CN103387595B

CN103387595B - 一种泼尼松龙的制备方法

Info

Publication number: CN103387595B
Application number: CN201310348000.6A
Authority: CN
Inventors: 李竞
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2013-08-12
Filing date: 2013-08-12
Publication date: 2016-03-02
Anticipated expiration: 2033-08-12
Also published as: CN103387595A

Abstract

本申请涉及一种泼尼松龙的合成方法，式I结构化合物通过双键溴化、还原脱溴、溴代和水解反应生成泼尼松龙。本申请的方法收率高，操作简单，适合工业生产。

Description

一种泼尼松龙的制备方法

技术领域

本发明涉及甾体化合物的一种制备方法，尤其是涉及泼尼松龙醋酸酯的制备。

背景技术

泼尼松龙英文名称：Prednisolone，是中效肾上腺皮质激素类药物。具有抗炎、抗过敏和抑制免疫等多种药理作用，主要用于严重的细菌感染和严重的过敏性疾病、各种血小板减少性紫癜、粒细胞减少症、严重皮肤病、器官移植的免疫排斥反应、肿瘤治疗及对糖皮质激素敏感的眼部炎症等。

现有技术中关于泼尼松龙的制备方法有以下几条路线：

1.以氢化可的松为起始原料，利用简单节杆菌生物脱氢。生物转化法转化率较低，一般不超过80%，转化后提取纯化困难，生产周期长，影响因素多，结果不稳定。

2.以泼尼松为原料，用甲醇溶解后，加入盐酸氨基脲溶液进行缩合反应，以四氢铝锂还原，经过水解后得到泼尼松龙。方法2的泼尼松原料成本过高，不利于降低生产成本。

3.中国专利CN200710061258.2公开了一种合成泼尼松龙的方法，通过溴化、脱溴、上碘、置换、水解合成了泼尼松龙。但是其中还原步骤使用了铬，造成重金属残留；另外，碘代的成本较高，中间体不稳定，容易分解，必须在在氮气下避光保存；期间中间体多次进行分离，操作复杂，不利于大规模工业生产。

发明内容

针对历史上泼尼松龙的合成方法上的不足，我们选择式（I）结构的化合物17α-羟基-1，4，9-三烯-孕甾-3，20-二酮(生产方法见CN1896090A)为起始物，经过溴化、还原、溴代和水解反应，可以得到泼尼松龙。反应方程式如下所示：

具体地，包括以下四个反应步骤和后处理步骤：

（1）以式I化合物为原料，进行溴化，制备式II化合物，所述溴化过程可以使用有机合成中溴化双键使用的各种溴化试剂和反应条件；

（2）对式II化合物进行还原脱溴，制备式III化合物，所述脱溴过程可以使用具有选择性的还原剂和还原条件，所述试剂和条件下羰基和羰基α位的双键不被还原；

（3）对式III化合物进行溴代，制备式IV化合物，所述溴代过程为酸性条件；

（4）式IV化合物进行水解反应，生成式V化合物泼尼松龙。

（5）由于每步中甾体化合物都几乎定量地转化，副产物和其他试剂溶于水，产物泼尼松龙不溶于水，因此后处理工艺极为简单，只需调节反应液pH到中性，过滤。滤液加入水中，过滤，洗涤沉淀，即可获得泼尼松龙。

本申请优选的方案如下：

步骤（1）使用的溶剂可以是甲醇、乙醇、异丙醇、乙醚、四氢呋喃、二氧六环或丙酮，以及其中任选两种或者多种的混合溶剂，优选丙酮，

溴化试剂可以为二溴海因、N-溴代乙酰胺、N-溴代琥珀酰亚胺，优选N-溴代琥珀酰亚胺（NBS）。

反应温度为-10~20℃，优选0-10℃，反应时间为2-4h，以TLC检测反应完成为准；反应完毕后，减压回收丙酮。

步骤（2）中使用有机溶剂溶解式II化合物，所述有机溶剂可以为乙醚、四氢呋喃、二氧六环、甲醇、乙醇、DMF以及其中任选两种或者多种的混合溶剂，优选乙醚。

加入金属还原剂进行还原，为避免重金属残留，优选使用锌粉进行还原，反应温度优选-5~30℃，更优选室温下即可完成。由于锌粉的颗粒大小和投入方式不同，反应时间为2-5小时，以TLC检测反应结束为准。

还原完成后，继续搅拌10-30分钟，使剩余的锌粉和醋酸反应完全。

优选地、为方便后处理并节省原料，在充分搅拌下，分批或者逐步投入锌粉，直至反应完全进行，最终所需锌粉为化合物I的2-2.5倍当量，为了加速反应进行，锌粉可以在冰醋酸中预蚀活化，或者，在反应开始前先加入少量Zn盐。反应完全后，任选地、可以加入少量强酸例如盐酸快速耗尽剩余锌粉。

步骤（3）使用液溴或者溴水或溴的乙醚溶液进行反应，由于碱性条件下会生成多取代产物，因而继续使用乙酸环境，反应开始时加入催化量的AlCl₃可加速反应进行，但催化剂用量过多导致其他副反应发生，最终确定的催化剂用量为化合物I的0.01-0.1倍摩尔当量。

