KR970000046B1 - 개선된 9α-탈할로겐화 방법 - Google Patents

개선된 9α-탈할로겐화 방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]
개선된 9α-탈할로겐화 방법
[발명의 상세한 설명]
[발명의 배경]
1. 발명의 분야
본 발명의 제약으로서 유용하다고 알려진 상응하는 11β-히드록이 스테로이드(II)를 생산하기 위한 9α-할로스테로이드(I)의 탈환로겐화의 개선된 방법을 포함한다.
2. 관계된 분야의 설명
11β-히드록시 스테로이드, 특히 코르티코이드는 매우 중요한 상업적 스테로이드이다. 이런것들은 일반적으로 두가지 방법 : 첫째, β배치의 11위치에서 히드록실화시킬 미생물을 사용하는 발효 및 두번째, △9(11)스테로이드로 출발하여, 할로히드린을 혈성한 다음 탈할로겐화 시키는 것으로 이루어질 수 있다. 9α-할로-11β-히드록시 스테로이드의 탈할로겐화 방법이 공지되어 있다.
미합중국 특허 제3,480,622호에는 수소 라디칼을 제고할 수 있는 화합물, 바람직하게는 티올의 존재하에, 금속이 보다 낮은 산하 상태(+2)에서 보다 높은 상태(+3)로 변형되는 다가금속(크롬)의 염과 브롬화된 스테로이드를 반응시켜 9α-브로모-11β-히드록시 스테로이드 탈브롬화시키는 방법을 공개하고 있다. 미합중국 특허 제3,480,622호에는 금속 환원제, 바람직하게는 아세트산크롬이 스테로이드에 대해 적어도 화학량론적인 양으로 존재하고 유리하게는 과량으로 있다고 공개하고 있다. 예컨대 1-10몰 바람직하게는 약 5몰의 환원제가 사용될 수 있다. 게다가, 반응온도는 중요하다고 나타나지는 않는다... -50-100°가 조작가능하며 20-25°가 편리하다. 반응물질의 첨가의 순서가 명세서, 모든 실시예에 나타나 있지 않는 반면, 금속 환원제, 아세트산 제일크롬은 9α-브로모 스테로이드에 첨가된다. 본 특허는 청구된 방법이 75-80%의 수율을 얻는다고 설명하고 있다. 미합중국 특허 제3,480,622호에는 네 실시예를 공개하고 있다. 두 실시예는 11β-플루오로 스테로이드에 관한 것이다. 두다른 실시예, 실시예 10 및 14(b)는 스테로이드 A-고리안에 △1,4-3-케토 관능성을 갖는, C-고리안에 11β-히드록시 관능성을 포함하며, 각각 70 및 80%의 수율을 얻는다. 미합중국 특허는 탈할로겐화에 의해 생성된 크롬(III)을 크롬(II)으로 재순환 시키지 못하므로, 적어도 1당량의 크롬(II)이 필요하다. 5당량이 바람직하다.
미합중국 특허 제4,304,727호 및 4,325,881호에서는 티올(수소 라디칼 급원)로서 티오글리콜 산을 사용하므로써 미합중국 특허 제3,480,622호의 방법에 근거해 개선되었다. 이런 두 특허는 제일 크롬이온이 이론에 비해 약간 과량으로 존재해야만 한다고 설명하고 있다. (두 특허의 실시예 7은 제외) 이런 두 특허는 또한 돈도는 중요하지 않고, -50°-100°가 적합하며, 20°-50°가 바람직하다고 설명하고 있다. 미합중국 특허 제3,480,622호와 같은 이런 두 특허는 또한 명세서의 실시예 외의 부분에서 반을 물질의 첨가순서를 언급하지 않고 있다. 그러나, 미합중국 특허 제3,480,622호와 같이, 실시예에서 이런 특허에는 9α-브로모 스테로이드에 제일 크롬 이온을 첨가시키는 것만 공개하고 있다. 이런 특허에서의 방법은 탈할로겐화에 의해 생성된 크롬(III)은 크롬(II)으로 재순환시키지 못하므로, 이론에 비해 약간 과량, 적어도 1당량의 크롬(II)이 사용된다. 미합중국 특허 제4,304,727호 및 제4,325,881호의 실시예 7은 0.21 당량의 크롬을 사용했고 83%의 화학적 수율은 기록했다. 미합중국 특허 제4,304,727호 및 제4,325,881호의 실시예 7에서 얻은 수율은 존재하는 아연때문이지 그런 조건하에서 불용성인 크롬 때문이 아니라는 사실이 밝혀졌으며, 도표 B의 실시예 6과 7을 비교해라.
테트라헤드론 레터(Letters) 43,3151(1964)[바르톤(BARTON) I]에는 9α-브로모프로게스테론이 80% 수율로-6-13시간내에 실온에서 5당량의 아세트산크롬을 사용하여 탈브롬화될 수 있다는 사실을 공개하고 있다. 유사하게는, △1,4-스테로이드, 9α-브로모프레드니솔론 21-아세테이트가 74% 수율로 탈브롬화된다. J. Am.Chem.Soc., 88, 3016(1966)[바르톤 II] 및 J.Org,Chem., 31, 2749(1966)[바르톤 III]에서는 바르톤 I의 결과의 기계학적 해석 및 제일 크롬이온 환원의 부가적인 연구를 제안하고 있다.
본 발명의 방법(1)은 스테로이드에 크롬이온을 첨가시키는 것이 아니라 크롬이온에 스테로이드를 첨가시키고 (2) 크롬(III)을 크롬(II)으로 전환시키는 수단의 존재하에 1당량보다 작은 크롬이 온을 사용함으로써 90% 보다 큰 전환을 9α-할로 스테로이드를 탈할로겐화 시킨다.
[발명의 요약]
(1) R9가 -C1 또는 -Br인 일반식(I)의 9α-할로스테로이드를 1당량 보다 작은 가용성 크롬이온, 수소라디칼 급원 및 크롬(III)을 크롬(II)로 환원시키는 수단과 접촉시키는 것을 포함하는 일반식(II)의 11β-히드록시 스테로이드의 제조 방법을 공개하고 있다.
또한 (1) R9가 -C1 또는 -Br인 일반식(I)의 9α-할로 스테로이드를 가용성 크롬이온의 혼합물, 수소라디칼 급원 및 크롬(III)을 크롬(II)로 환원시키는 수단에 첨가시키는 것을 포함하는, 일반식(II)의 11β-히드록시 스테로이드의 제조 방법을 공개하고 있다.
