PL196300B1 - Sposób otrzymywania N,N,6-trimetylo-2-(4-metylofenylo)-imidazo[1,2-a]pirydyno-3-acetamidu - Google Patents
Sposób otrzymywania N,N,6-trimetylo-2-(4-metylofenylo)-imidazo[1,2-a]pirydyno-3-acetamiduInfo
- Publication number
- PL196300B1 PL196300B1 PL339819A PL33981900A PL196300B1 PL 196300 B1 PL196300 B1 PL 196300B1 PL 339819 A PL339819 A PL 339819A PL 33981900 A PL33981900 A PL 33981900A PL 196300 B1 PL196300 B1 PL 196300B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- methylphenyl
- pyridine
- acetamide
- trimethyl
- imidazo
- Prior art date
Links
Landscapes
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Sposób otrzymywania N,N,6-trimetylo-2- -(4-metylofenylo)-imidazo[1,2-a]pirydyno-3-acetamidu, znamienny tym, że N,N-dimetylo-3-bromo-(4-metylobenzoilo)-propanamid poddaje się reakcji cyklokondensacji z 2-amino-5-metylopirydyną wobec katalizatora typu kwasu Lewisa w rozpuszczalniku obojętnym.
Description
(12) OPIS PATENTOWY (19)PL (11)196300 (13) B1 (21) Numer zgłoszenia: 339819 (51) Int.Cl.
C07D 471/04 (2006.01) (22) Data zgłoszenia: 20.04.2000
Sposób otrzymywania
N,N,6-trimetylo-2-(4-metylofenylo)-imidazo[1,2-a]pirydyno-3-acetamidu (73) Uprawniony z patentu:
Instytut Farmaceutyczny,Warszawa,PL (43) Zgłoszenie ogłoszono:
22.10.2001 BUP 22/01 (45) O udzieleniu patentu ogłoszono:
31.12.2007 WUP 12/07 (72) Twórca(y) wynalazku:
Alicja Zaworska,Warszawa,PL Jadwiga Dzikowska,Błonie,PL Jacek Cybulski,Warszawa,PL Krzysztof Bańkowski,Warszawa,PL Wiesław Szelejewski,Warszawa,PL (74) Pełnomocnik:
Ewa Krzywdzińska, Instytut Farmaceutyczny (57) 1. Sposób otrzymywania N,N,6-trimetylo-2-(4-metylofenylo)-imidazo[1,2-a]pirydyno-3-acetamidu, znamienny tym, że N,N-dimetylo-3-bromo-(4-metylobenzoilo)-propanamid poddaje się reakcji cyklokondensacji z 2-amino-5-metylopirydyną wobec katalizatora typu kwasu Lewisa w rozpuszczalniku obojętnym.
PL 196 300B1
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania N,N,6-trimetylo-2-(4-metylofenylo)-imidazo[1,2-a]pirydyno-3-acetamidu, który w postaci winianu stanowi substancję czynną leku o nazwie zolpidem.
N,N,6-Trimetylo-2-(4-metylofenylo)-imidazo[1,2-a]pirydyno-3-acetamid, przedstawiony wzorem 1, wykazuje działanie farmakologiczne pobudzające receptory w1 i w układzie GA-BA-ergicznym i znalazł zastosowanie jako środek leczący bezsenność i inne zaburzenia snu.
Rozwiązania znane ze stanu techniki proponują sposoby otrzymywania N,N,6-trimetylo-2-(4-metylofenylo)-imidazo[1,2-a]pirydyno-3-acetamidu polegające na uprzednim generowaniu układu 2-(4-metylofenylo-6-metyloimidazo[1,2-a]pirydyny, a następnie modyfikacji łańcucha bocznego w pozycji 3.
Na przykład z europejskiego opisu patentowego EP 050563 znany jest sposób otrzymywania zolpidemu w siedmioetapowej syntezie obejmującej otrzymywanie układu 2-(4-metylofenylo)-6-metyloimidazo[1,2-a]pirydyny przez cyklokondensację 4-metylo-2'-bromoacetofenonu z 2-amino-5-metylopirydyną i przeprowadzenie go w 3-dimetyloaminometylo pochodną w reakcji z formaldehydem i dimetyloaminą. Pochodną tą przeprowadza się w czwartorzędowy metylojodek, który w wyniku reakcji z cyjankiem sodu daje 2-(4-metylofenylo)-6-metyloimidazo[1,2-a]pirydyno-3-acetonitryl poddawany hydrolizie kwasowej do utworzenia odpowiedniego kwasu, a następnie chlorku kwasowego i amidu.
