CN109912605B - 一种培美曲塞中间体的纯化方法 - Google Patents

一种培美曲塞中间体的纯化方法 Download PDF

Info

Publication number
CN109912605B
CN109912605B CN201910290215.4A CN201910290215A CN109912605B CN 109912605 B CN109912605 B CN 109912605B CN 201910290215 A CN201910290215 A CN 201910290215A CN 109912605 B CN109912605 B CN 109912605B
Authority
CN
China
Prior art keywords
pemetrexed
solvent
crude
pemetrexed intermediate
trifluoroacetic acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201910290215.4A
Other languages
English (en)
Other versions
CN109912605A (zh
Inventor
朱小锋
喻威
谷怡
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Chongqing Maidekai Medicine Co ltd
Original Assignee
Chongqing Maidekai Medicine Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chongqing Maidekai Medicine Co ltd filed Critical Chongqing Maidekai Medicine Co ltd
Priority to CN201910290215.4A priority Critical patent/CN109912605B/zh
Publication of CN109912605A publication Critical patent/CN109912605A/zh
Priority to PCT/CN2020/083675 priority patent/WO2020207397A1/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN109912605B publication Critical patent/CN109912605B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明提供了一种培美曲塞中间体的纯化方法，包括以下步骤：A)将培美曲塞中间体粗品溶解于溶剂中，得到培美曲塞中间体粗品溶液；B)将所述培美曲塞中间体粗品溶液与三氟乙酸混合，得到培美曲塞中间体的三氟乙酸盐。本发明通过在一定的溶剂、温度下，加入适当的酸，与中间体成盐，达到纯化培美曲塞中间体的目的，减少中间体中的杂质含量，得到高纯度的培美曲塞中间体。利用该中间体制备培美曲塞二钠原料药，可以有效减少原料药中的杂质残留，得到高纯度、符合药用标准的培美曲塞二钠原料药。本发明提供的制备方法操作简单，适合工业化生产。同时，所用的三氟乙酸不会引入基因毒性杂质，更加安全。

