EP0187847A1 - VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON 6$g(A)-METHYLSTEROIDEN - Google Patents

VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON 6$g(A)-METHYLSTEROIDEN

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EP0187847A1
EP0187847A1 EP19850903811 EP85903811A EP0187847A1 EP 0187847 A1 EP0187847 A1 EP 0187847A1 EP 19850903811 EP19850903811 EP 19850903811 EP 85903811 A EP85903811 A EP 85903811A EP 0187847 A1 EP0187847 A1 EP 0187847A1
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EP
European Patent Office
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methyl
dione
hydroxy
general formula
group
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP19850903811
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English (en)
French (fr)
Inventor
Klaus Annen
Helmut Hofmeister
Henry Laurent
Rudolf Wiechert
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Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
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Publication date
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Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0003—Androstane derivatives
    • C07J1/0011—Androstane derivatives substituted in position 17 by a keto group
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    • C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
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    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
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    • C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
    • C07J5/0053—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
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    • C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
    • C07J7/001—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group
    • C07J7/004—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa
    • C07J7/0045—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa not substituted in position 16

Definitions

  • the invention relates to the object characterized in the claims.
  • the cyanohydrins of the general formula I required for the first reaction step of the process according to the invention preferably carry, as lower alkyl groups R 1 and R 2, those which have 1 to 4 carbon atoms.
  • Examples of cyanohydrins which may be mentioned are: 2-hydroxy-2-methyl-butanenitrile, 2-ethyl-2-hydroxy-butanenitrile, 1-hydroxycyclopentane carbonitrile, 1-hydroxy-cyclohexane carbonitrile and in particular 2-hydroxy-2-methyl nitrile propane nitrile.
  • the reaction step is carried out in the presence of an excess of cyanohydrin.
  • about 2 to 5 moles of cyanohydrin are used to convert one mole of steroid of the general formula I.
  • This reaction step is preferably carried out in water-containing lower alcohol (methanol, ethanol, isopropane ⁇ l etc.) as a solvent in the presence of basic catalysts (sodium hydroxide solution, potassium hydroxide solution etc.) at a pH of preferably 7.5 to 11 and a reaction temperature of preferably 10 to 60 ° C carried out, with the reaction mixture metered in as much water that only the desired process from the initially formed isomer mixture product crystallized.
  • the optimal reaction conditions are determined using the usual preliminary tests.
  • the subsequent reaction of the steroids of the general formula I a with the organometallic compounds of the general formula IV is carried out under conditions which are well known to the person skilled in the art. (See, for example, John Fried and John A. Edwards: Organic Reactions in Steroid Chemistry, van Nostrand Reinhold Company, New York, 1972, Vol. II, page 132 ff).
  • the 3-oxo group and the hydroxy groups present are protected in a conventional manner before the reaction is carried out.
  • the 3-oxo group can be protected, for example, by ketalization with an alkanediol containing 2 to 6 carbon atoms (glycol, 2,2-dimethyl-1,3-propanediol, etc.) or o-diphenol.
  • the reaction is carried out by reacting the reactants in an inert solvent (for example chlorinated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloroethane, 1,1,2,2 tetrachlorethylene etc.) in the presence of acids (p-toluenesulfonic acid, sulfuric acid, hydrochloric acid) etc.) and dehydrating agents (for example, trialkyl orthoformate such as trimethoxymethane or trieth ⁇ xymethane).
  • an inert solvent for example chlorinated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloroethane, 1,1,2,2 tetrachlorethylene etc.
  • acids p-toluenesulfonic acid, sulfuric acid, hydrochloric acid
  • dehydrating agents for example, trialkyl orthoformate such as trimethoxymethane or trieth ⁇ xymethane.
  • the intermediate protection of the hydroxyl groups is expediently carried out by the compounds of the general formula I a with an alkyl vinyl ether with 2 to 8 carbon atoms in the alkyl radical, with 3,4-dihydro-2H-pyran with alkyl bromomethyl ether with 1 to 6 carbon atoms in the alkyl st or with dialkcxymethane with 1 to 6 carbon atoms in implement any alkoxy radical under the conditions of US Pat. No. 4,2 07,316.
  • the compound of general formula V thus obtained can be brominated in the 21-position in a manner known per se and the bromine atom can be exchanged for an acyloxy radical having 2 to 6 carbon atoms (preferably the acet ⁇ oxy radical) (see, for example, J. Fried and JA Edwards: Organic Reactions in Steroid Chemistry, vari Nostrand Reinhold Comp., New York, 1972, Vol 2, page 160 ff, 179 ff, 204 ff, 209 ff and 223 ff).
  • the compound of the formula V is converted into the corresponding enamine salt in a lower alcohol (methanol, ethanol, propanol or isopropanol) using mineral acids (hydrochloric acid, sulfuric acid, perchloric acid etc.) and the latter is brominated using an alcoholic bromine solution.
  • An excess of bromine in the reaction mixture should be avoided as far as possible during this reaction.
