CN105481860A - 一种他达拉非i型晶体的精制工艺 - Google Patents

一种他达拉非i型晶体的精制工艺 Download PDF

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Abstract

本申请公开了一种他达拉非I型晶体的精制工艺，通过将他达拉非粗品的异丙醇溶液，通入载有固体吸附剂床层的吸附塔，在进行重结晶纯化，可实现他达拉非I型晶体生产工艺中纯化步骤的连续生产，在高产率的得到高纯度他达拉非I型晶体的同时，可实现固体吸附剂的回收和循环利用。

Description

一种他达拉非I型晶体的精制工艺
技术领域
本申请涉及他达拉非I型晶体的精制方法，属于医药领域。
背景技术
他达拉非，中文化学名是(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-六氢-2-甲基-6-(3，4-亚二甲氧基苯基)-吡嗪并[2’,1’:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮，化学文摘(CAS)号：171596-29-5，其结构式如式I所示：
他达拉非的合成，经典的路线是采用D-色氨酸为原料，经过成酯后与胡椒醛缩合成环得顺式四氢-β-咔啉化合物，顺式四氢-β-咔啉化合物再经与氯乙酰氯成酰胺，得顺-甲基1,2,3,4-四氢-2-氯乙酰基-1-(3,4-亚甲基二氧苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸酯(简写为TDCL)，TDCL再与甲胺反应，发生取代环合反应即得他达拉非产品。
申请号为95192078.2和201110051437.4的中国专利公开了他达拉非I型晶体的合成方法。目前大部分以色氨酸为起始原料，经过各种方法合成制得顺式四氢-β-咔啉化合物，再经氯乙酰化得TDCL，再经与甲胺反应缩合环化，即得他达拉非粗品。他达拉非粗品经精制，即得药用的一定晶形的高纯他达拉非原料。工艺关键在于找到一种廉价简单的纯化方法，以得到光学纯的产品，而尽量减少对映异构体及非对映异构体的产生。
发明内容
根据本申请的一个方面，提供一种他达拉非I型晶体的精制方法，通过将他达拉非粗品的异丙醇溶液，通入载有固体吸附剂床层的吸附塔，在进行重结晶纯化，可实现他达拉非I型晶体生产工艺中纯化步骤的连续生产，在高产率的得到高纯度他达拉非I型晶体的同时，可实现固体吸附剂的回收和循环利用。
所述他达拉非I型晶体的精制方法，其特征在于，至少包括以下步骤：
a)将他达拉非粗品的异丙醇溶液，通入载有固体吸附剂床层的吸附塔；
b)从吸附塔中出来的液相物流，搅拌状态下以5～10℃/h的降温速率降至室温后，搅拌条件下析晶2～8小时；
c)离心分离步骤b)所得固体，经异丙醇洗涤、干燥后，即得所述他达拉非I型晶体。
优选地，步骤a)所述他达拉非粗品的异丙醇溶液中，他达拉非粗品的浓度为0.1wt％～1wt％。进一步优选地，步骤a)他达拉非粗品的异丙醇溶液中，他达拉非粗品的浓度为0.2wt％～0.8wt％。
优选地，步骤a)所述固体吸附剂为蒙脱石和/或活性炭。
优选地，步骤a)所述固体吸附剂为纳米蒙脱石。进一步优选地，步骤a)所述固体吸附剂为平均粒径为100～400nm的纳米蒙脱石。
优选地，步骤a)所述固体吸附剂为经压片、破碎筛分得到80～100目的颗粒。
作为一种优选的实施方式，所述固体吸附剂为平均粒径为100～400nm的纳米蒙脱石，经压片、破碎筛分得到80～100目的颗粒。
优选地，步骤a)所述吸附塔中的温度为50℃～95℃。
优选地，步骤a)所述他达拉非粗品的异丙醇溶液通过固体吸附剂床层的质量空速为2～10h-1。
优选地，步骤a)所述他达拉非粗品的异丙醇溶液通过固体吸附剂床层的质量空速为5～10h-1。
优选地，步骤b)的降温速率为5～8℃/h。
优选地，步骤c)所述干燥为50～60℃下鼓风干燥。
本申请中，“他达拉非粗品”是指本申请方法中做起始物料的他达拉非，包含大约10wt％的杂质，尤其是杂质甲胺或其盐酸盐。他达拉非粗品能够通过任何本领域已知的来源或方法得到；如通过美国专利US5,859,006中公开的方法制备得到。
本申请的有益效果包括但不限于：
(1)本申请所提供的方法，通过将他达拉非粗品的异丙醇溶液，通入载有固体吸附剂床层的吸附塔，在进行重结晶纯化，可实现他达拉非I型晶体生产工艺中纯化步骤的连续生产。
(2)本申请所提供的方法，可实现固体吸附剂的回收和循环利用。
(3)本申请所提供的方法，所得他达拉非I型晶体纯度高，用HPLC测定，杂质含量小于0.1wt％。
(4)本申请所提供的方法，所得他达拉非I型晶体的产率不低于85％。
具体实施方式
下面结合实施例详述本申请，但本申请并不局限于这些实施例。
实施例1～5产品制备
分别按照将表1中的固体吸附剂压片，破碎筛分得到200克80～100目的颗粒，装填在内径10cm的吸附塔中。其中，实施例1～5的吸附塔中的固体吸附剂床层见表1所示。
按照美国专利US5,859,006的方法制备他达拉非粗品。他达拉非粗品的溶解在异丙醇中，实施例1～5均在与表1中的吸附温度相同的温度下配制他达拉非粗品异丙醇溶液。将他达拉非粗品异丙醇溶液分别按照表1所示的空速通入载有固体吸附剂床层的吸附塔。从吸附塔中出来的液相物流，搅拌状态下以表1中的降温速率降至室温后，搅拌析晶的时间见表1。离心分离所得晶体，经异丙醇洗涤、干燥后，即得所述他达拉非I型晶体。，实施例1～5得到的他达拉非I型晶体，分别记为晶体1～晶体5。
表1
实施例6产品含量检测
采用液相色谱分析实施例1～5得到的他达拉非I型晶体。
分别将晶体1～晶体5加溶剂(乙腈：水＝50：50)溶解，每1ml溶剂溶解2.5μg晶体。髙效液相色谱法(《中国药典》2010年版二部附录VD)试验，用辛烷基硅烷键合硅胶为色谱柱填充剂，乙腈：水：三氟醋酸(40:60:0.01)为流动相，流速为每分钟1ml，检测波长为285nm。
晶体1～晶体5的分析结果如表2所示。
表2
晶体 他达拉非纯度 最大单一杂质 收率
晶体1 99.9％ 0.03％ 86％
晶体2 99.9％ 0.03％ 88％
晶体3 99.9％ 0.02％ 91％
晶体4 99.9％ 0.02％ 90％
晶体5 99.9％ 0.03％ 93％
实施例7稳定性试验
在25℃、60％RH的条件下进行为期6个月的稳定性试验，结果如表3所示。可见采用本申请技术方案中实施例1～5得到的他达拉非I型晶体均具备较好的稳定性。
表3
以上所述，仅是本申请的几个实施例，并非对本申请做任何形式的限制，虽然本申请以较佳实施例揭示如上，然而并非用以限制本申请，任何熟悉本专业的技术人员，在不脱离本申请技术方案的范围内，利用上述揭示的技术内容做出些许的变动或修饰均等同于等效实施案例，均属于技术方案范围内。

