KR20230038125A - Stat3 저해제로서 헤테로아릴 유도체 화합물 및 이의 용도 - Google Patents

Stat3 저해제로서 헤테로아릴 유도체 화합물 및 이의 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR20230038125A
KR20230038125A KR1020220114363A KR20220114363A KR20230038125A KR 20230038125 A KR20230038125 A KR 20230038125A KR 1020220114363 A KR1020220114363 A KR 1020220114363A KR 20220114363 A KR20220114363 A KR 20220114363A KR 20230038125 A KR20230038125 A KR 20230038125A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
prop
thiophen
cancer
benzo
methoxybenzo
Prior art date
Application number
KR1020220114363A
Other languages
English (en)
Inventor
심태진
김지훈
이준호
이민범
임재성
노준기
최누리
이혜원
Original Assignee
주식회사 프롬바이오
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 주식회사 프롬바이오 filed Critical 주식회사 프롬바이오
Publication of KR20230038125A publication Critical patent/KR20230038125A/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system having sulfur as a ring hetero atom, e.g. ticlopidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4436—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/56—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)

Abstract

본 발명은 STAT3 저해 활성을 갖는 헤테로아릴 유도체 화합물 및 이의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 헤테로아릴 유도체 화합물들은 STAT3의 SH2 도메인에 결합하여 우수한 STAT3 선택적 저해 활성을 나타내므로, STAT3 관련 질환의 예방 또는 치료를 위해 매우 유용하게 사용될 수 있다.