Description

一种培美曲塞中间体的纯化方法
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域，尤其涉及一种培美曲塞中间体的纯化方法。
背景技术
培美曲塞(Pemetrexed)，化学名称为N-(4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧代-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基)-L-谷氨酸，其二钠盐分子式为C20H19N5Na2O6，CAS号为150399-23-8，具有如式I所示结构。
Figure BDA0002024674640000011
培美曲塞二钠是一种多靶点叶酸拮抗剂，作用于多个靶点，能抑制胸苷酸合成酶(TS)、二氢叶酸还原酶(DHFR)和甘氨酰胺核糖核苷酸甲酰基转移酶(GARFT)等多种叶酸依赖酶，降低了耐药发生的可能性，与其他抗叶酸药物间交叉耐药少。培美曲塞二钠由礼来公司(EliLilly)开发，临床试验表明其对多种实体瘤有效，于2004年2月获FDA批准与顺铂联合，用于不宜手术切除的恶性胸膜间皮瘤(MPM)住院患者的治疗，是第一个获得FDA批准的用于治疗恶性胸膜间皮瘤的药物。目前该药物已在美国、欧盟、中国等国家和地区上市，用于一线治疗恶性胸膜间皮瘤和二线治疗局部晚期和转移性非小细胞肺癌。
如下式II所示结构化合物为培美曲塞二钠制备过程中的关键中间体。培美曲塞二钠的多种制备工艺，均会通过该中间体，再制备培美曲塞二钠成品。如文献The Journal ofOrganic Chemistry,1993,58(7):1696-1701公开的培美曲塞制备方法。
Figure BDA0002024674640000021
通过实验发现，在制备培美曲塞二酯，即中间体化合物II的过程中，会产生较多的副产物。如不能在制备过程中尽量降低此步反应中的副产物，则会导致其在最终产品培美曲塞二钠中残留，增加培美曲塞二钠的纯化难度，影响产品纯度，还有可能导致最终产品因杂质含量超标而不符合药用标准。现有的纯化方法均不能使培美曲塞二酯达到较高的纯度，使得最终产品培美曲塞二钠色度不达标，同时在纯化过程中会造成较大程度的浪费，不利于工业化生产。
药品是特殊商品，原料药纯度直接影响药品的药效及其毒副作用大小。提高原料药纯度，可以大大减少药品毒副作用。因此，改善培美曲塞制备工艺中，中间体的纯化工艺，提高培美曲塞中间体纯度，以简化原料药培美曲塞二钠的纯化方法同时提高其纯度，对得到高纯度培美曲塞二钠原料药及提高药品质量具有重要意义。
发明内容
有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种培美曲塞中间体的纯化方法，具有较高的收率和纯度。
为解决以上技术问题，本发明提供了一种培美曲塞中间体的纯化方法，包括以下步骤：
A)将培美曲塞中间体粗品溶解于溶剂中，得到培美曲塞中间体粗品溶液；
B)将所述培美曲塞中间体粗品溶液与三氟乙酸混合，得到培美曲塞中间体的三氟乙酸盐；
所述培美曲塞中间体具有式II所示结构：
Figure BDA0002024674640000031
其中，R为CH3或CH2CH3。
本发明提供的纯化方法，可以有效去除杂质，提高具有式II结构所示培美曲塞中间体化合物的纯度，从而简化原料药培美曲塞二钠的纯化难度并得到高纯度符合药用标准的培美曲塞二钠原料药。
本发明对上述培美曲塞中间体粗品的来源并无特殊限定，可以为一般市售，或者按照本领域技术人员熟知的方法制备。
在本发明的一些具体实施例中，以4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸和L-谷氨酸二甲酯为原料，制备上述培美曲塞中间体粗品。反应过程中，优选以N-甲基吗啉作为缚酸剂，2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪作为缩合剂。
上述反应的路线如下：
Figure BDA0002024674640000032
本发明首先将培美曲塞中间体粗品溶解于溶剂中，得到培美曲塞中间体粗品溶液。
具体的，将培美曲塞中间体粗品与第一溶剂、第二溶剂混合，搅拌溶清，得到培美曲塞中间体粗品溶液。
所述第一溶剂优选为甲醇或乙醇。
所述第二溶剂优选为乙腈或丙酮。
在本发明的一些具体实施例中，所述第一溶剂为甲醇，所述第二溶剂为乙腈。
