JPH0122278B2 - - Google Patents
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Description
本発明は、一般式：
〔式中ｎ＝１又は２であり、Ａは
【式】及び
【式】を
表わし、R1はＨ又はCH3を表わす〕で示される
17α―ヒドロキシ―及び17aα―ヒドロキシ―Ｄ―
ホモ―エチオカルボン酸を、一般式： 〔式中R1及びｎは前記のものを表わし、Ｂは
17α―ヒドロキシ―及び17aα―ヒドロキシ―Ｄ―
ホモ―エチオカルボン酸を、一般式： 〔式中R1及びｎは前記のものを表わし、Ｂは
【式】及び
【式】を
表わし、ここでR2は６個までの炭素原子を表わ
す低級アシル基を表わす〕で示される相応のニト
リルを水和することによつて製造する方法に関す
る。 低級アシル基とは、生理学的適合性を有する脂
肪族カルボン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、酪
酸、イソ酪酸及びカプロン酸から誘導されるよう
なアシル基である。 ミーシエル（Miescher）及び共同研究者の研
究（Helv.21，1317（1938））によれば、Ｃ―17位
に不自然な立体配置を有するアンドロスタン系列
のヒドロキシ―17―カルボン酸は、三段階方法で
17―シアンヒドリン誘導体を水和することによつ
て製造することができる。このために第一段階で
はカルボンニトリルを塩化水素／エタノールで処
理すると、3β―アセトキシ―17―ヒドロキシ―
5α―クロル―アンドロスタン―17―カルボン酸
アミドが生成される。 このようにして生成されたヒドロキシアミド
を、第二段階でメタノール性苛性カリ溶液と一緒
に還流下に煮沸すると、3β―17―ジヒドロキシ
―５―アンドロステン―17―カルボン酸アミドが
得られる。第三段階でジヒドロキシアミドをナト
リウムプロピレートで加水分解して遊離カルボン
を生成する。 しかしこの方法は、所望の酸が極めて僅かの収
量でしか得られないという欠点を有する。この方
法を繰返す特別な試みはあまり効果がなかつた。 本発明の課題は、高い収量を与えかつより少な
い反応段階で実施される方法を提供することであ
つた。 本発明による課題は、シアンヒドリンの水和
を、低級カルボン酸とその無水物とより成る混合
物を用いて過塩素酸の存在で室温で実施して3α，
17β―ジアシルオキシ―５―アンドロステン―
17β―Ｎ―アシルカルボキシアミド又はそのＤ―
ホモ同族体を生成し、次にこのように生成された
α―アシルアミドを多価アルコール中で高温でア
ルカリ水酸化物で処理することによつて解決され
る。 本発明による反応の経過は、前記のミーチエル
等の研究の知見ではシアンヒドリンジアシレート
は生成されるけれども、アシルアミドは生成され
ないということが予想されただけに意外であつ
た。 本発明による方法は、0.1：100、好ましくは
１：１の割合で、1.1〜10モル当量のアルキル酸
及びアルキル酸無水物の混合物を使用するように
実施する。酸性触媒として使用される過塩素酸は
（ステロイドのモル当量に対して）0.001〜0.1モ
ル当量、好ましくは0.01モル当量の量を使用す
る。 生成されたアシルアミドは結晶化によつて容易
に分離し、次の反応段階に移すことができる。こ
のためにアシルアミドを、エチレングリコール又
はグリセリンのような多価アルコール中で水酸化
カリウム又は水酸化ナトリウムのようなアルカリ
水酸化物と一緒に長時間加熱する。100℃以上の
温度が有利であり、この際オートクレーブ及び窒
素のような保護ガスを使用するのが有利であると
判明した。 しかしまた17―カルボン酸を生ずる反応は、酸
アミドの中間段階を介して実施することもでき、
この際Ｎ―アシルカルボキシアミドを室温でメタ