  • the 21-bromine atom is exchanged directly for the 1-oxoalkyloxy radical by reaction with an alkali metal salt of an alkane carboxylic acid having 2 to 6 carbon atoms (preferably sodium acetate or potassium acetate).
  • the compounds of the general formula Ib can also be iodinated directly by means of iodine in the 21-position and this iodine exchanged for the 1-oxoalkyloxy radical.
  • the starting compounds for the process according to the invention can be synthesized as follows, for example:
  • a mixture of 1.0 g of phosphorus pentoxide and 7.5 g of silica gel is added in portions to 35 ml of anhydrous methylene chloride and 22.5 ml of methylal at room temperature. The mixture is stirred for 3 days at room temperature and a further 11 ml of methylal, 500 mg of phosphorus pentoxide and 3.75 g of silica gel are added. After a further 2 days, the reaction mixture is filtered off with suction, the residue is washed thoroughly with methylene chloride and concentrated to dryness in vacuo. The crude product is purified on 350 g of silica gel using a hexane-ethyl acetate gradient (0-50% ethyl acetate). This gives 3.6 g of 6-methylene-4,9-andr ⁇ stadien-3,17-dione. Melting point 166-167 ° C.
  • the crude product is purified on 1.5 kg of silica gel with a hexane-ethyl acetate: 12.0 g of 6 ⁇ -ethyl 1-4.9 (11) -androstadiene-3.17-dione are obtained. Melting point 197-197 ° C. a) 15 ml of trifluoroacetic anhydride are added dropwise at -10 ° C. to 25.0 g of 11 ⁇ -hydroxy-4-androstene-3,17-dione in 120 ml of pyridine. The reaction mixture is precipitated in ice-water, the precipitated product is suction filtered, dissolved in methylene chloride, washed with water and dried over sodium sulfate. The crude product is chromatographed on silica gel using an acetone-hexane gradient. 19.6 g of 11-trifluoroacetoxy-4-androsten-3,17-dione are obtained as a foam.
  • Tetrahydrofuran, 12.7 ml of butyl vinyl ether and then 20.0 g of 17ß-cyano-3,3- (2,2-dimethylpropan-1,3-dioxy) -6-methyl5,9 (11) -androstadien-17 ⁇ -ol are added.
  • the mixture is 20 min at room temp. stirred and 100 ml of methyl lithium (1 M) was added dropwise.
  • the reaction solution is stirred for 2 hours at room temperature, 80 ml of glacial acetic acid and 40 ml of water are added, and the mixture is heated to 110 ° C. for 2 hours. After stirring in a solution of 70.0 g of sodium carbonate in 2 l of water, the crystallization of 17-hydroxy-6 ⁇ -methyl-4,9 (11) -pregnadiene3,20-dione begins.
  • the product obtained is stirred in a mixture of 70 ml of acetone, 1 ml of water and 0.3 ml of glacial acetic acid with 30.0 g of potassium acetate under reflux.
  • the reaction product is placed in ice water after 2 h.
  • the precipitated product is filtered off, dissolved in methylene chloride, washed with water and dried over sodium sulfate.
  • 2.3 g of 21-acetoxy-11 ⁇ , 17-dihydroxy6 ⁇ -methyl-4-p rain -3, 20-dione are obtained.
  • 4-pregnen-3,20-dione is suspended in 120 ml of methanol and refluxed for 1 h with a mixture of 5 ml of 0.1 M aqueous sodium acetate solution and 4.3 ml of 0.1 N aqueous acetic acid. The mixture is concentrated until cloudy, poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic phase is washed with water, dried over sodium sulfate and i. Vac. evaporated to dryness. The crude product is purified on silica gel using a hexane-acetone gradient. Yield 3.8 g of 17-butyryloxy-11 ⁇ , 21dihydroxy-6 ⁇ -methyl-4-pregnen-3,20-dione.

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Description

Verfahren zur Herstel lung von 6α-Methylsteroiden
Die Erfindung betrifft den in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
Das 11ß,17α,21-Trihydroxy-6α-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion (= Methylprednisolon) ist seit langem bekannt und ist Wirkstoff zahlreicher Arzneimittelspezialitäten. Seit einiger Zeit finden auch Ester dieser Verbindung und solche des analogen Hydrocortison-Derivats zunehmend Beachtung (Europäische Patentanmeldungen 54 786, 72 200, 95 894). Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht es, diese Verbindungen auf wesentlich einfachere Weise zu synthetisieren, als dies nach den vorbekannten Verfahren möglich ist.
Die für den ersten Reaktionsschritt des erfindungsgemäßen Verfahrens benötigten Cyanhydrine der allgemeinen Formel I tragen als niedere Alkylgruppen R1 und R2 vorzugsweise solche, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome tragen. Als Cyanhydrine seien beispielsveise genannt: Das 2-Hydroxy-2-methyl-butannitril, das 2-Ethyl-2-hydroxy-butannitril, das 1-Hydroxycyclopentancarbonitril, das 1-Hydroxy-cyclohexancarbonitril und insbesondere das 2-Hydroxy-2-methyl-propannitril. Der Reaktionsschritt wird in Gegenwart eines Überschusses an Cyanhydrin durchgeführt. Zweckmäßigerweise verwendet man etwa 2 bis 5 Mol Cyanhydrin zur Umsetzung eines Mols Steroid der allgemeinen Formel I.