在本发明的另外一些具体实施例中，所述第一溶剂为乙醇，所述第二溶剂为丙酮。
本发明优选的，将培美曲塞中间体粗品首先与第一溶剂混合，然后与第二溶剂混合，搅拌溶清，有利于所述培美曲塞中间体粗品更好的溶解。
本发明优选的，所述搅拌溶清在惰性气体保护下进行。在本发明的一些具体实施例中，所述惰性气体为氮气。
本发明优选的，所述搅拌溶清的温度为10～20℃。
所述培美曲塞中间体粗品与第一溶剂的用量比优选为1g：(3～10)mL。
所述培美曲塞中间体粗品与第二溶剂的用量比优选为1g：(5～15)mL。
然后将所述培美曲塞中间体粗品溶液与三氟乙酸混合，成盐，得到培美曲塞中间体的三氟乙酸盐。
本发明对所述三氟乙酸的加入方式并无特殊限定，优选的，采用滴加的方式。
在本发明的一些具体实施例中，将所述三氟乙酸溶解于上述第二溶剂中，形成三氟乙酸溶液，然后滴加至所述培美曲塞中间体粗品溶液中。
所述滴加优选在惰性气体的保护下进行。本发明对所述惰性气体并无特殊限定，可以为本领域技术人员熟知的惰性气体，在本发明的一些具体实施例中，所述惰性气体为氮气。
所述滴加的温度优选为5～25℃。
所述培美曲塞中间体粗品与三氟乙酸的摩尔比优选为1：(1～1.5)。
三氟乙酸滴加完毕后，对体系进行搅拌，析出固体。所述搅拌的温度优选为0～5℃，搅拌的时间优选为1～3h。
将所述培美曲塞中间体粗品溶液与三氟乙酸混合反应，成盐后，对析出的固体进行过滤，即可得到培美曲塞中间体的三氟乙酸盐纯品。
本发明对所述过滤的方式并无特殊限定，可以为本领域技术人员熟知的方式，如采用漏斗过滤，或抽滤。
然后对得到的固体进行洗涤，上述固体优选经第二溶剂洗涤，然后减压烘干，得到培美曲塞中间体的三氟乙酸盐纯品。
所述减压烘干的温度优选为35～45℃。
本发明通过对上述纯化的溶剂、用量比、试验温度等进行研究，并采用特定的酸，得到的培美曲塞中间体纯化方法，可以制备得到HPLC含量大于99.2％的具有式II结构的培美曲塞中间体化合物的三氟乙酸盐。
对上述培美曲塞中间体进行纯化后，可以按照本领域技术人员熟知的方法制备培美曲塞二钠。制备的培美曲塞二钠原料药的HPLC纯度达到99.9％以上，并且成品溶液色也符合药用标准。
优选的，本发明提供了一种培美曲塞二钠的制备方法，包括以下步骤：
S1)采用上述纯化方法对培美曲塞中间体粗品进行纯化，得到培美曲塞中间体；
S2)以步骤S1)得到的培美曲塞中间体为原料，制备培美曲塞二钠。
本发明对上述制备培美曲塞二钠的方法并无特殊限定，可以为本领域技术人员熟知的一般方法。
在本发明的一些具体实施例中，所述制备方法具体为：
将得到的培美曲塞中间体的三氟乙酸盐与氢氧化钠混合、反应，得到培美曲塞二酸，然后在碱性条件下与氢氧化钠反应，得到培美曲塞二钠。
与现有技术相比，本发明提供了一种培美曲塞中间体的纯化方法，包括以下步骤：A)将培美曲塞中间体粗品溶解于溶剂中，得到培美曲塞中间体粗品溶液；B)将所述培美曲塞中间体粗品溶液与三氟乙酸混合，得到培美曲塞中间体的三氟乙酸盐。本发明通过在一定的溶剂、温度下，加入适当的酸，与中间体成盐，达到纯化培美曲塞中间体的目的，减少中间体中的杂质含量，得到高纯度的培美曲塞中间体。利用该中间体制备培美曲塞二钠原料药，可以有效减少原料药中的杂质残留，得到高纯度、符合药用标准的培美曲塞二钠原料药。本发明提供的制备方法操作简单，适合工业化生产。同时，所用的三氟乙酸不会引入基因毒性杂质，更加安全。
附图说明
图1为本发明实施例2制备得到的具有式(II-A)结构化合物的三氟乙酸盐的HPLC图；
图2为本发明实施例3制备得到的具有式(II-A)结构化合物的三氟乙酸盐的HPLC图；
图3为本发明实施例4制备得到的培美曲塞二钠的HPLC图。
具体实施方式
为了进一步说明本发明，下面结合实施例对本发明提供的培美曲塞中间体的纯化方法进行详细描述。
实施例1培美曲塞中间体粗品(式II-A)的制备
烧杯中加入756mL饱和碳酸氢钠，130.2g L-谷氨酸二甲酯盐酸盐，25±5℃条件下搅拌30分钟，加入二氯甲烷萃取三次，收集有机相，得游离的L-谷氨酸二甲酯的二氯甲烷溶解液，备用。
三口瓶中依次加入4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸，DMF，N-甲基吗啉，氩气保护，25±5℃下搅拌。氩气保护下，向反应液中加入2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪，搅拌30分钟。保持内温在25±5℃下，快速滴加上述制备的L-谷氨酸二甲酯的二氯甲烷溶解液。滴毕，25±5℃下搅拌反应1小时后HPLC检测，反应完成后，加入纯化水淬灭反应，转至分液漏斗，萃取，收集有机层。水层用二氯甲烷洗涤一次，合并有机相，有机层用纯化水洗涤2次。收集有机层，35-40℃减压浓缩至无馏出物。取下单口瓶，25±5℃下滴加丙酮析晶，滴毕，降至5-10℃搅拌析晶1小时，抽滤，干燥，得到式(II-A)所示的培美曲塞中间体粗品。
