CN106588927B - 一种他达拉非晶型i的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种他达拉非晶型I的制备方法，所述的方法具体为：将他达拉非加入乙酸水溶液中，加热搅拌澄清后，降温至60～95℃向体系中滴加水，滴加完毕，保温析晶，降温至5‑15℃，过滤、烘干，得他达拉非晶型I。本发明提供的制备方法具备溶剂使用量少、溶剂低毒、易于回收、结晶收率高、制备方法简单、重现性好等特点。

Description

一种他达拉非晶型I的制备方法
技术领域
本发明涉及医药化学领域，具体涉及一种他达拉非晶型I的制备方法。
背景技术
他达拉非，英文名为Tadalafil，是礼来公司开发的一种口服新型磷酸二酯酶(V)抑制剂，其商品名为希爱力。主要治疗男性勃起功能障碍，于2002年获得欧盟批准，2003年11月经FDA批准在美国上市，2005年批准在中国上市。其化学结构式如下式所示：
Figure BDA0001152009460000011
他达拉非原研礼来公司上市的晶型为晶型I。目前，他达拉非晶型I的制备专利报道较多，其中原研US5859006化合物专利使用甲醇作为结晶溶剂得到晶型I。CN101115484中公开了使用乙酸乙酯、含有DMSO的甲苯、正丁醇、甲醇、氯仿、四氢呋喃和其混合物等多种溶剂制备晶型I。CN102367253公开了使用C1-C4醇、乙酸的混合溶剂或C1-C4醇、乙酸和水的混合溶剂制备晶型I的方法。US8063214公开了一种从C3-C7酯、酮、DMF、DMA、二氧六环、NMP或任意两种或更多种它们的混合溶剂中进行结晶制备晶型I的方法。CN102181876公开了一种使用乙二醇单乙醚、乙二醇二乙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇单甲醚、1,3-二氧五环或其上述任意两种或三种的混合物，或1,3-二氧五环和水以任意比例的混合物制备晶型I的方法。CN101134019公开了一种90％的颗粒具有40um以下的粒径以及含该颗粒度的组合物的方法。US 7417044公开了一种200-600um的他达拉非颗粒及其制备方法。
参照US5859006使用甲醇作为溶剂进行结晶，需要的溶剂比例高达200倍。CN101115484中的溶剂丙酮、正丁醇、四氢呋喃均需要100～200倍溶剂才能将他达拉非粗品溶清，而甲苯、氯仿以及CN102181876报道的甘醇醚类溶剂对人体均有害而不适宜商业化生产。US8063214中使用的酯、酮均需要100倍以上的溶剂才能将他达拉非粗品溶清，DMF、DMA、二氧六环等溶剂对人体和环境均有害。CN102367253公开使用的方法溶剂倍率也超过45倍，溶剂为混合有机溶剂。上述多种专利均倾向于使用混合有机溶剂对他达拉非粗品进行重结晶，溶剂回收利用相当困难，对环境有着不可避免的负面影响，溶剂倍率从数十倍到数百倍不等，商业化生产产能极低，成本高昂。
发明内容
本发明的目的在于提供一种高收率、操作简便且适合工业化生产的他达拉非晶型I的制备方法，包括如下步骤：
a.将他达拉非加入乙酸水溶液中，加热搅拌澄清后；
b.降温至60～95℃，向体系中滴加水，滴加完毕，保温析晶；
c.降温至5-15℃，过滤、烘干，得他达拉非晶型I。
作为优选的方案：
其中步骤a中所述加热的温度为90～110℃，优选95～105℃；步骤a中乙酸用量相对于每克他达拉非为6～10ml，优选为6.5～8ml；所述的乙酸水溶液中，水的比例为2.5～12.5％，优选5～10％。
其中步骤b所述降温优选至80～90℃；步骤b滴加的水的用量相对于每克他达拉非为6～15ml，优选8～10ml；步骤b所述保温析晶的温度为60～95℃，优选80～95℃；保温析晶的时间为0.5～2小时，优先1.0～1.5小时。
其中步骤c所述降温优选降温至5～10℃；步骤c所述的烘干时温度为40～90℃，优选为60～80℃。
本发明提供的一种他达拉非晶型I的制备方法优选的技术方案为：
将他达拉非加入含水5～10％的乙酸中，加热至95～105℃搅拌溶清，降温至80～90℃，降温完毕，向体系中滴加一定量的水，滴加完毕，80～95℃保温1.0～1.5小时，保温完毕，降温至5～10℃，过滤，在60～80℃真空烘干，得他达拉非晶型I。
本发明在研究他达拉非结晶过程中，意外的发现水对他达拉非在乙酸中的溶解度改变呈抛物线状态(如图1所示)，从图中可以看到，随着溶液体系中水分的变化对他达拉非的溶解度的影响；其中水分在0～10％时，他达拉非在乙酸中的溶解度呈递增趋势，当水分超过10％时，他达拉非的在乙酸中的溶解度呈快速下降的趋势。这种特性可以减少溶解他达拉非粗品所使用溶剂量，同时对于结晶终点的收率提高有着较好的作用。另外，随着乙酸中水分的增加，水分子在他达拉非结晶过程中凭借分子氢键作用强、空间结构小等特点与乙酸分子形成竞争，从而使他达拉非在含水的乙酸溶剂中以晶型I析出，从而避免获得他达拉非乙酸溶剂化物。该方法获得的他达拉非晶型I为片状晶体，90％的颗粒具有60～80um的粒径，这种形态的晶体更有利于制剂后续的粉碎和压片等操作。
本发明有益的技术效果包括：
1、收率高，可以高达88-93％；
2、使用的溶剂为乙酸和水，低毒易回收；
3、使用的溶剂倍率小，仅为15～18倍，成本低廉；
4、本发明得到的Form I呈片状晶体，并且颗粒度粒径D90范围在60～80μm；
5、本发明的制备工艺重现性也好，操作简单，易于商业化大生产。
附图说明
图1为本发明中乙酸中的水分对他达拉非溶解性影响的曲线图。
图2为本发明实施例1制备的他达拉非晶型I的X射线粉末衍射图。
图3为本发明实施例1制备的他达拉非晶型I的颗粒度分布图。
图4为本发明实施例2制备的他达拉非晶型I的颗粒度分布图。
图5为本发明实施例3制备的他达拉非晶型I的颗粒度分布图。
图6为本发明实施例4制备的他达拉非晶型I的颗粒度分布图。
图7为本发明实施例1制备的他达拉非晶型I的扫描电镜图。
具体实施方式
为了进一步了解本发明，下面结合实施例对本发明优选实施方案进行描述，但是应当理解，这些描述只是为进一步说明本发明的特征和优点，而不是对本发明权利要求的限制。
通用测试方法：
X-射线粉末衍射(XRD)仪器：荷兰帕纳科X’pert Pro型：辐射源：铜靶
Figure BDA0001152009460000031
在室温条件下扫描：电压：45kv，电流：40mA，起始2θ：2000°，扫描范围：3.0000～50.0000°，步长：0.017°，测量时间：50.2秒/步；
电子显微镜(FSEM)：美国FEI，SIRION-100；
颗粒度分析方法：马尔文MS 2000激光颗粒度分析仪，自动进样器：Hydro 2000SM，分散剂：Isopar G，表面活性剂：鸡蛋卵磷脂。
实施例1：
向反应瓶中加入他达拉非20g和160ml乙酸，再加入纯化水8ml，控温95～100℃搅拌至溶清，再缓慢降温至90～95℃，控温90～95℃向体系内滴加纯化水160ml，滴加完毕，90～95℃保温1小时。保温完毕，降温至5～10℃，过滤，滤饼70℃真空烘干，出料，得18.2g他达拉非晶型I，收率为91.0％，D90＝77.4μm。
实施例2：
向反应瓶中加入他达拉非20g和160ml乙酸，再加入纯化水8ml，控温95～100℃搅拌至溶清，再缓慢降温至80～85℃，控温90～95℃向体系内滴加纯化水200ml，滴加完毕，90～95℃保温1小时。保温完毕，降温至5～10℃，过滤，滤饼70℃真空烘干，出料，得18.6g他达拉非晶型I，收率为93.0％，D90＝63.6μm。
实施例3：
向反应瓶中加入他达拉非20g和140ml乙酸，再加入纯化水15ml，控温100～105℃搅拌至溶清，再缓慢降温至85～90℃，控温85～90℃向体系内滴加纯化水125ml，滴加完毕，85～90℃保温1.5小时。保温完毕，降温至5～10℃，过滤，滤饼80℃真空烘干，出料，得17.6g他达拉非晶型I，收率为88.0％，D90＝67.6μm。
实施例4：
向反应瓶中加入他达拉非20g和140ml乙酸，再加入纯化水15ml，控温100～105℃搅拌至溶清，再缓慢降温至80～85℃，控温80～85℃向体系内滴加纯化水180ml，滴加完毕，80～85℃保温1小时。保温完毕，降温至5～10℃，过滤，滤饼60℃真空烘干，出料，得18.0g他达拉非晶型I，收率为90.0％，D90＝71.9μm。