ノール性苛性アルカリ溶液例えば苛性カリ溶液で
処理する。しかし好ましくは、酸アミドを単離す
ることなく、Ｎ―アシルカルボキシアミドの直接
反応によつてカルボン酸を生成する。 本発明により製造することのできる化合物は、
コルチコイド及び抗炎症性ステロイド（例えば西
独国特許出願公開第2538627号、同第2539595号及
び同第2614079号明細書参照）を製造するための
中間生成物である。 次に実施例により本発明方法を詳述する。 例 １ 酢酸25ml及び無水酢酸25ml中の3β―アセトキ
シ―17α―ヒドロキシ―５―アンドロステン―カ
ルボニトリル3.57ｇの溶液に、70％過塩素酸0.71
mlを加え、この混合物を20℃で１時間撹拌する。
生成物を氷水で沈殿し、塩化メチレン及び酢酸エ
ステルで抽出を行なう。有機相を半飽和炭酸水素
ナトリウム溶液、次に水で洗浄する。溶液を硫酸
ナトリウムにより脱水し、真空で十分に濃縮し、
残留物をメタノールから結晶させる。3β，17α―
ジアセトキ―５―アンドロステン―17―Ｎ―アセ
チルカルボキシアミド3.41ｇが得られる。融点
208.5〜209.5℃。 Ａ メタノール100ml中の3β，17α―ジアセトキシ
―５―アンドロステン―17―Ｎ―アセチルカルボ
キシアミド1.65ｇの溶液に、1N水酸化カリウム
溶液11mlを加え、かつ混合物を室温でアルゴン下
に22時間撹拌する。結晶化生成物を吸引濾過し、
60％のメタノール水で洗浄する。3β，17α―ジヒ
ドロキシ―５―アンドロステン―17β―カルボン
酸アミド1.26ｇが得られる。融点308℃（分解）。 エチレングリコール150ml中の3β，17α―ジヒ
ドロキシ―４―アンドロステン―17β―カルボン
酸アミド110ｇの溶液に、水7.0ml中の水酸化カリ
ウム3.2ｇの溶液を加えて、回転オートクレーブ
で反応させる。反応混合物を20℃に冷却し、メタ
ノール70mlで希釈する。この溶液を精製のために
アニオン交換体カラム上に供給し、メタノール
600mlで洗浄することによつて中性部分を分離す
る。次にカラムから80％のメタノール―2N塩酸
の溶液を用いて溶離を行なう。フラクシヨンを集
め、過剰の溶剤を30℃で注意深く真空蒸発させ
る。晶出生成物を吸引濾過し、10％メタノール―
水の混合物で洗浄して乾燥する。3β，17α―ジヒ
ドロキシ―５―アンドロステン―17―カルボン酸
920mgが得られる。融点236.5〜237.5℃。 Ｂ エチレングリコール70ml中の3β，17α―ジアセ
トキシ―アンドロステン―17―Ｎ―アセチルカル
ボキシアミド500mgの溶液に、水3.5ml中の水酸化
カリウム1.2ｇの溶液を加え、この混合物を回転
オートクレーブで170℃で窒素下に72時間前記の
ようにして処理しかつ後処理する。3β，17α―ジ
ヒドロキシ―５―アンドロステン―17―カルボン
酸330mgが得られる。融点236.5〜237℃。 例 ２ 酢酸50ml及び無水酢酸50ml中の17α―ヒドロキ
シ―17―シアノ―４―アンドロステン―３―オン
6.26ｇの溶液に、70％過塩素酸0.5mlを加え、こ
の混合物を20℃で１時間放置する。生成物を氷水
で沈殿させ、濾過し、次にメタノール570ml中に
溶かす。この溶液に1N水酸化カルシウム溶液61
mlを加え、この混合物を20℃で夜通し撹拌する。
メタノール溶液を氷水500ｇで希釈し、沈殿生成
物を吸引濾過して乾燥する。酢酸エステル―塩化
メチレンから数回結晶化した後17α―ヒドロキシ
―３―オキソ―４―アンドロステン―17―カルボ
ン酸アミド5.62ｇが得られる。融点271〜273.5
℃。 17α―ヒドロキシ―３―オキソ―４―アンドロ
ステン―17―カルボン酸アミド500ｇの溶液を例
１のようにして処理しかつ後処理する。粗生成物