Dieser Reaktionsschritt wird vorzugsweise in wasserhaltigem niederen Alkohol (Methanol, Ethanol, Isopropanαl etc.) als Lösungsmittel in Gegenwart basischer Katalysatoren (Natronlauge, Kalilauge etc.) bei einem pH-Wert von vorzugsweise 7,5 bis 11 und einer Reaktionstemperatur von vorzugsweise 10 bis 60° C durchgeführt, wobei man der Reaktionsmischung soviel Wasser zudosiert, daß aus dem primär gebildeten Isomerengemisch nur das gewünschte Verfahrens produkt auskristallisiert. Die optimalen Reaktionsbedingungen werden mittels der üblichen Vorversuche ermittelt.
Die gewünschtenfalls folgende Umsetzung der Steroide der allgemeinen Formel I a mit den metallorganischen Verbindungen der allgemeinen Formel IV erfolgt unter Bedingungen, wie sie dem Fachmann wohlbekannt sind. (Siehe beispielsweise John Fried and John A. Edwards: Organic Reactions in Steroid Chemistry, van Nostrand Reinhold Company, New York, 1972, Vol. II, Seite 132 ff). Vor Durchführung der Reaktion wird die 3-Oxogruppe und die vorhandenen Hydroxygruppen in üblicher Weise geschützt.
Der Schutz der 3-Oxogruppe kann beispielsweise durch Ketalisierung mit einem 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkandiol (Glykol, 2,2-Dimethyl-1,3-propandiol. etc.) oder o-Diphenol erfolgen. Konventionellerweise führt man die Reaktion in der Weise aus, daß man die Reaktionspartner in einem inerten Lösungsmittel (beispielsweise chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, Trichlorethan, 1,1,2,2Tetrachlorethylen etc.) in Gegenwart von Säuren (p-Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure, Salzsäure etc.) und wasserentziehenden Agentien (beispielsweise Orthoameisensäuretrialkylester wie Trimethoxymethan oder Triethαxymethan) umsetzt.
Der intermediäre Schutz der Hydroxygruppen erfolgt zweckmäßigerweise, indem man die Verbindungen der allgemeinen Formel I a mit einem Alky lviny lether mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, mit 3,4-Dihydro-2H-pyran mit AlkyIbromethylether mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alky lre st oder mit Dialkcxymethan mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in jedem Alkoxyrest unter den Bedingungen der US-Patentschrift 42 07 316 umsetzt.
Die sich anschließende Umsetzung mit einer metallorganischen
Verbindung der allgemeinen Formel IV erfolgt ebenfalls unter den Bedingungen, wie sie dem Fachmann wohlbekannt sind (siehe beispielsweise J. Fried and J.A. Edwards: Nostrand
Reinhold Comp., New York, 1972, Vol 2, Seite 132 ff). Nach erfolgter Reaktion werden die Schutzgruppen zweckmäßigerweise mittels saurer Hydrolyse abgespalten.
Die sich gegebenenfalls anschließende Umsetzung der Steroide der allgemeinen Formel I b mit Pyrrolidin erfolgt ebenfalls unter Bedingungen, die dem Fachmann wohlbekannt sind (siehe beispielsweise J. Fried and J.A. Edwards: Organic Reactions in Steroid Chemistry, van Nostrand Reinhold Comp. New York, 1972, Vol 1, Seite 377 ff).
Die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel V kann in an sich bekannter Weise in 21-Position bromiert und das Bromatom gegen einen Acyloxyrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen (vorzugsweise den Acetαxyrest) ausgetauscht werden (siehe beispielsweise J. Fried and J.A. Edwards: Organic Reactions in Steroid Chemistry, vari Nostrand Reinhold Comp., New York, 1972, Vol 2, Seite 160 ff, 179 ff, 204 ff, 209 ff und 223 ff). In einer bevorzugten Ausführungsform wird die Verbindung der Formel V in einem niederen Alkohol (Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol) mittels Mineralsäuren (Salzsäure, Schwefelsäure, Perchlorsäure etc.) in das entsprechende Enaminsalz überführt, und dieses mittels alkoholischer Brom-Lösung bromiert. Während dieser Umsetzung ist ein Überschuß von Brom im Reaktionsgemisch möglichst zu vermeiden. Nach erfolgter Bromierung kann das 21-Bromatom direkt durch Umsetzung mit einem Alkalimetallsalz einer Alkancarbonsäure mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen (vorzugsweise Natriumacetat oder Kaliumacetat) gegen den 1-Oxoalkyloxyrest ausgetauscht werden.
