JPS61502960A

JPS61502960A - ６α−メチルステロイドの製造方法

Info

Publication number: JPS61502960A
Application number: JP50353885A
Authority: JP
Inventors: アネン，クラウス; ホーフマイスター，ヘルムート; ラウレント，ヘンリイ; ヴイーヒエルト，ルードルフ
Original assignee: シエ−リング　アクチエンゲゼルシヤフト
Priority date: 1984-07-23
Filing date: 1985-07-22
Publication date: 1986-12-18
Also published as: PL254621A1; DE3427486A1; WO1986000907A1; EP0187847A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】６α−メチルステロイドの製造方法技術分野本発明は、一般式Ｉ：ａＨ。

〔式中Ｘはヒドロキシ基を表わし、Ｙは水素原子を表わすか又はＸ及びＹが一緒にＣ−Ｃ結合を表わし、シアン基又はアルカノイルオキシ−アセチル基を表わす〕で示される６α−メチルステロイドの製造方法において、一般式■：ＣＨ３〔式中Ｘ及びＹは前記のものを表わす〕で示されるステロイドを、塩基の存在受、一般式■：〔式中Ｒ２及びＲ３は低級アルキル基を表わすか又は−緒にテトラメチレン基又はペンタメチレン基を表わす〕１示されるシアンヒＰリンと反応させ、所望の場合にはこれによって得られた一般式Ｉａ：ＮＣＨ。

〔式中Ｘ及びＹは前記のものを表わす〕で示されるステロイｒを、ケト基及びヒドロキシ基の中間的保護の後一般式■：Ｍｅ−ＣＨ３（■）〔式中Ｍｅはアルカリ金属原子又は）−ロゲン化マグネシウム基を表わす〕１示される金属有機化合物と反応させ、所望の場合にはこれによって得られた一般式 ■ｂ＝〔式中Ｘ及びＹは上記のものを表わす〕で示されるステロイドをピロリジンと反応させて一般式Ｖ：Ｈ３〔式中Ｘ及びＹは前記のものを表わす〕で示される化合物となし、所望の場合にはこの化合物を２１位で臭素化し、臭素を炭素原子２〜６個を’；ＩＫする１− オキソアルキルと交換しかつ保護基を加水分解によシ脱離することを特徴とする前記方法に関する。

背景技術１１β、１７α、２１−ｈリヒドロキシ−６α−メチル−１，４−プレグナツエン−３，２０−ジオン（＝メチルプレドニンロン）は従来公知−１？６Ｄかつ多数のエステルも次第に注目されている（ヨーロッパ特許出願第５４７８６号、同第７２２００号、同第９５８９４号）。

発明の開示本発明方法によれば、上記化合物を公知方法にょシ合成するよりも著しく簡素に合成することができる。

本発明方法の第一反応段階に必要な、一般式■のシアンヒドリンは、低級アルキル基Ｒ２及びＲ３として、好ましくは炭素原子１〜４個を有するアルキル基を有する。シアンヒドリンとしては例えば次のものが挙げられる：２−ヒドロキシー２−メチルーブタンニトリル、２−エチル−２−ヒドロキシ−ブタンニトリル、１−と１３０キシーシクロペンタンカルゼニトリル、ｌ−ヒＦロキシーシクロヘキサンヵルダニトリル、特に２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパンニトリル。

該反応段階は過剰のシアンヒｈ−＝　ＩＪンの存在フ行う。有利には一般式■のステロイｒ　１　ｍｏｌの反応のためにシアンヒドリン約２〜５　ｍｏｌを使用する。

この反応段階は、溶剤としての含水低級アルコール（メタノール、エタノール、インプロパツール等）中で塩基性触媒（苛性ソーダ溶液、苛性カリ溶液等）の存在で好ましくは７．５〜１１の声値で、好ましくは１０〜６０℃の温度で行い、この際反応混合物に、−次的に生成される異性体混合物から所望の方法生成物のみが晶出する程度の水を供給する。最適反応条件は慣用の予備試験によって確定する。