Claims (9)

1.一种他达拉非晶型I的制备方法，包含步骤如下：
a.将他达拉非加入乙酸水溶液中，加热搅拌澄清后；
b.降温至80～90℃，向体系中滴加水，滴加完毕，保温析晶；
c.降温至5-15℃，过滤、烘干，得他达拉非晶型I，
其中步骤a所述的乙酸水溶液中，水含量为2.5～12.5％；
其中步骤a中所述加热的温度为95～105℃；
其中步骤a中乙酸用量相对于每克他达拉非为6～10ml；
其中步骤b滴加的水的用量相对于每克他达拉非为6～15ml；
其中步骤b所述保温析晶的温度为80～95℃
其中步骤b所述保温析晶的时间为0.5～2小时。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其中步骤a中乙酸用量相对于每克他达拉非为6.5～8ml。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其中步骤a所述的乙酸水溶液中，水含量5～10％。
4.根据权利要求1述的制备方法，其中步骤b滴加的水的用量相对于每克他达拉非为8～10ml。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其中步骤b所述保温析晶的时间为1.0～1.5小时。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其中步骤c所述降温优选降温至5～10℃。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其步骤c所述的烘干时温度为40～90℃。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其步骤c所述的烘干时温度为60～80℃。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其中：
步骤a中所述乙酸水溶液中水含量为5～10％，所述加热的温度为95～105℃；
步骤b所述降温的温度优选为80～90℃，保温析晶的温度为80～95℃，保温时间为1.0～1.5小时；
步骤c所述降温的温度降温至5～10℃，烘干条件为60～80℃真空烘干。
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