Description

STAT3 저해제로서 헤테로아릴 유도체 화합물 및 이의 용도 {Heteroaryl derivatives as STAT3 inhibitor, and uses thereof}
본 발명은 STAT3 저해 활성을 갖는 신규 헤테로아릴 유도체 화합물 및 이의 용도에 관한 것이다.
STAT3(signal transducer and activator of transcription 3)는 STAT 단백질 패밀리 중 하나이며, 여러 사이토카인 및 성장인자들의 작용을 매개하는 신호전달 중간체로 알려져 있다. STAT3는 외부 신호를 핵 내에 전달하는 전사 인자(transcription factor)로 작용하여 다양한 하위 유전자들의 발현을 조절한다. 예를 들어, IL-6가 IL-6 수용체에 결합하면, gp-130 수용체가 유인되어 IL-6/IL-6α 수용체/gp-130 복합체를 형성하고, 이때 세포질 내의 JAK 키나아제들(JAK1, JAK2, JAK3 및 Tyk2)이 gp-130 수용체의 세포질 부분으로 유인되어 활성화된다. 그 다음, 세포질에 존재하는 STAT3 단백질이 수용체로 유인되면서 JAK 키나아제에 의해 인산화된다. 인산화된 STAT3(p-STAT3) 단백질은 다른 STAT 단백질과 동종이합체(homo-dimer) 또는 이종이합체(hetero-dimer)를 형성하고, 핵내 DNA와 결합하여 세포의 성장(proliferation)과 분화(differentiation) 등에 관여하는 광범위한 유전자들의 발현을 유도한다.
STAT3는 매우 다양한 질환들과 연관되어 있음이 보고되고 있다. 특히 IL-6에 의해 유도되는 신호전달체계와 염증성 질환, 자가면역질환 및 섬유화 질환에 대한 관련성은 잘 알려져 있는 사실이다(Cell, Akira et al., 1994, 76(2): 253). 구체적으로, STAT3는 IL-6에 의해 활성화되어 류마티스 관절염(Rheumatology, Pia Isomaki et al., 2015, 54(6): 1103), 건선(Int J Mol Sci., Enzo Calautti et al., 2018, 19(1): 171) 등 자가면역질환의 발병과 밀접한 연관이 있는 것으로 보고되었으며, 섬유화(O'Reilly, Steven, et al., 2014, 289(14): 9952-9960) 질환과도 밀접한 연관이 있는 것으로 알려지고 있다. 또한, 최근 임상 연구 결과에 따르면, 전립선암, 위암, 유방암, 폐암, 췌장암, 신장암, 자궁암, 난소암, 두경부암 등의 고형암 및 급성/만성 백혈병, 다발성 골수종 등의 혈액암 환자에서 STAT3 단백질이 지속적으로 활성화되는 것으로 보고되었으며(Cancer Res., Masuda et al., 2002, 62(12): 3351; Blood, Mustafa Benekli et al., 2002, 99(1): 252; Int J Oncol., Yuichi Yakata et al., 2007, 30(2): 437), 다양한 암 세포주에서 STAT3 억제에 의한 세포사멸이 확인되어 매우 유망한 항암 타겟으로 여겨지고 있다.
따라서, STAT3 활성을 선택적으로 억제함으로써 STAT3 관련 질환의 치료에 유용하게 활용될 수 있는 신규 화합물에 대한 미충족된 수요가 증대되고 있다.
Cell, Akira et al., 1994, 76(2): 253 Rheumatology, Pia Isomaki et al., 2015, 54(6): 1103 Int J Mol Sci., Enzo Calautti et al., 2018, 19(1): 171 O'Reilly, Steven, et al., 2014, 289(14): 9952-9960 Cancer Res., Masuda et al., 2002, 62(12): 3351 Blood, Mustafa Benekli et al., 2002, 99(1): 252 Int J Oncol., Yuichi Yakata et al., 2007, 30(2): 437
본 발명의 하나의 목적은, STAT3 억제 활성을 나타내는 헤테로아릴 유도체 화합물 및 이의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 하나의 목적은, 본 발명에 따른 헤테로아릴 유도체의 의약용도를 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명자들이 연구 노력한 결과, 아래에서 언급하는 화학식 1로 표시되는 헤테로아릴 유도체 화합물들이 STAT3 활성을 저해하는 것을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
헤테로아릴 유도체 화합물
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure pat00001
상기 화학식 1에서,
X1 내지 X5는 각각 독립적으로 CRX 또는 N이고 {여기서, X1 내지 X5는 N이 3개를 초과할 수 없음};
RX는 -H, -C1-4알킬, -C1-4시아노알킬, -C1-4아미노알킬, -C1-4하이드록시알킬, -C1-4할로알킬, -CN, -NR1R2, -OR3, -할로, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이고, 또는 인접한 2개의 RX는 서로 연결되어 6원 방향족 고리와 함께 융합 고리를 형성하는 것이고;
Y는 CRY 또는 N이고;
RY는 -H, -C1-4알킬, -NR1R2, -OR3, 또는 -할로이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 -H 또는 -C1-4알킬이고;
R3는 -H, -C1-4알킬 또는 -C1-4할로알킬이다.
본 발명의 구체예에 따르면, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 범위일 수 있다:
X1 내지 X5는 각각 독립적으로 CRX 또는 N이고 {여기서, X1 내지 X5는 N이 2개를 초과할 수 없음};
RX는 -H, -C1-4알킬, -C1-4할로알킬, -OR3, 또는 -할로이고, 또는 인접한 2개의 RX는 서로 연결되어 6원 방향족 고리와 함께 9-10원 융합 고리를 형성하는 것이고;
Y는 CRY 또는 N이고;
RY는 -H, -OR3, 또는 -할로이고;
R3는 -C1-4알킬 또는 -C1-4할로알킬이다.
본 발명의 구체예에 따르면, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 범위일 수 있다:
X1 내지 X5는 각각 독립적으로 -CRX 또는 N이고 {여기서, X1 내지 X5는 N이 2개를 초과할 수 없음};
RX는 -H, -C1-4알킬, -C1-4할로알킬, -OR3, 또는 -할로이고, 또는 인접한 2개의 RX는 서로 연결되어 6원 방향족 고리와 함께 나프탈렌 또는 벤조[d][1,3]다이옥솔 고리를 형성하는 것인;
R3는 -CH3 또는 -CF3이다.
또한, 본 발명의 구체예에 따르면, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 범위일 수 있다:
Y는 CRY 또는 N이고;
RY는 -H, -OR3, 또는 -할로이고;
R3는 -CH3 또는 -CF3이다.
또한, 본 발명의 구체예에 따르면, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물이 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것일 수 있다. 다만, 이에 제한되지 않는다.
(1) 1-(벤조[b]싸이오펜-2-일)-2-(4-클로로페닐)프로프-2-엔-1-온;
(2) 1-(벤조[b]싸이오펜-2-일)-2-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)프로프-2-엔-1-온;
(3) 1-(벤조[b]싸이오펜-2-일)-2-(4-플루오로페닐)프로프-2-엔-1-온;
(4) 1-(벤조[b]싸이오펜-2-일)-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온;
(5) 1-(벤조[b]싸이오펜-2-일)-2-(4-메톡시페닐)프로프-2-엔-1-온;
(6) 1-(벤조[b]싸이오펜-2-일)-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온;
(7) 1-(벤조[b]싸이오펜-2-일)-2-(p-톨릴)프로펜-2-엔-1-온;
(8) 1-(벤조[b]싸이오펜-2-일)-2-(3,4-다이메톡시페닐)프로프-2-엔-1-온;
(9) 1-(벤조[b]싸이오펜-2-일)-2-(3,4-다이플루오로페닐)프로프-2-엔-1-온;
(10) 1-(벤조[b]싸이오펜-2-일)-2-(4-(터트-부틸)페닐)프로프-2-엔-1-온;
(11) 1-(6-클로로벤조[b]싸이오펜-2-일)-2-(4-클로로페닐)프로프-2-엔-1-온;
(12) 1-(6-클로로벤조[b]싸이오펜-2-일)-2-(4-플루오로페닐)프로프-2-엔-1-온;
(13) 1-(6-클로로벤조[b]싸이오펜-2-일)-2-(4-메톡시페닐)프로프-2-엔-1-온;
(14) 2-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)-1-(6-클로로벤조[b]싸이오펜-2-일)-1-(6-클로로벤조[b]싸이오펜-2-일)프로프-2-엔-1-온;
(15) 1-(6-클로로벤조[b]싸이오펜-2-일)-2-(3,4-다이플루오로페닐)프로프-2-엔-1-온;
(16) 1-(6-클로로벤조[b]싸이오펜-2-일)-2-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)프로프-2-엔-1-온;
(17) 1-(6-클로로벤조[b]싸이오펜-2-일)-2-(3,4-다이클로로페닐)프로프-2-엔-1-온;
(18) 1-(6-클로로벤조[b]싸이오펜-2-일)-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온;
(19) 1-(벤조[b]싸이오펜-2-일)-2-(3,4-다이클로로페닐)프로프-2-엔-1-온;
(20) 2-(4-(터트-부틸)페닐)-1-(6-클로로벤조[b]싸이오펜-2-일)프로프-2-엔-1-온;
(21) 1-(6-클로로벤조[b]싸이오펜-2-일)-2-(p-톨릴)프로프-2-엔-1-온;
(22) 1-(6-클로로벤조[b]싸이오펜-2-일)-2-(3,4-다이메톡시페닐)프로프-2-엔-1-온;
(23) 1-(벤조[b]싸이오펜-2-일)-2-(2-플루오로페닐)프로프-2-엔-1-온;
(24) 1-(6-클로로벤조[b]싸이오펜-2-일)-2-(2-플루오로페닐)프로프-2-엔-1-온;
(25) 1-(벤조[b]싸이오펜-2-일)-2-(3-플루오로페닐)프로프-2-엔-1-온;
(26) 1-(벤조[b]싸이오펜-2-일)-2-(나프탈렌-2-일)프로프-2-엔-1-온;
(27) 1-(6-클로로벤조[b]싸이오펜-2-일)-2-(나프탈렌-2-일)프로프-2-엔-1-온;
(28) 1-(6-클로로벤조[b]싸이오펜-2-일)-2-(3-플루오로페닐)프로프-2-엔-1-온;
(29) 1-(벤조[b]싸이오펜-2-일)-2-(2-메톡시페닐)프로프-2-엔-1-온;
(30) 1-(벤조[b]싸이오펜-2-일)-2-(3-메톡시페닐)프로프-2-엔-1-온;
(31) 1-(벤조[b]싸이오펜-2-일)-2-(2,5-다이메톡시페닐)프로프-2-엔-1-온;
(32) 1-(벤조[b]싸이오펜-2-일)-2-(3,5-다이메톡시페닐)프로프-2-엔-1-온;
(33) 1-(6-클로로벤조[b]싸이오펜-2-일)-2-(3-메톡시페닐)프로프-2-엔-1-온;
(34) 1-(6-클로로벤조[b]싸이오펜-2-일)-2-(2-메톡시페닐)프로프-2-엔-1-온;
(35) 1-(6-클로로벤조[b]싸이오펜-2-일)-2-(2,5-다이메톡시페닐)프로프-2-엔-1-온;
(36) 1-(6-클로로벤조[b]싸이오펜-2-일)-2-(3,5-다이메톡시페닐)프로프-2-엔-1-온;
(37) 1-(벤조[b]싸이오펜-2-일)-2-(2,4-다이메톡시페닐)프로프-2-엔-1-온;
(38) 2-(2,5-다이메톡시페닐)-1-(싸이에노[2,3-c]피리딘-2-일)프로프-2-엔-1-온;
(39) 1-(6-클로로벤조[b]싸이오펜-2-일)-2-(피리딘-3-일)프로프-2-엔-1-온;
(40) 1-(벤조[b]싸이오펜-2-일)-2-(피리딘-2-일)프로프-2-엔-1-온;
(41) 1-(벤조[b]싸이오펜-2-일)-2-(피리딘-3-일)프로프-2-엔-1-온;
(42) 1-(벤조[b]싸이오펜-2-일)-2-(피리딘-4-일)프로프-2-엔-1-온;
(43) 2-(4-클로로페닐)-1-(6-메톡시벤조[b]싸이오펜-2-일)프로프-2-엔-1-온;
(44) 2-(4-플루오로페닐)-1-(6-메톡시벤조[b]싸이오펜-2-일)프로프-2-엔-1-온;
(45) 1-(6-메톡시벤조[b]싸이오펜-2-일)-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온;
(46) 1-(6-메톡시벤조[b]싸이오펜-2-일)-2-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)프로프-2-엔-1-온;
(47) 2-(3,4-다이클로로페닐)-1-(6-메톡시벤조[b]싸이오펜-2-일)프로프-2-엔-1-온;
(48) 2-(3,4-다이플루오로페닐)-1-(6-메톡시벤조[b]싸이오펜-2-일)프로프-2-엔-1-온;
(49) 1-(6-메톡시벤조[b]싸이오펜-2-일)-2-(p-톨릴)프로프-2-엔-1-온;
(50) 2-(3,4-다이메톡시페닐)-1-(6-메톡시벤조[b]싸이오펜-2-일)프로프-2-엔-1-온;
(51) 1-(6-메톡시벤조[b]싸이오펜-2-일)-2-(나프탈렌-2-일)프로프-2-엔-1-온;
(52) 1-(6-메톡시벤조[b]싸이오펜-2-일)-2-(피리딘-2-일)프로프-2-엔-1-온;
(53) 1-(6-메톡시벤조[b]싸이오펜-2-일)-2-(피리딘-3-일)프로프-2-엔-1-온;
(54) 1-(6-메톡시벤조[b]싸이오펜-2-일)-2-(피리딘-4-일)프로프-2-엔-1-온;
(55) 2-(2,4-다이메톡시페닐)-1-(6-메톡시벤조[b]싸이오펜-2-일)프로프-2-엔-1-온;
(56) 1-(6-클로로벤조[b]싸이오펜-2-일)-2-(2,4-다이메톡시페닐)프로프-2-엔-1-온;
(57) 2-(2-플루오로페닐)-1-(6-메톡시벤조[b]싸이오펜-2-일)프로프-2-엔-1-온;
(58) 2-(3-플루오로페닐)-1-(6-메톡시벤조[b]싸이오펜-2-일)프로프-2-엔-1-온;
(59) 1-(6-메톡시벤조[b]싸이오펜-2-일)-2-(2-메톡시페닐)프로프-2-엔-1-온;
(60) 2-(3,5-다이메톡시페닐)-1-(6-메톡시벤조[b]싸이오펜-2-일)프로프-2-엔-1-온;
(61) 1-(6-메톡시벤조[b]싸이오펜-2-일)-2-(3-메톡시페닐)프로프-2-엔-1-온;
(62) 2-(2,5-다이메톡시페닐)-1-(6-메톡시벤조[b]싸이오펜-2-일)프로프-2-엔-1-온;
(63) 2-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)-1-(6-메톡시벤조[b]싸이오펜-2-일)프로프-2-엔-1-온;
(64): 2-(4-(터트-부틸)페닐)-1-(6-메톡시벤조[b]싸이오펜-2-일)프로프-2-엔-1-온;
(65) 1-(6-메톡시벤조[b]싸이오펜-2-일)-2-(4-메톡시페닐)프로프-2-엔-1-온;
(66) 2-(3-메톡시페닐)-1-(싸이에노[2,3-c]피리딘-2-일)프로프-2-엔-1-온;
(67) 2-(3,5-다이메톡시페닐)-1-(싸이에노[2,3-c]피리딘-2-일)프로프-2-엔-1-온;
(68) 2-(2-메톡시페닐)-1-(싸이에노[2,3-c]피리딘-2-일)프로프-2-엔-1-온; 및
(69) 1-(싸이에노[2,3-c]피리딘-2-일)-2-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)프로프-2-엔-1-온.
본 발명에 있어서, "알킬"은, 다른 기재가 없는 한, 직쇄 또는 분지쇄의 비고리형, 고리형 또는 이들이 결합된 포화 탄화수소를 의미할 수 있다. 예를 들어, "C1-4알킬"은 탄소 원자를 1 내지 4 개 포함하는 알킬을 의미할 수 있다. 비고리형 알킬은, 일 예로서, 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, 아이소프로필, 2 급(sec)-부틸, 아이소부틸, 또는 3 급(tert)-부틸 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 고리형 알킬은 본 명세서에서 "사이클로알킬"과 교환적으로 사용될 수 있으며, 일 예로서, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 또는 사이클로옥틸 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에 있어서, "알콕시"는 알킬 에터기로 -(O-알킬)을 의미할 수 있고, 여기서, 알킬은 상기에서 정의된 바와 같다. 예를 들어, "C1-4의 알콕시"는 C1-4의 알킬을 함유하는 알콕시, 즉, -(O-C1-4알킬)을 의미할 수 있으며, 일 예로서, 알콕시는 메톡시(methoxy), 에톡시(ethoxy), n-프로폭시(n-propoxy), 아이소프로폭시(isopropoxy), n-부톡시(n-butoxy), 아이소부톡시(isobutoxy), sec-부톡시(sec-butoxy), 또는 tert-부톡시(tert-butoxy) 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, "할로"는 F, Cl, Br, 또는 I일 수 있다.
본 발명에 있어서, "할로알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 하나 이상의 할로로 치환된 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬(탄화수소)을 의미할 수 있다. 상기 할로알킬의 예로는 하나 이상의 할로겐, 예를 들어 F, Cl, Br, 또는 I로 독립적으로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 아이소부틸 또는 n-부틸을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, "아미노알킬"은 아미노(NR'R")로 치환된 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬(탄화수소)을 의미할 수 있다. 여기서, R' 및 R"은 각각 독립적으로 수소, 및 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며, 상기 선택된 R'및 R"은 각각 독립적으로 치환되거나 비치환될 수 있다.
본 발명에 있어서, "하이드록시알킬"은 하이드록시(OH)로 치환된 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬(탄화수소)을 의미할 수 있다.
본 발명에 있어서, "시아노알킬"은 시아노(CN)로 치환된 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬(탄화수소)을 의미할 수 있다.
본 발명에 있어서, "헤테로사이클로알킬"은 고리를 형성하는 원자로 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 5 개의 헤테로 원자를 함유하는 고리를 의미할 수 있고, 포화 또는 부분적으로 불포화될 수 있다. 여기서, 불포화된 경우, 헤테로사이클로알켄으로 지칭될 수 있다. 달리 언급하지 않는 한, 헤테로사이클로알킬은 단일 고리이거나, 스파이로(spiro) 고리, 다리(bridged) 고리 또는 융합(fused) 고리와 같은 다중 고리일 수 있다. 또한, "3 내지 12원 헤테로사이클로알킬"은 고리를 형성하는 원자를 3 내지 12 개 포함하는 헤테로사이클로알킬을 의미할 수 있으며, 일 예로서, 헤테로사이클로알킬은 피롤리딘, 피페리딘, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 부티로락탐, 발레로락탐, 이미다졸리딘온, 하이단토인, 다이옥솔란, 프탈이미드, 피페리딘, 피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온, 1,4-다이옥산, 모르폴린, 싸이오모르폴린, 싸이오모르폴린-S-옥사이드, 싸이오모르폴린-S,S-옥사이드, 피페라진, 피란, 피리돈, 3-피롤린, 싸이오오피란, 피론, 테트라하이드로퓨란, 테트라하이드로싸이오펜, 퀴누클리딘, 트로판, 2-아자스파이로[3.3]헵탄, (1R,5S)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄, (1s,4s)-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄, 또는 (1R,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, "아렌"은 방향족 탄화수소 고리를 의미할 수 있다. 아렌은 단환식 아렌 또는 다환식 아렌일 수 있다. 아렌의 고리 형성 탄소수는 5 이상 30 이하, 5 이상 20 이하, 또는 5 이상 15 이하일 수 있다. 아렌의 예로는 벤젠, 나프탈렌, 플루오렌, 안트라센, 페난트렌, 터벤젠, 쿼터벤젠, 퀸크벤젠, 섹시벤젠, 트라이페닐렌, 피렌, 벤조 플루오란텐, 크리센 등을 예시할 수 있지만, 이들에 한정되지 않는다. 본 명세서에서 상기 "아렌"에서 수소 원자 하나를 제거한 잔기를 "아릴"로 지칭한다.
본 발명에 있어서, "헤테로아렌"은 이종 원소로 O, N, P, Si, 및 S 중 1 개 이상을 포함하는 방향족 고리일 수 있다. 헤테로아렌의 고리 형성 탄소수는 2 이상 30 이하 또는 2 이상 20 이하일 수 있다. 헤테로아렌은 단환식 헤테로아렌 또는 다환식 헤테로아렌일 수 있다. 다환식 헤테로아렌은 예를 들어, 2 환 또는 3 환 구조를 갖는 것일 수 있다. 헤테로아렌의 예로는 싸이오펜, 퓨린, 피롤, 피라졸, 이미다졸, 싸이아졸, 옥사졸, 아이소싸이아졸, 옥사다이아졸, 트라이아졸, 피리딘, 트라이아진, 아크리딜, 피리다진, 피라진, 퀴놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 페녹사진, 프탈라진, 피리미딘, 피리도 피리미딘, 피리도 피라진, 피라지노 피라진, 아이소퀴놀린, 인돌, 카바졸, 이미다조피리다진, 이미다조피리딘, 이미다조피리미딘, 피라졸로피리미딘, 이미다조피라진, 피라졸로피리딘, N-아릴카바졸, N-헤테로아릴카바졸, N-알킬카바졸, 벤조옥사졸, 벤조이미다졸, 벤조싸이아졸, 벤조카바졸, 벤조싸이오펜, 다이벤조싸이오펜, 싸이에노싸이오펜, 벤조퓨란, 페난트롤린, 아이소옥사졸, 옥사다이아졸, 싸이아다이아졸, 벤조싸이아졸, 테트라졸, 페노싸이아진, 다이벤조실롤, 다이벤조퓨란 등이 있으나, 이들에 한정되지 않는다. 본 명세서에서 상기 "헤테로아렌"에서 수소 원자 하나를 제거한 잔기를 "헤테로아릴"로 지칭한다.