所望の場合に続行する、一般式１Ｂのステロイドと一般式■の金属有機化合物との反応は、当業者に周知の条件下で行われる〔例えば、ジョン・７１Ｊ　−１′ （ＪｏｈｎＦｒｉｅｄ）及び、）ヨンーＡ、工Ｐ”）−ゾ（Ｊｏｈｎ　Ａ、Ｅｄｗａｒｄｓ）ニオ−ガニツク・レアクションズ・イン・ステロイド・ケミストリー（Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ　ｉｎ　ＳｔｅｒｏｉｄＣｈｅｍｉｓｔｒｙ　）、＝ニーヨーク在ファン・ノストランｒ・ラインホールトーカ７ノぞ＝　−（ｖａｎ　Ｎｏ５ｔｒａｎｄ　ＲｅｉｎｈｏｌｄＣｏｍｐａｎｙ　）、１９７２参照〕。反応を実施する前に３−オキソ基及び存在するヒドロキシ基を常法フ保護する。

３−オキソ基の保護は例えば炭素原子２〜６個を有するアル、カンジオール（グリコール、２，２−ジメチル−１，３−プロパンジオール等）又は０−ジフェノールを用いてケタール化することによって行うことができる。反応は常法マ、反応成分が不活性溶剤（例えば塩素化炭化水素例えばジクロロメタン、トリクロロエタン、１，１．２．２−テトラクロロエチレン等）中′Ｔ！酸（ｐ−ドルオールスルポン酸、硫酸、塩酸等）及び脱水剤（例えばオルトギ酸トリアルキルエステル、例えばトリメトキシメタン又はトリエトキシメタン）の存在で反応されるように実施する。

ヒドロキシ基の中間保護は、一般式Ｈａの化合物を、アルキル基中に炭素原子２〜８個を有するアルギルビニルエーテル、３．４−ジヒドロ−２８−ピラン、アルキル基中に炭素原子１〜６個を有するアルキルブロモエチルエーテル又は各アルコキシ基中に炭素原子１〜６個を有するジアルコキシメタンと、米国特許第４．２０７，３１６号明細書記載の条件下１反応させることによって有利に行われる。

一般式■による金属有機化合物との次の反応は、同様に当業者に周知の条件下で行われる（例えば、Ｊ。

フリート及びＪ、　Ａ、工ｒワーズ：オーガニツク・レアクションズ・イン・ステロイＰ・ケミストリー、ニューヨーク在ファン・ノストランド・ラインホールｒ・カンパニー、１９７２、ｖＯぎ２．１３２頁以下参照）。

反応終了後保護基は酸性加水分解によって脱離される。

場合によって続行する、一般式１ｂのステロイドとピロリドンとの反応も同様に当業者に周知の条件下で行われる（例えば、Ｊ、フリート及びＪ、　Ａ、エドヮーズ：オーガニツク・レアクションズ・イン・ステロイド・ケミストリー、ニューヨーク在７アン・ノストランド・ラインホールＰ・カンノにニー、１９７２、Ｖｏｌｌ　％３７７頁以下）。

このようにして得られた、一般式Ｖの化合物は、自体公知の方法−′Ｑ２１位マ臭素化しかつ臭素原子を、炭素原子２〜６個を有するアシルオキシと交換する（例えば、Ｊ、フリーＰ及びＪ、　Ａ、エドワーズ二オーガニツク・レアクションズ・イン・ステロイＰ・ケミストリー　ニューヨーク在ファン・ノストランド・ラインホールド・カンパニー、１９７２、ＶＯｌ　２．１６０頁以下、１７９頁以下、２０４頁以下、２０９頁以下、２２３頁以下）。好ましい実施態様では式Ｖによる化合物を、低級アルコール（メタノール、エタノール、プロパツール又はインゾロパノール）中フ鉱酸（塩酸、硫酸、過塩素酸等）を用いて相応のエナミン塩に変えかつこのものをアルコール性臭素溶液で臭素化する。

この反応の間反応混合物中の過剰の臭素はできるだけ回避しなければならない。

臭素化終了後２１−臭素原子を、炭素原子２〜６個を有するアルカンカルゼン酸のアルカリ金属塩（好ましくは酢酸す）　ＩＪウム又は酢酸カリウム）と直接反応させて１−オキソアルキルオキシ基と交換する。