の酢酸エステルからの再結晶後に17α―ヒドロキ
シ―３―オキソ―４―アンドロステン―17―カル
ボン酸410mgが得られる。融点233〜234℃。 無水酢酸17.5ml及び酢酸17.5ml中の3β，17α―
ジヒドロキシ―16α―メチル―５―アンドロステ
ン―17β―カルボニトリル2.3ｇの溶液に、70％過
塩素酸0.18mlを加え、25℃で１時間撹拌する。生
成物を水中で沈殿させ、吸引濾過し、水で洗浄し
て乾燥する。3β，17α―ジアセトキシ―16α―メ
チル―５―アンドロステン―17―Ｎ―アセチルカ
ルボキシアミド310ｇが得られる。融点105.5〜
108℃。 エチレングリコール70ml中の3β，17α―ジアセ
トキシ―16α―メチル―５―アンドロステン―17
―Ｎ―アセチルカルボキシアミド720mgの溶液に、
水５ml中の水酸化カリウム1.8ｇを加え、この混
合物を回転オートクレーブで80時間150℃に加熱
する。例１記載のような後処理後に、3β，17α―
ジヒドロキシ―16α―メチル―５―アンドロステ
ン―17β―カルボン酸315ｇが得られる。融点258
℃（分解）。 例 ４ 3β―アセトキシ―17α―ヒドロキシ―16β―メ
チル―５―アンドロステン―17α―カルボニトリ
ル1.20ｇの溶液を、例３と同様にして処理しかつ
後処理する。アセトン―酢酸エステルからの再結
晶後に3β，17α―ヒドロキシ―16β―メチル―５
―アンドロステン―17―カルボン酸720mgが得ら
れる。融点214〜216℃。 例 ５ プロピオン酸5.0ml及び無水プロピオン酸5.0ml
中の3β―アセトキシ―17α―ヒドロキシ―５―ア
ンドロステン―17β―カルボニトリル357mgの懸
濁液に、70％過塩素酸0.1mlを加え、この混合物
を室温で65分反応させる。次に溶液を水中で沈殿
させかつ塩化メチレンで抽出を行なう。有機相を
水で洗浄して中性にし、硫酸ナトリウムにより脱
水しかつ蒸発濃縮する。このようにして得られた
粗生成物をケイ酸ゲルにより塩化メチレン／アセ
トンの勾配でクロマトグラフイーにかけ、生成物
をメタノールから再結晶させる。3β―アセトキ
シ―17α―プロピオニルオキシ―５―アンドロス
テン―17β―Ｎ―プロピオニル―カルボキシアミ
ド282mgが得られる。融点96〜102℃。 この生成物を例1A）又は例1B）と同様にして
融点236〜238℃の3β，17α―ジヒドロキシ―５―
アンドロステン―17―カルボン酸に変える。 例 ６ 例５と同様にしてイソ酪酸5.0ml及び無水イソ
酪酸中の3β―アセトキシ―17α―ヒドロキシ―５
―アンドロステン―17β―カルボニトリル357mg
に70％過塩素酸0.1mlを加え、混合物を室温で１
時間撹拌する。例５と同様の後処理及び精製後に
3β―アセトキシ―17α―イソブチリルオキシ―５
―アンドロステン―17β―Ｎ―イソブチリルカル
ボキシアミド223mgが得られる。融点135〜142℃。 この生成物を例1A）又は例1B）と同様にして
融点237〜238.5℃の3β，17α―ジヒドロキシ―５
―アンドロステン―17―カルボン酸に変える。 例 ７ 3β―アセトキシ―17aα―ヒドロキシ―Ｄ―ホ
モ―５―アンドロステン―17aβ―カルボニトリ
ル〔J.フリード（Fried）及びJ.A.エドワーズ
（Edwards）：オーガニツク・リアクシヨン・イ
ン・ステロイド・ケミストリー（Organic
Reactions in Steroid Chemistry）、ヴアン・ノ
ーストランド・ラインホールド（Van Nostrand
Reinhold）Co.，N.Y.，1972，Vol.に記載され
た方法により製造。融点200〜205℃（分解）〕1.0
ｇを酢酸７ml及び無水酢酸７mlに溶かした溶液
に、70％過塩素酸0.2mlを加えて、65分反応させ
