泼尼松龙及其衍生物的制备
技术领域
本发明涉及甾体化合物的一种制备方法,尤其是涉及泼尼松龙及其衍生物的制备。
背景技术
泼尼松龙及其衍生物是中效肾上腺皮质激素类药物,在临床上应用广泛,其产品有:泼尼松龙、泼尼松龙醋酸酯。泼尼松龙磷酸钠等等。其疗效与泼尼松相当,抗炎作用较强,是氢化可的松的3~5倍,但水盐代谢作用很弱,一般不易引起水电解质紊乱等副作用。目前产品有口服剂和注射用,也可以外用于皮肤。
泼尼松龙及其衍生物合成工艺较早,见先灵公司(schering)专利US2837464A1和US3134718A1。其合成方法是以氢化可的松为起始原料,利用简单节杆菌(corynebacteriumsimplex)生物脱氢得到泼尼松龙,收率为67.9%。合成路线如下:
在ZL00136583.5中公开了一种泼尼松龙缩合还原物的生产工艺方法,缩合反应完全后,不再出料的情况下,直接进行还原反应,以醋酸泼尼松为原料,用甲醇溶解后,加入盐酸氨基脲溶液进行缩合反应,然后用四氢铝锂还原,经过滤、浓缩、稀释、甩料、干燥得泼尼松龙缩还物。该泼尼松龙缩还物经过水解可以得到泼尼松龙。
历史上泼尼松龙的合成方法存在一些不足,方法一通过氢化可的松生物脱氢来制备泼尼松龙,原料成本较高,收率却不高。方法二在水解工序收率较低,单步收率仅80%,因此成本也较高。
发明内容
针对历史上泼尼松龙及其衍生物的合成方法上的不足,我们利用我公司的技术优势,设计了一条全新的合成泼尼松龙及其衍生物工艺路线,选择17α-羟基-1,4,9-三烯-孕甾-3,20-二酮(CN1896090)为起始物,经过9,11位和21位改造,可以得到泼尼松龙及其衍生物,衍生物如泼尼松龙醋酸酯,异氟泼尼松等等。我们工艺的优点是:采用公司现有的中间体为起始原料,线路简洁,原料易得,没有昂贵的辅料,收率及成本明显优于历史上的泼尼松龙及其衍生物的合成方法;另外,利用现有的中间体,使我们去炎松系列产品和泼尼松龙系列产品进行了并线生产,生产成本和工业化条件大大降低。
本发明提供了化合物(I)在制备化合物(II)中的应用。化合物(I)经过9,11位和21位改造之后,得到化合物(II)
R1=H,F,Cl,Br;R2=H,OH,OCOR3;其中R3=11个碳以下的烷基;
化合物(I)在制备化合物(II)中,优选当R1=H,F;R2=OH,OCOCH3。
化合物(I)在制备化合物(II)中,特优选当R1=F;R2=OH,OCOCH3。
本发明提供的化合物(I)在制备化合物(II)的应用,当R1=H;R2=H,OH,OCOR3;其中R3=11个碳以下的烷基时,即化合物(I)在制备式(2)化合物、泼尼松龙酯化物(4)和泼尼松龙(5)中的应用,反应路线一如下:
R4=OCOR3;其中R3=11个碳以下的烷基。
具体过程如下:
(一)溴化反应:将反应物化合物(I)加入有机溶剂中,加入溴化试剂和酸催化剂,得到的中间体溴化物(1)。
(二)脱溴反应:将步骤(一)得到的溴化物加入有机溶剂中,加入还原剂,脱溴反应得到中间体脱溴物(2)。
(三)上碘反应:将步骤(二)得到的脱溴物加入有机溶剂中,加入碘化剂,得到中间体碘化物(3)。
(四)置换反应:将步骤(三)得到的碘化物加入有机溶剂中,加入烷基羧酸盐,得到泼尼松龙酯化物(4)。
(五)水解:将步骤(四)得到的泼尼松龙酯化物加入有机溶剂中,加入碱,水解反应得到泼尼松龙(5)。
步骤(一)溴化反应的有机溶剂包括低级脂肪醇,如甲醇或乙醇;酮类,如丙酮;醚类,如乙醚,四氢呋喃,二氧六环等;选用这些有机溶剂中的一种或多种;优选丙酮,乙醚、四氢呋喃及其两种或多种混合溶剂,更优选丙酮、四氢呋喃。溴化试剂可以选自溴试剂,比如用二溴氰基乙酰胺,二溴氰基丙酰胺,二溴海因,N-溴代乙酰胺,N-溴代邻苯二甲酰胺、N-溴代琥珀酰亚胺(NBS),优选二溴氰基乙酰胺、N溴代琥珀酰亚胺(NBS)。酸催化剂可选自有机酸、无机酸,比如:盐酸,硝酸,磷酸,硫酸,高氯酸,甲酸,乙酸等等,优选高氯酸。反应温度选自-10℃到30℃,优选0℃到20℃。
步骤(二)脱溴反应的有机溶剂包括低级脂肪醇,如甲醇或乙醇;酰胺类,如二甲基甲酰胺;醚类,如乙醚,四氢呋喃,二氧六环等,选用这些有机溶剂中的一种或多种;优选二甲基甲酰胺、四氢呋喃。使用的还原剂可以是二价铬盐、三价铬盐、氢化三丁基锡、铁粉、锌粉、镍粉、锡粉等金属还原剂,优选二价铬盐、三价铬盐、氢化三丁基锡、铁粉、锌粉、镍粉或锡粉。反应温度-10℃到80℃,优选-5℃到60℃。