9α-할로 스테로이드(I)가 일반식(IA)인 방법이 바람직하다. 상기식에서,...이 단일 또는 이중결합이고 R6가 α-R6-1:β-R6-2(여기서R6-1및 R6-2중 하나는 -H이고 다른 하나는 -H, -F- 또는 -CH3이다.)이고; (D-I)R16은 α-R16-1:β-R16-2(여기서 R16-1및 R16-1및 R16-2중 하나는 -H, 다른 하나는 -H, -OH 또는 -CH3이다)이고 R17은 =O α-H;β-CO-CH3, αOR17-5:βCO-CH3(여기서 R17-5는 -H, R17-51이 1 또는 2개의 -OH3로 임의로 치환된 ψ 또는 C2-C4알킬인 -CO-R17-51이다.), α-OR17-1:βCO-CH2-OR21-1(여기서 R17-1은 -H 또는 R17-2가 C1-C3알킬 또는 ψ인 -CO-R17-2이고 R21-1은 -H 또는 R21-2가 -C1또는-NO2로 임의로 치환된 ψ 또는 C1-C3알킬인 -CO-R21-2이다), α-OR17-3:β-CN(여기서 R17-3은 -H, THP, -CH2OCH3, R17-31C1-C3알킬이고 R17-32가 C1-C4알킬 또는 ψ 인 -CHR17-31-O-R17-32, 및 R17-33, R17-34, 및 R17-35가 같거나 다르며 1 또는 2개의 -OH3또는 -NH2로 임의로 치환된 ψ, 할로가 -Br 또는 -C1인 C1-C4모노할로알킬, C1-C4알콕시, C1-C4알킬로 이루어진 군으로 부터 선택된 -SiR17-33R17-34R17-35이다.)이고; (D-II)R16-1이 -OH이고 R17이 α-OR17-1:β-CO-CH2-OR21-1(여기서 R17-1은 -H이고 R21-1은 상기와 같다.)인 화합물의 16,17-아세토 나이드이다.
[발명의 상세한 설명]
미합중국 특허 제3,480,622호, 제4,304,727호 및 제4,325,881호 뿐만 아니라 상기 책자들에서는 9a-할로-11β-히드록시스테로이드의 탈할로겐화 방법을 설명하고 있다.
11β-히드록시 스테로이드(II)의 절대 수율이 중요한 것에 덧붙여, 11β-히드록시 스테로이드(II) 대 상응하는 바람직하지 못한 △9(11)스테로이드의비율이 매우 중요하다. 특별한 방법의 수율이 또 다른 방법의 수율보다 적은 경우에서 조차, 11β-히드록시 생성물(II)로 부터 △9(11)화합물을 제거시키는 몇 경우에서의 어려움 때문에 11β-히드록시/△9(11)비율이 보다 바람직할 수 있다면 보다 낮은 수율의 방법 보다 중요할 수 있다. 본 발명의 방법들은 매우 높은 전환율로 11β-히드록시 스테로이드(I)를 생성시킬 뿐만 아니라 11β-히드록시 스테로이드(II)대 △9(11)스테로이드의 매우 좋은 비율을 갖게 한다.
모든 참고물들은 크롬 혼합물이 9a-할로 스테로이드(I)에 첨가되어야만 한다고 기술하고 있는 관계된 분야의 설명에서 거론하고 있다. 11β/△9(11)의 비율은 첨가순서를 바꾸로 9a-할로 스테로이드(I)를 나중에 첨가시킴으로써(도표 B의 표 1을 보라), 즉, 크롬 혼합물을 9α-할로 스테로이드(I)에 첨가시키는 것이 아니라 9α-할로 스테로이드(I)를 크롬 혼합물에 첨가시켜 향상될 수 있다는 사실이 밝혀졌다. 게다가, 스테로이드를 서서히, 바람직하게는 적어도 1분 동안, 보다 바람직하게는 적어도 5분 동안, 훨씬 더 바람직하게는 적어도 15분 동안 첨가시키는 것이 최선이라고 밝혀졌다.
또한 화학적 수율 및 11β/△9(11)의 비율이 탈할로겐화 반응에 의해 생성된 크롬(III)을 탈할로겐화 반응동안 필요한 크롬(II)로 전환시키는 수단의 존재하에, 촉매적 양, 1당량보다 적은 가용성 크롬 이온을 사용하여 향상될 수 있다는 사실이 밝혀졌다. 크롬의 촉매적 양은 반응 혼합물에서 가용성이어야만 한다. 물이 크롬 이온을 용해시키기 위해 사용될 수 있지만, 조작적인 아유로 물을 사용하지 안흔 것이 바랍직하다. 따라서, 황산 크롬 DMF 안에서 불용성(모든 실제적인 목적을 위해서)인 반면, 염화 크롬은 DMF 안에서 가용성이므로 DMF 안에서 물에 의해 용해된 황산 크롬을 사용하는 것보다 물없이 DMF 안에서 염화 크롬을 사용하는 것이 바람직하다.
DMF 내 황산 크롬의 불용성은 미합중국 특허 제4,304,727호 및 제4,35,881호의 실시예 7에서 83% 수율을 얻었고 반복 실험에서 78%(도표 B, 표 1의 실시예 6을 보라.)를 얻었다는 이유가 된다. 임의 크롬없이 같은 반응 혼합물을 81.9%(도표 B, 표 1의 실시예 7을 보라)를 얻었다. 본 특허에 사용된 가용성이란 용질이 용매안에서 한정되게 극미량으로 용해될 수 있는 이론적인 용해도를 언급하는 것이 아니라, 다소 당업자에 의해 통상적으로 사용된 실제적으로 유용하거나 충분하게 가용성인 것을 의미한다. 이런 정의에 의해, 염(염화 나트륨)은 가솔린안에서 불용성이지만 염화 나트륨 가솔린안에서 매우 작은 (그러나 한정됨) 용해도를 갖는다 할지라도 물안에서 가용성이다. 1당량보다 적은 크롬 이온은 90%보다 큰 전환율로 11β-히드록시 히드록시 (II)을 제공하고 10%보다 적은 바람직하지 못한 상응하는 △9(11)부 반응 생성물을 생산한다.
본 발명의 방법들은 크롬(III)을 크롬(II)로 재순환시키기 위한 수단 및 수수 라디칼 급원, 가용성 크롬이온, 9α-할로 스테로이드(I)를 필요로 한다.
본 발명의 방법들은 스테로이드 B 및 C 고리에 할로히드린 9α-클로로-11β-히드록시 또는 9α-브로모-11β-히드록시 치환을 필요로 한다. A 및 D 고리의 다른 치환이 조작가능하다. 예컨대 스테로이드 A 고리에서, △4-3-케토, △1,4-3케토, 3β-히드록시-△5-, 3-히드록시-환원된 A 고링 관응성이 조작 가능하다. 스테로이드 D 고리에서, C16및 C17의공지된 치환은 16-알킬, 16-메틸렌, 16-플루오로, 16-히드록시를 포함하여 조작가능하다. C17프로게스테론에서, 히드록시프로게스테론, 시아노히드린, 코르티코이드 및 안드로스탄 측쇄 치환이 조작가능하다.
9α-할로 스테로이드(I)는 당업자들에게 공지되어 있거나 당업자들에게 공지된 방법에 의해 공지된 화합물로 부터 쉽게 제조될 수 있는 9α-할로 스테로이드(IA)를 포함한다. R9-Br인 것이 바람직하다. 9α-할로 스테로이드(I)는 △4-3-케토 스테로이드(
Figure kpo00001
Figure kpo00002
Figure kpo00003
는 단일 결합이다) 및 △1,4-3-케로 스테로이드(
Figure kpo00004
Figure kpo00005
Figure kpo00006
는 이중 결합이다)을 둘다 포함한다. △4-3-케토 스테로이드에 있어서, 다양한 C3보호 형태가 패런트(parent) 또는 유리 △4-3-케토 형태와 같다고 보고 있다. 게다가, 3β-히드록시, 3β-히드록시-△5와 같은 다양한 C3히드록시 화합물은 서로 쉽게 전환될 수 있기 때문에 패런트 △4-3-케토 스테로이드와 같다고 보고 있다.