る。生成物を氷水中で沈殿させ、吸引濾過する。
クロマトグラフイー及びヘキサンからの再結晶後
に3β，17aα―ジアセトキシ―Ｄ―ホモ―５―ア
ンドロステン―17a―Ｎ―アセチルカルボキシア
ミド878mgが得られる。融点162〜163℃。 メタノール126ml中の3β，17aα―ジアセトキシ
―Ｄ―ホモ―５―アンドロステン―17a―Ｎ―ア
セチルカルボキシアミド2.08ｇの懸濁液に、1N
水酸化カリウム溶液13.9mlを加えて20℃で18時間
撹拌する。次に沈殿した生成物を吸引濾過しかつ
60％メタノールで洗浄する。3β，17aα―ジヒド
ロキシ―Ｄ―ホモ―５―アンドロステン―17aβ
―カルボキシアミド1.52ｇが得られる。融点310
〜312℃（分解）。 エチレングリコール420ml中の3β，17aα―ジヒ
ドロキシ―Ｄ―ホモ―５―アンドロステン―
17aβ―カルボキシアミド2.97ｇの溶液に、水21ml
中の水酸化カリウム4.8ｇの溶液を加え、この混
合物を回転オートクレーブで窒素下に96時間165
℃で保つ。反応溶液を20℃に冷却し、90％メタノ
ール420mlを加えた後混合物をアニオン交換体カ
ラム上に供給し、中性分を90％メタノール−水の
混合物約４で分離する。次にカラムから80％メ
タノール―2N塩酸の溶液を用いて溶離を行なう。
フラクシヨンを集め、30℃で真空で注意深く蒸発
する。晶出生成物を吸引濾過し、10％メタノール
―水で洗浄して乾燥する。3β，17aα―ジヒドロ
キシ―Ｄ―ホモ―５―アンドロステン―17aβ―
カルボン酸2.56ｇが得られる。融点248〜249℃
（分解）。 例 ８ 酢酸3.5ml及び無水酢酸3.5ml中の3β―アセトキ
シ―17aα―ヒドロキシ―Ｄ―ホモ―５―アンド
ロステン―17aβ―カルボニトリル500mgの溶液
に、70％過塩素酸0.1mlを加えて、20℃で75時間
撹拌する。例１で記載したような後処理後に粗生
成物（700mg）を精製することなくエチレングリ
コール70mlに溶かし水3.5ml中の水酸化カリウム
1.2ｇを加える。例３で記載したように更に処理
及び後処理を行なう。3β，17aα―ジヒドロキシ
―Ｄ―ホモ―５―アンドロステン―17aβ―カル
ボン酸425mgが得られる。融点248〜249.5℃（分
解）。
す低級アシル基を表わす〕で示される相応のニト
リルを水和することによつて製造する方法に関す
る。 低級アシル基とは、生理学的適合性を有する脂
肪族カルボン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、酪
酸、イソ酪酸及びカプロン酸から誘導されるよう
なアシル基である。 ミーシエル（Miescher）及び共同研究者の研
究（Helv.21，1317（1938））によれば、Ｃ―17位
に不自然な立体配置を有するアンドロスタン系列
のヒドロキシ―17―カルボン酸は、三段階方法で
17―シアンヒドリン誘導体を水和することによつ
て製造することができる。このために第一段階で
はカルボンニトリルを塩化水素／エタノールで処
理すると、3β―アセトキシ―17―ヒドロキシ―
5α―クロル―アンドロスタン―17―カルボン酸
アミドが生成される。 このようにして生成されたヒドロキシアミド
を、第二段階でメタノール性苛性カリ溶液と一緒
に還流下に煮沸すると、3β―17―ジヒドロキシ
―５―アンドロステン―17―カルボン酸アミドが
得られる。第三段階でジヒドロキシアミドをナト
リウムプロピレートで加水分解して遊離カルボン
を生成する。 しかしこの方法は、所望の酸が極めて僅かの収
量でしか得られないという欠点を有する。この方
法を繰返す特別な試みはあまり効果がなかつた。 本発明の課題は、高い収量を与えかつより少な
い反応段階で実施される方法を提供することであ
つた。 本発明による課題は、シアンヒドリンの水和