본 발명에 있어서, 용어 "광학 이성질체(enantiomer)"는 동일한 화학식 또는 분자식을 가지지만 입체적으로 다른 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다. 이러한 각각의 광학 이성질체 및 그것의 혼합물들 역시 본 발명의 범위에 포함된다. 다른 설명이 없는 한, 비대칭 탄소 원자와 연결되는 실선 결합 (-)은 입체 중심의 절대적 배열을 나타내는 쐐기형 실선 결합
Figure pat00002
또는 쐐기형 점선 결합
Figure pat00003
을 포함할 수 있다.
본 발명의 화학식 1의 화합물은 "약학적으로 허용가능한 염"의 형태로 존재할 수 있다. 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염이 유용하다. 본 발명의 용어 "약학적으로 허용가능한 염"이란 환자에게 비교적 비독성이고 무해한 유효작용을 갖는 농도로서 이 염에 기인한 부작용이 화학식 1로 표시되는 화합물의 이로운 효능을 저하시키지 않는 상기 화합물의 임의의 모든 유기산 또는 무기산 부가염을 의미한다.
산부가염은 통상의 방법, 예를 들어 화합물을 과량의 산 수용액에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토나이트릴을 사용하여 침전시켜서 제조한다. 동 몰량의 화합물 및 물 중의 산 또는 알코올을 가열하고, 이어서 상기 혼합물을 증발시켜 건조시키거나, 또는 석출된 염을 흡인 여과시킬 수 있다.
이때, 유리산으로는 유기산과 무기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 인산, 황산, 또는 질산 등을 사용할 수 있고 유기산으로는 메테인설폰산, p-톨루엔설폰산, 아세트산, 트라이플루오로아세트산, 말레인산(maleic acid), 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산(fumaric acid), 만데르산, 프로피온산(propionic acid), 구연산(citric acid), 젖산(lactic acid), 글리콜산(glycollic acid), 글루콘산(gluconic acid), 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산(glutaric acid), 글루쿠론산(glucuronic acid), 아스파르트산, 아스코르브산, 카본산, 바닐릭산, 또는 아이오딘화수소산(hydroiodic acid) 등을 사용할 수 있다. 다만, 이들에 제한되지 않는다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염은, 예를 들어 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해시키고, 비용해 화합물 염을 여과한 후 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 특히 나트륨, 칼륨, 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하나 이들에 제한되는 것은 아니다. 또한 이에 대응하는 은염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 은염(예, 질산은)과 반응시켜 얻을 수 있다.
본 발명의 약학적으로 허용가능한 염은, 달리 지시되지 않는 한, 상기 화학식 1의 화합물에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성 기의 염을 포함한다. 예를 들어, 약학적으로 허용가능한 염으로는 하이드록시기의 나트륨, 칼슘 및 칼륨염 등이 포함될 수 있고, 아미노기의 기타 약학적으로 허용가능한 염으로는 하이드로브롬화물, 황산염, 수소 황산염, 인산염, 수소 인산염, 이수소 인산염, 아세테이트, 숙시네이트, 시트레이트, 타르트레이트, 락테이트, 만델레이트, 메테인설포네이트(메실레이트), 및 p-톨루엔설포네이트(토실레이트) 염 등이 있으며, 당업계에 알려진 염의 제조방법을 통하여 제조될 수 있다.
헤테로아릴 유도체 화합물의 용도
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
[화학식 1]
Figure pat00004
상기 화학식 1은 위에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염은 STAT3에 대하여 억제 활성을 나타내므로, STAT3 관련 질환, 특히, 암, 섬유화 질환, 자가면역질환의 치료 또는 예방에 유용하게 사용될 수 있다. STAT3는 전사 인자로 작용하여 다양한 유전자들의 발현을 조절함으로써 암, 섬유화 질환, 또는 자가면역질환 등에 관여하는 것으로 알려져 있으므로, STAT3 활성을 억제함으로써 암, 섬유화 질환, 염증성 질환, 또는 자가면역질환 등을 예방 또는 치료할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 암은 STAT3 활성 억제로 인해 치료 또는 예방 효능을 나타낼 수 있는 모든　암을 포함하며, 고형암　또는 혈액암일 수 있다. 예컨대, 가성점액종, 간내 담도암, 간모세포종, 간암, 갑상선암, 결장암, 고환암, 골수이형성증후군, 교모세포종, 구강암, 구순암, 균상식육종, 급성골수성백혈병, 급성림프구성백혈병, 기저세포암, 난소상피암, 난소생식세포암, 남성유방암, 뇌암, 뇌하수체선종, 다발성골수종, 담낭암, 담도암, 대장암, 두경부암, 만성골수성백혈병, 만성림프구백혈병, 망막모세포종, 맥락막흑색종, 바터팽대부암, 방광암, 복막암, 부갑상선암, 부신암, 비부비동암, 비소세포폐암, 설암, 성상세포종, 소세포폐암, 소아뇌암, 소아림프종, 소아백혈병, 소장암, 수막종, 식도암, 신경교종, 신우암, 신장암, 심장암, 십이지장암, 악성 연부조직 암, 악성골암, 악성림프종, 악성중피종, 악성흑색종, 안암, 외음부암, 요관암, 요도암, 원발부위불명암, 위림프종, 위암, 위유암종, 위장관간질암, 윌름스암, 유방암, 육종, 음경암, 인두암, 임신융모질환, 자궁경부암, 자궁내막암, 자궁육종, 전립선암, 전이성골암, 전이성뇌암, 종격동암, 직장암, 직장유암종, 질암, 척수암, 청신경초종, 췌장암, 침샘암, 카포시 육종, 파제트병, 편도암, 편평상피세포암, 폐선암, 폐암, 폐편평상피세포암, 피부암, 항문암, 횡문근육종, 후두암, 흉막암, 혈액암, 및 흉선암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 또한, 상기　암은 원발성　암뿐 아니라 전이성　암도 포함한다.
본 발명에 있어서, 상기 섬유화질환은 섬유화 유발질환이나, 유발물질에 의해 염증 및 손상으로 나타나는 모든 질환을 말하며, 간 섬유증(예를 들어, 비알코올성 지방간질환(NAFLD), 비알코올성 지방간염(NASH)), 폐 섬유증, 당뇨성 섬유증, 심장 섬유증, 신장 섬유증, 경피증, 골격근 섬유증, 장 섬유증, 췌장 섬유증, 관절 섬유증, 골수 섬유증, 심근 섬유증, 진피 섬유증, 탄력 섬유증, 후복막 섬유증, 낭성 섬유증, 자궁 섬유증, 및 세포성 섬유증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것일 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 상기 염증성 질환 또는 자가면역질환은 병적인 개체의 자체 항원에 대한 면역 반응이 직간접적 원인으로 나타나는 모든 질환을 말하며, 건선, 아토피 피부염, 폐렴, 임파선염, 류마티스 관절염, 면역 혈소판감소증, 천식, 크론병, 다발성 경화증, 중증 근무력증, 갑상선염, 포도막염, 하시모토 갑상선염, 원발성 점액수종, 갑상샘 중독증, 악성 빈혈, 자가 면역 위축 위염, 애디슨 질환, 조기 폐경, 남성 불임증, 제1형 당뇨병, 굿파스처 증후군, 보통 천포창, 유천포창, 교감성 안염, 수정체성 포도막염, 자가면역 용혈성 빈혈, 특발성 백혈구 감소, 원발성 담관 경화증, 만성 활동성 간염, 만성 폐쇄성 폐질환, 잠재성 간경변증, 궤양성 대장염, 쇼그렌 증후군, 경피증, 베게너 육아종증, 다발근육염, 피 부근육염, 원판상루푸스 또는 전신홍반루푸스일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 상기 약학적 조성물은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 외에 유효성분을 1 종 이상을 더 포함할 수 있다.
또한 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료학적으로 유효한 양을, 이를 필요로 하는 대상 (subject)에게 투여하는 단계를 포함하는, STAT3 관련 질환, 특히 암, 섬유화 질환, 또는 자가면역질환을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 상기 대상 (subject)은 인간을 포함하는 포유류일 수 있다.
본 발명에서 사용되는 "치료학적으로 유효한 양"이라는 용어는 STAT3 관련 질환의 치료 또는 예방에 유효한 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 양을 나타낸다. 구체적으로, "치료학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 개체 종류 및 중증도, 연령, 성별, 질병의 종류, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고, 시판되는 치료제와는 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다. 그리고 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기 요소를 모두 고려하여 부작용없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물의 투여 용량은, 환자의 상태, 연령, 성별 및 합병증 등의 다양한 요인에 따라 전문가에 의해 결정될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물의 유효성분은 안전성이 우수하므로, 결정된 투여 용량 이상으로도 사용될 수 있다.
또한 본 발명의 일 구체예에 따르면, 본 발명은 STAT3 관련 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 약제 (medicament)의 제조에 사용하기 위한, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도 (use)를 제공한다. 약제의 제조를 위한 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 허용되는 보조제, 희석제, 담체 등을 혼합할 수 있으며, 기타 활성제제와 함께 복합 제제로 제조되어 활성 성분들의 상승 작용을 가질 수 있다.
또한, 본 발명은 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
본 발명의 용도, 조성물, 치료 방법에서 언급된 사항은 서로 모순되지 않는 한 동일하게 적용된다.
본 발명의 실시 형태는 여러가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 이하 설명하는 실시 형태로 한정되는 것은 아니다. 또한 본 발명의 실시 형태는 당해 기술분야에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 더욱 완전하게 설명하기 위해서 제공되는 것이다. 나아가, 명세서 전체에서 어떤 구성요소를 "포함"한다는 것은 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성요소를 더 포함할 수 있다는 것을 의미한다.
본 발명의 신규 헤테로아릴 유도체 화합물들은 STAT3의 SH2 도메인에 결합하여 우수한 STAT3 선택적 저해 활성을 나타내므로, STAT3 관련 질환의 예방 또는 치료를 위해 매우 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 실시예 화합물들의 IL-6에 의해 유도되는 STAT3의 전사활성 억제 효과를 나타낸 것이다.
이하, 실시예 및 실험예를 통하여 본 발명의 구성 및 효과를 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예 및 실험예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위가 이들 실시예 및 실험예에 의해 제한되는 것은 아니다.
제조방법
본 발명의 화합물은 아래 반응식 1에 도시된 반응에 따라 제조될 수 있다.
[반응식 1]
Figure pat00005
단계 1: 화합물 S2의 제조
2-플루오로아릴알데하이드(S1, 1.0 당량)가 교반된 DMF 용액에, 주위 온도에서 메틸 싸이오글리콜레이트(1.1 당량) 및 포타슘 카보네이트(4.0 당량)를 가하였다. 60 ℃에서 18 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 H2O로 ??칭한 다음, EtOAc로 추출하였다. 결합된 유기층들을 Na2SO4로 건조시키고 진공 하에서 농축하였다. 재결정으로 잔류물을 수득하였다.
단계 2: 화합물 S3의 제조
단계 1에서 제조된 화합물 S2(1.0 당량) 및 2-아릴아세트산(1.0 당량)이 교반된 DMF 용액에, -10 ℃에서 NaHMDS(4.0 당량, THF 내 1.0 M 용액)을 가하였다. 같은 온도에서 0.5 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 NH4Cl 포화 수용액으로 ??칭한 다음, EtOAc로 추출하였다. 결합된 유기층들을 Na2SO4로 건조시키고 진공 하에서 농축하였다. 재결정으로 잔류물을 수득하였다.
단계 3: 화합물 S4의 제조
단계 2에서 제조된 화합물 S3(1.0 당량)이 교반된 DMF 용액에 파라포름알데하이드(10.0 당량) 및 포타슘 카보네이트(2.2 당량)을 가하였다. 80 ℃에서 6 시간 동안 격렬히 교반한 후, 반응 혼합물을 brine으로 ??칭한 다음, EtOAc로 추출하였다. 결합된 유기층들을 Na2SO4로 건조시키고 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다.
실시예 1: 1-(벤조[ b ]싸이오펜-2-일)-2-(4-클로로페닐)프로프-2-엔-1-온 {1-(Benzo[ b ]thiophen-2-yl)-2-(4-chlorophenyl)prop-2-en-1-one}의 제조
Figure pat00006
반응식 1에 따라 단계 1 내지 3의 반응을 진행하고, 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피(EtOAc/n-헥산 = 1:8)로 정제하여 아이보리색 고체로 표제 화합물을 수득하였다(21.0 mg, 20 %).
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.89 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.85 (s, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.48 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.44 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.40 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.35 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.09 (s, 1H), 5.88 (s, 1H).
실시예 2: 1-(벤조[ b ]싸이오펜-2-일)-2-(벤조[ d ][1,3]다이옥솔-5-일)프로프-2-엔-1-온 {1-(Benzo[ b ]thiophen-2-yl)-2-(benzo[ d ][1,3]dioxol-5-yl)prop-2-en-1-one}의 제조
Figure pat00007
반응식 1에 따라 단계 1 내지 3의 반응을 진행하고, 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피(EtOAc/n-헥산 = 1:7)로 정제하여 노란색 오일로 표제 화합물을 수득하였다(122.9 mg, 39 %).
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.88 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.85 (s, 1H), 7.84 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.47 (m, 1H), 7.39 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.00 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 6.95 (dd, 1H, J = 8.1, 1.4 Hz), 6.79 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 5.98 (s, 2H), 5.96 (s, 1H), 5.73 (s, 1H).
실시예 3: 1-(벤조[ b ]싸이오펜-2-일)-2-(4-플루오로페닐)프로프-2-엔-1-온 {1-(Benzo[ b ]thiophen-2-yl)-2-(4-fluorophenyl)prop-2-en-1-one}의 제조
Figure pat00008
반응식 1에 따라 단계 1 내지 3의 반응을 진행하고, 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피(EtOAc/n-헥산 = 1:13)로 정제하여 무색 오일로 표제 화합물을 수득하였다(12.1 mg, 38 %).
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.89 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.86 (s, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.47 (d, 2H, J = 5.5 Hz), 7.40 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.07 (t, 2H, J = 8.7 Hz), 6.06 (s, 1H), 5.85 (s, 1H).
실시예 4: 1-(벤조[ b ]싸이오펜-2-일)-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온 {1-(Benzo[ b ]thiophen-2-yl)-2-(4-(trifluoromethoxy)phenyl)prop-2-en-1-one}의 제조
Figure pat00009
반응식 1에 따라 단계 1 내지 3의 반응을 진행하고, 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피(EtOAc/n-헥산 = 1:13)로 정제하여 아이보리색 고체로 표제 화합물을 수득하였다(17.6 mg, 5 %).
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.89 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.88 (s, 1H), 7.86 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.54 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.49 (m, 1H), 7.41 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.23 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 6.12 (s, 1H), 5.91 (s, 1H).
실시예 5: 1-(벤조[ b ]싸이오펜-2-일)-2-(4-메톡시페닐)프로프-2-엔-1-온 {1-(Benzo[ b ]thiophen-2-yl)-2-(4-methoxyphenyl)prop-2-en-1-one}의 제조
Figure pat00010
반응식 1에 따라 단계 1 내지 3의 반응을 진행하고, 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피(EtOAc/n-헥산 = 1:8)로 정제하여 노란색 오일로 표제 화합물을 수득하였다(104.8 mg, 77 %).
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.88 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.85 (s, 1H), 7.83 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.46 (m, 1H), 7.43 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.39 (m, 1H), 6.90 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 5.99 (s, 1H), 5.73 (s, 1H), 3.82 (s, 3H).
실시예 6: 1-(벤조[ b ]싸이오펜-2-일)-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온 {1-(Benzo[ b ]thiophen-2-yl)-2-(4-(trifluoromethyl)phenyl)prop-2-en-1-one}의 제조
Figure pat00011