미합중국 특허 제3,480,622호, 제4,304,727호 및 제4,325,881호 모두는 9α-할로 △4-3-케토 및 △1,4-3-케토 스테로이드의 탈할로겐화를 공개하고 있는 반면, 바르톤 I, II 및/또는 III에서는 명백히 9α-할로△1,4-3-케토 스테로이드를 탈할로겐화시키는 증가된 어려움을 지적하고 있다. (바르톤 III의 p2749-2750을 보라) 미합중국 특허 제4,304,27호 및 4,325,881호에서는 실시예 3 및 4의 △1,4-3-케토 스테로이드의 탈할로겐화를 공개하고 있으며, 둘다 실시예에 쓰여져 있다. 미합중국 특허 제3,480,622호에서는 실시예 10 및 14(b)에서의 △1,4-3-케토 스테로이드의 탈할로겐화를 공개하고 있다. 이런 실시예들의 화학적 수율은 각각 단지 74 및 80%이다. 크롬(III)을 크롬(II)로 전환시키는 수단의 존재하에, 할로히드린을 크롬 혼합물및/또는 촉매적양의 가용성 크롬 이온에 서서히 첨가시킴으로써, 9α-할로-△1,4-3-케토스테로이드를 탈할로겐화시키는 전환은 90%보다 크게 증가된다.
상기 참고물에서의 크롬 이온은 크롬(III), 제이크롬 산 염, 제이 크롬 이온 등을 언급하고 있다. 크롬(II) 또는 크롬(III)중 하나가 조작가능하다. 본 특허에서 사용된 크롬 이온은 크롬(II) 및 크롬(III)을 둘다 포함한다. 크롬(II)은 활성적인 종으로 조작가능하지만, 크롬은 크롬(III)이 바람직하다.
상기 참고물들은 황산염, 염화물, 아세트산염과 같은 크롬의 다양한 염이 바람직한 염이라고 설명하고 있다. 염은 사용된 용매(들)안에서 가용성이어야만 하므로 임의 가용성 크롬 염이 조작가능하다.
염이 사용된 용매(들) 안에서 가용성이 아니라면, 충분한 양의 물이 크롬 염을 용해시키기 위해 첨가되어야만 한다. 그러나, 상기와 같이 물을 첨가시키지 않는 것이 바람직하다. 적합한 크롬 염은 황산염, 염화물 아세트산염, 불화물, 수산화물, K2Cr2(SO4)4및 질산염을 포함한다.
황산염 및 염화물이 바람직하며 염화물이 가장 바람직하다.
상기 모든 미합중국 특허에서는 적어도 화학량론적 양의 크롬이 필요하다고 설명하고 있다. 미합중국 특허 4,304,727호 및 제4,325,881호에서는 이론에 비해 약간 과량이 바람직하다고 설명하고 있는 반면, 미합중국 특허 제3,480,622호에서는 1-10몰이 바람직하며, 5몰이 가장 바람직하다고 설명하고 있다. 촉매적 양(1당량보다 적은 양)의크롬이 조작가능하며, 크롬 염이 가용성인 경우 심지어 바람직할 수 있다고 밝혀졌다. 필요한 크롬의 양은 존재하는 산소의 양에 따라 변화하며 보통 반응혼합물의 스케일에 따라 역으로 변화한다. 작은 벤치 스케일(bench scale) 1당량이 필요할 수 있다. 실시예 6-15에서는 0.2당량을 사용했으며 60-70kg의 9α-할로 스테로이드(I)의 스케일에서, 단지 0.04당량이 필요하다.
수소 라디칼 급원은 예컨대 차인산, 1,4-디히드로벤젠, 1-벤질-1-1,4-디히드로니코틴아미드, 시크로펜타디엔, 카테콜, 티올,R 이 같거나 다르고 C1-C4알킬 및 1 또는 2개의 -OCH3로 임의로 치환된 ψ로 이루어진 군으로부터 선택된 H-Si-(R)3및 R이 상기와 같은 H-Sn-(R)3를 포함한다. 수소 라디칼 급원은 티올인 것이 바람직하다. 티올은 일반식 Rt-SH의 화합물을 포함한다.
Rt는 -CH2-COOH 또는 -CH2CH2-COOH인 것이 바람직하고: 티올이 Rt가 -CH-2-COOH인 티오글리콜(티오반)산인 것이 보다 바람직하다. 향상된 화학적 수율은 1당량보다 큰, 바람직하게는 약 1.5- 약 3.0당량의 티올을 사용하여 초래된다.
크롬(III)은 당업자들에게 공지된 대로 크롬(II)로 재순환될 수 있다. 크롬(III)을 크롬(II)로 재순환시키는 수단은 아연, 마그네슘, 아연 아말 감 및 마그네슘 아말감을 포함한다.
아연 및 마그네슘이 바람직하며; 아연이 가장 바람직하다. 재순환시키는 수단이 아연인 경우 아연 가루로서 존재하는 것이 바람직하다.
Ra가 C1-C4인 일반식 Ra-OH의 알콜 및 비양자성 용해 및 그 혼합물들이 조작가능하다. 용매 또는 용매 혼합물은 크롬염이 여기에서 가용성인 것이 필요하다. 그렇지 못하다면, 충분한 물이 크롬을 용해시키기 위해서 보조 용매로서 사용되어야만 한다. 적합한 비양자성 용매는 D MF, DMAC, 아세톤, 염화 메틸렌, THF, 아세토니트릴, DMI, DMSO 및 그 혼합물을 포함한다. 알콜 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 및 부탄올을 포함한다. DMF 및 DMSO가 바람직하다.
같은 참고물들은 온도가 중요하지 않으며, 약 -50-약 100°사이의 온도가 조작 가능하고 거의 실온(20-25°) 또는 약 50°이하가 바람직하다고 기술하고 있다. 온도가 -10-30°사이를 유지한다면 보다 좋은 결과가 얻어질 수 있다.
다양한 온도 범위, 크롬의 당량 및 용매가 상기되어 있는 반면, 특정한 온도, 크롬의 당량뿐만 아니라 특별한 용매는 당업자들에게 잘 알려진 바와 같이, 사용된 특정한 9α-할로 스테로이드 (I), 탈기시킨 후 남아 있는 산소의 양, 특정한 크롬 염, 사용된 스케일에 따라 변화할 것이라는 사실을 인식해야만 한다.
11β-히드록시 스테로이드(II)의 사용은 당업자들에게 잘 알려져 있다.
[정의 및 규약]
아래 정의 및 설명은 명세서 및 청구범위를 포함하는 이 모든 문서를 통해 사용되는 용어에 대한 것이다.
