CN110615789A - 他达拉非ⅰ型晶体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及他达拉非Ⅰ型晶体的制备方法。本发明所要解决的技术问题在于提供一种溶剂可回收，污染小的他达拉非Ⅰ型晶体的制备方法。该方法为：a、结晶无水他达拉非V型晶体用水或C1‑C4醇中的至少一种为溶剂搅拌；b、加入无机碱搅拌得浆液；c、将浆液过滤后加水打浆，再次过滤，洗涤得他达拉非I型晶体湿品；d、干燥得他达拉非I型晶体。本发明方法溶剂用量少，易回收，生产成本低，具有良好的应用前景。

Description

他达拉非Ⅰ型晶体的制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及他达拉非Ⅰ型晶体的制备方法。
背景技术
他达拉非(Tadalafil)，化学名为(6R-12aR)-6-(1,3-苯并二噁茂-5-基)-2-甲基-2,3,6,7,12,12a-六氢化吡嗪并[1',2':1,6]-吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮。化学结构如下所示：
他达拉非于2003年8月在美国批准上市，其适应症主要为勃起功能障碍；2009年5月批准了此药的第二个适应症：肺动脉高压；2011年10月批准该药用于治疗继发性良性前列腺增生。我国于2005年5月批准其在国内上市。
他达拉非是环磷酸鸟苷(cGMP)的特异性磷酸二酯酶5(PDE5)的选择性和可逆性抑制剂。通过抑制PDE，他达拉非可促进局部一氧化氮(NO)的释放，从而刺激环磷酸鸟苷(cGMP)的合成而进一步导致平滑肌松弛和增加血液流量，达到治疗男性阳痿的目的。
专利文献CN101115484A公开了他达拉非晶形和其制备方法，其中公开了一种制备他达拉非I型晶体的方法，包括如下步骤：a)在溶剂中，在至少约60摄氏度至120摄氏度的温度下溶解他达拉非得到溶液，所述溶剂选自2-甲氧基乙醇、无水乙醇、乙腈、1-丙醇、异丙醇和其混合物；b)冷却步骤a)的他达拉非溶液直接得到沉淀物；c)分离步骤b)的沉淀物。
专利文献CN108299434A公开了一种他达拉非晶型I的制备方法，包括如下步骤：(1)将他达拉非粗品、十二烷基硫酸钠加入乙腈水溶液中，加热搅拌使其溶清；(2)蒸除部分溶剂，缓慢降温析晶，过滤，水洗、干燥制得他达拉非晶型I。上述制备他达拉非晶I型晶体的方法采用单一溶剂或混合溶剂，存在溶剂用量大、混合溶剂无法回收，导致对环境造成污染。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于提供一种溶剂可回收，污染小的他达拉非Ⅰ型晶体的制备方法。
本发明解决其技术问题采用的技术方案是提供了他达拉非Ⅰ型晶体的制备方法。该方法包括如下步骤：
a、结晶无水他达拉非V型晶体用水或C1-C4醇中的至少一种为溶剂搅拌；
b、加入无机碱搅拌得浆液；
c、将浆液过滤后加水打浆，再次过滤，洗涤得他达拉非I型晶体湿品；
d、干燥得他达拉非I型晶体。
其中，上述他达拉非Ⅰ型晶体的制备方法中，步骤a中，所述溶剂的体积与结晶无水他达拉非V型晶体的质量比为5～20mL/g。
优选地，所述溶剂的体积与结晶无水他达拉非V型晶体的质量比为8～15mL/g。
其中，上述他达拉非Ⅰ型晶体的制备方法中，步骤a中，所述C1-C4醇为甲醇、乙醇、异丙醇或正丁醇中的任意一种。
进一步地，步骤a中，当溶剂为水和C1-C4醇的混合溶剂时，所述水的体积百分比为5～50％。
其中，上述他达拉非Ⅰ型晶体的制备方法中，步骤a中，所述搅拌的温度为20～30℃。
其中，上述他达拉非Ⅰ型晶体的制备方法中，步骤b中，所述搅拌的温度为20～30℃。
其中，上述他达拉非Ⅰ型晶体的制备方法中，步骤c中，所述打浆的温度为20～30℃。
其中，上述他达拉非Ⅰ型晶体的制备方法中，步骤b中，所述无机碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氨水、氢氧化钠或氢氧化钾中的任意一种。