Poważne ograniczenie tej metody, oprócz jej czaso- i pracochłonności, stanowi generowanie uciążliwych dla otoczenia i trudnych do utylizacji ścieków zawierających cyjanki.
Podobny sposób opisany jest w patencie Stanów Zjednoczonych nr 4,794,185, gdzie N,N,6-trimetylo-2-(4-metylofenylo)-imidazo[1,2-a]pirydyno-3-acetamid otrzymuje się w reakcji 2-(4-metylofenylo)-6-metyloimidazo[1,2-a]pirydyny z N,N-dimetylo-2,2-dimetoksyacetamidem, a następnie usuniecie grupy hydroksylowej z łańcucha bocznego.
W europejskim zgłoszeniu patentowym EP 092458 zaproponowano sposób otrzymywania pochodnych imidazo[1,2-a]pirydyny w reakcji cyklokondensacji podstawionych 2-aminopirydyn z bromopochodnymi alkiloamidów. W opisie nie ujawniono środków technicznych służących realizacji rozwiązania w zakresie zastrzeżenia 5, w szczególności sposobu otrzymywania N,N,6-trimetylo-2-(4-metylofenylo)-imidazo[1,2-a]pirydyno-3-acetamidu.
Podstawowa trudność proponowanych sposobów otrzymywania
N,N,6-trimetylo-2-(4-metylofenylo)-imidazo[1,2-a]pirydyno-3-acetamidu polega na powstawaniu w reakcji cyklokondensacji produktu ubocznego, a mianowicie N,N-dimetylo-3-(5-metylopirydyn-2-yloamino)-3-(4-metylobenzoilo)-propanamidu, który znacznie ogranicza wydajność produktu pożądanego i u-trudnia oczyszczanie produktu reakcji końcowej.
Okazało się, że możliwe jest uzyskanie N,N,6-trimetylo-2-(4-metylofenylo)-imidazo[1,2-a]pirydyno-3-acetamidu o bardzo wysokiej czystości chromatograficznej spełniającej wymagania farmakopealne, prowadząc reakcję cyklokondensacji N,N-dimetylo-3-bromo-(4-metylobenzoilo)-propanamidu (wzór 2) z 2-amino-5-metylopirydyną (wzór 3) wobec katalizatora typu kwasu Lewisa w rozpuszczalniku obojętnym.
Odpowiednie katalizatory stanowią na przykład ZnCla, TiCl4, BF3. Szczególnie korzystny przebieg reakcji cyklokondensacji i czystość produktu uzyskuje się prowadząc reakcję wobec TiCl4.
W innym korzystnym wariancie rozwiązania według wynalazku reakcję cyklokondensacji prowadzi się na granicy faz w rozpuszczalniku obojętnym wobec kwaśnego węglanu sodu i eteru koronowego, takiego jak na przykład 18-crown-6.
Dogodne rozpuszczalniki obojętne stanowią węglowodory aromatyczne, alifatyczne, etery i amidy. Reakcję prowadzi się w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika lub poniżej, w razie konieczności w trakcie reakcji odprowadzając azeotropowo wydzielającą się wodę.
Po zakończeniu reakcji otrzymany N,N,6-trimetylo-2-(4-metylofenylo)-imidazo[1,2-a]pirydyno-3-acetamid wyodrębnia się z mieszaniny reakcyjnej przez odparowanie rozpuszczalnika i ekstrakcję, a następnie poddanie surowego produktu chromatografii kolumnowej.
Sposób według wynalazku umożliwia otrzymanie N,N,6-trimetylo-2-(4-metylofenylo)-imidazo-[1,2-a]pirydyno-3-acetamidu o wysokiej czystości chromatograficznej, przekraczającej 99%. Produkt w postaci wolnej zasady można następnie przeprowadzić w farmaceutycznie dopuszczalną sól, na przykład odpowiedni do stosowania w preparatach farmaceutycznych winian, działając na wolną zasadę kwasem winowym.
PL 196 300B1
Wynalazek ilustrują następujące przykłady wykonania.