を、低級カルボン酸とその無水物とより成る混合
物を用いて過塩素酸の存在で室温で実施して3α，
17β―ジアシルオキシ―５―アンドロステン―
17β―Ｎ―アシルカルボキシアミド又はそのＤ―
ホモ同族体を生成し、次にこのように生成された
α―アシルアミドを多価アルコール中で高温でア
ルカリ水酸化物で処理することによつて解決され
る。 本発明による反応の経過は、前記のミーチエル
等の研究の知見ではシアンヒドリンジアシレート
は生成されるけれども、アシルアミドは生成され
ないということが予想されただけに意外であつ
た。 本発明による方法は、0.1：100、好ましくは
１：１の割合で、1.1〜10モル当量のアルキル酸
及びアルキル酸無水物の混合物を使用するように
実施する。酸性触媒として使用される過塩素酸は
（ステロイドのモル当量に対して）0.001〜0.1モ
ル当量、好ましくは0.01モル当量の量を使用す
る。 生成されたアシルアミドは結晶化によつて容易
に分離し、次の反応段階に移すことができる。こ
のためにアシルアミドを、エチレングリコール又
はグリセリンのような多価アルコール中で水酸化
カリウム又は水酸化ナトリウムのようなアルカリ
水酸化物と一緒に長時間加熱する。100℃以上の
温度が有利であり、この際オートクレーブ及び窒
素のような保護ガスを使用するのが有利であると
判明した。 しかしまた17―カルボン酸を生ずる反応は、酸
アミドの中間段階を介して実施することもでき、
この際Ｎ―アシルカルボキシアミドを室温でメタ
ノール性苛性アルカリ溶液例えば苛性カリ溶液で
処理する。しかし好ましくは、酸アミドを単離す
ることなく、Ｎ―アシルカルボキシアミドの直接
反応によつてカルボン酸を生成する。 本発明により製造することのできる化合物は、
コルチコイド及び抗炎症性ステロイド（例えば西
独国特許出願公開第2538627号、同第2539595号及
び同第2614079号明細書参照）を製造するための
中間生成物である。 次に実施例により本発明方法を詳述する。 例 １ 酢酸25ml及び無水酢酸25ml中の3β―アセトキ
シ―17α―ヒドロキシ―５―アンドロステン―カ
ルボニトリル3.57ｇの溶液に、70％過塩素酸0.71
mlを加え、この混合物を20℃で１時間撹拌する。
生成物を氷水で沈殿し、塩化メチレン及び酢酸エ
ステルで抽出を行なう。有機相を半飽和炭酸水素
ナトリウム溶液、次に水で洗浄する。溶液を硫酸
ナトリウムにより脱水し、真空で十分に濃縮し、
残留物をメタノールから結晶させる。3β，17α―
ジアセトキ―５―アンドロステン―17―Ｎ―アセ
チルカルボキシアミド3.41ｇが得られる。融点
208.5〜209.5℃。 Ａ メタノール100ml中の3β，17α―ジアセトキシ
―５―アンドロステン―17―Ｎ―アセチルカルボ
キシアミド1.65ｇの溶液に、1N水酸化カリウム
溶液11mlを加え、かつ混合物を室温でアルゴン下
に22時間撹拌する。結晶化生成物を吸引濾過し、
60％のメタノール水で洗浄する。3β，17α―ジヒ
ドロキシ―５―アンドロステン―17β―カルボン
酸アミド1.26ｇが得られる。融点308℃（分解）。 エチレングリコール150ml中の3β，17α―ジヒ
ドロキシ―４―アンドロステン―17β―カルボン
酸アミド110ｇの溶液に、水7.0ml中の水酸化カリ
ウム3.2ｇの溶液を加えて、回転オートクレーブ
で反応させる。反応混合物を20℃に冷却し、メタ
ノール70mlで希釈する。この溶液を精製のために
アニオン交換体カラム上に供給し、メタノール
600mlで洗浄することによつて中性部分を分離す
る。次にカラムから80％のメタノール―2N塩酸
の溶液を用いて溶離を行なう。フラクシヨンを集
め、過剰の溶剤を30℃で注意深く真空蒸発させ
る。晶出生成物を吸引濾過し、10％メタノール―