また、一般式Ｈｂの化合物も直接法２ｃ１２１位を沃素化し、この沃素を１−オキソアルキルオキシ基と交換させてもよい。

本発明方法費用いる出発化合物は例えば次のように合成することができる：ｌａ）無水塩化メチレン３５４及びメチクール２２．５　ｍｌ中の４．９−アンドラスタジエン−３，１７−ジオン５．ＯＩの溶液に、室温で五酸化燐１．０ｇと珪酸ゲル７．５ｇとより成る混合物を滴加する。３日間室温！攪拌し、嘔らにメチクール１１ｄ１五酸化燐５００〜及び珪酸ゲル３．７５．９を加える。さらに２日後に反応混合物を吸引濾過し、残留物を塩化メチレンで十分に洗浄し、真空で蒸発乾固する。粗生成物を、珪酸ゲル３５０ｇによりヘキサン−酢酸エステル勾配（Ｏ〜５０チ酢酸エステル）をもって精製する。これによって６−メチレン−４，９−アンドロスタツエン−３，１７−、）オン３．６ｇが得られる。融点１６６〜１６７℃。

ｘｂ）エタノール８０１１７及びシクロヘキセン６０Ｍノ中のパラジウム／活性炭１．５ｇの懸濁液を、８０℃の浴温度で１時間攪拌し、６−メチレン−４，９（１１）−アンＰロスタジエンー３．１７−−）オン１５．０．＠を加えた後攪拌下に加熱する。冷却後に触媒を吸引濾取し、塩化メチレンｆ洗浄しかつ集めた濾液を濃塩酸１００ｄと一緒に室温で３０分間攪拌する。反応溶液をその容積の１／３に濃縮し、氷水上に注ぎ、常法で後処理する。粗生成物を珪酸ゲル１．５ｋＩｉによυヘキサンー酢酸エステル勾配をもって精製する。６α−メチル−４゜９（１１）−アンＰロスタジエンー３，１７−ジオン１２．０．９が得られる。融点１９７〜１９８℃。

２ａ）ピリジン１２０ｄ中の１１β−ヒドロキシ−４−アンドロステン−３，１７−ジオン２５．　Ｏｇに、−１０℃でトリフルオロ酢酸無水物１５ｍ１を滴加する。

反応混合物を氷水中マ沈Ｒさせ、沈殿生成物を吸引濾取し、塩化メチレンに溶かし、水で洗浄し、硫酸ナトリウムによシ乾燥する。珪酸ゲルによりアセトン−ヘキサン−勾配をもって粗生成物にクロマトグラフィーを施す。

１１β−トリフルオロアセトキシ−４−アンＰロステンー３．１７−ジオン１９．６９がフオームとして得られる。

２ｂ）クロロホルム７５Ｒ１及びホルムアルデヒドジエチルアセクール１００　ｍ／中の酢酸ナトリウム５．Ｏｇの懸濁液に塩化ホスホリル１０ゴを加え、７０℃受攪拌する。

１時間後にクロロホルム７５ｍｔ中の１１β−トリフルオロアセトキシ−４−アンドロステン−３，１７−ジオン５．０ｇを滴加しかつ７０℃で１８時間攪拌する。

冷却後に、水相がアルカリ性になるまで反応混合物に注意深く炭酸ナトリウムを加える。有機相を水〒洗浄して中性となし、硫酸ナトリウムを介して乾燥する。

６−メチレン−１１β−トリフルオロアセトヤシ−４−アンドロステン−３，１７−ジオン３．１ｙが得うれる。このものを室温−ｔ’　トＩＪエチルアミン４．５ｄと一緒にメタノール６０１Ｌｔ中で撹拌する。この溶液を１０時間後に真空で蒸発濃縮し、粗生成物に、珪酸ゲルによジアセトン−塩化メチレン−勾配をもってクロマトグラフィーヲ施す。１１β−ヒドロキシ−６−メチレン−４−アンドロステン−３，１７−ジオン２．４ｇが得られる。

２ｃ）１１β−ヒドロキシ−６−メチレン−４−アンドロステン−３，１７−ジオン１２．６ｇを、規定１ｂと同様にしてエタノール及びシクロヘキセン中の／ぐラジウム／活性炭と反応させる。珪酸ゲルによシヘキサンーアセトンー勾配をもって粗生成物にクロマトグラフィーを施すと１１β−ヒドロキシ−６α−メチル−４ −アンドロステン−３，１７−ジオン９．７ｙが得られる。