进一步地，步骤b中，所述步骤a中结晶无水他达拉非V型晶体与无机碱的摩尔比为1:1～10。
优选地，所述结晶无水他达拉非V型晶体与无机碱的摩尔比为1:1～5。
其中，上述他达拉非Ⅰ型晶体的制备方法中，步骤d中，所述干燥采用减压干燥。
进一步地，所述减压干燥是在55～65℃下、减压至-0.08Mpa干燥6h。
本发明的有益效果是：
1、本发明方法采用的溶剂为水或C1-C4醇或水与C1-C4醇的混合溶剂，低毒，不易产生污染且易回收。
2、本发明方法采用的溶剂用量少，采用溶剂的体积与结晶无水他达拉非V型晶体的质量比降至为8～15mL/g，采用常用溶剂成本低廉。
3、本发明方法操作简单，生产成本低，利于商业化生产。
4、采用本发明方法制备得到的他达拉非I型晶体的粉末X射线衍射图在7.3度，10.6度，12.6度，14.6度，18.5度，21.8度，24.3度，24.8度±0.2度2θ具有特征反射峰，本发明产品不产生静电，粉末不团聚，流动性好。
附图说明
图1是本发明实施例1制得他达拉非I型晶体的XRD图。
具体实施方式
具体的，本发明提供了他达拉非I型晶体的制备方法。该方法包括如下步骤：
a、结晶无水他达拉非V型晶体用水或C1-C4醇中的至少一种为溶剂搅拌；
b、加入无机碱搅拌得浆液；
c、将浆液过滤后加水打浆，再次过滤，洗涤得他达拉非I型晶体湿品；
d、干燥得他达拉非I型晶体。
在本发明步骤a中，将结晶无水他达拉非V型晶体用水或C1-C4醇中的至少一种为溶剂在20～30℃搅拌的目的是为了使结晶无水他达拉非V型晶体能够均匀分散。为了避免溶剂的浪费，并控制一定的粘度，使所述溶剂的体积与结晶无水他达拉非V型晶体的质量比为5～20mL/g。优选地，质量比为8～15mL/g。本发明所述C1-C4醇为甲醇、乙醇、异丙醇或正丁醇中的任意一种。当溶剂为水和C1-C4醇的混合溶剂时，所述水的体积百分比为5～50％。
在本发明步骤b中，他达拉非V型晶体为溶剂化物，含有1分子乙酸。发明人经过大量研究发现，采用无机碱中和乙酸，游离溶剂化物可直接得到I型晶体，由于他达拉非在有机溶剂中溶解度低，属于难溶性药物，发明人不将其溶解，直接进行了晶型转换，简化了步骤，节约了成本。采用的无机碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氨水、氢氧化钠或氢氧化钾中的任意一种。为了使乙酸全部游离，将结晶无水他达拉非V型晶体与无机碱的摩尔比控制为1:1～10。优选地，摩尔比为1:1～5。
下面将通过具体的实施例对本发明作进一步地详细阐述。
本发明结晶无水他达拉非V型晶体的制备参照专利文献CN101115484A的方法，采用乙酸为溶剂制备得到。
实施例1
将结晶无水他达拉非V型晶体50g加入到500mL水中，20～30℃搅拌均匀，加入碳酸钠11.8g，搅拌4h。过滤，再用500mL水打浆1h，过滤并用水淋洗至pH为7～8，得他达拉非I型晶体湿品。在55～65℃下、减压至-0.08Mpa干燥6h得他达拉非I型晶体干品41.2g。
实施例2
将结晶无水他达拉非V型晶体50g加入到400mL水中，20～30℃搅拌均匀，加入碳酸氢钠18.6g，搅拌4h。过滤，再用500mL水打浆1h，过滤并用水淋洗至pH为7～8，得他达拉非I型晶体湿品。在55～65℃下、减压至-0.08Mpa干燥6h得他达拉非I型晶体干品41.5g。
实施例3
将结晶无水他达拉非V型晶体50g加入到750mL水中，20～30℃搅拌均匀，加入25％氨水46.6g，搅拌6h。过滤，再用500mL水打浆1h，过滤并用水淋洗至pH为7～8，得他达拉非I型晶体湿品。在55～65℃下、减压至-0.08Mpa干燥6h得他达拉非I型晶体干品41.0g。
实施例4