1. 일반식 및 변수의 정의에 대한 규약
명세서 및 청구범위 내에 여러 화합물 또는 분자 단편들을 표시하는 화학 일반식은 명백히 정의된 구조적 특징에 덧붙여 다양한 치환체를 함유할 수 있다. 이런 다양한 치환체들은 문자 또는 수 표기한 문자, 예컨대, Z1또는 Ri(여기서는 i는 정수이다)에 의해 확인된다.
이런 다양한 치환체들은 일가 또는 이가중 하나인데, 즉, 이것들은 하나 또는 두 개의 화학 결합에 의해 일반식에 붙은 기를 나타낸다. 예컨대, 기 Z1은 일반식 CH3-C(=Z1)H에 붙은 경우 이가 변수를 나타낼 것이다. 기 Ri및 Rj는 일반식 CH3-CH2-C(Ri)(Rj)H2에 붙는 경우 일가 가변성 치환체를 나타낸다.
상기한 바와 같이 화학적 일반식이 선형 방식으로 나타내질 경우, 괄호 내에 함유된 가변성 치환체 괄호 내에 포함된 가변성 치환체 바로 왼쪽의 원자에 결합된다. 2개 이상의 연속적 가변성 치환체가 괄호내에 포함될 경우 각각의 연속 가변성 치환체는 괄호내에 포함되지 않은 왼쪽에 있는 바로 다음 원자에 결합된다-그러므로 상기 일반식에서, Ri및 Rj는 다음 탄소원자에 결합된다. 또한 스테로이드와 같은 탄소 원자 번호화의 적당한 시스템으로 임의 분자에 있어서, 이들 탄소 원자는 Ci로서 나타나는데 여기서 i는 탄소원자 번호에 상당하는 정수이다. 예컨대, C6는 스테로이드 화확의 당업자들에 의해 통상적으로 표시되는 바와 같은 스테로이드 핵내의 탄소 원자 번호 또는 6위치를 나타낸다. 마찬가지로 R6용어는 C6위치에서의 가변성 치환체(일가 또는 이가)를 나타낸다.
선형으로 나타낸 화학적 일반식 또는 그 일부분은 선형 사슬내의 원자를 나타낸다. 기호 -는 일반적으로 사슬내의 두원자 사이의 단일 결합을 나타낸다. 그러므로 CH3-O-CH2-CH(R1)-CH3은 2-치환된-1-메톡시프로판 화합물을 나타낸다. 유사한 형태에서, 기호=는 이중결합, 예컨대, CH2=C(R1)-O-CH3이며 기호≡은 삼중 결합 예컨대, HC≡C-CH(Ri)-CH2-CH3을 나타낸다. 카르보닐기는 두가지 방법: -CO- 또는 -C(=O)-중 하나로 나타내는데 전자가 간편하기 때문에 바람직하다.
여기서 임의 화합물에 대한 시클릭(고리)구조는 시클릭 화합물의 각 탄소원자에 붙은 치환체에 대한 고리의 평면에 관한 배향성을 정의한다.
그러한 화합물을 표현하는 일반식에서 고리 평면 아래의 탄소 원자에 붙은 치환체(α)배치에 있는 것으로 확인되며 탄소 원자에 놓은 파선, 대쉬(dashed) 또는 점선 즉, 상징 --- 또는 …에 의해 나타낸다. 고리 평면 위에 붙은 상응하는 치환체는 베타(β) 매치에 있는 것으로 확인된다.
가변성 치환체가 이가일 때 변수의 정의에 있어서 원자가는 함께 또는 각각 또는 둘다 취할 수 있다. 예컨대 C(=Ri)-로서 탄소 원자에 붙은 가변성 Ri는 이가일 수 있으며 카르보닐기(-CO-)를 형성하는 옥소 또는 케토로서 또는 2개의 각각 붙은 일가의 가변성 치환체 α-Ri-j와 β-R-k로서 정의된다. 2가의 가변성 Ri가 2개의 일가의 가변성 치환체로 구성되는 것으로 정의될 때, 이가의 변수를 정의하는데 사용되는 규약은 형태 α-Ri-j:β-Ri-k또는 이들의 몇몇 변형이다. 그러한 경우에 있어서 α-Ri-j와 β-Ri-k둘다 탄소원자에 부착되어, -C(α-Ri-j)(β-Ri-k)를 얻는다. 예컨대 이가의 변할 수 있는 R6, -(C=R6)-가 2개의 일가의 가변성 치환체로 구성된 것으로 정의될 때 2개의 일가의 가변성 치환체는 α-R6-1: β-R6-2, …, α-R6-9: β-R6-110등으로, -C(α-R6-1)(β-R6-2), …-C(α-R6-9)(β-R6-110) 등을 얻는다. 마찬가지로 이가의 가변성 R11, -C(=R11)-에 있어서, 두 개의 일가의 가변성 치환체는 α-R11-1: β-R11-2이다. 분리된 α 및 β배향이 존재하지 않는 고리 치환체에 있어서(예컨대, 고리내에 탄소 이중 결합의 존재 때문에), 그리고 고리의 일부분이 아닌 탄소 원자에 결합된 치환체에 있어서, 상기 규약이 여전히 사용되지만, α와 β 표기는 생략한다.
두개의 분리된 일가의 가변성 치환체로서 이가의 가변성 치환체가 정의될 수 있는 것처럼, 2개의 분리된 일가의 가변성 치환체는 함께 취해져서 이가의 변수를 형성하는 것으로 정의될 수 있다. 예컨대 -C1(Ri)H-C2(Ri)-H-(C1및 C2는 임의로 각각 첫번째 및 두번째 탄소 원자를 정의한다)에 있어서, Ri및 Rj는 함께 취해져서(1) C1과 C2사이의 두번째 결합 또는 (2) 옥사(-O-)와 같은 이가의 기를 형성하여 일반식이 에폭시드기를 나타내도록 정의될 수 있다.
Ri와 Rj가 함께 취해져서 -X-Y-와 같은 보다 복잡한 실재물을 형성할 때 실재물의 배향은 상기 일반식 내 C1이 X에 결합되고 C2가 Y에 결합되는 것과 같다. 그러므로 표시의 규약에 의해서 ...Ri및 Rj는 함께 취해져서 -CH2-CH2-O-CO-를 형성한다...는 것은 카르보닐이 C2에 결합되는 락톤을 의미한다. 그러나 ...Rj및 Ri가 함께 취해져서 -CH2-CH2-O-CO-를 형성한다고 나타날 때 규약은 카르보닐이 C1에 결합된 락톤을 의미한다.
가변성 치환체의 탄소 원자 함량은 두 방법중 하나로 나타낸다.
