CN102180876A - 一种他达那非晶型i的新制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种制备结晶无水他达那非I型的方法，包括下述步骤：将他达那非粗品加热至50～140℃，溶于乙二醇单乙醚、乙二醇二乙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇单甲醚、1，3-二氧五环和其任意两种或三种的混合物溶剂中；冷却体系得到结晶；分离所得沉淀物。本发明具有低溶剂消耗、高收率的特点，在得到纯的I型他达那非晶体同时，此结晶方法还可以达到纯化产品，提高光学纯度的目的。
Description
发明领域
本发明涉及一种他达那非晶型I的新制备方法。
发明背景
男性勃起功能障碍(erectile dysfunction，简称ED)是成年男性的常见病。自从西地那非(viagra)作为临床上第一种治疗男性勃起功能障碍的药物上市后，治疗ED的磷酸二酯酶(V)抑制剂的研究与开发进入了一个新的时代。他达那非是礼来公司和Icos公司共同开发的一种口服新型磷酸二酯酶(V)抑制剂，其商品名为希爱力。2002年获得欧盟批准，2003年11月经FDA批准在美国上市，2005年批准在中国上市。本品选择性强，不良反应少，作用持续时间长，高脂饮食不会干扰其吸收。
最早报道该化合物的美国专利US5859006公开了具有结构(I)的(6R，12aR)-2，3，6，7，12，12a-六氢-2-甲基-6-(3，4-亚二甲氧基苯基)-吡嗪并[2’，1’：6，1]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮：
近年来，陆续有文献报道他达那非存在同质多晶现象，即，出现不同的晶型，是一些分子和分子配合物的特性。单一分子，如他达那非，可能产生许多晶型，它们具有不同的晶体结构和物理性能，如熔点、X射线衍射图、红外吸收等。最早报道他达那非为礼来公司的专利US5859006，但该专利并未提到该化合物的晶型情况。实质上，重复该专利所述操作过程得到晶型为：结晶的无水他达那非I型(使用甲醇做为结晶溶剂)。结晶得无水他达那非I型的特征至少为以下特征之一：
X射线衍射图，在约7.3°、10.6°、12.6°、14.6°、18.5°、21.8°和24.3°±0.2°的2θ角具有特征反射。
DSC差示热分析图显示大约300℃具有吸热线。
随后，ICOS在2004年的专利WO 04/011463中公开了无水他达那非晶型V(使用乙酸做为结晶溶剂)。结晶的无水他达那非V型特征在于X射线衍射图在大约8.3°、15.1°、18.8°、19.2°、18.5°、21.8°和24.3°±0.2°的2θ角具有特征反射。
该晶型可以进一步用DSC差示热分析图谱来表征：在大约110℃和在大约300℃具有两条吸热线的为特征。他达那非晶型V可以进一步以TGA为特征，其显示在约25℃～150℃之间的温度重量损失约13％。结晶的无水他达那非V可以进一步的以Karl-Fisher表征，显示水含量小于1％。其重量损失相当于4∶1的他达那非理论值。
由于他达那非化合物具有在普通溶剂异常难溶解的特性，所以造成制备晶型以及精制得到高纯度的产品异常困难。参考化合物专利US5859006使用甲醇做为结晶溶剂，加热溶清他达那非粗品所需溶剂比例为1∶300(W∶V)。
参考DR.Reddy的专利WO 2006049986实施例二中提到使用丙酮做为结晶溶剂，加热溶清他达那非粗品所需溶剂比例也达到1∶200(W∶V)。实施例一中提到使用N，N-二甲基甲酰胺做为结晶溶剂，虽然溶剂比例将至1∶20(W∶V)，但收率仅为37％，无法达到工业化要求。
所以，本发明在制备结晶无水他达那非I型具有低溶剂消耗、高收率的特点。在得到纯的I型他达那非晶体同时，此结晶方法还可以达到纯化产品，提高光学纯度的目的。
发明内容
本发明的目的是对于现有制备方法进行改进，提供一种新颖的制备无水他达那非I型的方法，它能克服现有技术上的上述缺点。
本发明提供了一种制备结晶无水他达那非I型的方法，包括下述步骤：将他达那非粗品加热至50～140℃，溶于乙二醇单乙醚、乙二醇二乙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇单甲醚、1，3-二氧五环和其任意两种或三种的混合物溶剂中；冷却体系得到结晶，冷却温度优选在-5℃～0℃；分离所得沉淀物。在大约40℃～60℃真空干燥得到结晶的无水他达那非I型。上述方法优选使用1，3-二氧五环为溶剂。
上述溶剂的用量(ml)是他达那非粗品(g)使用量的5～50倍(ml/g)。
本发明结晶得无水他达那非I型的特征至少为以下特征：
X射线衍射图，在约7.3°、10.6°、12.6°、14.6°、18.5°、21.8°和24.3°±0.2°的2θ角具有特征反射。
具体数据如表1：
| 2-Theta | A％ |
| 7.233 | 100 |
| 10.599 | 4.9 |
| 12.54 | 4.8 |
| 13.481 | 0.6 |
| 14.5 | 42 |
| 15.58 | 2.9 |