水の混合物で洗浄して乾燥する。3β，17α―ジヒ
ドロキシ―５―アンドロステン―17―カルボン酸
920mgが得られる。融点236.5〜237.5℃。 Ｂ エチレングリコール70ml中の3β，17α―ジアセ
トキシ―アンドロステン―17―Ｎ―アセチルカル
ボキシアミド500mgの溶液に、水3.5ml中の水酸化
カリウム1.2ｇの溶液を加え、この混合物を回転
オートクレーブで170℃で窒素下に72時間前記の
ようにして処理しかつ後処理する。3β，17α―ジ
ヒドロキシ―５―アンドロステン―17―カルボン
酸330mgが得られる。融点236.5〜237℃。 例 ２ 酢酸50ml及び無水酢酸50ml中の17α―ヒドロキ
シ―17―シアノ―４―アンドロステン―３―オン
6.26ｇの溶液に、70％過塩素酸0.5mlを加え、こ
の混合物を20℃で１時間放置する。生成物を氷水
で沈殿させ、濾過し、次にメタノール570ml中に
溶かす。この溶液に1N水酸化カルシウム溶液61
mlを加え、この混合物を20℃で夜通し撹拌する。
メタノール溶液を氷水500ｇで希釈し、沈殿生成
物を吸引濾過して乾燥する。酢酸エステル―塩化
メチレンから数回結晶化した後17α―ヒドロキシ
―３―オキソ―４―アンドロステン―17―カルボ
ン酸アミド5.62ｇが得られる。融点271〜273.5
℃。 17α―ヒドロキシ―３―オキソ―４―アンドロ
ステン―17―カルボン酸アミド500ｇの溶液を例
１のようにして処理しかつ後処理する。粗生成物
の酢酸エステルからの再結晶後に17α―ヒドロキ
シ―３―オキソ―４―アンドロステン―17―カル
ボン酸410mgが得られる。融点233〜234℃。 無水酢酸17.5ml及び酢酸17.5ml中の3β，17α―
ジヒドロキシ―16α―メチル―５―アンドロステ
ン―17β―カルボニトリル2.3ｇの溶液に、70％過
塩素酸0.18mlを加え、25℃で１時間撹拌する。生
成物を水中で沈殿させ、吸引濾過し、水で洗浄し
て乾燥する。3β，17α―ジアセトキシ―16α―メ
チル―５―アンドロステン―17―Ｎ―アセチルカ
ルボキシアミド310ｇが得られる。融点105.5〜
108℃。 エチレングリコール70ml中の3β，17α―ジアセ
トキシ―16α―メチル―５―アンドロステン―17
―Ｎ―アセチルカルボキシアミド720mgの溶液に、
水５ml中の水酸化カリウム1.8ｇを加え、この混
合物を回転オートクレーブで80時間150℃に加熱
する。例１記載のような後処理後に、3β，17α―
ジヒドロキシ―16α―メチル―５―アンドロステ
ン―17β―カルボン酸315ｇが得られる。融点258
℃（分解）。 例 ４ 3β―アセトキシ―17α―ヒドロキシ―16β―メ
チル―５―アンドロステン―17α―カルボニトリ
ル1.20ｇの溶液を、例３と同様にして処理しかつ
後処理する。アセトン―酢酸エステルからの再結
晶後に3β，17α―ヒドロキシ―16β―メチル―５
―アンドロステン―17―カルボン酸720mgが得ら
れる。融点214〜216℃。 例 ５ プロピオン酸5.0ml及び無水プロピオン酸5.0ml
中の3β―アセトキシ―17α―ヒドロキシ―５―ア
ンドロステン―17β―カルボニトリル357mgの懸
濁液に、70％過塩素酸0.1mlを加え、この混合物
を室温で65分反応させる。次に溶液を水中で沈殿
させかつ塩化メチレンで抽出を行なう。有機相を
水で洗浄して中性にし、硫酸ナトリウムにより脱
水しかつ蒸発濃縮する。このようにして得られた
粗生成物をケイ酸ゲルにより塩化メチレン／アセ
トンの勾配でクロマトグラフイーにかけ、生成物
をメタノールから再結晶させる。3β―アセトキ
シ―17α―プロピオニルオキシ―５―アンドロス
テン―17β―Ｎ―プロピオニル―カルボキシアミ