첫번째 방법은 C1-C4(여기서 1과 4는 둘다 정수로 변수내의 탄소 원자의 최대 및 최대 수를 나타낸다.)와 같이 변수의 전체 이름에 접두사를 사용하는 것이다. 접두사는 공간에 의해 변수와 분리된다. 예컨대, C1-C4알킬은 1 내지 4의 탄소 원자를 갖는 알킬을 나타낸다(그와 반대로 주어진 표현이 없는한 이들의 이성체를 포함)이 단일한 접두사가 주어질때마다 접두사는 정의되는 변수의 전체 탄소원자 함량을 나타낸다. 그러므로 C2-C4알콕시카르보닐은 기 CH3-(CH2)n-O-CO-(여기서 n은 0,1 또는 2임)를 기술한다. 두 번째 방법에 의하면 각 부분의 정의의 탄소 원자 함량은 괄호 내에 Ci-Cj표시를 포함하고 정의의 일부분을 정의하기 전에 즉시(중간 공간이 없음) 그것을 놓음으로써 별도로 나타낸다. 이 임의적 규약에 의하면, (C1-C3) 알콕시카르보닐은 C1-C3이 알콕시기의 탄소원자 함량만을 언급하기 때문에 C2-C4알콕시카르보닐과 같은 의미를 가자는다. 비슷하게 C2-C6알콕시알킬 및 (C1-C3) 알콕시 (C1-C3) 아킬은 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시 알킬기를 정의하는 한편, 전자의 정의는 4 또는 5개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시 또는 알킬부분만을 허용하고 후자의 정의는 3개까지의 탄소 원자로 이들 기를 제한하는 것이므로 두 정의는 다르다.
청구범위가 꽤 복잡한(시클릭) 치환체를 함유할 때 표현 명명/표시의 끝에서 그 특정 치환체는 그 특정치환체의 화학적 구조식을 또한 나타낼 도표의 하나에서 동일한 명명/표시에 상당하게 될(괄호)내의 표시법일 것이다.
II. 정의
모든 온도는 ℃이다
TLC는 얇은 층 크로마토그래피를 말한다.
THF는 테트라히드로푸란을 말한다.
THP 테트라히드로피라닐을 말한다.
DMF 는 디메틸포름아미드를 말한다.
DMAC는 디메틸아세트아미드를 말한다.
할로는 -C1 및 -Br을 말한다.
티오글리콜 산 또는 티오반 산은 HS-CH2-COOH를 말한다.
HPLC는 고압 액체 크로마토그래피를 말한다.
기록된 HPLC 조건은 상대면적%; 10cm, 5μ, 뉴클레오실 C-18 이동상 아세토니트릴/물(45/55)이다.
용매 쌍들이 사용되는 경우, 사용된 용매의 비율은 부피/부피(v/v)이다.
DMSO는 디메틸설폭시드를 말한다.
DMI는 1,3-디메틸-2-이디다졸리디논을 말한다.
크롬 이온을 크롬(II) 및 크롬(III)을 둘다 포함한다.
가용성이란 용질이 용매안에서 한정되게 극미량으로 용해될 수 있는 이론적인 용해도를 언급하는 것이 아니라, 다소 당업자에 의해 통상적으로 사용된 실제적으로 유용하거나 충분하게 가용성인 것을 말한다.
9α-할로 스테로이드(I)란 용어는 (IA)의 화합물을 포함한다.
11β-히드록시 스테로이드(II)란 용어는 (IIA)의 화합물을 포함한다.
화학적 수율이란 분리된 수율을 말한다.
수율은 제조된 % 생성물을 말하지만 반드시 분리되지는 않는다.
Rt는 C1-C5알킬, -OH, R1이 C1-C3알킬인 -OR1, -SR1, R2가 C1-C3알킬 또는 φ인 -CO-R2, -COOH, R2가 상기와 같은 -COOR2로 임의로 최환된 φ, n이 1-5이고 φ이 상기와 같은 -(CH2)n-φ, -CH2-COOH, -CH2CH2-COOH이다.
NMR은 핵(양성자) 자기 공명 분광법을 말하는데 화학적 이동은 테트라메틸실란으로 부터 ppm(δ)아래로 이동하는 것으로 기록된다.
[실시예]
다른 노고가 없는 한, 당업자가 앞서의 설명을 사용하여 최대한 대로 본 발명을 실행할 수 있는 것으로 믿는다. 다음에 기술된 실시예들은 어떻게 다양한 화합물을 제조하고/하거나 어떻게 본 발명의 다양한 공정을 수행하는 가를 기술하며 단지 예증하는 것으로 설명되는 것이지 어떠한 방법으로도 상기 설명을 제한하지 않는다. 당업자들은 반응물질과 반응 조건과 기술에 관한 절차로 부터 적절한 변화를 곧 인식하게 될 것이다.
[제조1]
9α-브로모-11β,17α,21-트리히드록시프레그느-4-엔-3,20-디오 21-아세테이트(I)
테트라플루오로 붕산(50%, 8.0ml)을 물(7.7ml) 및 아세톤(180ml)내 17α,21-디히드록시 프레그나-4,9(11)-디엔-3,20-디온 21-아세테이트의 슬러리(미합중국 특허 제3,005,834호, 실시예 1, 30.97g)에 첨가시키고 온도를 2˚로 맞춘다.
물(30ml)내 디브로모 디메틸히단토인(14.71g)의 슬러리를 첨가시킨 다음 아세톤(10ml)으로 헹군다. 온도를 8°로 올리고 슬러리를 2*로 재 냉각시킨다. 4시간 동안 휘저어 섞어준 후에 TLC 는 △9(11)스테로이드 출발 물질이 없어진다고 지적하고 있다. 새엉물 슬러리를 16분에 걸쳐 물(250ml)을 적가시켜 희석시킨다. 슬러리를 -10°로 냉각시키고 생성물을 여과에 의해 수집하여 물(3×100ml)로 세척하고 부분적으로 공기-건조시켜 표제화합물을 얻는다.
[제조 2-5]
적절한 △9(11)-스테로이드 출발물질로 하는 것을 제외하곤 제조1의 일반 절차에 따라 중요하지 않은 변형을 시켜 다음 브로모 히드린을 얻는다.
[제조 2]
9α-브로모-11β-히드록시안드로스트-4-엔-3,17-디온(I)
[제조 3]
9α-브로모-11β, 17α, 21-트리히드록시프레그나-1,4-디엔-3,20-디온21-아세테이트(I)
[제조 4]
9α-브로모-11β, 16α, 17α, 21-테트라히돌시프레그나-1,4-디엔-3,20-이온 21-아세테이트(I)
제조 5
9α-브로모-6α-플루오로-11β, 17α, 21-트리히드록시-16α-메틸-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온21-아세테이트(I)
[실시예 1]
11β,17α,21-트리히드록시프레그느-4-엔-3,20-디온 21-아세테이트(II)
9α-브로모-11β,17α,21-트리히드록시프레그느-4-엔-3,20-디온21-아세테이트(I,제조 1, 49.52g)를 50°에서 DM F(95ml) 및 아세톤(53ml)안에 용해시키고 진공 및 질소로 교대시키면서 산소가 없도록 퍼어징시킨다. 이런 혼합물을 1.5 시간에 걸쳐 아세톤(112ml) 내육수화 염화 제이크롬(1.07g), 아연 가루(7.84g) 및 티오반 산(11.2ml)의 슬러리에 적가시켜 상기와 같이 탈기시킨다. 첨가하는 동안 온도를 약 2°에서 유지시킨 다음, 첨가 한지 20분 후에 온도를 54°로 서서히(2.2시간) 올려준다. 이 순간에 LC 분석(상대 면적 %)은 반응이 다 이루어 졌음을 보여준다. 진공 중류에 의해 아세톤을 제거시키고 결과 생성된 슬러리를 물(316ml)로 처리한다. 슬러리를 -10°로 냉각시키고 1시간 후에, 진공 여과에 의해 고형물을 수집하고 물(3×100ml)로 세척하고 일정한 무게로 공기-건조시켜 약간의 반응되지 않는 아연을 함유하는 생성물을 얻는다. 따뜻한 염화 메틸렌/메탄올(2/1)안에서 고형물을 슬러리화 시키고 여과시켜 아연을 제거시킨다. 물을 첨가시키고 진공 여과에 의해 침전물을 수집하여 여액으로 부터 생성물을 분리시킨다. 고형물을 차가운 메탄올로 세척하고 60°의 진공 오븐에서 건조시켜 표제 화합물(TLC Rt=0.37(메탄올/클로로포름,5/95):HPLC 98.4%(II), 1.2%△9(11))을 얻는다.