Andererseits kann man die Verbindungen der allgemeinen Formel I b auch direkt mittels Jod in der 21-Position jodieren und dieses Jod gegen den 1-Oxoalkyloxyrest austauschen.
Die Ausgangsverbindungen für das erfindungsgemäße Verfahren können beispielsweise wie folgt synthetisiert werden:
la) Eine Lösung von 5,0 g 4,9-Androstadien-3,17-dion in
35 ml wasserfreiem Methylenchlorid und 22,5 ml Methylal wird bei Raumtemperatur mit einem Gemisch aus 1,0 g Phosphorpentoxid und 7,5 g Kieselgel portionsweise versetzt. Man rührt 3 Tage bei Raumtemperatur und fügt weitere 11 ml Methylal, 500 mg Phosphorpentoxid und 3,75 g Kieselgel hinzu. Nach weiteren 2 Tagen saugt man das Reaktionsgemisch ab, wäscht den Rückstand gründlich mit Methylenchlorid und engt im Vakuum zur Trockne ein. Das Rohprodukt wird an 350 g Kieselgel mit einem Hexan-Essigester Gradienten (0-50 % Essigester) gureinigt. Man erhält so 3,6 g 6-Methylen-4,9-andrαstadien-3,17-dion. Schmelzpunkt 166-167° C.
lb) Eine Suspension von 1,5 g Palladium/Aktivkohle in 80 ml Ethanol und 60 ml Cyclohexen wird 1 Stunde bei 80° C Badtemperatur gerührt und nach Zugabe von 15,0 g 6-Methylen4,9 (11)-androstadien-3,17-dion 12 Stunden unter Rühren erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der Katalysator abgesaugt, mit Methylenchlorid gewaschen und die vereinigten Filtrate mit 100 ml konz. Salzsäure 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Man engt die Reaktionslösung auf 1/3 ihres Volumens ein, gibt auf Eiswasser und arbeitet wie üblich auf. Das Rohprodukt wird an 1,5 kg Kieselgel mit einem Hexan-Essigester gereinigt: Man erhält 12,0 g 6α-Hethy 1-4,9 (11)-androstadien-3,17-dion. Schmelzpunkt 197-197° C. a) Zu 25,0 g 11ß-Hydroxy-4-androsten-3,17-dion in 120 ml Pyridin werden bei -10° C tropfenweise 15 ml Trifluoressigsäureanhydrid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird in Eis-Wasser ausgefällt, das ausgefallene Produkt abgesaugt, in Methylenchlorid gelöst, mit Wasser gewaschen, und über Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wird an Kieselgel mit einem AcetonHexan-Gradienten chromatographiert. Man erhält 19,6 g 11ßtrifluoracetoxy-4-androsten-3,17-dion als Schaum.
2b) Zu einer Suspension von 5,0 g Natriumacetat in 75 ml Chloroform und 100 ml Formaldehyddiethylacetal gibt man 10 ml Phosphorylchlorid und rührt bei 70° C. Nach 1 Stunde tropft man 5,0 g 11ß-Trifluoracetoxy-4-androsten-3,17-dion in 75 ml Chloroform zu und läßt.18 Stunden bei 70° C rühren. Nach dem Abkühlen versetzt man das Reaktionsgemisch vorsichtig mit Natriumcarbonat bis die wässrige Phase alkalisch ist. Die organische Phase wird mit Wasser neutral gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Man erhält 3,1 g 6Methylen-11ß-trifluoracetoxy-4-androsten-3,17-dion, die in 60 ml Methanol mit 4,5 ml Triethylamin bei Raumtemperatur gerührt werden. Nach 10 Stunden engt man die Lösung im Vakuum ein und chromatographiert das Rohprodukt an Kieselgel mit einem Aceton-Methylenchlorid-Gradienten. Man erhält 2,4 g 11ß-Hydroxy-6-methylen-4-androsten-3,17-dion.
2c) 12,6 g 11 ß-Hydroxy-6-methylen-4-androsten-3,17-dion werden analog Vorschrift 1 b mit Palladium/Aktivkohle in Ethanol und Cyclohexen umgesetzt. Es werden nach Chromatαgraphieren des Rohproduktes an Kieselgel mit einem Hexan-Aceton-Gradienten 9,7 g 11ß-Hydroxy-6α-methyl-4-andrαsten-3,17-dion erhalten. Schmelzpunkt 231-232° C. Die erhaltenen Verfahrensprodukte und ihre Verwendung als Zwischenprodukte zur Synthese pharmakologisch wirksamer Kortikoide sind bekannt.
Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele dienen zur Erläuterung des erfindungsgemäßen Verfahrens und der Anwendung der erhaltenen Verfahrensprodukte.