ド282mgが得られる。融点96〜102℃。 この生成物を例1A）又は例1B）と同様にして
融点236〜238℃の3β，17α―ジヒドロキシ―５―
アンドロステン―17―カルボン酸に変える。 例 ６ 例５と同様にしてイソ酪酸5.0ml及び無水イソ
酪酸中の3β―アセトキシ―17α―ヒドロキシ―５
―アンドロステン―17β―カルボニトリル357mg
に70％過塩素酸0.1mlを加え、混合物を室温で１
時間撹拌する。例５と同様の後処理及び精製後に
3β―アセトキシ―17α―イソブチリルオキシ―５
―アンドロステン―17β―Ｎ―イソブチリルカル
ボキシアミド223mgが得られる。融点135〜142℃。 この生成物を例1A）又は例1B）と同様にして
融点237〜238.5℃の3β，17α―ジヒドロキシ―５
―アンドロステン―17―カルボン酸に変える。 例 ７ 3β―アセトキシ―17aα―ヒドロキシ―Ｄ―ホ
モ―５―アンドロステン―17aβ―カルボニトリ
ル〔J.フリード（Fried）及びJ.A.エドワーズ
（Edwards）：オーガニツク・リアクシヨン・イ
ン・ステロイド・ケミストリー（Organic
Reactions in Steroid Chemistry）、ヴアン・ノ
ーストランド・ラインホールド（Van Nostrand
Reinhold）Co.，N.Y.，1972，Vol.に記載され
た方法により製造。融点200〜205℃（分解）〕1.0
ｇを酢酸７ml及び無水酢酸７mlに溶かした溶液
に、70％過塩素酸0.2mlを加えて、65分反応させ
る。生成物を氷水中で沈殿させ、吸引濾過する。
クロマトグラフイー及びヘキサンからの再結晶後
に3β，17aα―ジアセトキシ―Ｄ―ホモ―５―ア
ンドロステン―17a―Ｎ―アセチルカルボキシア
ミド878mgが得られる。融点162〜163℃。 メタノール126ml中の3β，17aα―ジアセトキシ
―Ｄ―ホモ―５―アンドロステン―17a―Ｎ―ア
セチルカルボキシアミド2.08ｇの懸濁液に、1N
水酸化カリウム溶液13.9mlを加えて20℃で18時間
撹拌する。次に沈殿した生成物を吸引濾過しかつ
60％メタノールで洗浄する。3β，17aα―ジヒド
ロキシ―Ｄ―ホモ―５―アンドロステン―17aβ
―カルボキシアミド1.52ｇが得られる。融点310
〜312℃（分解）。 エチレングリコール420ml中の3β，17aα―ジヒ
ドロキシ―Ｄ―ホモ―５―アンドロステン―
17aβ―カルボキシアミド2.97ｇの溶液に、水21ml
中の水酸化カリウム4.8ｇの溶液を加え、この混
合物を回転オートクレーブで窒素下に96時間165
℃で保つ。反応溶液を20℃に冷却し、90％メタノ
ール420mlを加えた後混合物をアニオン交換体カ
ラム上に供給し、中性分を90％メタノール−水の
混合物約４で分離する。次にカラムから80％メ
タノール―2N塩酸の溶液を用いて溶離を行なう。
フラクシヨンを集め、30℃で真空で注意深く蒸発
する。晶出生成物を吸引濾過し、10％メタノール
―水で洗浄して乾燥する。3β，17aα―ジヒドロ
キシ―Ｄ―ホモ―５―アンドロステン―17aβ―
カルボン酸2.56ｇが得られる。融点248〜249℃
（分解）。 例 ８ 酢酸3.5ml及び無水酢酸3.5ml中の3β―アセトキ
シ―17aα―ヒドロキシ―Ｄ―ホモ―５―アンド
ロステン―17aβ―カルボニトリル500mgの溶液
に、70％過塩素酸0.1mlを加えて、20℃で75時間
撹拌する。例１で記載したような後処理後に粗生
成物（700mg）を精製することなくエチレングリ
コール70mlに溶かし水3.5ml中の水酸化カリウム
1.2ｇを加える。例３で記載したように更に処理
及び後処理を行なう。3β，17aα―ジヒドロキシ
―Ｄ―ホモ―５―アンドロステン―17aβ―カル
ボン酸425mgが得られる。融点248〜249.5℃（分