[실시예 2]
11β-히드록시안드로스-4-엔-3,17-디온(II)
9α-브로모-11β-히드록시안드로스트-4-엔-3,17-디온(I,제조2,134g)을 THF(THF 20ml)안에 용해시키고 실시예 1에서와 같이 탈기시킨다. 이 용액을 20분 걸쳐 0°에서 DMF(4ml)내 육수화 염화 제이크롬(81mg), 티오빈산(0.70ml) 및 아연 가루(555mg)의 새롭게 탈기시킨 슬러리에 적가시킨다. THF(약 8ml)를 헹굴 목적으로 사용한다.
슬러리를 2.2시간 동안 0-2°에서 휘어져 섞어준 다음 50°로 서서히 가열시킨다., THF를 진공중류에 의해 제거시키고 남아 있는 슬러리를 에틸 아세테이트(25ml) 및 물(25ml)로 희석 시킨다. 반응하지 않은 아연을 여과에 의해 제거시키고 수성 에틸 아세테이트로 세척한다. 조합된 여액 및 세액을 분리시킨다. 유기층을 물(3×25ml)로 세척하고 최종적으로 진공하에 잔류물로 농축시킨다. 잔류물을 1부의 톨루엔 및 2부의 헵탄으로 부터 재결정화시켜 표제 화합물(TLC Rt=0.45(메탄올/염화 메틸렌, 5/95); HPLC 96.7%(II), 2.9%△9(11))을 얻는다.
[실시예 3]
11β,17α-21-트리히드록시프레그나-1,4-디엔-3,20-디온 21-아세테이트(II)
DMF(10ml)내 아연 가루(1.120g), 육수화 염화 크롬(135mg) 및 티오반 산(1.4ml)의 슬러리를 실시예 1에 기술된 대로 탈기시킨다. 온도를 2°로 맞춘다. 이 혼합물에 1.0 시간에 걸쳐 THF(25ml) 및 염화 메틸렌 (25ml)내 9α-브로모-11β,17α,21-트리히드록시프레그나-1,4-디엔-3,20-디온21-아세테이트의 탈기시킨 용액을 적가시킨다.
2ml THF를 헹굼액으로 사용한다. 슬러리를 2시간 동안 2°에서 휘저어 섞어준 다음 2.5일 동안 23°에서 휘저어 섞어준다. 대부분의 THF 및 염화 메틸렌올 43-47°에서 진공 증류에 의해 제거시킨다. 잔류 슬러리를 20분에 걸쳐 적가된 물(60ml)로 희석시킨다. 3°로 슬러리를 냉각시킨 후에, 생성물을 여과에 의해 분리시키고 물로 철저하게 세척한다. 고형물을 공기-건조 시킨다음 아세톤으로 부터 재결정화 시켜 표제 화합물(TLC Rt=0.21(헥산/아세톤/염화 메틸렌,30/20/50);HPLC 97.2g(II),1.1%△9(11),1.0% 출발물질)을 얻는다.
[실시예 4]
11β,16α,17α,21-테트라히드록시프레그나-1,4-디엔-3,20-디온 21-아세테이트(II)
실시예 3의 일반 절차에 따라 중요하지 않는 변형을 시켜, 아세톤(15ml) 및 DMF(8ml)내 9α-브로모-11β,16α,17α,21-테트라히드록시프레그나-1,4-디엔, 3,20-디온 21-아세테이트(I, 제조 4, 5.23g)를 0.5시간에 걸쳐 DMF(8ml)내 크롬(135mg), 아연 가루(1.11g) 및 티오반 산(1.40ml)의 슬러리에 0°에서 첨가시킨다. 2시간 동안 0°에서 슬러리를 휘저어 섞어준 후에, 온도를 일반적으로 45°로 올려준다.
그런다음 물을 1.1 시간에 걸쳐 첨가시키고 진전되는 진한 슬러리를 0°로 재냉각시킨다. 1.0 시간후에, 생성물을 진공 여과에 의해 수집하고 물로 철저하게 세척하고 공기-건조시킨다. 이 잔류물을 사용되지 않은 아연을 제거시킨후에, 수성 메탄올 및 염화 메틸렌의 2-상기스템으로 부터 재결정화시킨다. 여과에 의해 고형물을 분리시키고 물로 세척하고 진공오븐 건조시켜 표제 화합물(TLC Rt=0.44(메탄올/클로로포름, 5/95); HPLC 97.0%(II),2.0%△9(11))을 얻는다.
[실시예 5]
6α-플루오로-11β,17α,21-트리히드록시-16α-메틸프레그나-1,4-디엔 21-아세테이트(II)
DMF(4ml)내 육수화 염화 제이크롬(26mg), 아연 가루(113mg) 및 티오반산(0.14ml)의 새롭게 탈기시킨 슬러리에 12분에 걸쳐, THF(12ml) 및 염화 메틸렌(4ml)내 21-아세테이트(I, 제조,5, 516mg)의 탈기시킨 용액을 첨가시킨다. 첨가 및 다른 1.8시간 동안 온도를 0°에서 유지시킨다. 그런 다음 슬러리를 40°로 가열시키고 진공 증류에 농축시킨다. 물(25ml)을 약 20°에서 15분에 걸쳐 첨가시킨다. 슬러리를 0°로 냉각시킨 후에, 고형물을 수집하고, 물로 세척하고 건조시켜 잔륨눌을 얻는다.
잔류물을 환류에서 아세톤안에 용해시키고 여과에 의해 아연을 제거시킨다. 물을 여액에 첨가시켜 생성물을 침전시킨다. 슬러리를 0°로 냉각시킨 후에, 고형물을 수집하고 수성 아세톤으로 세척하고 건조시켜 표제 화합물(TLC Rt=0.46(메탄올/클로로포름,5/95) : HPLC 88.2%(II), 0.6%△9(11), 1.9% 출발물질)을 얻는다.