步骤(三)上碘反应的有机溶剂包括低级脂肪醇,如甲醇或乙醇;醚类,如乙醚,四氢呋喃,二氧六环等;卤代烃类,如氯仿,二氯甲烷等,选用这些有机溶剂中的一种或多种;优选甲醇,二氯甲烷、四氢呋喃及其两种或多种混合溶剂,更优选甲醇、四氢呋喃。碘化试剂可以选自碘粒,反应中可以先把碘配制成有机溶剂的溶液形式,比如使用甲醇、四氢呋喃,可以加入助溶剂氯化钙。反应过程可以缓慢加入碘液,反应的温度是-10℃到30℃,优选-5℃到20℃。
步骤(四)置换反应的有机溶剂包括低级脂肪醇,如甲醇或乙醇;酰胺类,如二甲基甲酰胺;醚类,如乙醚,四氢呋喃,二氧六环;杂环类,如吡啶,吡唑等,优选二甲基甲酰胺、吡啶,反应中加入烷基羧酸盐反应得到,烷基羧酸盐结构式为A(OCOR5)n,A为金属离子,n为金属离子A的化合价数,R5为烷基,其中A可选自碱金属,碱土金属,第III主族金属,A优选钠离子,钾离子,钙离子;R5可以选择12个碳以内烷基,优选5个碳以内烷基,烷基羧酸盐优选醋酸钾,醋酸钙,丙酸钠,丙酸钙,丁酸钾,戊酸钾。反应中还要加入有机酸,优选有机羧酸,比如乙酸,丙酸。最好是看反应需要什么样的烷基羧酸盐A(OCOR5)n,选择对应的羧酸HOCOR5,A和R5定义如上。反应的温度是-10℃到100℃,优选30℃到80℃。
步骤(五)水解反应有机溶剂包括低级脂肪醇,如甲醇或乙醇;卤代烃类,如氯仿,二氯甲烷;醚类,如乙醚,四氢呋喃,二氧六环等;选用这些有机溶剂中的一种或多种;优选甲醇,二氯甲烷,四氢呋喃及其两种或多种混合溶剂,更优选甲醇、二氯甲烷。
碱可以选择:氢氧化钠,氢氧化钾,碳酸钠,碳酸钾等等,优选氢氧化钠。碱的加入方式优选为一定浓度的溶液形式。反应温度选自-10℃到40℃,优选-5℃到10℃。
该路线较为简洁,能够用于并线生产式(2)化合物,泼尼松龙及其21-酯化物类产品,其中式(2)化合物是重要的甾体药物,其药用形式是其17-丙酸酯,通过式(2)化合物和丙酸酐直接酯化即可得到。
本发明提供的化合物(I)在制备化合物(II)的应用,当R1=H;R2=OH,OCOR3,其中R3=11个碳以下的烷基时,即化合物(I)在制备泼尼松龙酯化物(4)和泼尼松龙(5)中的应用,反应路线二如下:
R4=OCOR3;其中R3=11个碳以下的烷基。
具体过程如下:
(一)上碘反应:将反应物化合物(I)加入有机溶剂中,加入碘化剂,得到中间体碘化物(6)。
(二)置换反应:将步骤(一)得到的碘化物(6)加入有机溶剂中,加入烷基羧酸盐,得到置换物(7)。
(三)溴化反应:将将步骤(二)得到的置换物(7)加入有机溶剂中,加入溴化试剂和酸催化剂,得到的中间体溴化物(8)。
(四)脱溴反应:将步骤(三)得到的溴化物(8)加入有机溶剂中,加入还原剂,脱溴反应得到泼尼松龙酯化物(4)。
(五)水解:将步骤(四)得到的泼尼松龙酯化物加入有机溶剂中,加入碱,水解反应得到泼尼松龙(5)。
步骤(一)上碘反应的有机溶剂包括低级脂肪醇,如甲醇或乙醇;醚类,如乙醚,四氢呋喃,二氧六环等;卤代烃类,如氯仿,二氯甲烷等,选用这些有机溶剂中的一种或多种;优选甲醇,二氯甲烷、四氢呋喃及其两种或多种混合溶剂,更优选甲醇、四氢呋喃。碘化试剂可以选自碘粒,反应中可以先把碘配制成有机溶剂的溶液形式,比如使用甲醇、四氢呋喃,可以加入助溶剂氯化钙。反应过程可以缓慢加入碘液,反应的温度是-10℃到30℃,优选-5℃到20℃。
步骤(二)置换反应的有机溶剂包括低级脂肪醇,如甲醇或乙醇;酰胺类,如二甲基甲酰胺;醚类,如乙醚,四氢呋喃,二氧六环;杂环类,如吡啶,吡唑等,优选二甲基甲酰胺、吡啶,反应中加入烷基羧酸盐反应得到,烷基羧酸盐结构式为A(OCOR5)n,A为金属离子,n为金属离子A的化合价数,R5为烷基,其中A可选自碱金属,碱土金属,第III主族金属,A优选钠离子,钾离子,钙离子;R5可以选择12个碳以内烷基,优选5个碳以内烷基,烷基羧酸盐优选醋酸钾,醋酸钙,丙酸钠,丙酸钙,丁酸钾,戊酸钾。反应中还要加入有机酸,优选有机羧酸,比如乙酸,丙酸。最好是看反应需要什么样的烷基羧酸盐A(OCOR5)n,选择对应的羧酸HOCOR5,A和R5定义如上。反应的温度是-10℃到100℃,优选30℃到80℃。