A. Beispiele betreffend das erfindungsgemäße Verfahren,
Beispiel 1
a)10.0 g 6α-Methyl-4,9(11)-androstadien-3,17-dion werden in 80 ml Methanol unter Zusatz von 5.0 ml Wasser und 10.0 ml Acetoncyanhydrin suspendiert. Das Gemisch wird unter Rühren auf eine Temperatur von 35-40°C gebracht. Durch Zusatz einer Base (oder Basengemisches) wird der pH-Wert des Reaktionsgemisches auf pH 8.7 bis 9.0 eingestellt. Es erfolgt langsame Auflösung des Steroidketons. Nach etwa 2 h setzt Kristallisation ein. Man gibt nach weiteren 2 h 15 ml Wasser zu, rührt eine weiter Stunde, läßt das Reaktionsgemisch über Nacht stehen, gibt dann 100 ml Wasser zu und kühlt auf +15°C ab. Das Kristallisat wird abgesaugt und nacheinander mit 5proz. Kaliumhydrogenphosphatlösung und Wasser gewaschen und getrocknet.
Man erhält so das 17ß-Cyano-17α-hydroxy-6α-meϊhyl-4,9(11)androstadien-3-on.
b) Eine Lösung von 20.0 g 17ß-Cyano-17α-hydroxy-6α-methyl-4,9(11) androstadien-3-on in 0.5 1 Methylenchlorid wird nach Zusatz von 20.0 g 2,2-Dimethyl-1,3-propandiol, 26.0 ml Orthoameisensäuretriethylester und 250 mg p-Toluolsulfonsäure 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Verdünnen mit Methylenchlorid wird die Reaktionslösung mit einer NatriumhydrogencarbonatLö s u ng gewa s ch en , übe r Nat r i ums u l fa t get rocknet u nd i.Vak. eingeengt. Das Rohprodukt wird an 350 g Kieselgel mit einem Hexan-Aceton-Gradienten gereinigt. Man isoliert 20.6 g 17ß-Cyano-3,3-(2,2-dimethylpropan-1,3-dioxy)-6-methy 1-5 ,9(11) androstadien-17α-ol. c) Zu einer 0.2proz. Lösung von p-Toluolsulfonsäure in 30 ml
Tetrahydrofuran werden 12.7 ml Butyl vinylether und anschließend 20.0 g 17ß-Cyano-3,3-(2,2-dimethylpropan-1,3-dioxy)-6-methyl5,9(11)-androstadien-17α-ol hinzugefügt. Das Gemisch wird 20 min bei Raumtemp. gerührt und tropfenweise mit 100 ml Methyllithium (1 M) versetzt. Man rührt die Reaktionslösung 2 h bei Raumtemp., fügt 80 ml Eisessig und 40 ml Wasser hinzu und erhitzt das Gemisch 2 h auf 110°C. Nach dem Einrühren einer Lösung von 70.0 g Natriumcarbonat in 2 1 Wasser beginnt die Kristallisation des 17-Hydroxy-6α-methyl-4,9(11)-pregnadien3,20-dion.
d)Eine Suspension von 15.0 g 17α-Hydroxy-6α-methyl-4,9(11)pregnadien-3,20-dion in 120 ml Methanol wird unter Argon auf +56°C Innentemperatur erwärmt und mit 60 ml Pyrrolidin versetzt. Dabei geht die Suspension in Lösung und fällt nach ca. 2 min wieder aus. Man rührt 1 h bei 56°C weiter, überführt das Reaktionsgemisch in ein- Becherglas und rührt 1 h bei 0°C nach. Man saugt den Feststoff ab, wäscht mit wenig kaltem Methanol und viel Hexan nach und trocknet den Rückstand bei 30°C im Vakuumtrockenschrank. Ausbeute 18.5 g 17-Hydroxy-6-methyl-3(N-pyrrolidinyl)-3,5-pregnadien-20-on.
e)Eine Suspension von 18.5 g 17α-Hydroxy-6-methyl-3-(N-pyrroIidinyI 3,5-pregnadien-20-on in 270 ml Methanol wird bei Raumtemp. mit 4.2 ml Perchlorsäure versetzt, das Reaktionsgemisch auf eine Innentemperatur von 65°C erwärmt und anschließend auf 18-20°C abgekühlt und
5 min bei 20°C nachgerührt. Man tropft nun eine Lösung von 2.8 ml Brom in 37 ml Methanol derart zu, daß kein gelber Niederschlag ausfällt und die Lösung klar bleibt. Es sollte immer Entfärbung eintreten. Nach weiteren 15 min wird bei 20°C eine Lösung von 8.4 g Kai iumcarbonat in 37 ml Wasser tropfenweise zugesetzt, wobei sich die Lösung verdickt. Man rührt 1 h bei 20°C weiter, wobei der pH-Wert zwischen 9 und 10 liegen sollte. Beim langsamen Zutropfen von 3.3 ml Eisessig tritt Schaumbildung auf und nach 5 minütigem Rühren beträgt der pH-Wert 7. Nach vorsichtiger Zugabe von 31.6 g Kaliumacetat wird 1.5 h bei 50°C gerührt, das Gemisch bei 50°C konzentriert und auf eine Eiswasser-Kochsalz-Lösung gegeben. Man arbeitet wie üblich auf und isoliert nach Säulenchromatographie 12.6 g 21-Acetoxy-17-hydroxy-6α-methy1-4,9(11)-pregnadien-3,20-dion.