[실시예 6-15]
11β-히드록시안드로스트-4-엔-3,17-디온(II)
도표 B의 표 1을 보시오
티오빈산(1.5ml) 및 DMF(28ml)내로 크롬 염(0.2 밀리몰)의 용액을 제조한다. 황산 크롬이 사용되는 경우, 달리 특정화되지 않는 한, 물(2.0m)을 첨가시킨다. 질소 피어지 및 배기를 교대로하여 이 용액을 탈기시킨다. 이 용액에 아연 가루(222mg)를 첨가시킨 다음 DMF(10ml)내의 9α-브로모-11β히드록시 안드로스트-4-엔-3,17-디온의 새롭게 탈기시킨 용액(I, 제조, 2, 1 밀리몰)을 첨가시킨다. 브로모히드린 용액을 즉시 모두 첨가시키거나 특정 기간에 걸쳐 특정온도에서 적가시킨다. 주기적으로, 반응 슬러리의 10λ 샘플을 회수하여 수성 아세토니트릴로 희석시키고 HPLC로 분석한다. 모든 환원은 70% 보다 크게 완성 되게 수행된다. 11β-히드록시 및 △9(11)화합물은 단지 생산된 생성물이며 표1(도표 B)에 주어진 값은 일반화시킨 상태 면적 %이다.
[실시예 6]
11β,17α,21-트리히드록시프레그느-4-엔-3,20-디온 21-아세테이트(II)
9α-브로모-11β,17α,21-트리히드록시프레그느-4-엔-3,20-디온21-아세테이트(I, 제조 1, 65kg), 아세톤(75ℓ) 및 DMF(176ℓ)을 30°에서 조합시킨 다음(30분 보다 적은 시간동안)20-25°로 냉각시킨다. 염화 제이크롬(1.87kg) 아세톤(90ℓ), DMF(26ℓ) 및 티오반산(19.14kg)을 조합시키고 휘저어 섞어준다. 아연 분말(6.75kg) 및 아세톤(12ℓ)을 슬러리화 시킨다. 아연 슬러리를 크롬 혼합물에 첨가시키고 아세톤(2×6ℓ)으로 헹궈준다. 아연/크롬 혼합물 0°로 냉각시키고 탈기시킨다. 그런다음 스테로이드혼합물을 1시간에 걸쳐 아연/크롬 혼합물에 첨가시켜 발열을 초래한다.
반응 혼합물 0°에서 유리시키고 TLC로 검사한다. 다루어졌을 때, 반응 혼합물을 35°로 가열시키고, 물(550ℓ)을 첨가시킨 다음 0°로 냉각시킨다. 혼합물을 여과시키고 케이크를 물(3×180ℓ) 및 차가운(-20°) 메탄올(2×110ℓ)로 헹군다. 케이크를 3시간 동안 환류하에 염화메틸렌(330ℓ), 메탄올(165ℓ) 및 아세트산(0.26kg)안에 용해시킨다. 그런다음 혼합물을 30°로 냉각시킨다. 염화 메틸렌(2×30ℓ) 및 메탄올(2×15ℓ)을 첨가시켜 슬러리를 형성한다. 메탄올(165ℓ)을 첨가시킨 다음 64°, 350ℓ로 증류시킨다. 혼합물을 여과시키고 케이크로 차가운(0°) 메탄올(147ℓ)로 세척하여 표제 화합물을 얻는다.
[실시예 17]
11β,16α,17α,21-테트라히드록시프레그나-1,4-디엔-3,20-디온 21-아세테이트(II)
9α-브로모-11β,16α,17α,21-테트라히록시프레그나-1,4-디엔-3,20-디온 21-아세테이트(I)를 출발 물질로 하고 0.05 당량의 크롬(II)을 사용하는 것을 제외하곤 실시예 6의 일반 절차에 따라 중요하지 않은 변형을 시켜 90.5% 화학적 수율로 표제 화합물을 얻는다.
[실시예 18]
11β,16α,17α,21-테트라히드록시프레그나-1,4-디엔-3,20-디온 21-아세테이트(II)
9α-브로모-11β,16α,17α,21-테트라히드록시프레그나-1,4-디엔-3,20-디온 21-아세테이트(I)를 출발물질로 하고 0.1 달양의 크롬(II)을 사용하는 것을 제외하곤 실시예 6의 일반 절차에 따라 중요하지 않은 변형을 시켜 96.8% 화학적 수율로 표제 화합물을 얻는다.
[실시예 19]
11β,17α,21-트리히드록시-6α-메틸프레그나-1,4-디엔-3,20-디온 21-아세테이트(II)
9α-브로모-11β,17α,21-트리히드록시-6α-메틸프레그나-1,4-디엔-3,20-디온 21-아세테이트(I)를 출발물질로 하는 것을 제외하곤 실시예3-5,17 ALC 18의 일반 절차에 따라 중요하지 않은 변형을 시켜, 표제 화합물을 얻는다.
[실시예 20]
11β,17α,21-트리히드록시프레그느-4-엔-3,20-디온 21-아세테이트(II)
9α-클로로-11β,17α,21-트리히드록시프레그트-4-디엔-3,20-디온 21-아세테이트(I)를 출발물질로 하는 것을 제외하곤 실시예 1, 2 및 6-16의 일반절차에 따라 중요하지 않은 변형을 시켜, 표제화합물을 얻는다.
[실시예 21]
11β,17α,21-트리히드록시프레그나-1,4-디엔-3,20-디온 21-아세테이트(I)
9α-클로로-11β,17α,21-트리히드록시프레그나-1,4-디엔-3,20-디온 21-아세테이트(I)를 출발물질로 하는 것을 제외하곤 실시예 3-5, 17 및 18의 일반 절차에 따라 중요하지 않은 변형을 시켜 표제 화합물을 얻는다.
[실시예 22]
11β,17α,21-트리히드록시-6α-메틸프레그나1,4-디엔-3,20-디온21-아세테이트(II)
9α-클로로-11β,17α,21-트리히드록시 6α-메틸프레그나-1,4-디엔-3,20-디온 21-아세테이트(I)를 출발물질로 하는 것을 제외하곤 실시예 3-5, 17 및 18의 일반 절차에 따라 중요하지 않은 변형을 시켜, 표제화합물을 얻는다.
[실시예 23-26]
실시예 1,2 및 6-16의 일반 절차에 따라 중요하지 않은 변형을 시키고 상응하는 9α 할로 스테로이드(I)를 출발물질로 하여 다음 11β-히드록시 스테로이드(II)를 얻는다.
[실시예 23]
6α-플루오로-11β,16α,17α,21-테트라히드록시프레그느-4-엔-3,20-디온 21-아세테이트
[실시예 24]
6α-플루오로-11β,16α,17α,21-테트라히드록시프레그느-4-엔-3,20-디온 21-아세테이트 16,17-아세토나이드
[실시예 25]
11β,17α,21-트리히드록시프레그느-4-엔-3,20-디온
[실시예 26]
11β-17α,21-트리히드록시-6α-메틸프레그느-4-엔-3,20-디온 21-아세테이트
[실시예 27-29]
실시예 3-5,17 및 18의 일반 절차에 따라 중요하지 않은 변형을 시키고 상을하는 9α 할로 스테로이드(I)를 출발물질로 하여 다음 11β-히드록시 스테로이드(II)를 얻는다.
