冰水淋洗，80 ℃真空干燥6 h，得到淡黄色固体3.21 g（HPLC：97.6%），收率为52.0%。
实施例7
将无水四氢呋喃（50 mL）、3-氯-4-(4-甲基苯基)-4-氧代丁酸（5.02 g，0.022mol）、2-氨基-5甲基吡啶（5.95 g，0.055 mol）、氢氧化钠（60%，2.20 g，0.055 mol）、碘化钾（0.2 g）先后加入到250 mL反应瓶中，氮气保护，搅拌均匀后，缓慢升至内温50 ℃反应，保温反应2 h。减压浓缩溶剂至干，慢慢加入冰水（50 mL），用6 N盐酸调pH=0.5～1，常温下搅拌30 min，复测pH无变化后，加入乙酸乙酯（30 mL）搅拌15 min，分去油层，水层加活性炭0.2g，50 ℃脱色30 min，热滤，滤液用6 N氢氧化钠水溶液调pH=3.0～3.5，析出固体，降温至0～5 ℃保温1 h，抽滤，滤饼用10 mL冰水淋洗，80 ℃真空干燥6 h，得到淡黄色固体2.80g（HPLC：97.5%），收率为45.3%。
实施例8
将甲苯（50 mL）、3-氯-4-(4-甲基苯基)-4-氧代丁酸（5.02 g，0.022 mol，）、2-氨基-5甲基吡啶（4.76 g，0.044 mol）、甲醇钠（2.38 g，0.044 mol）、碘化钠（0.2 g）先后加入到250 mL反应瓶中，氮气保护，搅拌均匀后，缓慢升至内温100 ℃反应，保温反应2 h。慢慢加入冰水（50 mL），用6 N盐酸调pH=0.5～1，常温下搅拌30 min，复测pH无变化后，分去油层，水层加活性炭0.2 g，50 ℃脱色30 min，热滤，滤液用6 N氢氧化钠水溶液调pH=3.0～3.5，析出固体，降温至0～5 ℃保温1 h，抽滤，滤饼用10 mL冰水淋洗，80 ℃真空干燥6 h，得到淡黄色固体3.13 g（HPLC：97.5%），收率为50.7%。
实施例9
将水（100 mL）、3-溴-4-(4-甲基苯基)-4-氧代丁酸（19.51 g，0.072 mol）、2-氨基-5-甲基吡啶(3)（7.89 g，0.073 mol）和三甲胺（10.66 g，0.18mol）先后加入到500 mL反应瓶中，搅拌均匀后，缓慢升温至内温60 ℃，氮气保护，保温反应7 h，停止反应。用6 N盐酸调pH=0.5～1，常温下搅拌30 min，复测pH无变化后，加入等量的乙酸乙酯，搅拌15 min，分去油层，水层加活性炭0.5 g，50 ℃脱色30 min，热滤，滤液用6 N氢氧化钠水溶液调pH=3.0～3.5，析出固体，降温至0～5 ℃保温1 h，抽滤，滤饼用50 mL冰水淋洗，80 ℃真空干燥6h，得到淡黄色固体12.51 g（HPLC：98.3%），收率为62.0%。
实施例10
将N,N-二甲基甲酰胺（DMF, 100 mL）、3-溴-4-(4-甲基苯基)-4-氧代丁酸（19.51g，0.072 mol）、2-氨基-5-甲基吡啶(3)（7.89 g，0.073 mol）和醋酸钠（17.71 g，0.22 mol）先后加入到500 mL反应瓶中，搅拌均匀后，缓慢升温至内温80 ℃，氮气保护，保温反应12h，停止反应，减压蒸干溶剂。浓缩物中加入水100 mL，用6 N盐酸调pH=0.5～1，常温下搅拌30 min，复测pH无变化后，加入等量的乙酸乙酯，搅拌15 min，分去油层，水层加活性炭0.5g，50 ℃脱色30 min，热滤，滤液用6 N氢氧化钠水溶液调pH=3.0～3.5，析出固体，降温至0～5 ℃保温1 h，抽滤，滤饼用50 mL冰水淋洗，80 ℃真空干燥6 h，得到淡黄色固体10.88 g（HPLC：98.5%），收率为53.9%。
实施例11
将甲基叔丁基醚（100 mL）、3-溴-4-(4-甲基苯基)-4-氧代丁酸（19.51 g，0.072mol）、2-氨基-5甲基吡啶（11.67 g，0.108 mol）、硅胶（21.60 g，0.36mol）先后加入到500ml反应瓶中，氮气保护，搅拌均匀后，缓慢升至内温70 ℃反应，保温反应7 h。滤除不溶物，加入水（100 mL），用6 N盐酸调pH=0.5～1，常温下搅拌30 min，复测pH无变化后，分去油层，水层加活性炭0.5 g，50 ℃脱色30 min，热滤，滤液用6 N氢氧化钠水溶液调pH=3.0～3.5，析出固体，降温至0～5 ℃保温1 h，抽滤，滤饼用50 mL冰水淋洗，80 ℃真空干燥6 h，得到淡黄色固体11.22g（HPLC：98.2%），收率为55.6%。
实施例12