Beispiel 2
a) 8,0 g 11ß-Hydroxy-6α-methyl-4-androsten-3,17-dion werden analog Beispiel 1 a umgesetzt. Es werden 7,4 g 17ß-Cyano11ß,17α-dihydroxy-6α-methyl-4-androsten-3-on erhalten.
b) Aus 7,0 g 17ß-Cyano-11ß,17α-dihydroxy-6α-methyl-4-androsten3-on erhält man analog Beispiel 1 b 7,1 g 17ß-Cyano-3,3(2,2-dimethylpropan-1,3-dioxy)-6-methyl-5-androstenllß, 17o-diol.
c) Aus 6,0 g 17ß-Cyano-3,3-(2,2-dimethylpropan-1,3-dioxy)6-meihyl-5-andrusten-113,17α-diol werden analog. Beispiel 1c 5,8 g 11ß,17-Dihydroxy-6α-methyl-4-pregnen-3,20-dior. erhalten.
d ) Zu 4.0 g gepulvertem Calclumchlorid in 40 ml Methanol gibt man 4.0 g 11ß, 17-Dihydroxy-6α-methyl-4-pregnen-3,20-dion. Die Suspension wird bei 30°C mit einer Lösung von 4.0 g Calclumchlorid und 6.0 g Iod in 40 ml Methanol tropfenweise versetzt. Nach etwa 2 h (die Lösung ist entfärbt) wird das Reaktionsgemisch bei Raumtemp. mit Methylenchlorid verdünnt, mit Thiosulfatlösung und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das erhaltene Produkt wird in einem Gemisch aus 70 ml Aceton, 1 ml Wasser und 0.3 ml Eisessig mit 30.0 g Kaliumacetat unter Rückfluß gerührt. Das Reaktionsprodukt wird nach 2 h in Eiswasser gegeben. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, in Methylenchlorid gelöst, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Chromatographieren des Rohproduktes mit einem Hexan-Aceton-Gradienten werden 2.3 g 21 -Acetoxy-11ß, 17-dihydroxy6α-methyl-4-p regnen -3 ,20-dion erhalten. B. Beispiele betreffend die gewerbliche Verwertbarkeit der Verfahrensprodukte
Beispiel 1
a) Eine Suspension von 50.0 g 21-Acetoxy-17α-hydroxy-6α-methyl4,9(11)-pregnadien-3,20-dion in 625 ml Diethylenglykoldimethylether wird mit 74.0 g N,N-Dimethylaminopyridin und 74 ml Buttersäureanhydrid 23 h bei 80°C Badtemp. gerührt. Nach dem Verdünnen mit Methylenchlorid wäscht man die Reaktionslösung mit 2 N Salzsäure und unterwirft sie einer Wasserdampfdestillation. Man nimmt das Gemisch in Methylenchlorid auf und arbeitet wie üblich auf. Das Rohprodukt wird an 3.5 kg Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten gereinigt. Ausbeute 43.5 g 21-Acetoxy17α-butyryloxy-6α-methyl-4,9(11)-pregnadien-3,20-dion.
Fp.: 200-201°C.
b) Eine Lösung von 5.0 g 21-Acetoxy-17α-butyryloxy-6α-methyl4,9(11)-pregnadien-3,20-dion in 80 ml Dioxan und 5 ml Wasser wird nach Zugabe von 3.8 g N-Bromsuccinimid bei 20°C tropfenweise mit einer Lösung von 0.4 ml 70proz. Perchlorsäure in 6 ml Wasser versetzt. Man rührt 1 h bei 20°C Innentemperatur weiter, kühlt auf 15°C herunter und neutralisiert tropfenweise mit einer Lösung aus 16.0 g Natriumacetat und 10.0 g Natriumsulfit in
97 ml Wasser. Dabei darf die Innentemperatur 23°C nicht überschreiten. Nach Zugabe von 50 ml Methanol wird das Reaktionsgemisch 15 min bei Raumtemperatur und nach Zugabe von 200 ml Wasser 3 h bei 0°C weitergerührt. Schließlich saugt man den Niederschlag ab, wäscht den Rückstand mit Wasser und trocknet bei 70°C im Vakuumtrockenschrank. Das Rohprodukt wird aus Aceton/Hexan umkristallisiert. Man isoliert 4.2 g 21-Acetoxy9α-brom-17-butyryloxy-11ß-hydroxy-5α-methyl-4-pregnen-3,20-dion. c) 3.3 g 21-Acetoxy-9α-brom-11ß-hydroxy-6α-methyl-4-pregnen-3,20dion werden in 70 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst und nach Zugabe von 11 ml Tributylzinnhydrid und 30.0 mg Azobisisobutyronitril 2 h refluxiert. Man engt i. Vak. ein und reinigt den Rückstand an 500 g Kieselgel mit einem Hexan-EssigesterGradienten. Ausbeute 1.9 g 21-Acetoxy-17α-butyryloxy-11ß-hydroxy6α-methyl-4-pregnen-3,20-dion.