P r z y k ł a d 1
W kolbie umieszczono N,N-dimetylo-3-bromo-3-(4-metylobenzoilo)-propanamid (1 g; 0,0034 mola), 2-amino-5-metylopirydynę (0,74 g; 0,0068 mola), trietyloaminę (1,55 ml) i 10 ml suchego toluenu. Mieszaninę ochłodzono do temp. -10°C i w ciągu 40 minut wkroplono roztwór 0,3 ml TiCl4 w 1,1 ml suchego toluenu, cały czas mieszając. Mieszanie kontynuowano w temp. pokojowej przez dalsze 0,5 godziny, a następnie w temp. 60°C przez 1,5 godziny. Odparowano toluen. Pozostałość zadano chloroformem i odsączono wytrącony osad. Przesącz przemyto kilkukrotnie solanką. Warstwę organiczną osuszono bezw. węglanem sodu i odparowano chloroform, otrzymując 1,26 g surowego produktu o zawartości 57% zolpidemu. Produkt oczyszczano za pomocą chromatografii kolumnowej na tlenku glinu o aktywności III wg. Brockmana, w układzie eluującym heksan:octan etylu 1:1 (obj.). Otrzymano 390 mg czystej chromatograficznie frakcji, którą przekrystalizowano z mieszaniny octan etylu-heksan, uzyskując 300 mg zolpidemu o czystości powyżej 99% oznaczanej metodą HPLC.
T.t. 194,8-196,2°C.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3), d (ppm): 2,3 (s, 3H); 2,4 (s, 3H); 2,8(s, 3H); 2,9 (s, 3H); 4,1(s, 2H); 7,0-8,0 (7H).
P r z y k ł a d 2
W kolbie umieszczono 2-amino-5-metylopirydynę (0,643 g; 0,006 mola), ZnCl2 (100 mg) i toluen (100 ml). Całość ogrzewano z nasadką azeotropową do momentu uzyskania klarownego destylatu. Następnie mieszaninę ochłodzono i dodano N,N-dimetylo-3-bromo-3-(4-metylobenzoilo)-propanamid (1,5 g; 0,005 mola). Ogrzewano w temperaturze wrzenia z nasadką azeotropową przez 5 godzin, po czym odparowano toluen, pozostałość rozpuszczono w chloroformie, dodano wody i rozdzielono warstwy. Warstwę wodną przemyto chloroformem. Połączone warstwy chloroformowe przemyto dwukrotnie solanką i osuszono bezwodnym Na2CO3. Odparowano chloroform otrzymując 1,35 g surowego produktu o zawartości 39,6% zolpidemu, który poddano oczyszczaniu jak w przykładzie 1.
Wydajność: 430 mg zolpidemu o czystości 99,24% oznaczanej metodą HPLC.
P r z y k ł a d 3
W kolbie umieszczono 100 ml toluenu i 2-amino-5-metylopirydynę (643 mg; 0,006 mola) i ogrzewano z użyciem nasadki azeotropowej do momentu uzyskania klarownego destylatu. Następnie mieszaninę ochłodzono, dodano N,N-dimetylo-3-bromo-3-(4-metylobenzoilo)propanamid (1,5 g; 0,005 mola), 18-crown-6 (200 mg) i wodorowęglan sodu (840 mg; 0,01 mola). Ogrzewano w temp. wrzenia przez 4 godziny, a następnie odparowano toluen. Pozostałość rozpuszczono w chloroformie, dodano wody i rozdzielono warstwy. Warstwę wodną przemyto chloroformem. Połączone warstwy chloroformowe przemyto dwukrotnie solanką i osuszono bezw. węglanem sodu. Odparowano rozpuszczalnik, otrzymując 1,48 g surowego produktu o zawartości 34,6% zolpidemu, który oczyszczano jak w przykładzie 1, uzyskując 300 mg produktu o czystości powyżej 99% (HPLC).
Claims (3)
1. Sposób otrzymywania N,N,6-trimetylo-2-(4-metylofenylo)-imidazo[1,2-a]pirydyno-3-acetamidu, znamienny tym, że N,N-dimetylo-3-bromo-(4-metylobenzoilo)-propanamid poddaje się reakcji cyklokondensacji z 2-amino-5-metylopirydyną wobec katalizatora typu kwasu Lewisa w rozpuszczalniku obojętnym.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako katalizator stosuje się czterochlorek tytanu.