반응식 1에 따라 단계 1 내지 3의 반응을 진행하고, 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피(EtOAc/n-헥산 = 1:10)로 정제하여 흰색 고체로 표제 화합물을 수득하였다(121.9 mg, 29 %).
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.90 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.88 (s, 1H), 7.86 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.64 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 7.62 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 7.49 (m, 1H), 7.41 (m, 1H), 6.19 (s, 1H), 5.99 (s, 1H).
실시예 7: 1-(벤조[ b ]싸이오펜-2-일)-2-(p-톨릴)프로펜-2-엔-1-온 {1-(Benzo[ b ]thiophen-2-yl)-2-(p-tolyl)prop-2-en-1-one}의 제조
Figure pat00012
반응식 1에 따라 단계 1 내지 3의 반응을 진행하고, 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피(EtOAc/n-헥산 = 1:10)로 정제하여 노란색 오일로 표제 화합물을 수득하였다(257.0 mg, 66 %).
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.88 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.84 (s, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.46 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.39 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.38 (m, 1H), 7.18 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 6.04 (s, 1H), 5.78 (s, 1H), 2.37 (s, 3H).
실시예 8: 1-(벤조[ b ]싸이오펜-2-일)-2-(3,4-다이메톡시페닐)프로프-2-엔-1-온 {1-(Benzo[ b ]thiophen-2-yl)-2-(3,4-dimethoxyphenyl)prop-2-en-1-one}의 제조
Figure pat00013
반응식 1에 따라 단계 1 내지 3의 반응을 진행하고, 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피(EtOAc/n-헥산 = 1:3)로 정제하여 노란색 오일로 표제 화합물을 수득하였다(259.0 mg, 69 %).
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.88 (dd, 1H, J = 8.2, 0.6 Hz), 7.86 (s, 1H), 7.83 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.47 (m, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.03 (m, 1H), 6.85 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 5.99 (s, 1H), 5.75 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.89 (s, 3H).
실시예 9: 1-(벤조[ b ]싸이오펜-2-일)-2-(3,4-다이플루오로페닐)프로프-2-엔-1-온 {1-(Benzo[ b ]thiophen-2-yl)-2-(3,4-difluorophenyl)prop-2-en-1-one}의 제조
Figure pat00014
반응식 1에 따라 단계 1 내지 3의 반응을 진행하고, 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피(EtOAc/n-헥산 = 1:10)로 정제하여 노란색 오일로 표제 화합물을 수득하였다(100.0 mg, 24 %).
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.90 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.49 (t, 1H, J = 7.3 Hz), 7.41 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.16 (q, 1H, J = 8.9 Hz), 6.09 (s, 1H), 5.90 (s, 1H).
실시예 10: 1-(벤조[ b ]싸이오펜-2-일)-2-(4-(터트-부틸)페닐)프로프-2-엔-1-온 {1-(Benzo[ b ]thiophen-2-yl)-2-(4-(tert-butyl)phenyl)prop-2-en-1-one}의 제조
Figure pat00015
반응식 1에 따라 단계 1 내지 3의 반응을 진행하고, 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피(EtOAc/n-헥산 = 1:13)로 정제하여 노란색 오일로 표제 화합물을 수득하였다(29.7 mg, 13 %).
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.89 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.86 (s, 1H), 7.83 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.47 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 7.44 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.40 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.38 (m, 1H), 6.07 (s, 1H), 5.78 (s, 1H), 1.33 (s, 9H).
실시예 11: 1-(6-클로로벤조[ b ]싸이오펜-2-일)-2-(4-클로로페닐)프로프-2-엔-1-온 {1-(6-Chlorobenzo[ b ]thiophen-2-yl)-2-(4-chlorophenyl)prop-2-en-1-one}의 제조
Figure pat00016
반응식 1에 따라 단계 1 내지 3의 반응을 진행하고, 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피(EtOAc/n-헥산 = 1:13)로 정제하여 어두운 노란색 고체로 표제 화합물을 수득하였다(18.1 mg, 7 %).
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.87 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.75 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.42 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.37 (m, 1H), 7.35 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.09 (s, 1H), 5.88 (s, 1H).
실시예 12: 1-(6-클로로벤조[ b ]싸이오펜-2-일)-2-(4-플루오로페닐)프로프-2-엔-1-온 {1-(6-Chlorobenzo[ b ]thiophen-2-yl)-2-(4-fluorophenyl)prop-2-en-1-one}의 제조
Figure pat00017
반응식 1에 따라 단계 1 내지 3의 반응을 진행하고, 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피(EtOAc/n-헥산 = 1:15)로 정제하여 노란색 고체로 표제 화합물을 수득하였다(18.1 mg, 7 %).
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.87 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.75 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.47 (dd, 2H, J = 8.5, 5.4 Hz), 7.36 (m, 1H), 7.07 (t, 2H, J = 8.7 Hz), 6.06 (s, 1H), 5.85 (s, 1H).
실시예 13: 1-(6-클로로벤조[ b ]싸이오펜-2-일)-2-(4-메톡시페닐)프로프-2-엔-1-온 {1-(6-Chlorobenzo[ b ]thiophen-2-yl)-2-(4-methoxyphenyl)prop-2-en-1-one}의 제조
Figure pat00018
반응식 1에 따라 단계 1 내지 3의 반응을 진행하고, 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피(EtOAc/n-헥산 = 1:10)로 정제하여 노란색 오일로 표제 화합물을 수득하였다(67.1 mg, 14 %).
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.86 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.73 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.41 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.35 (dd, 1H, J = 8.6, 1.7 Hz), 6.90 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 5.98 (s, 1H), 5.73 (s, 1H), 3.82 (s, 3H).
실시예 14: 2-(벤조[ d ][1,3]다이옥솔-5-일)-1-(6-클로로벤조[ b ]싸이오펜-2-일)-1-(6-클로로벤조[ b ]싸이오펜-2-일)프로프-2-엔-1-온 {2-(Benzo[ d ][1,3]dioxol-5-yl)-1-(6-chlorobenzo[ b ]thiophen-2-yl)prop-2-en-1-one}의 제조
Figure pat00019
반응식 1에 따라 단계 1 내지 3의 반응을 진행하고, 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피(EtOAc/n-헥산 = 1:10)로 정제하여 노란색 오일로 표제 화합물을 수득하였다(114.0 mg, 33 %).
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.86 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.75 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.35 (dd, 1H, J = 8.6, 1.6 Hz), 6.98 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 6.93 (dd, 1H, J = 8.1, 1.5 Hz), 6.79 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 5.98 (s, 2H), 5.96 (s, 1H), 5.73 (s, 1H).
실시예 15: 1-(6-클로로벤조[ b ]싸이오펜-2-일)-2-(3,4-다이플루오로페닐)프로프-2-엔-1-온 {1-(6-Chlorobenzo[b]thiophen-2-yl)-2-(3,4-difluorophenyl)prop-2-en-1-one}의 제조
Figure pat00020
반응식 1에 따라 단계 1 내지 3의 반응을 진행하고, 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피(EtOAc/n-헥산 = 1:10)로 정제하여 무색 오일로 표제 화합물을 수득하였다(162.0 mg, 28 %).
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.87 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.77 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.38 (dd, 1H, J = 8.5, 1.4 Hz), 7.35 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.16 (q, 1H, J = 8.8 Hz), 6.09 (s, 1H), 5.90 (s, 1H).
실시예 16: 1-(6-클로로벤조[ b ]싸이오펜-2-일)-2-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)프로프-2-엔-1-온 {1-(6-Chlorobenzo[ b ]thiophen-2-yl)-2-(4-(trifluoromethoxy)phenyl)prop-2-en-1-one}의 제조
Figure pat00021
반응식 1에 따라 단계 1 내지 3의 반응을 진행하고, 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피(EtOAc/n-헥산 = 1:15)로 정제하여 무색 오일로 표제 화합물을 수득하였다(17.8 mg, 5 %).
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.87 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.76 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.52 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.37 (m, 1H), 7.23 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 6.12 (s, 1H), 5.91 (s, 1H).
실시예 17: 1-(6-클로로벤조[ b ]싸이오펜-2-일)-2-(3,4-다이클로로페닐)프로프-2-엔-1-온 {1-(6-Chlorobenzo[ b ]thiophen-2-yl)-2-(3,4-dichlorophenyl)prop-2-en-1-one}의 제조
Figure pat00022
반응식 1에 따라 단계 1 내지 3의 반응을 진행하고, 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피(EtOAc/n-헥산 = 1:15)로 정제하여 노란색 오일로 표제 화합물을 수득하였다(52.7 mg, 16 %).
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.88 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.78 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.61 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 7.45 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.38 (dd, 1H, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.32 (dd, 1H, J = 8.4, 2.1 Hz), 6.14 (s, 1H), 5.94 (s, 1H).
실시예 18: 1-(6-클로로벤조[ b ]싸이오펜-2-일)-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온 {1-(6-Chlorobenzo[ b ]thiophen-2-yl)-2-(4-(trifluoromethyl)phenyl)prop-2-en-1-one}의 제조
Figure pat00023
반응식 1에 따라 단계 1 내지 3의 반응을 진행하고, 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피(EtOAc/n-헥산 = 1:10)로 정제하여 무색 오일로 표제 화합물을 수득하였다(253.0 mg, 44 %).
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.88 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.77 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.64 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.61 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.38 (dd, 1H, J = 8.6, 1.8 Hz), 6.19 (s, 1H), 5.99 (s, 1H).
실시예 19: 1-(벤조[ b ]싸이오펜-2-일)-2-(3,4-다이클로로페닐)프로프-2-엔-1-온 {1-(Benzo[ b ]thiophen-2-yl)-2-(3,4-dichlorophenyl)prop-2-en-1-one}의 제조
Figure pat00024
반응식 1에 따라 단계 1 내지 3의 반응을 진행하고, 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피(EtOAc/n-헥산 = 1:15)로 정제하여 노란색 오일로 표제 화합물을 수득하였다(18.4 mg, 7 %).
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.90 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.62 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.49 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.43 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.42 (m, 1H), 7.33 (dd, 1H, J = 8.4, 2.0 Hz), 6.13 (s, 1H), 5.94 (s, 1H).
실시예 20: 2-(4-(터트-부틸)페닐)-1-(6-클로로벤조[ b ]싸이오펜-2-일)프로프-2-엔-1-온 {2-(4-( tert -Butyl)phenyl)-1-(6-chlorobenzo[ b ]thiophen-2-yl)prop-2-en-1-one}의 제조
Figure pat00025
반응식 1에 따라 단계 1 내지 3의 반응을 진행하고, 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피(EtOAc/n-헥산 = 1:25)로 정제하여 노란색 오일로 표제 화합물을 수득하였다(101.0 mg, 65 %).
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.86 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.74 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.42 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.39 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 7.35 (dd, 1H, J = 8.6, 1.8 Hz), 6.07 (s, 1H), 5.78 (s, 1H), 1.32 (s, 9H).
실시예 21: 1-(6-클로로벤조[ b ]싸이오펜-2-일)-2-(p-톨릴)프로프-2-엔-1-온 {1-(6-Chlorobenzo[ b ]thiophen-2-yl)-2-(p-tolyl)prop-2-en-1-one}의 제조
Figure pat00026
반응식 1에 따라 단계 1 내지 3의 반응을 진행하고, 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피(EtOAc/n-헥산 = 1:30)로 정제하여 노란색 오일로 표제 화합물을 수득하였다(80.4 mg, 52 %).
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.86 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.73 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.37 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.35 (m, 1H), 7.18 (d, 2H, J = 7.9 Hz), 6.03 (s, 1H), 5.78 (s, 1H), 2.36 (s, 3H).
실시예 22: 1-(6-클로로벤조[ b ]싸이오펜-2-일)-2-(3,4-다이메톡시페닐)프로프-2-엔-1-온 {1-(6-Chlorobenzo[ b ]thiophen-2-yl)-2-(3,4-dimethoxyphenyl)prop-2-en-1-one}의 제조
Figure pat00027
반응식 1에 따라 단계 1 내지 3의 반응을 진행하고, 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피(EtOAc/n-헥산 = 1:1)로 정제하여 아이보리색 고체로 표제 화합물을 수득하였다(151.0 mg, 24 %).
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.86 (m, 1H), 7.79 (d, 1H, J = 0.4 Hz), 7.74 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.35 (dd, 1H, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.02 (m, 1H), 7.02 (dd, 1H, J = 5.6, 2.0 Hz), 6.85 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 5.99 (s, 1H), 5.75 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.88 (s, 3H).