Beispiel 2
a) Eine Lösung von 9.5 g 21-Acetoxy-17-hydroxy-6α-methyl-4,9pregnadϊen-3, 20-dion in 475 ml Dioxan wird mit 9.5 g Dichlordicyanobenzochinon 15 h refluxiert. Nach dem Abkühlen und Abfiltrieren engt man das Filtrat zur Trockne ein. Das Rohprodukt wird an 750 g Kieselgel mit einem Hexan-EssigesterGradienten gereinigt. Rohausbeute 6.1 g 21-Acetoxy-17-hydroxy6α-methyl-1,4,9-pregnatrien-3,20-dion, die in 20 ml siedendem Ethanol tropfenweise mit einer Lösung von 5.73 g Na2S2O5 in 8 ml Wasser behandelt werden. Nach 2 h wird das Reaktionsgemisch in der Weise destilliert, daß das Volumen in der Destillationsblase durch Wasserzufuhr erhalten bleibt und das Brückenthermometer 99°C anzeigt. Man kühlt die Destillationsblase auf -20°C ab, filtriert ab, wäscht den Rückstand gründlich mit Wasser und löst ihn in Methylenchlorid. Die organische Lösung wird nach dem Trocknen über eine Kieselgelschicht filtriert und anschließend eingeengt. Ausbeute 4.7 g. b) Eine Suspension von 11.0 g 21-Acetoxy-17.-hydroxy-6α-methyl1,4,9-pregnatrien-3,20-dion in 140 ml Propionsäure wird auf 0°C abgekühlt und nach dem Zutropfen von 50 ml Trif luoressigsäureanhydrid 2 h bei Raumtemp. gerührt. Nach der Eiswasser-KochsalzFällung filtriert man ab und arbeitet wie üblich auf. Das Rohprodukt wird an Kieselgel mit einem Hexan-Essigester-Gradienten gereinigt. Ausbeute 9.8 g 21-Acetσxy-6α-methyl-17-propionyloxy1,4,9-pregnatrien-3,20-dion.
c) 5.0 g 21-Acetoxy-6α-methyl-17-propionyloxy-1,4,9-pregnatrien3,20-dion werden in 60 ml Dioxan gelöst und nach Zugabe yon 5.0 g N-Bromsuccinimid tropfenweise mit 150 ml einer 10proz. Perchlorsäure versetzt. Man rührt 0.5 h bei Raumtemp., gibt auf Eiswasser und arbeitet wie üblich auf. Man isoliert 5.5 g 2,-Acetααy-9α-brom-11ß-hydroxy-5α-methyl-17-propionyloxy-1,4pregnadien-3,20-dion.
d)
Analog Beispiel 8 werden 5.0 g 21-Acetoxy-9α-brom-11ß-hydroxy6α-methyl-17α-propionyloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion mit Tributylzinnhydrid debromiert, aufgearbeitet und gereinigt. Man isoliert
2.3 g 21-Acetoxy-11ß-hydroxy-6α-methyl-17-propionyloxy-1,4pregnadien-3,20-dion. B eis pi el 3
a) Eine Lösung von 7.0 g 21-Acetoxy-11ß,17-dihydroxy-6α-methyl-4pregnen-3,20-dion in 80 ml methanolischer 0.2 N Kaliumhydroxidlösung wird 40 min bei 0°C gerührt. Man neutralisiert mit 10proz. Essigsäure und erhält nach der Eiswasserfällung und Aufarbeitung ein Rohprodukt, das an Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten gereinigt wird. Ausbeute 4.9 g 11ß,17,21-Trihydroxy-6α-methyl-4-pregnen-3,20-dion.
b) 4.2 g 11ß,17,21-Trihydroxy-6α-methyl-4-pregnen-3,20-dion und 420 mg Pyridiniumtoluolsulfonat werden in 200 ml Methyl-tbutylether (Driveron S) unter Argon suspendiert. Bei einer
Innentemperatur von 58°C werden 50 ml Driveron S abdestilliert, der Ansatz auf 40°C abgekühlt, mit 10 ml Orthobuttersäuretriethylester versetzt und anschließend 2 h am Rückfluß gekocht, so daß keine ungelösten Bestandteile mehr vorhanden sind. Man fügt 5 ml Pyridin hinzu und engt die Lösung ein. Man erhält
17,21-(1-Ethoxybutylidendioxy)-11ß-hydroxy-6α-methyl-4-pregnen¬
3,20-dion als Öl.