将结晶无水他达拉非V型晶体50g加入到500mL水中，20～30℃搅拌均匀，加入碳酸钾15.4g，搅拌4h。过滤，再用500mL水打浆1h，过滤并用水淋洗至pH为7～8，得他达拉非I型晶体湿品。在55～65℃下、减压至-0.08Mpa干燥6h得他达拉非I型晶体干品41.3g。
实施例5
将结晶无水他达拉非V型晶体50g加入到500mL50％甲醇中，20～30℃搅拌均匀，加入碳酸氢钾22.2g，搅拌4h。过滤，再用500mL水打浆1h，过滤并用水淋洗至pH为7～8，得他达拉非I型晶体湿品。在55～65℃下、减压至-0.08Mpa干燥6h得他达拉非I型晶体干品41.4g。
实施例6
将结晶无水他达拉非V型晶体50g加入到500mL异丙醇中，20～30℃搅拌均匀，加入氢氧化钠4.9g，搅拌4h。过滤，再用500mL水打浆1h，过滤并用水淋洗至pH为7～8，得他达拉非I型晶体湿品。在55～65℃下、减压至-0.08Mpa干燥6h得他达拉非I型晶体干品40.9g。
实施例7
将结晶无水他达拉非V型晶体50g加入到500mL无水乙醇中，20～30℃搅拌均匀，加入氢氧化钾6.9g，搅拌4h。过滤，再用500mL水打浆1h，过滤并用水淋洗至pH为7～8，得他达拉非I型晶体湿品。在55～65℃下、减压至-0.08Mpa干燥6h得他达拉非I型晶体干品41.3g。
实施例8
将结晶无水他达拉非V型晶体50g加入到500mL95％乙醇中，20～30℃搅拌均匀，加入碳酸钠11.8g，搅拌4h。过滤，再用500mL水打浆1h，过滤并用水淋洗至pH为7～8，得他达拉非I型晶体湿品。在55～65℃下、减压至-0.08Mpa干燥6h得他达拉非I型晶体干品41.2g。
实施例9
将结晶无水他达拉非V型晶体50g加入到500mL 75％乙醇中，20～30℃搅拌均匀，加入碳酸钠11.8g，搅拌4h。过滤，再用500mL水打浆1h，过滤并用水淋洗至pH为7～8，得他达拉非I型晶体湿品。在55～65℃下、减压至-0.08Mpa干燥6h得他达拉非I型晶体干品41.4g。

Claims (9)

1.他达拉非I型晶体的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
a、结晶无水他达拉非V型晶体用水或C1-C4醇中的至少一种为溶剂搅拌；
b、加入无机碱搅拌得浆液；
c、将浆液过滤后加水打浆，再次过滤，洗涤得他达拉非I型晶体湿品；
d、干燥得他达拉非I型晶体。
2.根据权利要求1所述的他达拉非I型晶体的制备方法，其特征在于：步骤a中，所述溶剂的体积与结晶无水他达拉非V型晶体的质量比为5～20mL/g。
3.根据权利要求1或2所述的他达拉非I型晶体的制备方法，其特征在于：步骤a中，所述溶剂的体积与结晶无水他达拉非V型晶体的质量比为8～15mL/g。
4.根据权利要求1所述的他达拉非I型晶体的制备方法，其特征在于：步骤a中，所述C1-C4醇为甲醇、乙醇、异丙醇或正丁醇中的任意一种。
5.根据权利要求1所述的他达拉非I型晶体的制备方法，其特征在于：步骤a中，当溶剂为水和C1-C4醇的混合溶剂时，所述水的体积百分比为5～50％。
6.根据权利要求1所述的他达拉非I型晶体的制备方法，其特征在于：满足以下至少一项：
步骤a中，所述搅拌的温度为20～30℃；
步骤b中，所述搅拌的温度为20～30℃；
步骤c中，所述打浆的温度为20～30℃。
7.根据权利要求1所述的他达拉非I型晶体的制备方法，其特征在于：步骤b中，所述无机碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氨水、氢氧化钠或氢氧化钾中的任意一种。
8.根据权利要求1所述的他达拉非I型晶体的制备方法，其特征在于：步骤b中，所述步骤a中结晶无水他达拉非V型晶体与无机碱的摩尔比为1:1～10。
9.根据权利要求1～8任一项所述的他达拉非I型晶体的制备方法，其特征在于：步骤b中，所述结晶无水他达拉非V型晶体与无机碱的摩尔比为1:1～5。
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