실시예 23: 1-(벤조[ b ]싸이오펜-2-일)-2-(2-플루오로페닐)프로프-2-엔-1-온 {1-(Benzo[ b ]thiophen-2-yl)-2-(2-fluorophenyl)prop-2-en-1-one}의 제조
Figure pat00028
반응식 1에 따라 단계 1 내지 3의 반응을 진행하고, 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피(EtOAc/n-헥산 = 1:15)로 정제하여 연한 노란색 오일로 표제 화합물을 수득하였다(90.8 mg, 29 %).
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 7.96 (s, 1H), 7.94 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.92 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.54 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.51 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 7.43 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.41 (m, 1H), 7.26 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.10 (m, 1H), 6.21 (s, 1H), 6.13 (s, 1H).
실시예 24: 1-(6-클로로벤조[ b ]싸이오펜-2-일)-2-(2-플루오로페닐)프로프-2-엔-1-온 {1-(6-Chlorobenzo[ b ]thiophen-2-yl)-2-(2-fluorophenyl)prop-2-en-1-one}의 제조
Figure pat00029
반응식 1에 따라 단계 1 내지 3의 반응을 진행하고, 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피(EtOAc/n-헥산 = 1:10)로 정제하여 흰색 고체로 표제 화합물을 수득하였다(85.0 mg, 48 %).
1H NMR (DMSO-d 6, 500 MHz) δ 8.26 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.05 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.58 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 7.51 (dd, 1H, J = 8.6, 1.3 Hz), 7.47 (m, 1H), 7.31 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.22 (m, 1H), 6.34 (s, 1H), 6.21 (s, 1H).
실시예 25: 1-(벤조[ b ]싸이오펜-2-일)-2-(3-플루오로페닐)프로프-2-엔-1-온 {1-(Benzo[ b ]thiophen-2-yl)-2-(3-fluorophenyl)prop-2-en-1-one}의 제조
Figure pat00030
반응식 1에 따라 단계 1 내지 3의 반응을 진행하고, 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피(EtOAc/n-헥산 = 1:15)로 정제하여 무색 오일로 표제 화합물을 수득하였다(111.0 mg, 55 %).
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 7.99 (s, 1H), 7.92 (dd, 2H, J = 7.9, 2.5 Hz), 7.50 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 7.42 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.38 (t, 1H, J = 7.1 Hz), 7.28 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 7.26 (s, 1H), 7.09 (td, 1H, J = 8.4, 1.3 Hz), 6.22 (s, 1H), 5.90 (s, 1H).
실시예 26: 1-(벤조[ b ]싸이오펜-2-일)-2-(나프탈렌-2-일)프로프-2-엔-1-온 {1-(Benzo[ b ]thiophen-2-yl)-2-(naphthalen-2-yl)prop-2-en-1-one}의 제조
Figure pat00031
반응식 1에 따라 단계 1 내지 3의 반응을 진행하고, 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피(EtOAc/n-헥산 = 1:20)로 정제하여 노란색 고체로 표제 화합물을 수득하였다(58.4 mg, 19 %).
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.95 (s, 1H), 7.89 (m, 2H), 7.86 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 7.82 (m, 3H), 7.64 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.48 (m, 3H), 7.38 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 6.21 (s, 1H), 5.92 (s, 1H).
실시예 27: 1-(6-클로로벤조[ b ]싸이오펜-2-일)-2-(나프탈렌-2-일)프로프-2-엔-1-온 {1-(6-Chlorobenzo[ b ]thiophen-2-yl)-2-(naphthalen-2-yl)prop-2-en-1-one}의 제조
Figure pat00032
반응식 1에 따라 단계 1 내지 3의 반응을 진행하고, 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피(EtOAc/n-헥산 = 1:20)로 정제하여 노란색 고체로 표제 화합물을 수득하였다(58.0 mg, 19 %).
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.93 (s, 1H), 7.86 (m, 2H), 7.82 (m, 3H), 7.71 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.62 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.50 (m, 2H), 7.34 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 6.21 (s, 1H), 5.92 (s, 1H).
실시예 28: 1-(6-클로로벤조[ b ]싸이오펜-2-일)-2-(3-플루오로페닐)프로프-2-엔-1-온 {1-(6-Chlorobenzo[ b ]thiophen-2-yl)-2-(3-fluorophenyl)prop-2-en-1-one}의 제조
Figure pat00033
반응식 1에 따라 단계 1 내지 3의 반응을 진행하고, 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피(EtOAc/n-헥산 = 1:15)로 정제하여 연한 노란색 오일로 표제 화합물을 수득하였다(45.4 mg, 22 %).
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.87 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.76 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.37 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.34 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.06 (t, 1H, J = 8.3 Hz), 6.12 (s, 1H), 5.90 (s, 1H).
실시예 29: 1-(벤조[ b ]싸이오펜-2-일)-2-(2-메톡시페닐)프로프-2-엔-1-온 {1-(Benzo[ b ]thiophen-2-yl)-2-(2-methoxyphenyl)prop-2-en-1-one}의 제조
Figure pat00034
반응식 1에 따라 단계 1 내지 3의 반응을 진행하고, 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피(EtOAc/n-헥산 = 1:9)로 정제하여 노란색 오일로 표제 화합물을 수득하였다(142.4 mg, 78 %).
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.86 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.79 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.72 (s, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.06 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 6.83 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 5.96 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 3.58 (s, 3H).
실시예 30: 1-(벤조[ b ]싸이오펜-2-일)-2-(3-메톡시페닐)프로프-2-엔-1-온 {1-(Benzo[ b ]thiophen-2-yl)-2-(3-methoxyphenyl)prop-2-en-1-one}의 제조
Figure pat00035
반응식 1에 따라 단계 1 내지 3의 반응을 진행하고, 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피(EtOAc/n-헥산 = 1:8)로 정제하여 연한 노란색 오일로 표제 화합물을 수득하였다(155.9 mg, 72 %).
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.88 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.84 (s, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.29 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.07 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.04 (t, 1H, J = 1.9 Hz), 6.90 (dd, 1H, J = 8.3, 2.0 Hz), 6.06 (s, 1H), 5.83 (s, 1H), 3.81 (s, 3H).
실시예 31: 1-(벤조[ b ]싸이오펜-2-일)-2-(2,5-다이메톡시페닐)프로프-2-엔-1-온 {1-(Benzo[ b ]thiophen-2-yl)-2-(2,5-dimethoxyphenyl)prop-2-en-1-one}의 제조
Figure pat00036
반응식 1에 따라 단계 1 내지 3의 반응을 진행하고, 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피(EtOAc/n-헥산 = 1:6)로 정제하여 흰색 고체로 표제 화합물을 수득하였다(211.8 mg, 99 %).
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.86 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.80 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.73 (s, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.04 (d, 1H, J = 3.1 Hz), 6.89 (dd, 1H, J = 8.9, 3.1 Hz), 6.77 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 5.96 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.52 (s, 3H).
실시예 32: 1-(벤조[ b ]싸이오펜-2-일)-2-(3,5-다이메톡시페닐)프로프-2-엔-1-온 {1-(Benzo[ b ]thiophen-2-yl)-2-(3,5-dimethoxyphenyl)prop-2-en-1-one}의 제조
Figure pat00037
반응식 1에 따라 단계 1 내지 3의 반응을 진행하고, 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피(EtOAc/n-헥산 = 1:8)로 정제하여 연한 노란색 오일로 표제 화합물을 수득하였다(142.8 mg, 64 %).
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.88 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.84 (s, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.39 (m, 1H), 6.64 (d, 2H, J = 2.2 Hz), 6.46 (t, 1H, J = 2.2 Hz), 6.04, (s, 1H), 5.82 (s, 1H), 3.79 (s, 6H).
실시예 33: 1-(6-클로로벤조[ b ]싸이오펜-2-일)-2-(3-메톡시페닐)프로프-2-엔-1-온 {1-(6-Chlorobenzo[ b ]thiophen-2-yl)-2-(3-methoxyphenyl)prop-2-en-1-one}의 제조
Figure pat00038
반응식 1에 따라 단계 1 내지 3의 반응을 진행하고, 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피(EtOAc/n-헥산 = 1:8)로 정제하여 노란색 고체로 표제 화합물을 수득하였다(153.0 mg, 71 %).
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.86 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.73 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.35 (dd, 1H, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.29 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.05 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.02 (m, 1H), 6.91 (dd, 1H, J = 8.3, 2.4 Hz), 6.06 (s, 1H), 5.84 (s, 1H), 3.81 (s, 3H).
실시예 34: 1-(6-클로로벤조[ b ]싸이오펜-2-일)-2-(2-메톡시페닐)프로프-2-엔-1-온 {1-(6-Chlorobenzo[ b ]thiophen-2-yl)-2-(2-methoxyphenyl)prop-2-en-1-one}의 제조
Figure pat00039
반응식 1에 따라 단계 1 내지 3의 반응을 진행하고, 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피(EtOAc/n-헥산 = 1:8)로 정제하여 노란색 고체로 표제 화합물을 수득하였다(160.5 mg, 74 %).
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.84 (m, 1H), 7.69 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.64 (s, 1H), 7.46 (dd, 1H, J = 7.4, 1.3 Hz), 7.36 (m, 1H), 7.33 (dd, 1H, J = 8.6, 1.6 Hz), 7.06 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 6.83 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 5.96 (s, 1H), 5.94 (s, 1H), 3.57 (s, 3H).
실시예 35: 1-(6-클로로벤조[ b ]싸이오펜-2-일)-2-(2,5-다이메톡시페닐)프로프-2-엔-1-온 {1-(6-Chlorobenzo[ b ]thiophen-2-yl)-2-(2,5-dimethoxyphenyl)prop-2-en-1-one}의 제조
Figure pat00040
반응식 1에 따라 단계 1 내지 3의 반응을 진행하고, 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피(EtOAc/n-헥산 = 1:8)로 정제하여 연한 노란색 고체로 표제 화합물을 수득하였다(87.4 mg, 57 %).
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.84 (s, 1H), 7.70 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.66 (s, 1H), 7.33 (dd, 1H, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.03 (d, 1H, J = 3.0 Hz), 6.89 (dd, 1H, J = 8.9, 3.0 Hz), 6.76 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 5.95 (s, 1H), 5.94 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.51 (s, 3H).
실시예 36: 1-(6-클로로벤조[ b ]싸이오펜-2-일)-2-(3,5-다이메톡시페닐)프로프-2-엔-1-온 {1-(6-Chlorobenzo[ b ]thiophen-2-yl)-2-(3,5-dimethoxyphenyl)prop-2-en-1-one}의 제조
Figure pat00041
반응식 1에 따라 단계 1 내지 3의 반응을 진행하고, 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피(EtOAc/n-헥산 = 1:7)로 정제하여 노란색 고체로 표제 화합물을 수득하였다(125.9 mg, 49 %).
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.86 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.74 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.35 (dd, 1H, J = 8.6, 1.8 Hz), 6.61 (d, 2H, J = 2.2 Hz), 6.47 (t, 1H, J = 2.1 Hz), 6.04 (s, 1H), 5.82 (s, 1H), 3.79 (s, 6H).
실시예 37: 1-(벤조[ b ]싸이오펜-2-일)-2-(2,4-다이메톡시페닐)프로프-2-엔-1-온 {1-(Benzo[ b ]thiophen-2-yl)-2-(2,4-dimethoxyphenyl)prop-2-en-1-one}의 제조
Figure pat00042
반응식 1에 따라 단계 1 내지 3의 반응을 진행하고, 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피(EtOAc/n-헥산 = 1:8)로 정제하여 노란색 오일로 표제 화합물을 수득하였다(80.3 mg, 71 %).
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.86 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.79 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.73 (s, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.38 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.36 (m, 1H), 6.58 (dd, 1H, J = 8.4, 2.4 Hz), 6.39 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 5.87 (s, 1H), 5.86 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.56 (s, 3H).
실시예 38: 2-(2,5-다이메톡시페닐)-1-(싸이에노[2,3-c]피리딘-2-일)프로프-2-엔-1-온 {2-(2,5-dimethoxyphenyl)-1-(thieno[2,3-c]pyridin-2-yl)prop-2-en-1-one}의 제조
Figure pat00043
반응식 1에 따라 단계 1 내지 3의 반응을 진행하고, 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피(EtOAc/n-헥산 = 2:3)로 정제하여 노란색 오일로 표제 화합물을 수득하였다(87.4 mg, 84 %).
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 9.18 (s, 1H), 8.51 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 7.67 (s, 1H), 7.65 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 7.04 (d, 1H, J = 3.1 Hz), 6.90 (dd, 1H, J = 8.9, 3.0 Hz), 6.75 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 5.98 (s, 1H), 5.97 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.49 (s, 3H).
실시예 39: 1-(6-클로로벤조[ b ]싸이오펜-2-일)-2-(피리딘-3-일)프로프-2-엔-1-온 {1-(6-Chlorobenzo[ b ]thiophen-2-yl)-2-(pyridin-3-yl)prop-2-en-1-one}의 제조
Figure pat00044
반응식 1에 따라 단계 1 내지 3의 반응을 진행하고, 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피(EtOAc/n-헥산 = 3:1)로 정제하여 연한 녹색 오일로 표제 화합물을 수득하였다(19.1 mg, 15 %).