Das rohe 17,21-(1-Ethoxybutylidendioxy)-11ß-hydroxy-6α-methyl¬
4-pregnen-3,20-dion wird in 120 ml Methanol suspendiert und mit einem Gemisch aus 5 ml 0.1 M wäßriger Natriumacetat-Lösung und 4.3 ml 0.1 N wäßriger Essigsäure 1 h refluxiert. Man engt bis zur Trübung ein, gibt auf Wasser und extrahiert mit Essigester. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. zur Trockne eingedampft. Das Rohprodukt wird an Kieselgel mit einem Hexan-AcetonGradienten gereinigt. Ausbeute 3.8 g 17-Butyryloxy-11ß,21dihydroxy-6α-methyl-4-pregnen-3,20-dion. Eine Lösung von 3.2 g 17 -Butyryloxy-11ß,21-dihydroxy-6α-methyl4-pregnen-3,20-dion in 32 ml Pyridin und 16 ml Essigsäureanhydrid wird 1 h bei Raumtemp. gerührt. Nach Eiswasserfällung und üblicher Aufarbeitung isoliert man 3.4 g 21-Acetoxy-17-butyryloxy-11ßhydroxy-6α-methyl-4-pregnen-3,20-dion.

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von 6α-Methylsteroiden der allgemeinen Formel I
worin
X eine Hydroxygruppe und Y ein Wasserstoffatom, oder
X und Y gemeinsam eine Kohlenstoff-Kohlenstcffbindung bedeuten und
R1 eine Cyangruppe, eine Acetylgruppe oder eine Alkanoyloxy-acetylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen im
Acylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein
Steroid der allgemeinen Formel II
CH.
worin
X und Y die obengenannte Bedeutung besitzen in Gegenwart von Basen mit einem Cyanhydrin der allgemeinen Formel III
worin
R2 und R3 niedere Alkylgruppen oder gemeinsam eine Tetramethylengruppe oder eine Pentamethylengruppe darstellen umsetzt, gewünschtenfalls das erhaltene Steroid der allgemeinen Formel I a
worin
X und Y die obengenannte Bedeutung besitzen nach intermediärem Schutz der Keto- und Hy droxygruppe mit einer metallorganischen Verbindung der allgemeinen Formel IV
Me-CH3 (IV)
worin
Me ein Alkalimetallatom oder einen Magnesiumhalogenidrest bedeutet, umsetzt, gewünschtenfalls das erhaltene Steroid der allgemeinen Formel Ib
worin
X und Y die obengenannte Bedeutung besitzen, mit Pyrrolidin zur Verbindung der allgemeinen Formel V
worin
X und Y die obengenannte Bedeutung besitzen umsetzt, und gewünschtenfalls dieses in der 21-Position bromiert, das Brom gegen einen 1-Oxoalky lrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen austauscht und die Schutzgruppe hydrolytisch abspaltet.
2. 6α-Methyl-4,9(11)-androstadien-3,17-dion.
3. 17ß-Cyanα-17α-hydroxy-6α-methyl-4,9(11)-androstadien3-on.
4. 11ß-Hydroxy-6α-methyl-4-androsten-3,17-dion.
5. 17ß-Cyano-11ß,17α-dihydroxy-6α-methyl-4-androsten-3-on,
6. 6-Methylen-4,9(11)-androstadien-3,17-dion.
7. 11ß-Hydroxy-6-methylen-4-androstsn-3,17-dion.
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Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1317283C (en) * 1986-11-05 1993-05-04 Douglas Alan Livingston Steroidal 17–-silyl ethers and process to corticoids and progesterones
DE3931064A1 (de) * 1989-09-14 1991-03-28 Schering Ag Verfahren zur herstellung von progesteron-derivaten
US5972922A (en) * 1990-06-11 1999-10-26 Alcon Laboratories, Inc. Steroids which inhibit angiogenesis
CN1147816A (zh) * 1994-05-09 1997-04-16 法玛西雅厄普约翰公司 17β-氰基-3-乙氧基-17α-羟基-6-甲基雄甾-3，5，9(11)-三烯的合成
WO2011130877A1 (zh) * 2010-04-21 2011-10-27 天津金耀集团有限公司 醋丙甲泼尼龙一水合物晶型及其制备方法
CN103601786A (zh) * 2013-11-22 2014-02-26 湖南新合新生物医药有限公司 甲基泼尼松龙关键中间体的制备方法
CN105017364A (zh) * 2015-07-06 2015-11-04 湖南新合新生物医药有限公司 甲基泼尼松龙中间体及其制备方法和应用
CN111748010B (zh) * 2019-03-29 2023-12-08 天津药业研究院股份有限公司 一种醋丙甲泼尼龙无水晶型及其组合物

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE12237T1 (de) * 1980-12-23 1985-04-15 Schering Ag Neue 6-alpha-methylhydrocortison-derivate, ihre herstellung und verwendung.
DE3585547D1 (de) * 1984-02-03 1992-04-16 Upjohn Co Steroide mit einer enamid- oder enimidgruppe sowie ihre herstellung.
JPH08262296A (ja) * 1995-03-23 1996-10-11 Mitsubishi Cable Ind Ltd 光ファイバケーブル

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
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