3. Sposób otrzymywania N,N,6-trimetylo-2-(4-metylofenylo)-imidazo[1,2-a]pirydyno-3-acetamidu, znamienny tym, że N,N-dimetylo-3-bromo-(4-metylobenzoilo)-propanamid poddaje się reakcji cyklokondensacji z 2-amino-5-metylopirydyna w rozpuszczalniku obojętnym wobec kwaśnego węglanu sodu i eteru koronowego.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL339819A PL196300B1 (pl) | 2000-04-20 | 2000-04-20 | Sposób otrzymywania N,N,6-trimetylo-2-(4-metylofenylo)-imidazo[1,2-a]pirydyno-3-acetamidu |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL339819A PL196300B1 (pl) | 2000-04-20 | 2000-04-20 | Sposób otrzymywania N,N,6-trimetylo-2-(4-metylofenylo)-imidazo[1,2-a]pirydyno-3-acetamidu |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL339819A1 PL339819A1 (en) | 2001-10-22 |
| PL196300B1 true PL196300B1 (pl) | 2007-12-31 |
Family
ID=20076508
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL339819A PL196300B1 (pl) | 2000-04-20 | 2000-04-20 | Sposób otrzymywania N,N,6-trimetylo-2-(4-metylofenylo)-imidazo[1,2-a]pirydyno-3-acetamidu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL196300B1 (pl) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107383005A (zh) * | 2017-09-11 | 2017-11-24 | 华东理工大学 | 6‑甲基‑2‑(4‑甲基苯基)咪唑并[1,2‑a]吡啶‑3‑乙酸的制备方法 |
-
2000
- 2000-04-20 PL PL339819A patent/PL196300B1/pl not_active IP Right Cessation
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107383005A (zh) * | 2017-09-11 | 2017-11-24 | 华东理工大学 | 6‑甲基‑2‑(4‑甲基苯基)咪唑并[1,2‑a]吡啶‑3‑乙酸的制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL339819A1 (en) | 2001-10-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3447292B2 (ja) | イミダゾピリジン及び胃腸の疾病の治療のためのその使用 | |
| JP4145492B2 (ja) | テトラヒドロピリドエーテル | |
| EP1296981B1 (en) | Substituted pyrrolopyridinone derivatives useful as phosphodiesterase inhibitors | |
| US6316438B1 (en) | Fused pyridopyridazine inhibitors of cGMP phosphodiesterase | |
| AU2008274100B2 (en) | Derivatives of 7-alkynyl-1,8-naphthyridones, preparation method thereof and use of same in therapeutics | |
| CN105722840B (zh) | 作为PI3K、mTOR抑制剂的稠合喹啉化合物 | |
| AU2017203986B2 (en) | Novel furanone derivative | |
| PL176424B1 (pl) | Alkoksyalkilokarbaminiany imidazo [1,2-a] pirydyn, sposób ich wytwarzania i zawierający je środek leczniczy | |
| US6365585B1 (en) | Phosphodiesterase IV-inhibiting diazepinoindoles | |
| JP2005532370A (ja) | ホスホジエステラーゼ阻害剤として有用な置換２，４−ジヒドロ−ピロロ（３，４−ｂ）−キノリン−９−オン誘導体 | |
| CN1326852C (zh) | 苯并呋喃衍生物 | |
| JP2003531208A (ja) | 二環状のｎ−アシル化されたイミダゾ−３−アミン類及びイミダゾ−５−アミン類の塩 | |
| EA002402B1 (ru) | Тетрагидропиридо-соединения | |
| US4891371A (en) | 3-(Acylaminomethyl)imidazo[1,2-a]pyridine derivatives, their preparation and their application in therapy | |
| JP6033788B2 (ja) | 置換されたメチルアミン、セロトニン５−ｈｔ６受容体アンタゴニスト、製造のための方法及びその使用 | |
| JP2003511381A (ja) | 新規なイミダゾピリジンカルボニトリル化合物 | |
| PL196300B1 (pl) | Sposób otrzymywania N,N,6-trimetylo-2-(4-metylofenylo)-imidazo[1,2-a]pirydyno-3-acetamidu | |
| EA008304B1 (ru) | 8-замещённые имидазопиридины | |
| RU2233283C2 (ru) | Оптически чистые аналоги камптотецина, оптически чистый промежуточный продукт синтеза и способ его получения | |
| CN115109058B (zh) | 一种用于治疗胃癌的药物及其制备方法 | |
| CA1263390A (en) | 3-(acylaminomethyl)imidazol[1,2-a]pyridine derivatives, their preparation and their application in therapy | |
| KR20230038125A (ko) | Stat3 저해제로서 헤테로아릴 유도체 화합물 및 이의 용도 | |
| JPH10505332A (ja) | アシルイミダゾピリジン | |
| CN116874407B (zh) | 一种异吲哚啉酮衍生物、制备方法、药物组合物及应用 | |
| KR100282153B1 (ko) | 3-알킬피롤록3,2-씨퀴놀린유도체 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20080420 |