Figure BDA0002024674640000061
实施例2式(II-A)化合物的纯化
称取式(II-A)化合物粗品10克加入到三口瓶中，加入50mL甲醇，后加入80mL乙腈，氮气保护下15℃搅拌溶清，溶清后，将1.7mL三氟乙酸加入到20mL乙腈中，20℃氮气保护下缓慢滴加，滴毕，降温至0～5℃搅拌2小时，抽滤，滤饼用10mL乙腈洗涤，滤饼40±5℃下减压烘干得白色至类白色固体，为式(II-A)所示化合物的三氟乙酸盐，收率89.5％，经HPLC检测纯度为99.55％，HPLC图如附图1所示。
实施例3式(II-A)化合物的纯化
称取式(II-A)化合物粗品10克加入到三口瓶中，加入70mL乙醇，后加入100mL丙酮，氮气保护下10℃搅拌溶清，溶清后，将1.5mL三氟乙酸加入到15mL丙酮中，10℃氮气保护下缓慢滴加，滴毕，降温至0～5℃搅拌2小时，抽滤，滤饼用20mL丙酮洗涤，滤饼40±5℃下减压烘干得白色至类白色固体，为式(II-A)所示化合物的三氟乙酸盐，收率90.2％，经HPLC检测纯度为99.53％，HPLC图如附图2所示。
实施例4由(II-A)化合物纯品制备培美曲塞二钠
称取由实施例3制备的纯化后的式(II-A)化合物的三氟乙酸盐8.2克加入三口瓶中，并加入70mL乙醇，50mL氢氧化钠水溶液，在25±5℃条件下搅拌30min；然后加入15.2g三水合乙酸钠固体，搅拌反应；HPLC检测反应完成后，滴加盐酸调节pH至7～8，在25±5℃条件下搅拌析晶1小时。抽滤，滤饼用乙醇洗涤，干燥至恒重。
将得到的粗品加入烧瓶中，加入80mL灭菌注射用水，在25±5℃条件下搅拌至完全溶解，用浓度0.02M盐酸/0.01M氢氧化钠精确调节反应液pH至9.5～10，搅拌30min。用砂芯漏斗过滤，滤液转至三口瓶中，搅拌下滴加无水乙醇，搅拌析晶2h。抽滤，滤饼用无水乙醇洗涤2次，真空干燥，得培美曲塞二钠成品，经HPLC检测纯度为99.92％，HPLC图如附图3所示。
比较例1
取按照实施例1的方法制备的式(II-A)化合物粗品，按照专利申请CN105531276A实施例中公开的纯化方法，用乙醇溶解，并加入对甲苯磺酸，50℃搅拌，然后冷却过滤，并用乙醇洗涤滤饼，真空干燥，得到式(II-A)化合物的对甲苯磺酸盐，经HPLC检测纯度为98.9％。
将制备得到的式(II-A)化合物对甲苯磺酸盐，按照实施例4描述的方法制备培美曲塞二钠，经HPLC检测成品的纯度为99.87％。
比较例2
称取式(II-A)化合物粗品10克加入到三口瓶中，加入100mL乙醇，后加入120mL丙酮，氮气保护下20℃搅拌溶清，溶清后，将1.2mL盐酸加入到10mL丙酮中，20℃氮气保护下缓慢滴加，滴毕，降温至0～5℃搅拌1.5小时，有固体析出，采用布氏漏斗抽滤，但是基本无法正常抽滤，有溶剂包裹在固体里面。采用离心机离心分离出固体，用20mL丙酮洗涤，然后40±5℃下减压烘干得到固体，为式(II-A)所示化合物的盐酸盐，收率84.5％，经HPLC检测纯度为97.70％。
比较例3
取规定量供试品(0.56g，药典标准)，加水溶解，置于25mL的纳氏比色管中，加水稀释至10mL。另取规定色调和色号的标准比色液10mL，置于纳氏比色管中，两管同置白色背景前，平视观察颜色。分别取实施例4和比较例1中制备的培美曲塞二钠作为供试品，测试培美曲塞二钠的溶液色。结果如表1所示。
表1本申请实施例与比较例制备的培美曲塞二钠的溶液色对比
供试样品 溶液色色号
实施例4的培美曲塞二钠 GY4
比较例1的培美曲塞二钠 GY2
由表1的对比可知，本发明提供的培美曲塞二钠中间体的纯化方法可制备得到HPLC纯度高于99.2％的中间体化合物，由此制备的培美曲塞二钠HPLC纯度高于99.9％，而且成品溶液色远远优于比较例制备的成品。
由上述实施例及比较例可知，本发明提供的上述制备方法，操作简单，同时获得了较高的收率和纯度，进一步提高了培美曲塞二钠原料药的纯度。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。