步骤(三)溴化反应的有机溶剂包括低级脂肪醇,如甲醇或乙醇;酮类,如丙酮;醚类,如乙醚,四氢呋喃,二氧六环等;选用这些有机溶剂中的一种或多种;优选丙酮,乙醚、四氢呋喃及其两种或多种混合溶剂,更优选丙酮、四氢呋喃。溴化试剂可以选自溴试剂,比如用二溴氰基乙酰胺,二溴氰基丙酰胺,二溴海因,N-溴代乙酰胺,N-溴代邻苯二甲酰胺、N-溴代琥珀酰亚胺(NBS),优选二溴氰基乙酰胺、N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)。酸催化剂可选自有机酸、无机酸,比如:盐酸,硝酸,磷酸,硫酸,高氯酸,甲酸,乙酸等等,优选高氯酸。反应温度选自-10℃到30℃,优选0℃到20℃。
步骤(四)脱溴反应的有机溶剂包括低级脂肪醇,如甲醇或乙醇;酰胺类,如二甲基甲酰胺;醚类,如乙醚,四氢呋喃,二氧六环等,选用这些有机溶剂中的一种或多种;优选二甲基甲酰胺、四氢呋喃。使用的还原剂可以是二价铬盐,三价铬盐,氢化三丁基锡、铁粉,锌粉、镍粉、锡粉等金属还原剂,优选二价铬盐、三价铬盐、氢化三丁基锡、锡粉、镍粉。反应温度-10℃到80℃,优选-5℃到60℃。
步骤(五)水解反应有机溶剂包括低级脂肪醇,如甲醇或乙醇;卤代烃类,如氯仿,二氯甲烷;醚类,如乙醚,四氢呋喃,二氧六环等;选用这些有机溶剂中的一种或多种;优选甲醇,二氯甲烷、四氢呋喃及其两种或多种混合溶剂,更优选甲醇、二氯甲烷。
碱可以选择:氢氧化钠,氢氧化钾,碳酸钠,碳酸钾等等,优选氢氧化钠。碱的加入方式优选为一定浓度的溶液形式。反应温度选自-10℃到40℃,优选-5℃到10℃。
该路线和路线一在效果上一致,都可以有效用于泼尼松龙以及泼尼松龙酯化物的制备。效果都非常好,其中优选路线二。很明显,利用本发明方法得到的泼尼松龙及其酯化物,经过11位羟基氧化,可以得到泼尼松及其酯化物,即同本发明的方法一样,使用化合物(I)也可以应用于制备泼尼松及其酯化物。
本发明提供的化合物(I)在制备化合物(II)的应用,当R1=H;R2=OH时,即化合物(I)在制备异氟泼尼松酯化物(12)和异氟泼尼松(13)中的应用,反应路线一如下:
R4=OCOR3;其中R3=11个碳以下的烷基。
具体过程如下:
(一)环氧反应:将反应物化合物(I)加入有机溶剂中,加入卤化试剂和酸催化剂,得到的中间体卤化物,再加入碱反应,得到环氧物(9)。
(二)开环反应:将步骤(一)得到的环氧物(9)加入溶剂中,加入氟化氢,反应得到开环物(10)。
(三)上碘反应:将步骤(二)得到的开环物(10)加入有机溶剂中,加入碘化剂,得到中间体碘化物(11)。
(四)置换反应:将步骤(三)得到的碘化物(11)加入有机溶剂中,加入烷基羧酸盐,得到异氟泼尼松酯化物(12)。
(五)水解:将步骤(四)得到的泼尼松龙酯化物加入有机溶剂中,加入碱,水解反应得到异氟泼尼松(13)。
步骤(一)环氧反应的有机溶剂包括低级脂肪醇,如甲醇或乙醇;酮类,如丙酮;醚类,如乙醚,四氢呋喃,二氧六环;卤代烃,如二氯甲烷、氯仿等;选用这些有机溶剂中的一种或多种;优选二氯甲烷、丙酮,乙醚、四氢呋喃及其两种或多种混合溶剂,更优选丙酮、四氢呋喃。卤化试剂可以选自溴试剂、氯试剂,比如用二溴氰基乙酰胺,二溴氰基丙酰胺,二溴海因,N-溴代乙酰胺,N溴代邻苯二甲酰胺、N-溴代琥珀酰亚胺(NBS),N-氯代琥珀酰亚胺(NCS),优选二溴氰基乙酰胺、N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)。酸催化剂可选自有机酸、无机酸,比如:盐酸,硝酸,磷酸,硫酸,高氯酸,甲酸,乙酸等等,优选高氯酸。碱可以选择无机碱:比如氢氧化钠,氢氧化钾,碳酸钠,碳酸钾等等,优选氢氧化钠。反应过程可以把得到的卤化物分离出来,该卤化物是卤化试剂和反应物的9,11位得到的,比如得到9-溴-11-羟基物,然后重新在有机溶剂中加入碱,进行环氧反应,其中有机溶剂定义如上;也可以在卤化反应结束后,直接加入碱,进行环氧反应。碱的加入方式优选为一定浓度的溶液形式。卤化阶段的反应温度选自-10℃到30℃,优选0℃到20℃;碱环氧化阶段反应反应温度选自-10℃到40℃,优选-5℃到30℃。环氧反应结束后,加入酸中和后再后处理。