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.77 (s, 1H), 8.60 (d, 1H, J = 3.9 Hz), 7.87 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.82 (dt, 1H, J = 8.1, 1.9 Hz), 7.77 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.38 (dd, 1H, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.31 (dd, 1H, J = 7.8, 4.9 Hz), 6.21 (s, 1H), 6.03 (s, 1H).
실시예 40: 1-(벤조[ b ]싸이오펜-2-일)-2-(피리딘-2-일)프로프-2-엔-1-온 {1-(Benzo[ b ]thiophen-2-yl)-2-(pyridin-2-yl)prop-2-en-1-one}의 제조
Figure pat00045
반응식 1에 따라 단계 1 내지 3의 반응을 진행하고, 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피(EtOAc/n-헥산 = 1:2)로 정제하여 노란색 고체로 표제 화합물을 수득하였다(37.9 mg, 27 %).
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.64 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.84 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.70 (m, 1H), 7.56 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.47 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.39 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.25 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.00 (s, 1H).
실시예 41: 1-(벤조[ b ]싸이오펜-2-일)-2-(피리딘-3-일)프로프-2-엔-1-온 {1-(Benzo[ b ]thiophen-2-yl)-2-(pyridin-3-yl)prop-2-en-1-one}의 제조
Figure pat00046
반응식 1에 따라 단계 1 내지 3의 반응을 진행하고, 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피(EtOAc/n-헥산 = 2:1)로 정제하여 연한 노란색 오일로 표제 화합물을 수득하였다(85.3 mg, 51 %).
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.79 (s, 1H), 8.60 (d, 1H, J = 4.6 Hz), 7.90 (s, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.87 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.84 (m, 1H), 7.49 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 7.41 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.32 (dd, 1H, J = 7.8, 5.6 Hz), 6.21 (s, 1H), 6.03 (s, 1H).
실시예 42: 1-(벤조[b]싸이오펜-2-일)-2-(피리딘-4-일)프로프-2-엔-1-온 {1-(Benzo[ b ]thiophen-2-yl)-2-(pyridin-4-yl)prop-2-en-1-one}의 제조
Figure pat00047
반응식 1에 따라 단계 1 내지 3의 반응을 진행하고, 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피(EtOAc/n-헥산 = 2:1)로 정제하여 어두운 오렌지색 오일로 표제 화합물을 수득하였다(23.6 mg, 15 %).
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.64 (d, 2H, J = 5.1 Hz), 7.90 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.44 (dd, 2H, J = 4.7, 1.5 Hz), 7.42 (m, 1H), 6.30 (s, 1H), 6.06 (s, 1H).
실시예 43: 2-(4-클로로페닐)-1-(6-메톡시벤조[ b ]싸이오펜-2-일)프로프-2-엔-1-온 {2-(4-Chlorophenyl)-1-(6-methoxybenzo[ b ]thiophen-2-yl)prop-2-en-1-one}의 제조
Figure pat00048
반응식 1에 따라 단계 1 내지 3의 반응을 진행하고, 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피(EtOAc/n-헥산 = 1:30)로 정제하여 옅은 노란색 고체로 표제 화합물을 수득하였다(167.3 mg, 48 %).
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.76 (s, 1H), 7.70 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 7.43 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.34 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.30 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.01 (dd, 1H, J = 8.8, 2.3 Hz), 6.05 (s, 1H), 5.83 (s, 1H), 3.90 (s, 3H).
실시예 44: 2-(4-플루오로페닐)-1-(6-메톡시벤조[ b ]싸이오펜-2-일)프로프-2-엔-1-온 {2-(4-Fluorophenyl)-1-(6-methoxybenzo[ b ]thiophen-2-yl)prop-2-en-1-one}의 제조
Figure pat00049
반응식 1에 따라 단계 1 내지 3의 반응을 진행하고, 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피(EtOAc/n-헥산 = 1:30)로 정제하여 노란색 고체로 표제 화합물을 수득하였다(186.7 mg, 62 %).
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.76 (s, 1H), 7.70 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 7.48 (m, 2H), 7.30 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.06 (m, 2H), 7.01 (dd, 1H, J = 8.8, 2.3 Hz), 6.01 (s, 1H), 5.80 (s, 1H), 3.90 (s, 3H).
실시예 45: 1-(6-메톡시벤조[ b ]싸이오펜-2-일)-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온 {1-(6-Methoxybenzo[b]thiophen-2-yl)-2-(4-(trifluoromethyl)phenyl)prop-2-en-1-one}의 제조
Figure pat00050
반응식 1에 따라 단계 1 내지 3의 반응을 진행하고, 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피(EtOAc/n-헥산 = 1:7)로 정제하여 옅은 노란색 고체로 표제 화합물을 수득하였다(64.7 mg, 19 %).
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.78 (s, 1H), 7.72 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 7.63 (m, 4H), 7.31 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.02 (dd, 1H, J = 8.9, 2.3 Hz), 6.15 (s, 1H), 5.94 (s, 1H), 3.91 (s, 3H).
실시예 46: 1-(6-메톡시벤조[ b ]싸이오펜-2-일)-2-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)프로프-2-엔-1-온 {1-(6-Methoxybenzo[ b ]thiophen-2-yl)-2-(4-(trifluoromethoxy)phenyl)prop-2-en-1-one}의 제조
Figure pat00051
반응식 1에 따라 단계 1 내지 3의 반응을 진행하고, 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피(EtOAc/n-헥산 = 1:7)로 정제하여 옅은 노란색 고체로 표제 화합물을 수득하였다(138.0 mg, 37 %).
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.78 (s, 1H), 7.72 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 7.53 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 7.31 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 7.22 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.02 (dd, 1H, J = 8.9, 2.3 Hz), 6.07 (s, 1H), 5.86 (s, 1H), 3.91 (s, 3H).
실시예 47: 2-(3,4-다이클로로페닐)-1-(6-메톡시벤조[ b ]싸이오펜-2-일)프로프-2-엔-1-온 {2-(3,4-Dichlorophenyl)-1-(6-methoxybenzo[ b ]thiophen-2-yl)prop-2-en-1-one}의 제조
Figure pat00052
반응식 1에 따라 단계 1 내지 3의 반응을 진행하고, 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피(EtOAc/n-헥산 = 1:7)로 정제하여 옅은 노란색 고체로 표제 화합물을 수득하였다(51.0 mg, 17 %).
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.79 (s, 1H), 7.73 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 7.62 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 7.43 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.33 (dd, 1H, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.30 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.03 (dd, 1H, J = 8.9, 2.3 Hz), 6.09 (s, 1H), 5.88 (s, 1H), 3.91 (s, 3H).
실시예 48: 2-(3,4-다이플루오로페닐)-1-(6-메톡시벤조[ b ]싸이오펜-2-일)프로프-2-엔-1-온 {2-(3,4-Difluorophenyl)-1-(6-methoxybenzo[ b ]thiophen-2-yl)prop-2-en-1-one}의 제조
Figure pat00053
반응식 1에 따라 단계 1 내지 3의 반응을 진행하고, 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피(EtOAc/n-헥산 = 1:7)로 정제하여 옅은 노란색 고체로 표제 화합물을 수득하였다(93.6 mg, 26 %).
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.79 (s, 1H), 7.72 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 7.36 (ddd, 1H, J = 11.3, 7.7, 2.2 Hz), 7.30 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 7.23 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.02 (dd, 1H, J = 8.9, 2.3 Hz), 6.04 (s, 1H), 5.85 (s, 1H), 3.91 (s, 3H).
실시예 49: 1-(6-메톡시벤조[b]싸이오펜-2-일)-2-(p-톨릴)프로프-2-엔-1-온 {1-(6-methoxybenzo[b]thiophen-2-yl)-2-(p-tolyl)prop-2-en-1-one}의 제조
Figure pat00054
반응식 1에 따라 단계 1 내지 3의 반응을 진행하고, 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피(EtOAc/n-헥산 = 1:10)로 정제하여 옅은 노란색 고체로 표제 화합물을 수득하였다(134.7 mg, 58 %).
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.74 (s, 1H), 7.68 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.38 (d, 2H, J = 8.00 Hz), 7.30 (s, 1H), 7.17 (d, 2H, J =7.8 Hz), 7.00 (m, 1H, J = 8.8 Hz), 6.00 (s, 1H), 5.73 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.36 (s, 3H).
실시예 50: 2-(3,4-다이메톡시페닐)-1-(6-메톡시벤조[b]싸이오펜-2-일)프로프-2-엔-1-온 {2-(3,4-dimethoxyphenyl)-1-(6-methoxybenzo[b]thiophen-2-yl)prop-2-en-1-one}의 제조
Figure pat00055
반응식 1에 따라 단계 1 내지 3의 반응을 진행하고, 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피(EtOAc/n-헥산 = 1:3)로 정제하여 옅은 노란색 고체로 표제 화합물을 수득하였다(252.0 mg, 94 %).
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.77 (s, 1H), 7.69 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 7.30 (d, 1H, J = 1.7 Hz), 7.04 (m, 2H), 7.00 (dd, 1H, J = 8.9, 2.2 Hz), 6.85 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 5.96 (s, 1H), 5.71 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.88(s, 3H).
실시예 51: 1-(6-메톡시벤조[b]싸이오펜-2-일)-2-(나프탈렌-2-일)프로프-2-엔-1-온 {1-(6-methoxybenzo[b]thiophen-2-yl)-2-(naphthalen-2-yl)prop-2-en-1-one}의 제조
Figure pat00056
반응식 1에 따라 단계 1 내지 3의 반응을 진행하고, 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피(EtOAc/n-헥산 = 1:7)로 정제하여 옅은 노란색 고체로 표제 화합물을 수득하였다(133.2 mg, 52 %).
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.94 (s, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.82 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.67 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 7.64 (dd, 1H, J = 8.9, 1.6 Hz), 7.48 (m, 2H), 7.30 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 6.99 (dd, 1H, J = 8.9, 2.2 Hz), 6.17 (s, 1H), 5.87 (s, 1H), 3.90 (s, 3H).
실시예 52: 1-(6-메톡시벤조[b]싸이오펜-2-일)-2-(피리딘-2-일)프로프-2-엔-1-온 {1-(6-methoxybenzo[b]thiophen-2-yl)-2-(pyridin-2-yl)prop-2-en-1-one}의 제조
Figure pat00057
반응식 1에 따라 단계 1 내지 3의 반응을 진행하고, 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피(EtOAc/n-헥산 = 1:3)로 정제하여 흰색 고체로 표제 화합물을 수득하였다(43.2 mg, 24 %).
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.64 (d, 1H, J = 4.3 Hz), 7.83 (s, 1H), 7.71 (m, 2H), 7.57 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.30 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 7.26 (t, 1H, J = 6.1 Hz), 7.00 (dd, 1H, J = 2.2 Hz), 6.68 (s, 1H), 5.98 (s, 1H), 3.90 (s, 3H).
실시예 53: 1-(6-메톡시벤조[b]싸이오펜-2-일)-2-(피리딘-3-일)프로프-2-엔-1-온 {1-(6-methoxybenzo[b]thiophen-2-yl)-2-(pyridin-3-yl)prop-2-en-1-one}의 제조
Figure pat00058
반응식 1에 따라 단계 1 내지 3의 반응을 진행하고, 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피(EtOAc/n-헥산 = 1:1)로 정제하여 노란색 고체로 표제 화합물을 수득하였다(145.0 mg, 55 %).
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.78 (s, 1H), 8.59 (d, 1H, J = 3.9 Hz), 7.84 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.72 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 7.32 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.02 (dd, 1H, J = 8.8, 2.1 Hz), 6.17 (s, 1H), 5.98 (s, 1H), 3.90 (s, 3H).
실시예 54: 1-(6-메톡시벤조[b]싸이오펜-2-일)-2-(피리딘-4-일)프로프-2-엔-1-온 {1-(6-methoxybenzo[b]thiophen-2-yl)-2-(pyridin-4-yl)prop-2-en-1-one}의 제조
Figure pat00059
반응식 1에 따라 단계 1 내지 3의 반응을 진행하고, 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피(EtOAc/n-헥산 = 1:1)로 정제하여 노란색 고체로 표제 화합물을 수득하였다(65.1 mg, 33 %).
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.63 (d, 2H, J = 5.4 Hz), 7.77 (s, 1H), 7.72 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 7.43 (m, 2H), 7.30 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 7.02 (dd, 1H, J = 8.9, 2.2 Hz), 6.26 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 3.90 (s, 3H).
실시예 55: 2-(2,4-다이메톡시페닐)-1-(6-메톡시벤조[b]싸이오펜-2-일)프로프-2-엔-1-온 {2-(2,4-dimethoxyphenyl)-1-(6-methoxybenzo[b]thiophen-2-yl)prop-2-en-1-one}의 제조
Figure pat00060
반응식 1에 따라 단계 1 내지 3의 반응을 진행하고, 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피(EtOAc/n-헥산 = 1:3)로 정제하여 노란색 오일로 표제 화합물을 수득하였다(137.8 mg, 53 %).
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.65 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 7.63 (d, 1H, J = 3.9 Hz), 7.37 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.28 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 6.98 (dd, 1H, J = 9.1, 2.3 Hz), 6.57 (dd, 1H, J = 8.4, 2.4 Hz), 6.39 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 5.84 (s, 1H), 5.83 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.56 (s, 3H).
실시예 56: 1-(6-클로로벤조[b]싸이오펜-2-일)-2-(2,4-다이메톡시페닐)프로프-2-엔-1-온 {1-(6-chlorobenzo[b]thiophen-2-yl)-2-(2,4-dimethoxyphenyl)prop-2-en-1-one}의 제조