Claims (8)

1.一种培美曲塞中间体的纯化方法，其特征在于，包括以下步骤：
A)将培美曲塞中间体粗品与第一溶剂、第二溶剂混合，搅拌溶清，得到培美曲塞中间体粗品溶液；
所述第一溶剂为甲醇或乙醇；
所述第二溶剂为乙腈或丙酮；
B)将所述培美曲塞中间体粗品溶液与三氟乙酸混合，得到培美曲塞中间体的三氟乙酸盐；
所述培美曲塞中间体粗品与三氟乙酸的摩尔比为1：(1～1.5)；
所述培美曲塞中间体具有式II所示结构：
Figure FDA0002557653250000011
其中，R为CH3或CH2CH3。
2.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，所述搅拌溶清在惰性气体保护下进行。
3.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，所述搅拌溶清的温度为10～20℃。
4.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，所述第一溶剂为甲醇，所述第二溶剂为乙腈；
或者所述第一溶剂为乙醇，所述第二溶剂为丙酮。
5.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，所述培美曲塞中间体粗品与第一溶剂的用量比为1g：(3～10)mL；所述培美曲塞中间体粗品与第二溶剂的用量比为1g：(5～15)mL。
6.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，所述三氟乙酸在惰性气体的保护下，滴加至所述培美曲塞中间体粗品溶液中；所述滴加的温度为5～25℃。
7.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，所述步骤B)具体为：
将所述培美曲塞中间体粗品溶液与三氟乙酸混合，反应，对析出的固体进行过滤，得到培美曲塞中间体的三氟乙酸盐纯品。
8.一种培美曲塞二钠的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1)采用权利要求1～7任一项所述的纯化方法对培美曲塞中间体粗品进行纯化，得到培美曲塞中间体；
S2)以步骤S1)得到的培美曲塞中间体为原料，制备培美曲塞二钠。
CN201910290215.4A 2019-04-11 2019-04-11 一种培美曲塞中间体的纯化方法 Active CN109912605B (zh)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910290215.4A CN109912605B (zh) 2019-04-11 2019-04-11 一种培美曲塞中间体的纯化方法
PCT/CN2020/083675 WO2020207397A1 (zh) 2019-04-11 2020-04-08 一种培美曲塞中间体的纯化方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910290215.4A CN109912605B (zh) 2019-04-11 2019-04-11 一种培美曲塞中间体的纯化方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN109912605A CN109912605A (zh) 2019-06-21
CN109912605B true CN109912605B (zh) 2020-09-04

Family

ID=66969523

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201910290215.4A Active CN109912605B (zh) 2019-04-11 2019-04-11 一种培美曲塞中间体的纯化方法

Country Status (2)