步骤(二)开环反应的溶剂包括低级脂肪醇,如甲醇或乙醇;酮类,如丙酮;酰胺类,如二甲基甲酰胺;醚类,如乙醚,四氢呋喃,二氧六环;水等等,选用这些有机溶剂中的一种或多种;优选二甲基甲酰胺、四氢呋喃。反应温度-30℃到30℃,优选-10℃到20℃。使用的氟化氢可以是气体形式,直接通入,也可以将氟化氢配成一定浓度的氟化氢溶液使用;比如氟化氢水溶液。反应结束后处理中,加入碱中和。
步骤(三)上碘反应的有机溶剂包括低级脂肪醇,如甲醇或乙醇;醚类,如乙醚,四氢呋喃,二氧六环等;卤代烃类,如氯仿,二氯甲烷等,选用这些有机溶剂中的一种或多种;优选甲醇,二氯甲烷、四氢呋喃及其两种或多种混合溶剂,更优选甲醇、四氢呋喃。碘化试剂可以选自碘粒,反应中可以先把碘配制成有机溶剂的溶液形式,比如使用甲醇、四氢呋喃,可以加入助溶剂氯化钙。反应过程可以缓慢加入碘液,反应的温度是-10℃到30℃,优选-5℃到20℃。
步骤(四)置换反应的有机溶剂包括低级脂肪醇,如甲醇或乙醇;酰胺类,如二甲基甲酰胺;醚类,如乙醚,四氢呋喃,二氧六环;杂环类,如吡啶,吡唑等,优选二甲基甲酰胺、吡啶,反应中加入烷基羧酸盐反应得到,烷基羧酸盐结构式为A(OCOR5)n,A为金属离子,n为金属离子A的化合价数,R5为烷基,其中A可选自碱金属,碱土金属,第III主族金属,A优选钠离子,钾离子,钙离子;R5可以选择12个碳以内烷基,优选5个碳以内烷基,烷基羧酸盐优选醋酸钾,醋酸钙,丙酸钠,丙酸钙,丁酸钾,戊酸钾。反应中还要加入有机酸,优选有机羧酸,比如乙酸,丙酸。最好是看反应需要什么样的烷基羧酸盐A(OCOR5)n,选择对应的羧酸HOCOR5,A和R5定义如上。反应的温度是-10℃到100℃,优选30℃到80℃。
步骤(五)水解反应有机溶剂包括低级脂肪醇,如甲醇或乙醇;卤代烃类,如氯仿,二氯甲烷;醚类,如乙醚,四氢呋喃,二氧六环等;选用这些有机溶剂中的一种或多种;优选甲醇,二氯甲烷、四氢呋喃及其两种或多种混合溶剂,更优选甲醇、二氯甲烷。
碱可以选择:氢氧化钠,氢氧化钾,碳酸钠,碳酸钾等等,优选氢氧化钠。碱的加入方式优选为一定浓度的溶液形式。反应温度选自-10℃到40℃,优选-5℃到10℃。
本发明提供的化合物(I)在制备化合物(II)的应用,当R1=H;R2=OH时,即化合物(I)在制备异氟泼尼松酯化物(12)和异氟泼尼松(13)中的应用,反应路线二如下:
R4=OCOR3;其中R3=11个碳以下的烷基。
具体过程如下:
(一)上碘反应:将反应物化合物(I)加入有机溶剂中,加入碘化剂,得到中间体碘化物(14)。
(二)置换反应:将步骤(一)得到的碘化物(14)加入有机溶剂中,加入烷基羧酸盐,得到中间体置换物(15)。
(三)环氧反应:将步骤(二)得到的置换物(15)加入有机溶剂中,加入卤化试剂和酸催化剂,得到的中间体卤化物,再加入碱反应,得到环氧物(16)。
(四)开环反应:将步骤(三)得到的环氧物(16)加入溶剂中,加入氟化氢,反应得到异氟泼尼松酯化物(12)。
(五)水解:将步骤(四)得到的泼尼松龙酯化物加入有机溶剂中,加入碱,水解反应得到异氟泼尼松(13)。
步骤(一)上碘反应的有机溶剂包括低级脂肪醇,如甲醇或乙醇;醚类,如乙醚,四氢呋喃,二氧六环等;卤代烃类,如氯仿,二氯甲烷等,选用这些有机溶剂中的一种或多种;优选甲醇,二氯甲烷、四氢呋喃及其两种或多种混合溶剂,更优选甲醇、四氢呋喃。碘化试剂可以选自碘粒,反应中可以先把碘配制成有机溶剂的溶液形式,比如使用甲醇、四氢呋喃,可以加入助溶剂氯化钙。反应过程可以缓慢加入碘液,反应的温度是-10℃到30℃,优选-5℃到20℃。
步骤(二)置换反应的有机溶剂包括低级脂肪醇,如甲醇或乙醇;酰胺类,如二甲基甲酰胺;醚类,如乙醚,四氢呋喃,二氧六环;杂环类,如吡啶,吡唑等,优选二甲基甲酰胺、吡啶,反应中加入烷基羧酸盐反应得到,烷基羧酸盐结构式为A(OCOR5)n,A为金属离子,n为金属离子A的化合价数,R5为烷基,其中A可选自碱金属,碱土金属,第III主族金属,A优选钠离子,钾离子,钙离子;R5可以选择12个碳以内烷基,优选5个碳以内烷基,烷基羧酸盐优选醋酸钾,醋酸钙,丙酸钠,丙酸钙,丁酸钾,戊酸钾。反应中还要加入有机酸,优选有机羧酸,比如乙酸,丙酸。最好是看反应需要什么样的烷基羧酸盐A(OCOR5)n,选择对应的羧酸HOCOR5,A和R5定义如上。反应的温度是-10℃到100℃,优选30℃到80℃。