Figure pat00061
반응식 1에 따라 단계 1 내지 3의 반응을 진행하고, 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피(EtOAc/n-헥산 = 1:3)로 정제하여 노란색 고체로 표제 화합물을 수득하였다(182.8 mg, 84 %).
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.83 (s, 1H), 7.69 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.65 (s, 1H), 7.37 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.32 (dd, 1H, J = 8.6, 1.8 Hz), 6.58 (dd, 1H, J = 8.4, 2.3 Hz), 6.38 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 5.86 (s, 1H), 5.85 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.55 (s, 3H).
실시예 57: 2-(2-플루오로페닐)-1-(6-메톡시벤조[b]싸이오펜-2-일)프로프-2-엔-1-온 {2-(2-fluorophenyl)-1-(6-methoxybenzo[b]thiophen-2-yl)prop-2-en-1-one}의 제조
Figure pat00062
반응식 1에 따라 단계 1 내지 3의 반응을 진행하고, 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피(EtOAc/n-헥산 = 1:3)로 정제하여 옅은 노란색 고체로 표제 화합물을 수득하였다(158.2 mg, 89 %).
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.76 (s, 1H), 7.69 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 7.46 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.34 (m, 1H), 7.29 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 7.18 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.06 (t, 1H, J = 9.4 Hz), 7.00 (dd, 1H, J = 8.9, 2.3 Hz), 6.10 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 3.89 (s, 3H).
실시예 58: 2-(3-플루오로페닐)-1-(6-메톡시벤조[b]싸이오펜-2-일)프로프-2-엔-1-온 {2-(3-fluorophenyl)-1-(6-methoxybenzo[b]thiophen-2-yl)prop-2-en-1-one}의 제조
Figure pat00063
반응식 1에 따라 단계 1 내지 3의 반응을 진행하고, 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피(EtOAc/n-헥산 = 1:3)로 정제하여 옅은 노란색 고체로 표제 화합물을 수득하였다(108.8 mg, 40 %).
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.77 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.04 (m, 1H), 7.01 (m, 1H), 6.07 (s, 1H), 5.85 (s, 1H), 3.91 (s, 3H).
실시예 59: 1-(6-메톡시벤조[b]싸이오펜-2-일)-2-(2-메톡시페닐)프로프-2-엔-1-온 {1-(6-methoxybenzo[b]thiophen-2-yl)-2-(2-methoxyphenyl)prop-2-en-1-one}의 제조
Figure pat00064
반응식 1에 따라 단계 1 내지 3의 반응을 진행하고, 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피(EtOAc/n-헥산 = 1:3)로 정제하여 흰색 고체로 표제 화합물을 수득하였다(110.1 mg, 81 %).
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.65 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 7.62 (s, 1H), 7.46 (dd, 1H, J = 7.5, 1.6 Hz), 7.35 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 7.29 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 7.04 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 6.98 (dd, 1H, J = 8.8, 2.3 Hz), 6.83 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 5.94 (d, 1H, J = 0.9 Hz), 5.92 (d, 1H, J = 1.0 Hz), 3.89 (s, 3H), 3.59 (s, 3H).
실시예 60: 2-(3,5-다이메톡시페닐)-1-(6-메톡시벤조[b]싸이오펜-2-일)프로프-2-엔-1-온 {2-(3,5-dimethoxyphenyl)-1-(6-methoxybenzo[b]thiophen-2-yl)prop-2-en-1-one}의 제조
Figure pat00065
반응식 1에 따라 단계 1 내지 3의 반응을 진행하고, 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피(EtOAc/n-헥산 = 2:3)로 정제하여 노란색 오일로 표제 화합물을 수득하였다(152.8 mg, 86 %).
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.75 (s, 1H), 7.69 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 7.29 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 7.00 (dd, 1H, J = 8.8, 2.3 Hz), 6.63 (d, 2H, J = 2.3 Hz), 6.46 (t, 1H, J = 2.3 Hz), 6.00 (s, 1H), 5.78 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.78 (s, 6H).
실시예 61: 1-(6-메톡시벤조[b]싸이오펜-2-일)-2-(3-메톡시페닐)프로프-2-엔-1-온 {1-(6-methoxybenzo[b]thiophen-2-yl)-2-(3-methoxyphenyl)prop-2-en-1-one}의 제조
Figure pat00066
반응식 1에 따라 단계 1 내지 3의 반응을 진행하고, 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피(EtOAc/n-헥산 = 1:3)로 정제하여 노란색 고체로 표제 화합물을 수득하였다(116.2 mg, 68 %).
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.75 (s, 1H), 7.69 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 7.29 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 7.27 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.06 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.04 (m, 1H), 7.00 (dd, 1H, J = 8.9, 2.4 Hz), 6.89 (m, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.79 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.81 (s, 3H).
실시예 62: 2-(2,5-다이메톡시페닐)-1-(6-메톡시벤조[b]싸이오펜-2-일)프로프-2-엔-1-온 {2-(2,5-dimethoxyphenyl)-1-(6-methoxybenzo[b]thiophen-2-yl)prop-2-en-1-one}의 제조
Figure pat00067
반응식 1에 따라 단계 1 내지 3의 반응을 진행하고, 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피(EtOAc/n-헥산 = 1:3)로 정제하여 노란색 고체로 표제 화합물을 수득하였다(260.6 mg, 95 %).
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.66 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 7.64 (s, 1H), 7.29 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.03 (d, 1H, J = 3.0 Hz), 6.98 (dd, 1H, J = 8.9, 2.2 Hz), 6.88 (dd, 1H, J = 8.9, 3.0 Hz), 6.77 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 5.93 (s, 1H), 5.92 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.53 (s, 3H).
실시예 63: 2-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)-1-(6-메톡시벤조[b]싸이오펜-2-일)프로프-2-엔-1-온 {2-(benzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-1-(6-methoxybenzo[b]thiophen-2-yl)prop-2-en-1-one}의 제조
Figure pat00068
반응식 1에 따라 단계 1 내지 3의 반응을 진행하고, 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피(EtOAc/n-헥산 = 1:3)로 정제하여 노란색 고체로 표제 화합물을 수득하였다(198.2 mg, 82 %).
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.76 (s, 1H), 7.70 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 7.29 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 7.01 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 7.00 (m, 1H), 6.95 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.79 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 5.97 (s, 2H), 5.92 (s, 1H), 5.68 (s, 1H), 3.90 (s, 3H).
실시예 64: 2-(4-(터트-부틸)페닐)-1-(6-메톡시벤조[b]싸이오펜-2-일)프로프-2-엔-1-온 {2-(4-(tert-butyl)phenyl)-1-(6-methoxybenzo[b]thiophen-2-yl)prop-2-en-1-one}의 제조
Figure pat00069
반응식 1에 따라 단계 1 내지 3의 반응을 진행하고, 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피(EtOAc/n-헥산 = 1:8)로 정제하여 노란색 고체로 표제 화합물을 수득하였다(82.7 mg, 80 %).
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.77 (s, 1H), 7.69 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.43 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.39 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.30 (d, 1H, J = 1.7 Hz), 7.00 (dd, 1H, J = 8.8, 2.1 Hz), 6.03 (s, 1H), 5.73 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 1.32 (s, 9H).
실시예 65: 1-(6-메톡시벤조[b]싸이오펜-2-일)-2-(4-메톡시페닐)프로프-2-엔-1-온 {1-(6-methoxybenzo[b]thiophen-2-yl)-2-(4-methoxyphenyl)prop-2-en-1-one}의 제조
Figure pat00070
반응식 1에 따라 단계 1 내지 3의 반응을 진행하고, 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피(EtOAc/n-헥산 = 1:3)로 정제하여 노란색 고체로 표제 화합물을 수득하였다(48.1 mg, 58 %).
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.75 (s, 1H), 7.68 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.42 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.29 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 7.00 (dd, 1H, J = 8.9, 2.0 Hz), 6.89 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 5.95 (s, 1H), 5.68 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.81 (s, 3H).
실시예 66: 2-(3-메톡시페닐)-1-(싸이에노[2,3-c]피리딘-2-일)프로프-2-엔-1-온 {2-(3-methoxyphenyl)-1-(thieno[2,3-c]pyridin-2-yl)prop-2-en-1-one}의 제조
Figure pat00071
반응식 1에 따라 단계 1 내지 3의 반응을 진행하고, 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피(EtOAc/n-헥산 = 1:2)로 정제하여 옅은 노란색 오일로 표제 화합물을 수득하였다(53.2 mg, 41 %).
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 9.20 (s, 1H), 8.54 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 7.79 (s, 1H), 7.68 (d, 1H, J = 5.3 Hz), 7.29 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.02 (m, 1H), 7.01 (m, 1H), 6.91 (dd, 1H, J = 8.2, 2.0 Hz), 6.10 (s, 1H), 5.89 (s, 1H), 3.80 (s, 3H).
실시예 67: 2-(3,5-다이메톡시페닐)-1-(싸이에노[2,3-c]피리딘-2-일)프로프-2-엔-1-온 {2-(3,5-dimethoxyphenyl)-1-(thieno[2,3-c]pyridin-2-yl)prop-2-en-1-one}의 제조
Figure pat00072
반응식 1에 따라 단계 1 내지 3의 반응을 진행하고, 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피(EtOAc/n-헥산 = 2:3)로 정제하여 노란색 고체로 표제 화합물을 수득하였다(21.0 mg, 34 %).
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 9.21 (s, 1H), 8.55 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 7.80 (s, 1H), 7.70 (d, 1H, J = 5.0 Hz), 6.60 (d, 2H, J = 2.2 Hz), 6.48 (t, 1H, J = 2.2 Hz), 6.08 (s, 1H), 5.88 (s, 1H), 3.79 (s, 6H).
실시예 68: 2-(2-메톡시페닐)-1-(싸이에노[2,3-c]피리딘-2-일)프로프-2-엔-1-온 {2-(2-methoxyphenyl)-1-(thieno[2,3-c]pyridin-2-yl)prop-2-en-1-one}의 제조
Figure pat00073
반응식 1에 따라 단계 1 내지 3의 반응을 진행하고, 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피(EtOAc/n-헥산 = 2:3)로 정제하여 옅은 오렌지색 오일로 표제 화합물을 수득하였다(15.6 mg, 14 %).
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 9.19 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.48 (dd, 1H, J = 7.5, 1.5 Hz), 7.38 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 7.07 (t, 1H, J = 7.3 Hz), 6.83 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 5.99 (s, 1H), 5.98 (s, 1H), 3.56 (s, 3H).
실시예 69: 1-(싸이에노[2,3-c]피리딘-2-일)-2-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)프로프-2-엔-1-온 {1-(thieno[2,3-c]pyridin-2-yl)-2-(4-(trifluoromethoxy)phenyl)prop-2-en-1-one}의 제조
Figure pat00074
반응식 1에 따라 단계 1 내지 3의 반응을 진행하고, 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피(EtOAc/n-헥산 = 1:1)로 정제하여 옅은 노란색 고체로 표제 화합물을 수득하였다 (57.9 mg, 34 %).
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 9.24 (s, 1H), 8.57 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 7.85 (s, 1H), 7.73 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 7.52 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.24 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 6.18 (s, 1H), 5.98 (s, 1H).
실험예 1: IL-6에 의해 유도되는 STAT3의 전사활성 억제 효과 확인
1-1. 루시퍼레이즈(Luciferase)가 도입된 형질전환 세포
STAT3의 활성 변화를 확인하기 위해 STAT3 리포터 유전자를 포함하는 Stat3 Luciferase Reporter HEK293 Stable Cell Line(Cat# SL-0071-NP)을 Signosis로부터 구입하여 10% FBS(Thermo fisher scientific, Cat# 26140-079), 1% 페니실린/스트렙토마이신(Thermo fisher scientific, Cat# 15140-122)이 첨가된 DMEM High glucose(Thermo fisher scientific, Cat# 11995-073) 배지로 배양하였고, 하이그로마이신(hygromycin)을 100 μg/ml의 농도로 처리하여 루시퍼레이즈(luciferase)가 안정하게 발현되는 클론(clone)을 얻었다.
1-2. IL-6 반응성 STAT3 루시퍼라제 활성 확인
Stat3 Luciferase Reporter HEK293 Stable Cell line을 6 well plate에 5x105 개 분주한 후 16 시간 동안 배양하였다. 본 발명의 화합물 각각을 5 μM로 30 분 동안 처리한 후, IL-6 100 ng/ml을 첨가하여 4 시간 동안 배양하였다. 각 well의 배양액을 모두 제거한 후 PBS를 이용하여 세척한 다음, 150 μl의 1x Luciferase Cell Culture Lysis Reagent(Promega, Cat# E1500)를 넣고 cell lysis하여 1.7 ml tube에 옮겨 담았다. 13,000 rpm, 4 ℃에서 2 분 동안 원심분리 후 상층액을 새 tube에 옮겨 담았다. 이후 96 well white plate에 각 샘플을 20 μl씩 분주한 다음, 100 μl의 Luciferase Assay Substrate(Promega, Cat# E1500)를 첨가하고 Luminometer 기기(Molecular Devices, FlexStation III Platereader)를 사용해 luciferase의 발색 정도를 측정하였다. 실험 결과, 본 발명의 화합물들은 루시퍼라제 활성을 현저히 저해시키는 것을 확인하였다(도 1).
이상의 설명으로부터, 본 발명의 속하는 기술분야의 당업자는 본 발명이 그 기술적 사상이나 필수적 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 이와 관련하여, 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적인 것이 아닌 것으로 이해해야만 한다. 본 발명의 범위는 상기 상세한 설명보다는 후술하는 특허 청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 등가 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.