融点２３１〜２３２℃。

得られた方法生成物及びこのものを中間生成物として薬理学的に有効なコルチコイドの合成に使用することは公知である。

発明を実施するための最良の形態Ａ０本発明方法に関する実施例：例１ａ）　６ｃｔ−）チに−４、９（１１）　−アンＹｏｘり）エン−３，１７−ジオン１００Ｉを、水５．　Ｑ　ｍ！及びアセトンシアンヒドリンＩＱ、Ｑｍを添加しつつメタノール８０ｍ中受懸濁する。この混合物を、攪拌下に３５〜４０℃ の温度にする。塩基（又は塩基混合物）を添加して反応混合物の、Ｊ（値をｐｉ −１８，７〜９．０に調節する。ステロイドケトンを徐々に溶かす。約２時間後に結晶化が始まる。さらに２時間後に水１５ｘｉを加え、さらに１時間攪拌し、反応混合物を夜通し放置し、次に水１ｏｏｓｔを加えかつ＋１５℃に冷却する。

結晶物を吸引濾取して、５チ燐酸水素カリウム溶液及び水で順次に洗浄しかつ乾燥する。

このようＫして１７β−シアノ−１７α−ヒドロキシ−６α−メチル−４，９（１１）−アン１？ロスタジエン−３−オンが得られる。

ｂ）塩化メチレン０１５１中の１７β−シアノ−１７α−ヒＰロキシー６α−メチル−４，９（１１）−アンｒロスタジエンー３−オン２０．０．ｐの溶液を、２゜２−ジメチル−１，３−プロパンジオール２０．０，９゜オルトギ醗トリエチルエステル２６．０　Ｍｌ及びｐ−ドルオールスルホン酸２５０ｍりの添加後に、室温で１時間攪拌する。反応溶液を塩化メチレンで希釈後に炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトＩＪウムによシ乾燥しかつ真空で蒸発＠縮する。粗生成物を珪酸ゲル３５０ｊｊにより・＼キサンーアセトンー勾配をもって精製する。１７β−シアノ−３，３−（２゜２−ノメチルゾロノぞノー１．３−ジオキシ）−６−メチル−５，９（１１）−アンドロスタジエン−１７α−オル２０．６．Ｆが単離される。

Ｃ）　テトラヒドロアラン３Ｑｘｌ中のｐ−）ルオールスルホン酸の０．２％溶液に、ブチルビニルエーテル１２．７ｍ／及び次に１７β−ンアノー３．３−（２゜２−、）メチルプロノぞン−１，３−）オキシ）−６−メチル−５，９（１１）−アンｒロスタジエンー１７α−オール２０．０．９’を加える。この混合物を室温で２０分攪拌し、メチルリチウム（１ｍｏｌ　）　１００ｄを滴加する。この反応溶液を室温〒２時間攪拌し、酢酸Ｓｏｄ及び水４０−を加えかつ混合物を２時間１１０℃に加熱する。水２１中の炭酸ナトリウム７０．０ｇの溶液を混入攪拌後に１７−ヒトロキシー６α−メチル−４，９（１１）−プレグナジェン−３，２０−ジオ／の結晶化が始まる。

ｄ）メタノール１２０　Ｍｌ中の１７α−ヒ１−ロキシー６α−メチル−４，９（１１）−プレグナジェン−３゜２０−ジオン１５．０１の懸濁液をアルゴン下に内部温度＋５６℃に加熱しかつピロリジン６０ｊ１７を加える。すると懸濁液が溶液になり、約２分後に再び沈殿する。ざらに５６℃で１時間撹拌し、反応混合物をビーカーに移し、さらに０℃で１時間攪拌する。

固体を吸引濾取し、少量の冷却メタノール及び多量のヘキサンで洗浄しかつ残留物を３０℃！真空乾燥室で乾燥する。収量＝１７−ヒトロキシー６−メチルー３ −（Ｎ−ピロリジニル）−３，５−プレグナジェン−２０−オン１８．５１゜ｅ）メタノール２７０ｄ中の１７α−ヒドロキシ−６−メチル−５−（Ｎ−ピロリジニル）−３、５−プレグナジェン−２０−オン１８．５ｇの懸濁液に室温で過塩素酸４．２−を加え、反応混合物を６５℃の内部温度に加熱し、次に１８〜２０℃に冷却しかつ２０℃で５分撹拌する。次にメタノール３７ｍ中のＪＭＩＥの溶液２．（３＊ｌの溶液を、黄色沈殿が生じないで溶液が透明であるように滴加する。常に脱色が起っていなければならない。さらに１５分後に２０′Ｃで水３７ｍ１中の炭酸カリウム８．４ｇの溶液を滴加する、溶液は濃厚になる。さらに２０℃で１時間攪拌しこの際−１値は９〜１０でなければならない。酢酸３．３１１ｔを徐々に滴加すると気泡が生じ、５分の攪拌後に一値は７である。酢酸カリウム３１．６．ｐを注意深く添加した後５０℃〒１，５時間攪拌し、混合物を５０℃で濃縮し、氷水−食塩溶液上に注ぐ。常法〒後処理し、カラムクロマトグラフィーを施すと、２１−アセトキシ−１７−ヒドロキゾー６α−メチル−４，９（１１）−プレグナジェン−３，２０−ジオン１２．６１が単離される。