步骤(三)环氧反应的有机溶剂包括低级脂肪醇,如甲醇或乙醇;酮类,如丙酮;醚类,如乙醚,四氢呋喃,二氧六环;卤代烃,如二氯甲烷、氯仿等;选用这些有机溶剂中的一种或多种;优选二氯甲烷、丙酮,乙醚、四氢呋喃及其两种或多种混合溶剂,更优选丙酮、四氢呋喃。卤化试剂可以选自溴试剂、氯试剂,比如用二溴氰基乙酰胺,二溴氰基丙酰胺,二溴海因,N-溴代乙酰胺,N-溴代邻苯二甲酰胺、N-溴代琥珀酰亚胺(NBS),N-氯代琥珀酰亚胺(NCS),优选二溴氰基乙酰胺、N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)。酸催化剂可选自有机酸和无机酸,比如:盐酸,硝酸,磷酸,硫酸,高氯酸,甲酸,乙酸等等,优选高氯酸。碱可以选择无机碱:比如氢氧化钠,氢氧化钾,碳酸钠,碳酸钾等等,优选氢氧化钠。反应过程可以把得到的卤化物分离出来,该卤化物是卤化试剂和反应物的9,11位得到的,比如得到9-溴-11-羟基物,然后重新在有机溶剂中加入碱,进行环氧反应,其中有机溶剂定义如上;也可以在卤化反应结束后,直接加入碱,进行环氧反应。碱的加入方式优选为一定浓度的溶液形式。卤化阶段的反应温度选自-10℃到30℃,优选0℃到20℃;碱环氧化阶段反应反应温度选自-10℃到40℃,优选-5℃到30℃。环氧反应结束后,加入酸中和后再后处理。
步骤(四)开环反应的溶剂包括低级脂肪醇,如甲醇或乙醇;酮类,如丙酮;酰胺类,如二甲基甲酰胺;醚类,如乙醚,四氢呋喃,二氧六环;水等等,选用这些有机溶剂中的一种或多种;优选二甲基甲酰胺、四氢呋喃。反应温度-30℃到30℃,优选-10℃到20℃。使用的氟化氢可以是气体形式,直接通入,也可以将氟化氢配成一定浓度的氟化氢溶液使用;比如氟化氢水溶液。反应结束后处理中,加入碱中和。
步骤(五)水解反应有机溶剂包括低级脂肪醇,如甲醇或乙醇;卤代烃类,如氯仿,二氯甲烷;醚类,如乙醚,四氢呋喃,二氧六环等;选用这些有机溶剂中的一种或多种;优选甲醇,二氯甲烷、四氢呋喃及其两种或多种混合溶剂,更优选甲醇、二氯甲烷。
碱可以选择:氢氧化钠,氢氧化钾,碳酸钠,碳酸钾等等,优选氢氧化钠。碱的加入方式优选为一定浓度的溶液形式。反应温度选自-10℃到40℃,优选-5℃到10℃。
该路线和路线一在效果上一致,都可以有效用于异氟泼尼松酯化物(12)和异氟泼尼松(13)的制备。效果都非常好,其中优选路线二。
本发明涉及的上碘反应主要是碘取代21-位氢原子的反应,该反应的主要产物是双碘取代产物,见上文提到所有的碘化物,这些上碘反应会得到少量的单碘物,但是单碘物不会影响到下一步反应,少量的单碘物也能参与后面的置换反应,其中的机理参见专利US4440689。
本发明提供的全新的合成泼尼松龙及其衍生物工艺路线,具有如下优点:
(1)工艺简捷,原料易得,没有昂贵的辅料,工业化成本大大降低。
(2)可行性高、操作性强,各步中间体均可通过一般化学法提纯获得。
具体实施方式
下面将通过实施例对本发明作进一步的描述,这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解,对本发明的技术特征所作的等同替换,或相应的改进,仍属于本发明的保护范围之内。
实施例一 泼尼松龙和泼尼松龙酯化物的制备
溴化反应:9α-溴-11β,17α-二羟基-1,4-二烯-孕甾-3,20-二酮;
在反应瓶中加入10g的17α-羟基-1,4,9-三烯-孕甾-3,20-二酮(CN1896090),100ml的丙酮,搅拌,降温到0℃,在30分钟内加入NBS 9g,保持在5-10℃下反应2.5小时,加入10%碳酸钠水溶液中和到PH=6.5,稀释于水中,过滤,干燥,得到12.1g的溴化物(1)。
脱溴反应:11β,17α-二羟基-1,4-二烯-孕甾-3,20-二酮;
配置还原剂:取10g铬粒于反应瓶中,通氮气,加入浓盐酸10ml,常温反应20分钟,备用。