[실시예 27]
6α-플루오로-11β,21-디히드록시-16α-메틸프레그나-1,4-디엔-3,20-디온 21-아세테이트
[실시예 28]
6α-플루오로-11β,16α,17α,21-테트라히드록시프레그나-1,4-디엔-3,20-디온 21-아세테이트 16,17-아세토나이드
[실시예 29]
6α-플루오로-11β,17α,21-트리히드록시프레그나-1,4-디엔-3,20-디온 21-아세테이트
[실시예 30]
11β,17α,21-트리히드록시-6α-메티프레그나-1,4-디엔-3,20-디온 21-아세테이트(II)
9α-브로모-11β,17α,21-트리히드록시-6α-메틸프레그나-1,4-디엔-3,20-디온 21-아세테이트(I)를 출발 물질로 하고 0.10 당량의 염화제이크롬을 사용하는 것을 제외하고 실시예 6의 일반절차에 따라 중요하지 않은 변형을 시켜 상응하는 △9(11)출발물지로 부터 96% 총수율로 표제 화합물을 얻는다. HPLC 상의 보유 시간 및 MMR의 신호는 표제화합물에 적합하다.
[실시예 31]
11β,17α,21-트리히드록시프레그느-4-엔-3,20-디온(II)
9α-브로모-11β,17α,21-히드록시프레그느-4-엔-3,20-디온을 출발물질로 하고 0.10 당량의 염화 크롬을 사용하는 것을 제외하고 실시예 6의 일반절차에 따라 중요하지 않은 변형을 시켜, 상을하는 △9(11) 출발물질로 부터 96% 총수율로 표제화합물을 얻는다. TLC 및 HPIC상에서의 보유 시간은 표제화합물-히드로코르터손의 공지된 샘플에 대한 것과 같다.
[실시예 32]
11β,16α,17α,21-테트라히드록시프레그나-1,4-디엔-3,20-디온 21-아세테이트(II)
DMF-(164.2ℓ)내 9α-브로모-11β,16α,17α,21-테트라히드록시프레그나-1,4-디엔-3,20-디온 21-아세테이트(I, 제조 4.72kg)를 출발물질로 하는 것을 제외하곤 실시예 1의 일반 절차에 따라 중요하지 않은 변형을 시킨 것을 DMF(47kg) 및 DMSO(33.0ℓ)내 염화크롬(5.4kg), 아연가루(6.6kg) 및 티오반산(18.6kg)의 슬러리에 첨가시킨다. 실시예 4의 일반절차에 따라 생성물을 분리시키고 정제시켜 47kg의 표제화합물을 얻는다.
Figure kpo00007
Figure kpo00008
Figure kpo00009
1 0은 9α-할로 스테로이드(I)가 마지막에 첨가되지 않는 반응물질의 이전의 첨가 순서를 말하며 ; R은 9α-할로 스테로이드(I)가 마지막에 첨가되는 첨가의 역 순서를 말한다.
2 물이 없음
3 9α-스테로이드(I)가 15분에 걸쳐 첨가됨.
4 9α-스테로이드(I)가 23분에 걸쳐 첨가됨.
5 9α-스테로이드(I)가 약 1분에 걸쳐 첨가됨.
6. 9α-스테로이드(I)가 9시간에 걸쳐 첨가됨.
7 1당량의 티올, 크롬이 0.1 당량으로 감소됨
8 1.8당량의 티올, 크롬이 0.1 당량으로 감소됨

Claims (2)

  1. (1)R9가 -C1 또는 -Br인 일반식
    Figure kpo00010
    의 9α-할로 스테로이드를 1당량보다 적은 가용성 크롬 이온, 수소 라디칼 급원 및 크롬(III)을 크롬(II)으로 환원시키는 수단과 접촉시키는 것으로 구성되는, 일반식
    Figure kpo00011
    [상기식에서, …은 단일 또는 이중 결합이고; R6은 α-R6-1:β-R6-2(여기서 R6-1및 R6-2중 하나는 -H이고 다른 하나는 -H, -F 또는 -CH3이다.)임]의 11β-히드록시 스테로이드의 제조 방법.
  2. (1) R9가 -C1 또는-Br인 일반식
    Figure kpo00012
    의 9α-할로 스테로이드를 가요성 크롬 이온의 혼합물, 수소 라디칼 급원 및 크롬(III)을 크롬(II)로 환원시키는 수단에 첨가하는 것으로 구성되는, 일반식
    Figure kpo00013
    [상기식에서, …은 단일 또는 이중 결합이고 ; R6는 α-R6-1: :β-R6-2(여기서 R6-1및 R6-2중 하나는 -H이고 다른 하나는 -H,-F 또는 -CH3이다.)임)의 11β-히드록시 스테로이드의 제조 방법.
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Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU203562B (en) * 1989-03-09 1991-08-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing new steroide diols and pharmaceutical compositions containing them
EP0614463B1 (en) * 1991-11-22 2003-02-12 Alcon Laboratories, Inc. Angiostatic steroids
CN101397324B (zh) * 2007-09-29 2012-08-08 天津药业研究院有限公司 泼尼松龙及其衍生物的制备
CN102746357A (zh) * 2011-04-22 2012-10-24 天津金耀集团有限公司 一种还原甾体的合成工艺
CN102617686A (zh) * 2012-03-16 2012-08-01 浙江凯迪药业有限公司 一种泼尼松的制备方法
CN103724384B (zh) * 2012-10-10 2016-04-20 河南利华制药有限公司 一种醋酸可的松的制备方法
CN104610407B (zh) * 2015-01-27 2016-08-17 湖南新合新生物医药有限公司 醋酸氢化可的松的精制方法
WO2016120891A1 (en) 2015-01-30 2016-08-04 Coral Drugs Pvt. Ltd. Novel process for preparation of glucocorticoid steroids
CN106866765B (zh) * 2016-12-12 2019-01-15 河南利华制药有限公司 一种醋酸可的松的制备方法
CN107400153B (zh) * 2017-04-23 2019-08-27 浙江仙琚制药股份有限公司 一种醋酸氢化可的松的制备方法
CN108059647B (zh) * 2018-01-24 2020-10-20 重庆华邦胜凯制药有限公司 一种二丙酸阿氯米松中间体11-β羟基孕甾的合成方法
CN111018932B (zh) * 2019-11-28 2021-07-02 奥锐特药业股份有限公司 一种甾体化合物9-位脱卤的方法
CN111253457B (zh) * 2020-03-20 2021-03-19 浙江神洲药业有限公司 一种制备16α-羟基泼尼松龙的方法
CN111518151B (zh) * 2020-04-27 2021-03-02 浙江神洲药业有限公司 一种高纯度氢化可的松的制备方法
CN112375114A (zh) * 2020-11-12 2021-02-19 湖南新合新生物医药有限公司 醋酸泼尼松龙的制备方法
CN114213494B (zh) * 2022-01-06 2023-06-02 江苏远大仙乐药业有限公司 帕拉米松乙酸酯及帕拉米松的制备方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL128202C (ko) * 1964-01-21
US4304727A (en) * 1980-12-05 1981-12-08 The Upjohn Company 9α-Debromination

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