Claims (11)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure pat00075

    상기 화학식 1에서,
    X1 내지 X5는 각각 독립적으로 CRX 또는 N이고 {여기서, X1 내지 X5는 N이 3개를 초과할 수 없음};
    RX는 -H, -C1-4알킬, -C1-4시아노알킬, -C1-4아미노알킬, -C1-4하이드록시알킬, -C1-4할로알킬, -CN, -NR1R2, -OR3, -할로, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이고, 또는 인접한 2개의 RX는 서로 연결되어 6원 방향족 고리와 함께 융합 고리를 형성하는 것이고;
    Y는 CRY 또는 N이고;
    RY는 -H, -C1-4알킬, -NR1R2, -OR3, 또는 -할로이고;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 -H 또는 -C1-4알킬이고;
    R3는 -H, -C1-4알킬 또는 -C1-4할로알킬이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    X1 내지 X5는 각각 독립적으로 CRX 또는 N이고 {여기서, X1 내지 X5는 N이 2개를 초과할 수 없음};
    RX는 -H, -C1-4알킬, -C1-4할로알킬, -OR3, 또는 -할로이고, 또는 인접한 2개의 RX는 서로 연결되어 6원 방향족 고리와 함께 9-10원 융합 고리를 형성하는 것이고;
    Y는 CRY 또는 N이고;
    RY는 -H, -OR3, 또는 -할로이고;
    R3는 -C1-4알킬 또는 -C1-4할로알킬인;
    화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제 1 항에 있어서,
    X1 내지 X5는 각각 독립적으로 -CRX 또는 N이고 {여기서, X1 내지 X5는 N이 2개를 초과할 수 없음};
    RX는 -H, -C1-4알킬, -C1-4할로알킬, -OR3, 또는 -할로이고, 또는 인접한 2개의 RX는 서로 연결되어 6원 방향족 고리와 함께 나프탈렌 또는 벤조[d][1,3]다이옥솔 고리를 형성하는 것인;
    R3는 -CH3 또는 -CF3인;
    화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제 1 항에 있어서,
    Y는 CRY 또는 N이고;
    RY는 -H, -OR3, 또는 -할로이고;
    R3는 -CH3 또는 -CF3인;
    화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물이 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 화합물, 이의 광학 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    (1) 1-(벤조[b]싸이오펜-2-일)-2-(4-클로로페닐)프로프-2-엔-1-온;
    (2) 1-(벤조[b]싸이오펜-2-일)-2-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)프로프-2-엔-1-온;
    (3) 1-(벤조[b]싸이오펜-2-일)-2-(4-플루오로페닐)프로프-2-엔-1-온;
    (4) 1-(벤조[b]싸이오펜-2-일)-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온;
    (5) 1-(벤조[b]싸이오펜-2-일)-2-(4-메톡시페닐)프로프-2-엔-1-온;
    (6) 1-(벤조[b]싸이오펜-2-일)-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온;
    (7) 1-(벤조[b]싸이오펜-2-일)-2-(p-톨릴)프로펜-2-엔-1-온;
    (8) 1-(벤조[b]싸이오펜-2-일)-2-(3,4-다이메톡시페닐)프로프-2-엔-1-온;
    (9) 1-(벤조[b]싸이오펜-2-일)-2-(3,4-다이플루오로페닐)프로프-2-엔-1-온;
    (10) 1-(벤조[b]싸이오펜-2-일)-2-(4-(터트-부틸)페닐)프로프-2-엔-1-온;
    (11) 1-(6-클로로벤조[b]싸이오펜-2-일)-2-(4-클로로페닐)프로프-2-엔-1-온;
    (12) 1-(6-클로로벤조[b]싸이오펜-2-일)-2-(4-플루오로페닐)프로프-2-엔-1-온;
    (13) 1-(6-클로로벤조[b]싸이오펜-2-일)-2-(4-메톡시페닐)프로프-2-엔-1-온;
    (14) 2-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)-1-(6-클로로벤조[b]싸이오펜-2-일)-1-(6-클로로벤조[b]싸이오펜-2-일)프로프-2-엔-1-온;
    (15) 1-(6-클로로벤조[b]싸이오펜-2-일)-2-(3,4-다이플루오로페닐)프로프-2-엔-1-온;
    (16) 1-(6-클로로벤조[b]싸이오펜-2-일)-2-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)프로프-2-엔-1-온;
    (17) 1-(6-클로로벤조[b]싸이오펜-2-일)-2-(3,4-다이클로로페닐)프로프-2-엔-1-온;
    (18) 1-(6-클로로벤조[b]싸이오펜-2-일)-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온;
    (19) 1-(벤조[b]싸이오펜-2-일)-2-(3,4-다이클로로페닐)프로프-2-엔-1-온;
    (20) 2-(4-(터트-부틸)페닐)-1-(6-클로로벤조[b]싸이오펜-2-일)프로프-2-엔-1-온;
    (21) 1-(6-클로로벤조[b]싸이오펜-2-일)-2-(p-톨릴)프로프-2-엔-1-온;
    (22) 1-(6-클로로벤조[b]싸이오펜-2-일)-2-(3,4-다이메톡시페닐)프로프-2-엔-1-온;
    (23) 1-(벤조[b]싸이오펜-2-일)-2-(2-플루오로페닐)프로프-2-엔-1-온;
    (24) 1-(6-클로로벤조[b]싸이오펜-2-일)-2-(2-플루오로페닐)프로프-2-엔-1-온;
    (25) 1-(벤조[b]싸이오펜-2-일)-2-(3-플루오로페닐)프로프-2-엔-1-온;
    (26) 1-(벤조[b]싸이오펜-2-일)-2-(나프탈렌-2-일)프로프-2-엔-1-온;
    (27) 1-(6-클로로벤조[b]싸이오펜-2-일)-2-(나프탈렌-2-일)프로프-2-엔-1-온;
    (28) 1-(6-클로로벤조[b]싸이오펜-2-일)-2-(3-플루오로페닐)프로프-2-엔-1-온;
    (29) 1-(벤조[b]싸이오펜-2-일)-2-(2-메톡시페닐)프로프-2-엔-1-온;
    (30) 1-(벤조[b]싸이오펜-2-일)-2-(3-메톡시페닐)프로프-2-엔-1-온;
    (31) 1-(벤조[b]싸이오펜-2-일)-2-(2,5-다이메톡시페닐)프로프-2-엔-1-온;
    (32) 1-(벤조[b]싸이오펜-2-일)-2-(3,5-다이메톡시페닐)프로프-2-엔-1-온;
    (33) 1-(6-클로로벤조[b]싸이오펜-2-일)-2-(3-메톡시페닐)프로프-2-엔-1-온;
    (34) 1-(6-클로로벤조[b]싸이오펜-2-일)-2-(2-메톡시페닐)프로프-2-엔-1-온;
    (35) 1-(6-클로로벤조[b]싸이오펜-2-일)-2-(2,5-다이메톡시페닐)프로프-2-엔-1-온;
    (36) 1-(6-클로로벤조[b]싸이오펜-2-일)-2-(3,5-다이메톡시페닐)프로프-2-엔-1-온;
    (37) 1-(벤조[b]싸이오펜-2-일)-2-(2,4-다이메톡시페닐)프로프-2-엔-1-온;
    (38) 2-(2,5-다이메톡시페닐)-1-(싸이에노[2,3-c]피리딘-2-일)프로프-2-엔-1-온;
    (39) 1-(6-클로로벤조[b]싸이오펜-2-일)-2-(피리딘-3-일)프로프-2-엔-1-온;
    (40) 1-(벤조[b]싸이오펜-2-일)-2-(피리딘-2-일)프로프-2-엔-1-온;
    (41) 1-(벤조[b]싸이오펜-2-일)-2-(피리딘-3-일)프로프-2-엔-1-온;
    (42) 1-(벤조[b]싸이오펜-2-일)-2-(피리딘-4-일)프로프-2-엔-1-온;
    (43) 2-(4-클로로페닐)-1-(6-메톡시벤조[b]싸이오펜-2-일)프로프-2-엔-1-온;
    (44) 2-(4-플루오로페닐)-1-(6-메톡시벤조[b]싸이오펜-2-일)프로프-2-엔-1-온;
    (45) 1-(6-메톡시벤조[b]싸이오펜-2-일)-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온;
    (46) 1-(6-메톡시벤조[b]싸이오펜-2-일)-2-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)프로프-2-엔-1-온;
    (47) 2-(3,4-다이클로로페닐)-1-(6-메톡시벤조[b]싸이오펜-2-일)프로프-2-엔-1-온;
    (48) 2-(3,4-다이플루오로페닐)-1-(6-메톡시벤조[b]싸이오펜-2-일)프로프-2-엔-1-온;
    (49) 1-(6-메톡시벤조[b]싸이오펜-2-일)-2-(p-톨릴)프로프-2-엔-1-온;
    (50) 2-(3,4-다이메톡시페닐)-1-(6-메톡시벤조[b]싸이오펜-2-일)프로프-2-엔-1-온;
    (51) 1-(6-메톡시벤조[b]싸이오펜-2-일)-2-(나프탈렌-2-일)프로프-2-엔-1-온;
    (52) 1-(6-메톡시벤조[b]싸이오펜-2-일)-2-(피리딘-2-일)프로프-2-엔-1-온;
    (53) 1-(6-메톡시벤조[b]싸이오펜-2-일)-2-(피리딘-3-일)프로프-2-엔-1-온;
    (54) 1-(6-메톡시벤조[b]싸이오펜-2-일)-2-(피리딘-4-일)프로프-2-엔-1-온;
    (55) 2-(2,4-다이메톡시페닐)-1-(6-메톡시벤조[b]싸이오펜-2-일)프로프-2-엔-1-온;
    (56) 1-(6-클로로벤조[b]싸이오펜-2-일)-2-(2,4-다이메톡시페닐)프로프-2-엔-1-온;
    (57) 2-(2-플루오로페닐)-1-(6-메톡시벤조[b]싸이오펜-2-일)프로프-2-엔-1-온;
    (58) 2-(3-플루오로페닐)-1-(6-메톡시벤조[b]싸이오펜-2-일)프로프-2-엔-1-온;
    (59) 1-(6-메톡시벤조[b]싸이오펜-2-일)-2-(2-메톡시페닐)프로프-2-엔-1-온;
    (60) 2-(3,5-다이메톡시페닐)-1-(6-메톡시벤조[b]싸이오펜-2-일)프로프-2-엔-1-온;
    (61) 1-(6-메톡시벤조[b]싸이오펜-2-일)-2-(3-메톡시페닐)프로프-2-엔-1-온;
    (62) 2-(2,5-다이메톡시페닐)-1-(6-메톡시벤조[b]싸이오펜-2-일)프로프-2-엔-1-온;
    (63) 2-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)-1-(6-메톡시벤조[b]싸이오펜-2-일)프로프-2-엔-1-온;
    (64): 2-(4-(터트-부틸)페닐)-1-(6-메톡시벤조[b]싸이오펜-2-일)프로프-2-엔-1-온;
    (65) 1-(6-메톡시벤조[b]싸이오펜-2-일)-2-(4-메톡시페닐)프로프-2-엔-1-온;
    (66) 2-(3-메톡시페닐)-1-(싸이에노[2,3-c]피리딘-2-일)프로프-2-엔-1-온;
    (67) 2-(3,5-다이메톡시페닐)-1-(싸이에노[2,3-c]피리딘-2-일)프로프-2-엔-1-온;
    (68) 2-(2-메톡시페닐)-1-(싸이에노[2,3-c]피리딘-2-일)프로프-2-엔-1-온; 및
    (69) 1-(싸이에노[2,3-c]피리딘-2-일)-2-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)프로프-2-엔-1-온.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는, STAT3 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  7. 제 6 항에 있어서,
    상기 STAT3 관련 질환은 암, 섬유화 질환, 염증성 질환, 또는 자가면역질환인 조성물.
  8. 제 7 항에 있어서,
    상기 암은 가성점액종, 간내 담도암, 간모세포종, 간암, 갑상선암, 결장암, 고환암, 골수이형성증후군, 교모세포종, 구강암, 구순암, 균상식육종, 급성골수성백혈병, 급성림프구성백혈병, 기저세포암, 난소상피암, 난소생식세포암, 남성유방암, 뇌암, 뇌하수체선종, 다발성골수종, 담낭암, 담도암, 대장암, 두경부암, 만성골수성백혈병, 만성림프구백혈병, 망막모세포종, 맥락막흑색종, 바터팽대부암, 방광암, 복막암, 부갑상선암, 부신암, 비부비동암, 비소세포폐암, 설암, 성상세포종, 소세포폐암, 소아뇌암, 소아림프종, 소아백혈병, 소장암, 수막종, 식도암, 신경교종, 신우암, 신장암, 심장암, 십이지장암, 악성 연부조직 암, 악성골암, 악성림프종, 악성중피종, 악성흑색종, 안암, 외음부암, 요관암, 요도암, 원발부위불명암, 위림프종, 위암, 위유암종, 위장관간질암, 윌름스암, 유방암, 육종, 음경암, 인두암, 임신융모질환, 자궁경부암, 자궁내막암, 자궁육종, 전립선암, 전이성골암, 전이성뇌암, 종격동암, 직장암, 직장유암종, 질암, 척수암, 청신경초종, 췌장암, 침샘암, 카포시 육종, 파제트병, 편도암, 편평상피세포암, 폐선암, 폐암, 폐편평상피세포암, 피부암, 항문암, 횡문근육종, 후두암, 흉막암, 혈액암, 및 흉선암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 조성물.
  9. 제 7 항에 있어서,
    상기 섬유화 질환은 간 섬유증, 폐 섬유증, 당뇨성 섬유증, 심장 섬유증, 신장 섬유증, 경피증, 골격근 섬유증, 장 섬유증, 췌장 섬유증, 관절 섬유증, 골수 섬유증, 심근 섬유증, 진피 섬유증, 탄력 섬유증, 후복막 섬유증, 낭성 섬유증, 자궁 섬유증, 및 세포성 섬유증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 조성물.
  10. 제 9 항에 있어서,
    상기 간 섬유증은 비알코올성 지방간질환(NAFLD) 또는 비알코올성 지방간염(NASH)인 조성물.
  11. 제 7 항에 있어서,
    상기 염증성 질환 또는 자가면역질환은 건선, 아토피 피부염, 폐렴, 임파선염, 류마티스 관절염, 면역 혈소판감소증, 천식, 크론병, 다발성 경화증, 중증 근무력증, 갑상선염, 포도막염, 하시모토 갑상선염, 원발성 점액수종, 갑상샘 중독증, 악성 빈혈, 자가 면역 위축 위염, 애디슨 질환, 조기 폐경, 남성 불임증, 제1형 당뇨병, 굿파스처 증후군, 보통 천포창, 유천포창, 교감성 안염, 수정체성 포도막염, 자가면역 용혈성 빈혈, 특발성 백혈구 감소, 원발성 담관 경화증, 만성 활동성 간염, 만성 폐쇄성 폐질환, 잠재성 간경변증, 궤양성 대장염, 쇼그렌 증후군, 경피증, 베게너 육아종증, 다발근육염, 피부근육염, 원판상루푸스, 및 전신홍반루푸스로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 조성물.
KR1020220114363A 2021-09-10 2022-09-08 Stat3 저해제로서 헤테로아릴 유도체 화합물 및 이의 용도 KR20230038125A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR20210120848 2021-09-10
KR1020210120848 2021-09-10

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20230038125A true KR20230038125A (ko) 2023-03-17

Family

ID=85506766

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020220114363A KR20230038125A (ko) 2021-09-10 2022-09-08 Stat3 저해제로서 헤테로아릴 유도체 화합물 및 이의 용도

Country Status (2)

Country Link
KR (1) KR20230038125A (ko)
WO (1) WO2023038481A1 (ko)

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU6050500A (en) * 1999-07-21 2001-02-13 Eli Lilly And Company Benzothiophene derivatives
CN104844563A (zh) * 2015-03-31 2015-08-19 苏州大学 一类靶向stat3的抑制剂及其应用
CN110981868B (zh) * 2019-11-05 2021-08-31 中山大学 咪唑并吡啶类化合物、包含该化合物的药物组合物及其制备方法和用途

Non-Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Blood, Mustafa Benekli et al., 2002, 99(1): 252
Cancer Res., Masuda et al., 2002, 62(12): 3351
Cell, Akira et al., 1994, 76(2): 253
Int J Mol Sci., Enzo Calautti et al., 2018, 19(1): 171
Int J Oncol., Yuichi Yakata et al., 2007, 30(2): 437
O'Reilly, Steven, et al., 2014, 289(14): 9952-9960
Rheumatology, Pia Isomaki et al., 2015, 54(6): 1103

Also Published As

Publication number Publication date
WO2023038481A1 (ko) 2023-03-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2719428C2 (ru) Индазольные соединения в качестве ингибиторов киназы fgfr, их получение и применение
AU2018222073B2 (en) O-aminoheteroaryl alkynyl-containing compound, preparation method therefor, and use thereof
AU2014222756A1 (en) Inhibitors of histone demethylases
WO2013185353A1 (en) Compound as wnt signaling inhibitor, composition, and use thereof
JP2011510004A (ja) タンパク質キナーゼ阻害剤及びその使用
TWI781607B (zh) 一種免疫抑制劑、其製備方法和應用
US11858938B2 (en) Imidazo-fused heterocycles and uses thereof
CA3210332A1 (en) Tricyclic-amido-bicyclic prmt5 inhibitors
TW200524599A (en) Substituted tricyclic heterocycles and their uses
WO2021178362A1 (en) Hepatitis b capsid assembly modulators
CA3144891A1 (en) Estrogen-related receptor alpha (err.alpha.) modulators
TWI804295B (zh) 作為甲硫胺酸腺苷轉移酶抑制劑的化合物、其製備方法及應用
KR20230038125A (ko) Stat3 저해제로서 헤테로아릴 유도체 화합물 및 이의 용도
JP2017503006A (ja) プロテインキナーゼ阻害剤
AU2017217663B2 (en) Tetrahydroisoquinoline derivatives
KR20230056618A (ko) Stat3 저해제로서 벤조싸이오펜-1,1-다이옥사이드 유도체 화합물 및 이의 용도
AU2020333990B2 (en) Bicyclic agonists of stimulator of interferon genes sting
KR20220097305A (ko) 헤테로아릴 유도체 화합물 및 이의 용도
JP2011508758A (ja) Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−α］ピリジン−２−カルボキサミド誘導体、これらの調製およびこれらの治療用途
JP7387208B2 (ja) ビフェニル基フッ素置換二重結合誘導体、その製造方法と薬学的な応用
RU2800072C1 (ru) Бициклические агонисты стимулятора генов интерферона sting
WO2023187471A1 (en) Heteroaryl derivative compounds, and uses thereof
WO2023218245A1 (en) Heteroaryl derivative compounds, and pharmaceutical composition comprising thereof
KR20240041340A (ko) 피롤로피리미딘 유도체 화합물 및 이의 용도
KR20230142000A (ko) 아이소옥사졸리딘 유도체 화합물 및 이의 용도