在另外一个反应瓶中加入12.1g的溴化物(1),60ml二甲基甲酰胺,通氮气,降温到10℃,缓慢加入配置好的铬还原剂,反应30分钟,过滤,将滤液稀释于水中,过滤,干燥,得到10.2g的脱溴物(2)。
上碘反应:21-双碘-11β,17α-二羟基-1,4-二烯-孕甾-3,20-二酮;
反应瓶中加入甲醇160ml,氧化钙6.1g,另外一容量瓶中以90ml甲醇溶液无水氯化钙8.5g,溶清后取出1/4,加入反应瓶中,余者溶解碘粒15.0g,反应瓶中加入10.2g的脱溴物(2),充氮气,控温于0±5℃,滴加碘溶液,约3小时滴完,再反应1小时后,将反应液稀释于600ml的2%氯化铵水溶液中稀释,搅拌1小时,静置1小时,过滤,水洗至中性,得到湿品碘化物(3),本品不稳定,无需干燥,放置时间不宜过长,待用。
置换反应:11β,17α,21-三羟基-1,4-二烯-孕甾-3,20-二酮-21-醋酸酯
反应瓶中加入DMF40ml,醋酸1ml,醋酸钾0.8g,加入碘化物(3),室搅拌1小时后升温至35℃再搅拌1小时,之后再升至60±2℃搅拌2小时,降至室温,倒入500ml饱和氯化钠水中稀释,以50ml氯仿提取产物三次,合并有机相,水洗至中性后,浓缩,小体积时冲入乙酯,析出固体,0±2℃静置2小时,过滤,少量乙酯洗涤物料,干燥,得10.5g的泼尼松龙醋酸酯。
水解反应:11β,17α,21-三羟基-1,4-二烯-孕甾-3,20-二酮
反应瓶中加入30ml甲醇和30ml二氯甲烷,加入10.5g的泼尼松龙醋酸酯,通氮气,降温到0℃,于1小时内滴入20ml 2% NaOH/甲醇溶液,保持温度0-5℃,反应2小时,加入适量醋酸中和至PH=7,减压浓缩,乙酯中重结晶,得到9.2g泼尼松龙,MP:235-240℃。
实施例二 泼尼松龙和泼尼松龙酯化物的制备
溴化反应:9α-溴-11β,17α-二羟基-1,4-二烯-孕甾-3,20-二酮;
在反应瓶中加入10g的17α-羟基-1,4,9-三烯-孕甾-3,20-二酮(CN1896090),50ml的四氢呋喃,搅拌,降温到0℃,在30分钟内分二溴氰基乙酰胺7g,保持在5-10℃下反应1.5小时,加入10%碳酸氢钠水溶液中和到PH=6.5,稀释于水中,过滤,干燥,得到12.2g的溴化物(1)。
脱溴反应:11β,17α-二羟基-1,4-二烯-孕甾-3,20-二酮;
反应瓶中加入12.2g的溴化物(1),DMF110ml,通氮气,加热控温80~90℃,快速滴入还原剂20ml氢化三丁基锡,反应1小时后,降温至30℃,倒入700ml饱和氯化钠溶液中稀释,搅拌1小时,静置1小时,过滤,水洗至中性,干燥,得到10.3g的脱溴物(2)
上碘反应:21-双碘-11β,17α-二羟基-1,4-二烯-孕甾-3,20-二酮;
反应瓶中加入甲醇60ml和四氢呋喃40ml,氧化钙6.2g,另外一容量瓶中以90ml甲醇溶液无水氯化钙8.6g,溶清后取出1/4,加入反应瓶中,余者溶解碘粒15.0g,反应瓶中加入10.3g的脱溴物(2),充氮气,控温于0±5℃,滴加碘溶液,约3小时滴完,再反应1小时后,将反应液稀释于600ml的2%氯化铵水溶液中稀释,搅拌1小时,静置1小时,过滤,水洗至中性,得到湿品碘化物(3),本品不稳定,无需干燥,放置时间不宜过长,待用。
置换反应:11β,17α,21-三羟基-1,4-二烯-孕甾-3,20-二酮-21-丁酸酯
反应瓶中加入DMF30ml,醋酸1ml,丁酸钠1.5g,加入碘化物(3),室搅拌1小时后升温至35℃再搅拌1小时,之后再升至60±2℃搅拌2小时,降至室温,稀释于500ml饱和氯化钠水中稀释,以50ml氯仿提取产物三次,合并有机相,水洗至中性后,浓缩,小体积时冲入乙酯,析出固体,0±2℃静置2小时,过滤,少量乙酯洗涤物料,干燥,得11.1g的泼尼松龙丁酸酯。
水解反应:11β,17α,21-三羟基-1,4-二烯-孕甾-3,20-二酮
反应瓶中加入30ml甲醇和30ml二氯甲烷,加入11.1g的泼尼松龙丁酸酯,通氮气,降温到0℃,于1小时内滴入20ml2%NaOH/甲醇溶液,保持温度0-5℃,反应2小时,加入适量醋酸中和至PH=7,减压浓缩,乙酯中重结晶,得到9.0g泼尼松龙,MP:234-241℃。
实施例三 泼尼松龙和泼尼松龙酯化物的制备
上碘反应:21-双碘-17α-羟基-1,4,9-三烯-孕甾-3,20-二酮;