将水（100 mL）、3-溴-4-(4-甲基苯基)-4-氧代丁酸（25.12g，0.093mol）、2-氨基-5-甲基吡啶(3)（10.02 g，0.093 mol）和氧化钙（5.26 g，0.093 mol）先后加入到500 mL反应瓶中，搅拌均匀后，缓慢升温至内温60 ℃，氮气保护，保温反应6 h，停止反应。用6 N盐酸调pH=0.5～1，常温下搅拌30 min，复测pH无变化后，加入等量的乙酸乙酯，搅拌15 min，分去油层，水层加活性炭0.5 g，50 ℃脱色30 min，热滤，滤液用6 N氢氧化钠水溶液调pH=3.0～3.5，析出固体，降温至0～5 ℃保温1 h，抽滤，滤饼用50 mL冰水淋洗，80 ℃真空干燥6h，得到淡黄色固体19.28 g（HPLC：98.9%），收率为74.0%。
实施例13
将甲醛缩二乙醚（100 mL）、3-溴-4-(4-甲基苯基)-4-氧代丁酸（19.51 g，0.072mol）、2-氨基-5-甲基吡啶(3)（7.89 g，0.073 mol）和二异丙基乙胺（23.22 g，0.18 mol）先后加入到500 mL反应瓶中，搅拌均匀后，缓慢升温至内温60 ℃，氮气保护，保温反应10 h，停止反应，减压蒸干溶剂，浓缩物中加入水100 mL，用6 N盐酸调pH=0.5～1，常温下搅拌30min，复测pH无变化后，加入等量的乙酸乙酯，搅拌15 min，分去油层，水层加活性炭0.5 g，50 ℃脱色30 min，热滤，滤液用6 N氢氧化钠水溶液调pH=3.0～3.5，析出固体，降温至0～5℃保温1 h，抽滤，滤饼用50 mL冰水淋洗，80 ℃真空干燥6 h，得到淡黄色固体13.10 g（HPLC：98.2%），收率为64.9%。
本发明方法提供了一种有效的合成6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酸的新方法，产品纯度高达99%。本发明所述的制备方法是一种反应条件温和、操作简单、产物便于纯化、成本较低、杂质易于除去、三废极少、是对环境友好型的方法、不仅适于实验室合成、而且适于大规模工业化生产，能够克服现有技术中合成步骤较长、成本高、产品纯化难、环境污染严重的缺陷。
在此说明书中，本发明已参照其特定的实施例作了描述。但是，很显然仍可以作出各种修改和变换而不背离本发明的精神和范围。因此，说明书应被认为是说明性的而非限制性的。
Claims (1)
1.一种6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酸的制备方法，其特征在于，所述的制备方法包括步骤：将水100 mL、3-溴-4-(4-甲基苯基)-4-氧代丁酸25.12g、2-氨基-5-甲基吡啶10.02 g和碳酸钠9.86 g先后加入到500 mL反应瓶中，搅拌均匀后，缓慢升温至内温60 ℃，氮气保护，保温反应6 h，停止反应，用6 N盐酸调pH=0.5～1，常温下搅拌30min，复测pH无变化后，加入等量的乙酸乙酯，搅拌15 min，分去油层，水层加活性炭0.5 g，50 ℃脱色30 min，热滤，滤液用6 N氢氧化钠水溶液调pH=3.0～3.5，析出固体，降温至0～5℃保温1 h，抽滤，滤饼用50 mL冰水淋洗，80 ℃真空干燥6 h，得到6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酸；
或者，所述的制备方法包括步骤：将水100 mL、3-溴-4-(4-甲基苯基)-4-氧代丁酸23.79g、2-氨基-5-甲基吡啶19.05 g和碳酸氢钠37.00 g先后加入到500 mL反应瓶中，搅拌均匀后，缓慢升温至内温60 ℃，氮气保护，保温反应12 h，停止反应，用6 N盐酸调pH=0.5～1，常温下搅拌30 min，复测pH无变化后，加入等量的乙酸乙酯，搅拌15 min，分去油层，水层加活性炭0.5 g，50 ℃脱色30 min，热滤，滤液用6 N氢氧化钠水溶液调pH=3.0～3.5，析出固体，降温至0～5 ℃保温1 h，抽滤，滤饼用50 mL冰水淋洗，80 ℃真空干燥6 h，得到6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酸；
或者，所述的制备方法包括步骤：将95%乙醇100 mL、3-溴-4-(4-甲基苯基)-4-氧代丁酸19.51 g、2-氨基-5甲基吡啶11.67 g、碳酸钠15.24 g先后加入到500ml反应瓶中，氮气保护，搅拌均匀后，缓慢升至内温80 ℃反应，保温反应7 h，减压回收溶剂至干，加入水100mL，用6 N盐酸调pH=0.5～1，常温下搅拌30 min，复测pH无变化后，加入乙酸乙酯50 mL搅拌15 min，分去油层，水层加活性炭0.5 g，50 ℃脱色30 min，热滤，滤液用6 N氢氧化钠水溶液调pH=3.0～3.5，析出固体，降温至0～5 ℃保温1 h，抽滤，滤饼用50 mL冰水淋洗，80 ℃真空干燥6 h，得到6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酸；