Claims (10)

1.一种他达拉非I型晶体的精制方法，其特征在于，至少包括以下步骤：
a)将他达拉非粗品的异丙醇溶液，通入载有固体吸附剂的吸附塔；
b)从吸附塔中出来的液相物流，搅拌状态下以5～10℃/h的降温速率降至室温后，继续搅拌2～8小时；
c)离心分离步骤b)所得固体，经异丙醇洗涤、干燥后，即得所述他达拉非I型晶体。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤a)所述他达拉非粗品的异丙醇溶液中，他达拉非粗品的浓度为0.1wt％～1wt％；优选地，步骤a)他达拉非粗品的异丙醇溶液中，他达拉非粗品的浓度为0.2wt％～0.8wt％。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤a)所述固体吸附剂为蒙脱石和/或活性炭。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤a)所述固体吸附剂为纳米蒙脱石。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤a)所述固体吸附剂为经压片、破碎筛分得到80～100目的颗粒。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤a)所述吸附塔中的温度为50℃～95℃。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤a)所述他达拉非粗品的异丙醇溶液通过固体吸附剂床层的质量空速为2～10h-1。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤a)所述他达拉非粗品的异丙醇溶液通过固体吸附剂床层的质量空速为5～10h-1。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤b)的降温速率为5～8℃/h。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤c)所述干燥为50～60℃下鼓风干燥。
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