反应瓶中加入甲醇160ml,氧化钙6g,另外一容量瓶中加入90ml甲醇溶液和8.2g无水氯化钙,溶清后取出1/4,加入反应瓶中,余者溶解碘粒15.0g,反应瓶中加入10g的17α-羟基-1,4,9-三烯-孕甾-3,20-二酮(CN1896090),充氮气,控温于0±5℃,滴加碘溶液,约3小时滴完,再反应1小时后,将反应液稀释于600ml的2%氯化铵水溶液中稀释,搅拌1小时,静置1小时,过滤,水洗至中性,得到湿品碘化物(6),本品不稳定,无需干燥,放置时间不宜过长,待用。
置换反应:17α,21-三羟基-1,4,9-三烯-孕甾-3,20-二酮-21-醋酸酯
反应瓶中加入DMF50ml,醋酸1ml,醋酸钾0.8g,加入碘化物(6),室搅拌1小时后升温至35℃再搅拌1小时,之后再升至60±2℃搅拌2小时,降至室温,倒入500ml饱和氯化钠水中稀释,以50ml氯仿提取产物三次,合并有机相,水洗至中性后,浓缩,小体积时冲入乙酯,析出固体,0±2℃静置2小时,过滤,少量乙酯洗涤物料,干燥,得10.1g的置换物。
溴化反应:9α-溴-11β,17α,21-三羟基-1,4-二烯-孕甾-3,20-二酮-21-醋酸酯;
在反应瓶中加入10.1g的置换物,100ml的丙酮,搅拌,降温到0℃,在30分钟内加入二溴氰基乙酰胺6.5g,保持在5-10℃下反应2.5小时,加入10%碳酸钠水溶液中和到PH=6.5,稀释于水中,过滤,干燥,得到12.5g的溴化物。
脱溴反应:11β,17α,21-三羟基-1,4-二烯-孕甾-3,20-二酮-21-醋酸酯
配置还原剂:取10g铬粒于反应瓶中,通氮气,加入浓盐酸10ml,室温反应20分钟,备用。
在另外一个反应瓶中加入12.1g的溴化物,60ml二甲基甲酰胺,通氮气,降温到10℃,缓慢加入配置好的铬还原剂,反应30分钟,过滤,将滤液稀释于水中,过滤,干燥,得到11.0g的泼尼松龙醋酸酯。
水解反应:11β,17α,21-三羟基-1,4-二烯-孕甾-3,20-二酮
反应瓶中加入30ml甲醇和30ml二氯甲烷,加入11.0g的泼尼松龙醋酸酯,通氮气,降温到0℃,于1小时内滴入20ml2%NaOH/甲醇溶液,保持温度0-5℃,反应2小时,加入适量醋酸中和至PH=7,减压浓缩,乙酯中重结晶,得到9.3g泼尼松龙,MP:236-240℃。
实施例四 泼尼松龙和泼尼松龙酯化物的制备
上碘反应:21-双碘-17α-羟基-1,4,9-三烯-孕甾-3,20-二酮;
方法同实施例二中的上碘反应方法,得到湿品碘化物(6),本品不稳定,无需干燥,放置时间不宜过长,待用。
置换反应:17α,21-三羟基-1,4,9-三烯-孕甾-3,20-二酮-21-戊酸酯
使用戊酸镁,方法同实施例二中的置换方法,得13.2g的置换物。
溴化反应:9α-溴-11β,17α,21-三羟基-1,4-二烯-孕甾-3,20-二酮-21-戊酸酯;
方法同实施例二中的溴化方法,得到14.5g的溴化物。
脱溴反应:11β,17α,21-三羟基-1,4-二烯-孕甾-3,20-二酮-21-戊酸酯
方法同实施例二中的脱溴方法,得到13.2g的泼尼松龙戊酸酯。
水解反应:11β,17α,21-三羟基-1,4-二烯-孕甾-3,20-二酮
方法同实施例二中的水解方法,得到9.0g泼尼松龙,MP:235-240℃。
实施例五 异氟泼尼松和异氟泼尼松酯化物的制备
环氧反应:9,11-环氧-17α-羟基-1,4-二烯-孕甾-3,20-二酮
在反应瓶中加入10g的17α-羟基-1,4,9-三烯-孕甾-3,20-二酮(CN1896090),50ml的丙酮,搅拌,降温到0℃,在30分钟内加入二溴氰基乙酰胺6.5g,保持在5-10℃下反应1.5小时,加入10%碳酸钠水溶液中和到PH=6.5,控制温度在5±2℃,于1小时内加入10%氢氧化钠水溶液10ml,控温5±2℃下反应2小时,醋酸中和到PH=7,减压浓缩至没有丙酮味,稀释到冰水中,过滤,干燥,得到10.5g环氧物(9)。
开环反应:9α-氟-11β,17α-二羟基-1,4-二烯-孕甾-3,20-二酮
反用瓶中加入10.5g环氧物(9),60ml四氢呋喃,搅拌,降温到-5℃,加入30ml47%氟化氢水溶液,保持在-5~0℃反应1小时,稀释于冰水中,使用氨水调节至PH=7,过滤,干燥,得到10.3g的开环物(10)。