或者，所述的制备方法包括步骤：将无水甲苯100 mL、3-溴-4-(4-甲基苯基)-4-氧代丁酸20.33g、2-氨基-5甲基吡啶9.73 g、甲醇钠6.07 g先后加入到500 mL反应瓶中，氮气保护，搅拌均匀后，缓慢升至内温100 ℃反应，保温反应5 h，慢慢加入冰水100 mL，用6 N盐酸调pH=0.5～1，常温下搅拌30 min，复测pH无变化后，分去油层，水层加活性炭0.5 g，50 ℃脱色30 min，热滤，滤液用6 N氢氧化钠水溶液调pH=3.0～3.5，析出固体，降温至0～5 ℃保温1 h，抽滤，滤饼用50 mL冰水淋洗，80 ℃真空干燥6 h，得到6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酸；
或者，所述的制备方法包括步骤：将甲苯50 mL、3-氯-4-(4-甲基苯基)-4-氧代丁酸5.02 g、2-氨基-5甲基吡啶4.76 g、甲醇钠2.38 g、碘化钠0.2 g先后加入到250 mL反应瓶中，氮气保护，搅拌均匀后，缓慢升至内温100 ℃反应，保温反应2 h，慢慢加入冰水50 mL，用6 N盐酸调pH=0.5～1，常温下搅拌30 min，复测pH无变化后，分去油层，水层加活性炭0.2g，50 ℃脱色30 min，热滤，滤液用6 N氢氧化钠水溶液调pH=3.0～3.5，析出固体，降温至0～5 ℃保温1 h，抽滤，滤饼用10 mL冰水淋洗，80 ℃真空干燥6 h，得到6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酸；
或者，所述的制备方法包括步骤：将水100 mL、3-溴-4-(4-甲基苯基)-4-氧代丁酸19.51 g、2-氨基-5-甲基吡啶7.89 g和三甲胺10.66 g先后加入到500 mL反应瓶中，搅拌均匀后，缓慢升温至内温60 ℃，氮气保护，保温反应7 h，停止反应，用6 N盐酸调pH=0.5～1，常温下搅拌30 min，复测pH无变化后，加入等量的乙酸乙酯，搅拌15 min，分去油层，水层加活性炭0.5 g，50 ℃脱色30 min，热滤，滤液用6 N氢氧化钠水溶液调pH=3.0～3.5，析出固体，降温至0～5 ℃保温1 h，抽滤，滤饼用50 mL冰水淋洗，80 ℃真空干燥6 h，得到6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酸；
或者，所述的制备方法包括步骤：将水100 mL、3-溴-4-(4-甲基苯基)-4-氧代丁酸25.12g、2-氨基-5-甲基吡啶10.02 g和氧化钙5.26 g先后加入到500 mL反应瓶中，搅拌均匀后，缓慢升温至内温60 ℃，氮气保护，保温反应6 h，停止反应，用6 N盐酸调pH=0.5～1，常温下搅拌30 min，复测pH无变化后，加入等量的乙酸乙酯，搅拌15 min，分去油层，水层加活性炭0.5 g，50 ℃脱色30 min，热滤，滤液用6 N氢氧化钠水溶液调pH=3.0～3.5，析出固体，降温至0～5 ℃保温1 h，抽滤，滤饼用50 mL冰水淋洗，80 ℃真空干燥6 h，得到6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酸；
或者，所述的制备方法包括步骤：将甲醛缩二乙醚100 mL、3-溴-4-(4-甲基苯基)-4-氧代丁酸19.51 g、2-氨基-5-甲基吡啶7.89 g和二异丙基乙胺23.22 g先后加入到500 mL反应瓶中，搅拌均匀后，缓慢升温至内温60 ℃，氮气保护，保温反应10 h，停止反应，减压蒸干溶剂，浓缩物中加入水100 mL，用6 N盐酸调pH=0.5～1，常温下搅拌30 min，复测pH无变化后，加入等量的乙酸乙酯，搅拌15 min，分去油层，水层加活性炭0.5 g，50 ℃脱色30 min，热滤，滤液用6 N氢氧化钠水溶液调pH=3.0～3.5，析出固体，降温至0～5 ℃保温1 h，抽滤，滤饼用50 mL冰水淋洗，80 ℃真空干燥6 h，得到6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酸。
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