例２ａ）１１β−ヒドロキシ−６α−メチル−４−アンドａｘｆン−３＋　１７−ジｙＦ７８．０９を、例１ａと同様にして反応させる。１７β−／アノー１１β、１７α−ジヒドロキシ−６α−メチル−４−アンドロステン−３−オン７．４ｇが得られる。

ｂ）１７β−シアノ−１１β、１７α−ジヒドロキシ−６α−メチル−４−アンｒロステンー３−オン７、ＯＩから例１ｂと同様にして】７β−シアノ−３，３ −（２，２−ジメチルプロパン−１，３−ジオキシ）−６−メチル−５−アンドロステン−１１β、１７α−ジオール７．１１が得られる。

Ｃ）１７β−シアノ−３，３−（２，２−ジメチルゾロノぞノー１．３−ジオキシ）−６−メチル−５−γノドロステンー１１β、１７α−・ジオール６．０ｇから、例ＩＣと同様に１１β、１７−シヒドロキシー６α−メチル−４−プレグネン−３，２０−ジオン５．８１が得られる。

ｄ）　メタノール４０１１１ｊ中の粒末状塩化カルシウム４．Ｏｙに、１１β、１７−、ジヒドロキシ−６α−メチルー４−プレグネン−３，２０−ジオン４．Ｏｇを加える。この懸濁液に３０℃で塩化カルシウム４．０ｇの溶液を加え、メタノール４０１１ｊ中の沃＄６．０ｐを滴加する。約２時間後（溶液が脱色される）に反応混合物を室温で環化メチＶ：、／’Ｃ％希釈し、チオ硫酸塩溶液及び水で洗浄し、硫酸ナトリウムを介して乾燥する。得られた生成物を、アセトン７０ｄ１水１ｄ及び酢酸０．３−の混合物中受酢酸カリウム３０．０．５１と共に還流下に攪拌する。反応生成物を２時間後に氷水中に入れる。沈殿した生成物を吸引濾取し、塩化メチレン中で溶かし、水１洗浄しかつ硫酸ナトリウムを介して乾燥する。粗生成物にヘキサン−アセトン勾配をもってクロマトグラフィーを施すと、２１−アセトキシ−１１β、１７−シヒドロキシー６α−メチル−４−プレグネン−３，２０−）オン２．３１が得られる。

Ｂ、方法生成物の有効な利用性に関する例：例１ａ）　ジエチレングリコールジメチルエーテル６２５１１１中の２１−アセトキシ−】７α−ヒドロキシ−６α−メチル−４，９（１１）−プレグナクエン−３゜２０−ジオン５０．Ｏｇのｉ濁゛液を、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノピリジン７４、ＯＩ及び無水酪酸７４ｒｎｌと共に浴温ｉ８０℃で２３時間攪拌する。反応溶液を塩化メチレンマ希釈した後２Ｎ塩酸フ洗浄（〜、それから水蒸気を蒸留させる。混合物を塩化メチレン中に取り、常法で後処理する。粗生成物を珪酸ゲル３．５ｋｌにより塩化メチレン−アセトン勾配をもって精製する。収１！：　：　２１−アセトキン−１７α−ブチリルオキシ−６α−メチル−４，９（１１）− プレグナクエン−３，２０−ジオン４３．５ｇｏ融点：２００〜２０１℃。

ｂ））オクサン８０ＩＩＩｌ支び水５−中の２１−アセトキシ−１７α−ブチリルオキシ−６α−メチル−４゜９（１１）−プレグナジェン−３，２０−ジオン５．Ｏｙの１容液に、Ｎ−ブロノ、スクシンイミド３．８ｇの添加後に２０℃〒水５　ｍｌ中の７０％過塩素酸０．４３１７の溶液を加える。内部温度２０℃１１時間さらに攪拌し、１５℃以下に冷却し、水９７１／中の酢酸ナトリウム１６．０ｇ及び亜硫酸ナトリウム１０．０ｇの溶液を用いて滴加的に中和する。この際内部温度は２３℃を越えてはならない。メタノール５０ｍを添加した後、反応混合物を室温１１５分攪拌しかり水２００ｄを加えた後０℃で３時間攪拌する。

最後に沈殿物を吸引濾取し、残留物を水で洗浄しかつ７０℃で真空乾燥室１乾燥する。アセトン／ヘキサンから粗生成物を再結晶させる。２１−アセトキシ−９ α−ブロム−１７−プチリルオキシー１１β−ヒドロキシ−６α−メチル−４− プレグネン−３，２０−ノオン４．２，９が単離される。

Ｃ）２１−アセトキシ−９α−ブロム−１１β−ヒドロキシ−６α−メチル−４ −プレグネン−３，２０−ジオン３．３ｇを、無水テトラ上１２０フランフ０ｄ中に溶かし、トリブチル錫水素化物１１１１１４及びアゾビスインブチロニトリル３０．　Ｏｍｆｌを添加した後還流烙ぜる。真空で蒸発濃縮し、残留物を珪酸ゲル５００１によυヘキサンー酢酸エステル勾配をもって精製する。収ｉ１：　２１−アセトキシ−１７α−ブチリルオキシ−１１β−ヒドロキシ−６α−メチル−４−プレグネン−３，２０−ジオ／１．９９゜例２ａ）ｊオキｔ７４７５ｍ中（７）２１−７セトキシー１７−ヒトロキシー６α− メチル−４、９−フレグナジエｙ　−３＋　２０−ジオン９．５ｇの溶液を、ジクロロジシアノベンゾキノン９．５ｇと共に還流させる。冷却及び濾過後に濾液を蒸発乾固する。粗生成物を珪酸ゲル７５０ｇによりヘキサン−酢酸エステル勾配をもって精製する。２１−アセトキシ−１７−ヒトロキシー６α−メチル−１，４，９−プレグナトリエン−３，２０−ジオン６．１！ｉの粗収量が？’）られる。

このものを沸騰するエタノール２〇−中で水３　ｍｌ中のＮａ２Ｓ２０５５７３ｇの溶液で滴加的に処迎する。２時間後に反応混合物を、蒸留気泡中の容積が水供給によって維持されていて、ブリッジ形温度計が９９℃を表示するように蒸留する。蒸留気泡ｔ−−２０℃に冷却し、濾過し、残留物を水で十分に洗浄し、このものを塩化メチレン中に溶かす。有機溶液を乾燥後に珪酸ゲル層により濾過し、次に蒸発濃縮する。

収量４．７ｇ。

例３ａ）メタノール性０．２　Ｎ水酸化カリウム溶液８０ゴ中の２１−アセトキシ− １１β、１７−シヒドロギシー６α−メチルー４−プレグナジェン−３，２０− ジオン７．０ｇの溶液を、０℃で４０分攪拌する。１０チ酢酸で中和し、氷水沈殿及び後処理後に粗生成物が得られる。このものを珪酸ゲルにより塩化メチレン −アセトン勾配をもって精製する。収ｔｉｔ：１１β。

１７．２１−トリヒドロキシ−６α−メチル−４−プレグネン−３，２０−ジオン４．９ｇ。

ｂ）　１１／、１７．２１−）ジヒドロキシ−６α−メチルー４−プレグネン− ３，２０−ジオン４．２ｙ及びピリジニウムドルオールスルホネート４２０１１ｆｔ−、メチル−ｔ−ブチルエーテル〔ドリペロン（Ｄｒｉｖｅｒｏｎ）Ｓ）２００３１１ｔ中でアルゴン下〒懸濁する。５８℃の内部温度受ドリペロン５５０ｍを留去し、懸濁液を４，０℃に冷却し、オルト酪酸トリエチルエステル１０− を加え、次に２時間還流煮沸すると、不溶の成分はもはや存在しない。ピリジン５ｗｌを加え、溶液を蒸発濃縮する。油状物として１７．２ｌ−（１−エトキシブチリデンジオキシ）−１１β−ヒドロキシ−６α−メチル−４−プレグネン− ３，２０−ジオ／が得られる。

粗製１７．２ｌ−（１−エトキシブチリデンジオキシ）−１１β−ヒドロキジ− ６α−メチルー４−プレグネン−３，２０−ジオンを、メタノール１２〇−中で懸濁し、ｏ、ｔＭ水性酢酵ナトリウム溶液５ｄ及び０．ＩＮ水性酢酸４．３　ｍｌから成る混合９勿と一緒に還流させる。濁りを生じるまで蒸発濃縮し、水上に注ぎ、酢酸エステルを用いて抽出を施す。有機相を水で洗浄し、硫酸す）　ＩＪウムを介して乾燥し、真空↑蒸発乾固する。粗生成物を珪酸ゲルによシヘキ丈ンーアセトン勾配で精製する。収量：１７−プチリルオキシー１１β、２１−ジヒドロキシ−６α−メチル−４−プレグネン−３，２０−ジオン３．８ｇ。

Ｃ）ビリ・クン３２Ｈｔ及び無水酢酸１５ｄ中の１７−ブチリルオキシー１１β 、２１−ジヒドロキシ−６α−メチル−４−プレグネン−３，２０−ジオン３．２１の溶液を室温で１時間攪拌する。氷水沈殿及び常用の後処理後に２１−アセトキシ−１７−プチリルオキシー１１β−ヒドロキシ−６α−メチル−４−プレグネン−３，２０−ジオン３゜４ｇが単離される。

国際調査報告 −１−−＾沖−伽１甑ＰＣＴ／ＤＥ　８５１００２４９ＡＮＮＥＸ　Ｔｏ　τＦＥＥ　ＩＮＴＥＲＮＡＴＺＯＮＡＬ　５ＥＡＲＣＨＲＥＩ’ＯＲＴ　０Ｎｓｅｅ　０ｆｆｉｃｉａｌ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｐａｔａｎｔ　０ｆｆｉｃｅ、Ｎｏ、１２７８２

Claims

【特許請求の範囲】

１．一般式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中Ｘはヒドロキシ基を表わし、Ｙは水素原子を表わすか又はＸ及びＹが一緒にＣ−Ｃ結合を表わし、シアン基又はアルカノイルオキシ−アセチル基を表わす〕で示される６α−メチルステロイドの製造方法において、一般式ＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）〔式中Ｘ及びＹは前記のものを表わす〕で示されるステロイドを、塩基の存在で、一般式ＩＩＩ：▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）〔式中Ｒ２又はＲ３は低級アルキル基を表わすか又は一緒にテトラメチレン基又はペンタメチレン基を表わす〕で示されるシアンヒドリンと反応させ、所望の場合にはこれによって得られた一般式Ｉａ：▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉａ）〔式中Ｘ及びＹは前記のものを表わす〕で示されるステロイドを、クト基及びヒドロキシ基の中間的保護の後一般式ＩＶ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）〔式中Ｍｅはアルカリ金属原子又はハロゲン化マグネシウム基を表わす〕で示される金属有機化合物と反応させ、所望の場合には、これによって得られた一般式Ｉｂ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉｂ）〔式中Ｙ及びＹは上記のものを表わす〕で示されるステロイドをピロリジンと反応させて一般式Ｖ：▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）〔式中Ｘ及びＹは前記のものを表わす〕で示される化合物となし、所望の場合にはこの化合物を２１位で臭素化し、臭素を炭素原子２〜６個を有する１−オキソアルキルと交換しかつ保護基を加水分解により脱離することを特徴とする前記方法。
２．６α−メチル−４，９（１１）−アンドロスタジエン−３，１７−ジオン。
３．１７β−シアノ−１７α−ヒドロキシ−６α−メチル−４，９（１１）−アンドロスタジエン−３−オン。
４．１１β−ヒドロキシ−６α−メチル−４−アンドロステン−３，１７−ジオン。
５．１７β−シアノ−１１β，１７α−ジヒドロキシ−６α−メチル−４−アンドロステン−３−オン。
６．６−メチレン−４，９（１１）−アンドロスタジエン−３，１７−ジオン。
７．１１β−ヒドロキシ−６−メチレン−４−アンドロステン−３，１７−ジオン。