上碘反应:9α-氟-21-双碘-11β,17α-二羟基-1,4-二烯-孕甾-3,20-二酮;
反应瓶中加入甲醇50ml和四氢呋喃30ml,氧化钙6g,另外一容量瓶中以90ml甲醇溶液无水氯化钙8.3g,溶清后取出1/4,加入反应瓶中,余者溶解碘粒14.5g,反应瓶中加入10.3g的开环物(10),充氮气,控温于0±5℃,滴加碘溶液,约3小时滴完,再反应1小时后,将反应液稀释于600ml的2%氯化铵水溶液中稀释,搅拌1小时,静置1小时,过滤,水洗至中性,得到湿品碘化物(11),本品不稳定,无需干燥,放置时间不宜过长,待用。
置换反应:11β,17α,21-三羟基-1,4-二烯-孕甾-3,20-二酮-21-醋酸酯
反应瓶中加入DMF50ml,醋酸1ml,醋酸钠1.5g,加入碘化物(11),室搅拌1小时后升温至35℃再搅拌1小时,之后再升至60±2℃搅拌2小时,降至室温,稀释于500ml饱和氯化钠水中稀释,以50ml氯仿提取产物三次,合并有机相,水洗至中性后,浓缩,小体积时冲入乙酯,析出固体,0±2℃静置2小时,过滤,少量乙酯洗涤物料,干燥,得10.1g的异氟泼尼松醋酸酯。
水解反应:11β,17α,21-三羟基-1,4-二烯-孕甾-3,20-二酮
反应瓶中加入30ml甲醇和30ml二氯甲烷,加入10.1g的异氟泼尼松醋酸酯,通氮气,降温到0℃,于1小时内滴入20ml2%NaOH/甲醇溶液,保持温度0-5℃,反应2小时,加入适量醋酸中和至PH=7,减压浓缩,丙酮中重结晶,得到8.8异氟泼尼松,MP:225-265℃。
实施例六 异氟泼尼松和异氟泼尼松酯化物的制备
环氧反应:9,11-环氧-17α-羟基-1,4-二烯-孕甾-3,20-二酮
在反应瓶中加入10g的17α-羟基-1,4,9-三烯-孕甾-3,20-二酮(CN1896090),120ml的丙酮,搅拌,降温到0℃,在30分钟内加入NBS 9g,保持在5-10℃下反应2小时,加入10%碳酸钠水溶液中和到PH=6.5,升温到20±2℃,于1小时内加入10%氢氧化钠水溶液15ml,控温20-25℃反应2小时,醋酸中和到PH=7,减压浓缩至没有丙酮味,稀释到冰水中,过滤,干燥,得到10.8g环氧物(9)。
开环反应:9α-氟-11β,17α-二羟基-1,4-二烯-孕甾-3,20-二酮
反用瓶中加入10.8g环氧物(9),60mlDMF,搅拌,降温到-5℃,通入氟化氢气体,保持在-5~0℃反应1小时,稀释于冰水中,使用氨水调节至PH=7,过滤,干燥,得到9.3g的开环物(10)。
上碘反应:9α-氟-21-双碘-11β,17α-二羟基-1,4-二烯-孕甾-3,20-二酮;
方法同实施例五中的上碘反应方法,得到湿品碘化物(11),本品不稳定,无需干燥,放置时间不宜过长,待用。
置换反应:9α-氟-11β,17α,21-三羟基-1,4-二烯-孕甾-3,20-二酮-21-醋酸酯
方法同实施例五中的置换反应方法,得到9.5g的异氟泼尼松醋酸酯。
水解反应:9α-氟-11β,17α,21-三羟基-1,4-二烯-孕甾-3,20-二酮
方法同实施例五中的水解反应方法,得到8.6异氟泼尼松,MP:258-265℃。
实施例七 异氟泼尼松和异氟泼尼松酯化物的制备
上碘反应:21-双碘-17α-羟基-1,4,9-三烯-孕甾-3,20-二酮;
方法同实施例五中的上碘反应方法,得到湿品碘化物(17),本品不稳定,无需干燥,放置时间不宜过长,待用。
置换反应:17α,21-二羟基-1,4,9-三烯-孕甾-3,20-二酮-21-醋酸酯
方法同实施例五中的置换反应方法,得到置换物10.8g。
环氧反应:9,11-环氧-17α,21-二羟基-1,4-二烯-孕甾-3,20-二酮-21-醋酸酯
方法同实施例五中的环氧反应方法,得到环氧物10.9g。
开环反应:9α-氟-11β,17α,21-三羟基-1,4-二烯-孕甾-3,20-二酮-21-醋酸酯
方法同实施例五中的开环反应方法,得到异氟泼尼松醋酸酯9.9g。
水解反应:9α-氟-11β,17α,21-三羟基-1,4-二烯-孕甾-3,20-二酮
方法同实施例五中的水解反应方法,得到异氟泼尼松9g。MP:260-265℃。