| 15.759 | 2.1 |
| 16.944 | 1.1 |
| 18.441 | 5.7 |
| 19.479 | 0.4 |
| 20.723 | 0.5 |
| 21.699 | 4 |
| 24.201 | 2.3 |
| 24.681 | 1.6 |
| 25.059 | 6.9 |
| 26.022 | 0.4 |
| 28.482 | 0.3 |
| 29.121 | 1.9 |
表1
通过本发明的结晶方法，可得到基本上不含其它的晶型的他达那非。
在另一个方面，本发明也是一种精制化合物他达那非的方法，由于他达那非具有在普通有机溶剂中难以溶解的特点，精制所需大量溶剂，且收率普遍较低，这给产品的精制纯化带来了困难。此操作包括以下步骤：将他达那非粗品加热溶于1，3-二氧五环；冷却体系加入抗溶剂水得到结晶；分离所得沉淀物，在大约40℃～60℃真空干燥得到结晶的无水他达那非I型。
附图说明
图1为本发明提供的无水结晶的他达那非I型的X-射线衍射图。
图2为本发明提供的无水结晶的他达那非I型的DSC差示热分析图谱。
图3为本发明提供的无水结晶的他达那非I型的IR图谱。
按以下条件记录X-射线粉末衍射图谱：
检测仪器：旋转阳极靶12KW X射线多晶衍射线D/max-2500pc。
检测依据：JY/T009-1996。
检测环境条件：室内温度20℃；相对湿度＜60％。
光源：Cu Kα线，
狭缝：DS：1°，SS：1°，Rs：0.15mm，Rsm：0.8mm。
扫描范围2θ(°)：3.0°～50.0°。
扫描方式：步进。
扫描步长：0.02°。
累积时间：0.5s/step。
管压：40kv。
管流：250mA。
后置式石墨单色器，数据处理Jade 7.0软件包。
按以下条件记录IR图谱：
检测仪器：Nicolet 380
检测方法：溴化钾压片法
按以下条件记录DSC图谱：
检测仪器：METTLER DSC 822
检测方法：使用铝坩埚，在氮气吹扫下以10℃/min的升温速率，从50℃扫描到400℃。
实施例
实施例1
将他达那非粗品10.0g，加入100ml 1，3-二氧五环，加热至回流(约74℃左右)，搅拌至澄清透明溶液。缓慢降至室温，搅拌30分钟，再用冰盐浴冷却至-5℃～0℃，析出大量固体，保温搅拌2小时，过滤，烘干得他达那非I型晶体8.5g。
收率85％DSC：299～302℃HPLC：99.98％
手性异构体HPLC：0.02％反式异构体HPLC：0.05％
实施例2
将他达那非粗品10.0g，加入50ml 1，3-二氧五环，加热至回流(约74℃左右)，搅拌至澄清透明溶液。加入水150ml，缓慢降至室温，再用冰盐浴冷却至-5℃～0℃，析出大量固体，保温搅拌2小时，过滤，烘干得他达那非I型晶体9.0g
收率90％DSC：299.7～303℃
实施例3
将他达那非粗品10.0g，加入400ml乙二醇二甲醚，加热溶解，搅拌至澄清透明溶液。缓慢降至室温，再用冰盐浴冷却至-5℃～0℃，析出大量固体，保温搅拌2小时，过滤，烘干得他达那非I型晶体8.0g
收率80％
实施例4
将他达那非粗品10.0g，加入300ml乙二醇甲乙醚，加热溶解，搅拌至澄清透明溶液。缓慢降至室温，再用冰盐浴冷却至-5℃～0℃，析出大量固体，保温搅拌2小时，过滤，烘干得他达那非I型晶体7.0g
收率70％
实施例5
将他达那非粗品10.0g，加入50ml 1，3-二氧五环，加热至回流(约74℃左右)，搅拌至澄清透明溶液。加入乙二醇甲乙醚100ml，缓慢降至室温，再用冰盐浴冷却至-5℃～0℃，析出大量固体，保温搅拌2小时，过滤，烘干得他达那非I型晶体8.0g
收率80％DSC：299.7～303℃
对比例1
将他达那非粗品10.0g，加入3000ml甲醇，加热至回流，搅拌至澄清透明溶液。缓慢降至室温，再用冰盐浴冷却至-5℃～0℃，析出大量固体，保温搅拌2小时，过滤，烘干得他达那非I型晶体5.5g
收率55％DSC：299.8～303℃
对比例2
将他达那非粗品10.0g，加入1000ml水中，加热溶解，搅拌至澄清透明溶液。缓慢降至室温，再用冰盐浴冷却至5～10℃，析出大量固体，保温搅拌2小时，过滤，烘干得他达那非I型晶体6.0g
收率60％。
Claims (4)
1.一种他达那非晶型I Forumal1的新制备方法，包括以下步骤：
(a)在溶剂中，加热至50～140℃，溶解他达那非粗品得到澄清溶液，所述溶剂选自：乙二醇单乙醚、乙二醇二乙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇单甲醚、1，3-二氧五环或其上述任意两种或三种的混合物，或1，3-二氧五环和水以任意比例的混合物。
(b)冷却步骤a)得到的他达那非溶液，直到得到沉淀物。
(c)分离步骤b)的沉淀物。
2.如权利要求1所述，其特征在于步骤(a)所述的溶剂为1，3-二氧五环。
3.如权利要求1所述，其特征在于溶剂的用量(ml)是他达那非粗品(g)使用量的5～50倍(ml/g)
4.如权利要求1所述，其特征在于步骤(b)的冷却温度为-5℃～0℃。
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