反应温度为-5~0℃，反应时间为2小时。

步骤（4）为：步骤（3）反应结束后调节pH到中性，过滤，将所得乙醚溶液倾入水中，萃取分液，用乙醚在水相中萃取三次，合并有机相，蒸干，加入氢氧化钠和丙酮与甲醇的混合液进行水解。

本申请的工艺反应步骤少，收率高，在同一反应器中即可完成，原料成本低，物料利用率高，无需分离纯化中间体，产品的分离纯化操作简单，适合工业生产。

具体实施方式

实施例1

（1）反应器中加入原料（I）10g和50ml丙酮、20ml冰醋酸，搅拌，降温至0℃，在30分钟内加入溶解了9gNBS的丙酮30ml，在5-10℃下反应2小时。蒸出丙酮。

（2）向反应器中加入30-50ml乙醚，缓慢加入锌粉3.8g-4.2g，在室温下进行还原2h。TLC检测反应结束后继续搅拌15分钟。

（3）向反应器中加入0.1g催化剂AlCl₃，-5~0℃下搅拌，30分钟内缓缓加入包含溴5.5g的乙醚溶液30ml；保持反应温度不变，反应2h。

（4）以氢氧化钠调整反应液pH为中性，过滤，滤液加入水中，分液，以10ml乙醚萃取水相，萃取三次，合并所有乙醚溶液，蒸干后溶于50ml丙酮和100ml甲醇的混合溶液，加入10g氢氧化钠，搅拌反应5h；

（5）后处理，搅拌下以盐酸调节pH至中性，将反应物过滤，滤液倾入1200ml水中，过滤，洗涤，减压干燥，得白色粉末9.4g。总收率85.2%，HPLC积分计算纯度为97.8%。

Claims

1.一种制备化合物泼尼松龙的方法，包括以下步骤：

（1）以式I化合物为原料，进行双键溴化，制备式II化合物，所述溴化过程使用有机合成中溴化双键使用的各种溴化试剂和反应条件；

（2）对式II化合物进行还原脱溴，制备式III化合物，所述脱溴过程使用锌和醋酸，反应温度为-5~30℃；反应时间为2-5小时，使用的溶剂为乙醚、四氢呋喃、二氧六环、甲醇、乙醇、DMF以及其中任选两种或者多种的混合溶剂；

使用溴在AlCl₃催化下、酸性条件的乙醚溶液中进行取代反应，所述酸性条件由步骤（2）中反应剩余的醋酸提供；反应温度为-5~0℃，反应时间为2小时，所述溴以单质、溴水或乙醚溶液的方式加入反应体系；

（4）式IV化合物进行碱性条件下水解反应，生成式V化合物泼尼松龙；

（5）后处理。

2.权利要求1所述的方法，其中，步骤（2）使用锌和醋酸在室温下反应2h还原。

3.权利要求1所述的方法，其中，步骤（1）使用的溶剂是甲醇、乙醇、异丙醇、乙醚、四氢呋喃、二氧六环或丙酮，以及其中任选两种或者多种的混合溶剂。

4.权利要求1或2所述的方法，步骤（1）使用的溶剂是丙酮；溴化试剂为二溴海因、N-溴代乙酰胺、N-溴代琥珀酰亚胺。

5.权利要求4所述的方法，其中，步骤（1）使用的溴化试剂为N-溴代琥珀酰亚胺；反应温度为-10~20℃；反应时间为2-4h。

6.权利要求1或3所述的方法，其中，步骤（4）中反应溶剂使用DMF、甲醇、乙醇、异丙醇、乙醚、四氢呋喃、二氧六环、乙腈、二氯乙烷、三氯乙烷以及其中两种或多种的混合溶剂；反应条件为加入氢氧化钠水解，反应温度为室温，反应时间为5小时。

7.权利要求3所述的方法，其中，步骤（4）为：步骤（3）反应结束后调节pH到中性，过滤，将所得乙醚溶液倾入水中，萃取分液，用乙醚在水相中萃取三次，合并有机相，蒸干乙醚，加入丙酮与甲醇的混合溶剂溶解，加入氢氧化钠进行水解。

8.权利要求1所述的方法，包含以下步骤：

（1）反应器中加入原料（I）10g和50mL丙酮、20mL冰醋酸，搅拌，降温至0℃，在30分钟内加入溶解了9gNBS的丙酮30mL，在5-10℃下反应2小时，蒸出丙酮；

（2）向反应器中加入30-50mL乙醚，缓慢加入锌粉3.8g-4.2g，在室温下进行还原2h；TLC检测反应结束后继续搅拌15分钟；

（3）向反应器中加入0.1g催化剂AlCl₃，-5~0℃下搅拌，30分钟内缓缓加入包含溴5.5g的乙醚溶液30mL；保持反应温度不变，反应2h；

（5）后处理，搅拌下以盐酸调节pH至中性，将反应物过滤，滤液倾入1200mL水中，过滤，洗涤，减压干燥，得白色粉末9.4g，总收率85.2%，HPLC积分计算纯度为97.8%。