Country Link
CN (1) CN109912605B (zh)
WO (1) WO2020207397A1 (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109912605B (zh) * 2019-04-11 2020-09-04 重庆迈德凯医药有限公司 一种培美曲塞中间体的纯化方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102372719B (zh) * 2010-08-26 2013-10-30 齐鲁制药有限公司 培美曲塞二甲酯对甲苯磺酸盐晶型及其制备方法
CA2827455C (en) * 2011-03-25 2017-10-24 Scinopharm Taiwan Ltd Process for the production of a pemetrexed salt
CN102295672B (zh) * 2011-07-13 2014-06-04 武汉回盛生物科技有限公司 一种泰拉菌素的合成方法
CN103254265B (zh) * 2012-02-21 2016-07-13 上海希迈医药科技有限公司 醋酸阿比特龙三氟乙酸盐及其制备方法和应用
CN102911176B (zh) * 2012-10-10 2015-07-22 德州德药制药有限公司 一种培美曲塞二钠的制备方法
KR101578093B1 (ko) * 2013-09-05 2015-12-16 주식회사 삼양바이오팜 고순도 페메트렉세드 제조를 위한 향상된 중간체 제조 방법 및 이를 사용하여 고순도 페메트렉세드를 제조하는 방법
CN109912605B (zh) * 2019-04-11 2020-09-04 重庆迈德凯医药有限公司 一种培美曲塞中间体的纯化方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN109912605A (zh) 2019-06-21
WO2020207397A1 (zh) 2020-10-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101045616B1 (ko) 페메트렉세드 이산의 결정형 및 이의 제조 방법
CN101959856A (zh) 来那度胺的制备
US20080085903A1 (en) Novel crystalline forms of aripiprazole
EP2272850B1 (en) Process for purifying staurosporine
EP3327014A1 (en) Egfr inhibitor and pharmaceutically acceptable salt and polymorph thereof, and use thereof
WO2012107890A2 (en) Crystalline forms of lurasidone hydrochloride
WO2008021410A2 (en) Highly pure pemetrexed diacid and processes for the preparation thereof
CN111777595A (zh) 一种环己烷甲酰胺类化合物的新晶型及其制备方法
CN102911176A (zh) 一种培美曲塞二钠的制备方法
CN109912605B (zh) 一种培美曲塞中间体的纯化方法
EP3201190A1 (en) Crystalline form of afatinib dimaleate
CN111194312A (zh) 依地普仑的新盐和固态形式
CA2673510C (en) Maleic acid monosalt of antiviral agent and pharmaceutical composition containing the same
CN111018887B (zh) 一种纯化利福平的方法
CN109516991B (zh) 一种枸橼酸托法替尼晶型化合物及其制备方法
WO2014145600A1 (en) Ach-0142684 sodium salt polymorphs, composition including the same, and method of manufacture thereof
WO2014009970A2 (en) Linagliptin solid dispersion
CN102443017A (zh) 一种盐酸头孢唑兰的制备方法
CN112888690B (zh) 取代的吡咯并嘧啶类cdk抑制剂的盐及其结晶和用途
EP2997031A1 (en) Process for the preparation of high purity amorphous pemetrexed disodium and crystalline forms of n-[4-[2-(2-amino-4,7-dihydro-4-oxo-3h-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-5-yl)ethyl]benzoyl]-l-glutamic acid
US8063217B2 (en) Process for preparation of methyl-(+)-(S)-alpha-(2-chlorophenyl)-6, 7-dihydrothieno[3,2-C]pyridine-5(4H) -acetic acid methyl ester or salts thereof having higher chiral purity and products thereof
US20150259348A1 (en) Process for preparing pemetrexed di potassium and its hydrates
CN112442038B (zh) 一种培美曲塞二钠的工业化制备方法
US20140296280A1 (en) Pures-(-)-9-fluoro-6,7-dihydro-8-(4-hydroxypiperidin-1-yl)-5-methyl-1-oxo-1h,-5h-benzo[i,j]quinolizine-2- carboxylic acid l-arginine salt tetrahydrate and a process for its preparation
US9381199B2 (en) Linagliptin solid dispersion

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant