JPH07500086A

JPH07500086A - ６−メチレンステロイドの製造方法

Info

Publication number: JPH07500086A
Application number: JP5501211A
Authority: JP
Inventors: ボールマン，ロルフ; ラウレント，ヘンリー
Original assignee: シエーリング　アクチエンゲゼルシヤフト
Priority date: 1991-06-26
Filing date: 1992-06-15
Publication date: 1995-01-05
Also published as: DE4121484A1; WO1993000354A1; EP0591268A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】６−メチレンステロイドの製造方法本発明は、〜般的部分構造式Ｉ：Ｘはアントロスタン列またはプレグナン列のステロイドのＣＤ環系列を表す）で示される６−メチレンステロイドを、一般的部分構造式ＩＩ。

（Ｘは上記のものを表す）で示されるステロイドまたはこのステロイドの３−エノールエーテルおよびホルムアルデヒドから製造する方法において、反応を第一または第二アミンの存在下で実施することを特徴とする６−メチレンステロイドの製造方法に関する。

欧州特許公告第００３４１１５号明細書において、一般的部分構造式ＩＩのステロイドおよびホルムアルデヒドから一般的部分構造式Ｉの６−メチレンステロイドを製造する方法がすでに記載されている。

このすでに公知の方法は有利には縮合剤として燐酸誘導体、たとえば五酸化燐、オキシ塩化燐またはオキシ臭化燐を使用して実施する。このことは反応混合物の処理の際に燐酸塩を含有する排水を生じ、経済的に負担できる条件下でのその廃棄処理は周知のようにがなり問題である。すでに公知の方法のほがの重大な欠点は、ステロイドと遊離したｌ】β−ヒドロキシ基の反応の際に所望の方法生成物のきわめて不十分な収率を生じるにすぎないことである（ＳＹＮＴ）ＩＥｓＩｓ。

＋９８２．ｐ３４−４０，５ｐｅｚｉｅｌｌ　丁ａｂｅｌｌｅ　１．Ｎｏ、６ｎ）　。

それに対して本発明による方法は、その場合にそのような環境に不利な排水を生じないという利点を有する、さらにこの方法はステロイドと１１β−ヒドロキシ基との反応の際に方法生成物の十分な収率を生じるという利点を有する。

本発明による方法のための出発化合物は、すでに公知の方法と同様にＣＤ環系列Ｘ中に同じ置換基を有することができる。しかしながら本発明による方法は、高度に活性の６α−メチルコルチコイドの合成の範囲内で特に重要である（欧州特許公告第００５４７８６号明細書、欧州特許公告第００７２５４７号明細書、欧州特許公開第００９５８９４号明細書、欧州特許公告第０１００８７４号明細書、欧州特許公告第０１１００４１号明細書、欧州特許公告第０１１２４６７号明細書、欧州特許公告第０１４９２２２号明細書および欧州特許公告第０１４９４６４号明細書）、この化合物の合成に対してまさに、本発明による方法が出発物質として１１β位に遊離したヒドロキシ基を有するステロイドを使用して実施することができることは特に有利である、それというのもそのような物質、たとえばヒドロコルチゾンは頻繁に市販されている製剤であるからである。すでに公知の方法においては、保護された１１β−ヒドロキシ基を有するステロイドから出発するかまたは）１β−ヒドロキシ基を後で導入しなければならず、前者の分離は多くの場合に問題を生じ、後者の場合にはきわめて経費がかかり、かつ相当のノウハウを必要とする。

この工業的使用可能性の意味においては、ＣＤ環系列として、Ｘが一般的部分構造式ＩＩＩ：ｎは１または２の数を表し、ＹおよびＺはいっしょにオキソ基を表すがまたはＹが水素原子を表し、かっＺが水素原子または遊離したまたは保護されたヒドロキシ基を表し、Ｒ，は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基または８個までの炭素原子を有するアシルオキシ基を表し、かつＲ２およびＲ１はいっしょに炭素−炭素結合または６個までの炭素原子を有するアルキリデンジオキシ基を表すかまたはＲ１は水素原子、ヒドロキシ基または８個までの炭素原子を有するアシルオキシ基を表し、かっＲ３は水素原子またはメチル基を表す）で示されるものを有する一般的部分構造式ＩＩのステロイドが特に有利である。

出発化合物は保護された１１β−ヒドロキシ基としてたとえば前記の方法の保護基と同じ保護基を有することができる。しかしながらそのような保護基が本発明による方法を実施するために必要でないことはすでに述べた。

これらの物質のアシルオキシ基Ｒ，およびＲ２としては、たとえばベンゾイルオキシ基または直鎖または分枝鎖状のアルカノイルオキシ基、たとえばアセトキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ基、ｌ−メチルプロピオニルオキシ基、１．１−ジメチルプロピオニルオキシ基またはヘキサノイルオキシ基を挙げることができる。

アルキリデンジオキシ基としてはイソプロピリデンジオキシ基を挙げることができる。

これらの化合物は本発明による方法の出発物質として直接使用することができる。しかしながら他方でこれらの物質を相当するオルト蟻酸エステルおよび低級アルコールと反応させることにより、中間の、一般的部分構造式Ｉｖ：（Ｒ，は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表す）で示される相当する３ −エノールエーテルに変換することも可能である。

すでに公知の方法と同様に本発明による方法は、ホルムアルデヒド水溶液を使用してまたは反応工程で中間のホルムアルデヒドを形成するホルムアルデヒドの縮合生成物、たとえば１，３．５−トリオキサンまたはパラホルムアルデヒドを使用して実施することができる。

本発明により、この方法は第一または第二アミンの存在下で実施する。これはアミノメチル化またはマンニッヒ反応の名称で周知の反応タイプに相当する。

このようなマンニッヒ反応を実施するために周知のように種々の第一または第二アミンを使用することができる（ＳＹＩＪＴ）ＩＥＳＩＳ１９７３，７０３７７５）　。

適当なアミンは、たとえば一般的構造式Ｖ：（ＲｓおよびＲ６はいっしょに基−（ＣＨ：）　：Ｑ　（ＣＨす　！−を表し、Ｑは炭素−炭素結合、メチレン基または酸素原子を表すがまたはＲ６は８個までの炭素原子を有するアルキル基、ベンジル基、または場合により４個までの炭素原子を有するアルキル基またはアルコキシ基および／またはフッ素原子または塩素原子により置換されたフェニル基を表し、かつＲ５はＲ６と同じものを表すかまたは水素原子を表す）で示されるものである。

従来実施された試験においてはアミン成分としてＮ−メチルアニリンを使用していたが、ほかのアミン、たとえばピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミンまたはＮ−メチルベンジルアミンも本発明による方法を実施するために適当であると確実に認めることができる。

本発明による方法を実施するために、成分を不活性溶剤（たとえばエーテル、たとえばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１．２−ジメトキシエタン等）またはクロル炭化水素（たとえばジクロルメタン、トリクロルメタン、テトラクロルメタン、１，１゜２．２−テトラクロルエタン等）中に溶かすかまたは懸濁させる。

反応は有利には触媒として酸（たとえば無機酸、たとえば塩化水素、硫酸または燐酸または有利には強い有機酸、たとえばトリフルオル酢酸、メタンスルホン酸またはトリフルオルメタンスルホン酸）の存在下で実施する０反応温度は一般に０℃〜１２０℃である。

その他の点では反応パラメータはマンニッヒ反応の際に通常使用されるものと同じである。

以下の実施例は、本発明による方法を詳細に説明するためにおよび方法生成物を使用するために用いられる。

１１本発明による方法のための例例１２１−アセトキシ−１１β、１７α−ジヒドロキシーブレグネー４−エン−３，２０−ジオン（ヒドロコルチゾンアセテーｈ）２．４ｇをテトラヒドロフランｊ　５　ｍ　ｌ中で懸濁させ、パラホルムアルデヒド９８０ｇおよびＮ−メチルアニリニウムトリフルオルアセテート６．３４ｇを加えて浴温度８０℃で２．５時間撹拌した。引き続きジクロルメタンで希釈し、ＩＮ塩酸で３回抽出し、炭酸水素ナトリウムおよび食塩溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、かつ真空中で濃縮して乾燥した。粗製の２１−アセトキシ−１１β。

１７α−ジヒドロキシ−６−メチレンーブレグネー４−エン−３，２０−ジオン３．６ｇが得られ、これをシリカゲル４００ｇ上でヘキサン／酢酸エステルを使用してクロマトグラフィー処理した。融点２０５℃の純粋の２１−アセトキシ− １１β、１７α−ジヒドロキシ−６−メチレンーブレグネー４−エン−３，２０ −ジオン１．２ｇが得られた。

例２２１−アセトキシ−１１β、１７α−ジヒドロキシ−’レグネー４−エンー３，２０−ジオン（ヒドロコルチゾンアセテート）５ｇをテトラヒドロフラン５０ｍ１、トリエチルオルトホルメート１５ｍ１およびエタノール１５ｍ１中で懸濁させ、ビリジニウムトシレｈ５００ｍｇを加えて浴温度４０℃で１時間撹拌した。

引き続きＮ−メチルアミリン５．５ｍｌおよび４０％ホルムアルデヒド溶液６．５ｍｌを加えて浴温度４０℃で更に１時間撹拌した。その後酒石酸を含んだ氷水／食塩で沈殿させ、ジクロルメタン中に取り、炭酸水素ナトリウムおよび食塩溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、かつ真空中で濃縮して乾燥した。

粗製の２１−アセトキシ−１１β、１７α−ジヒドロキシ−６−メチレンーブレグネー４−エン−３，２０−ジオン５．８ｇが得られ、これをシリカゲル６００ｇ上でヘキサン／酢酸エステルを使用してクロマトグラフィー処理した。融点２０５℃の純粋の２１−アセトキシ−１１β、１７α−ジヒドロキシ−６−メチレンーブレグネー４−エン−３，２０−ジオン２．１ｇが得られた。

２、方法生成物を使用するための例ａ）２１−アセトキシ−１１β、１７α−ジヒドロキシ−６−メチレンーブレグネー４−エン−３，２０−ジオン２．１ｇをシクロヘキセン９ｍｌおよびエタノール１４ｍ１中に予め入れ、炊上の１０％パラジウム１７０ｍｇを加えて環流下で８時間撹拌した。冷却後触媒を吸引濾過し、エタノールで更に洗浄し、濾液に濃縮した塩酸２．宵を加え、真空中で１／３に濃縮し、氷／食塩で沈殿させ、吸引濾過し、水で再び洗浄し、かつ真空中で７０℃で乾燥させた。アセトン／ヘキサンから粗製生成物を再結晶した後で、融点２０８〜９℃、［α］。、＝＋１３７℃（ピリジン中）の純粋の２１−アセトキシ−１１β、１７α−ジヒドロキシ −６α−メチルーブレグネー４−エン−３，２０−ジオン１．７８ｇが得られた。

ｂ）２＋−アセトキシ−１１β、１７α−ジヒドロキシ−６α−メチループレグネー４−エン−３，２０−ジオン１．７８ｇをジオキサン１８ｍ１に溶かし、ジクロルジシアノベンゾキノン１．８ｇを加えて浴温度１２０℃で１４時間撹拌した。冷却後過剰のジクロルジシアノベンゾキノンを濾過し、濾液を真空中で濃縮して乾燥し、残留物をシリカゲル上でジクロルメタン／アセトン勾配（アセトンＯ〜２０％）を使用して精製した。２１−アセトキシ−１１β、１７α−ジヒドロキシ−６α−メチル−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン１．２３ｇを単離した。融点２２７〜８℃、［αコ、＝＋ｌＯＯ℃（ピリジン中）。

ｃ）２１−アセトキシ−１１β、１７α−ジヒドロキシ−６α−メチル−プレグナ−１，４−ジエン−３゜２０−ジオン１．４ｇを０．２Ｎメタノール性の水酸化カリウム７ｍｌ中で懸濁させ、２５℃で１時間撹拌した。引き続き氷／食塩で沈殿させ、吸引濾過し、水で中性に洗浄し、かつ真空中で７０℃で乾燥させた。

１１β、１７α、２１−トリヒドロキシ−６α−メチル−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン１゜１ｇが得られた。

Claims

【特許請求の範囲】

１．一般的部分構造式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ），（式中、Ｘはアンドロスタン列またはプレグナン列のステロイドのＣＤ環系列を表す）で示される６−メチレンステロイドを、一般的部分構造式ＩＩ：▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ），（Ｘは上記のものを表す）で示されるステロイドまたはこのステロイドの３−エノールエーテルおよびホルムアルデヒドから製造する方法において、反応を第一または第二アミンの存在下で実施することを特徴とする６−メチレンステロイドの製造方法。
２．Ｘが、一般的部分構造式ＩＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ），（式中、ｎは１または２の数を表し、ＹおよびＺはいっしょにオキソ基を表すかまたはＹが水素原子を表し、かつＺが水素原子または遊離したまたは保護されたヒドロキシ基を表し、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基または８個までの炭素原子を有するアシルオキシ基を表し、かつＲ２およびＲ３はいつしょに炭素−炭素結合または６個までの炭素原子を有するアルキリデンジオキシ基を表すかまたはＲ２が水素原子、ヒドロキシ基または８個までの炭素原子を有するアシルオキシ基を表し、かつＲ３が水素原子またはメチル基を表す）で示されるＣＤ環系列を表す、請求の範囲１記載の６−メチレンステロイドの製造方法。
３．２１−アセトキシ−１１β，１７α−ジヒドロキシ−６−メチレン−プレグネ−４−エン−３，２０−ジオン。