解）。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式： 〔式中ｎ＝１又は２であり、Ａは
【式】及び【式】を 表わし、R1はＨ又はCH3を表わす〕で示される
17α―ヒドロキシ―及び17aα―ヒドロキシ―Ｄ―
ホモ―エチオカルボン酸を、一般式： 〔式中R1及びｎは前記のものを表わし、Ｂは
【式】及び【式】を 表わし、ここでR2は水素又は６個までの炭素原
子を有する低級アシル基を表わす〕で示される相
応のニトリルを水和することによつて製造するに
当り、シアンヒドリンの水和を、低級カルボン酸
及びその無水物より成る混合物を用いて過塩素酸
の存在で室温で実施し、次に生成した17β―Ｎ―
アシルカルボキシアミドを多価アルコール中で高
温でアルカリ水酸化物で処理することを特徴とす
る前記17α―ヒドロキシ―及び17aα―ヒドロキシ
―Ｄ―ホモ―エチオカルボン酸の製造方法。
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|---|---|---|---|
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Publications (2)
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|---|---|
| JPS5762295A JPS5762295A (en) | 1982-04-15 |
| JPH0122278B2 true JPH0122278B2 (ja) | 1989-04-25 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP56096057A Granted JPS5762295A (en) | 1980-06-24 | 1981-06-23 | Manufacture of 17alpha-hydroxy- and 17a alpha-hydroxy-d-homo-etiocarboxylic acid |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
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| EP (1) | EP0042606B1 (ja) |
| JP (1) | JPS5762295A (ja) |
| AT (1) | ATE4118T1 (ja) |
| CA (1) | CA1173027A (ja) |
| DE (2) | DE3024008C2 (ja) |
| DK (1) | DK146246C (ja) |
| HU (1) | HU183495B (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| US4500461A (en) * | 1984-02-03 | 1985-02-19 | The Upjohn Company | Cyanohydrin process |
| US4831131A (en) * | 1984-02-03 | 1989-05-16 | The Upjohn Company | 11β,17α-Dihydroxy-17β-cyano-androstanes |
| US4548748A (en) * | 1984-02-03 | 1985-10-22 | The Upjohn Company | Cyanohydrin process |
| FR2724174B1 (fr) * | 1994-09-06 | 1997-01-17 | Roussel Uclaf | Procede de preparation d'un derive steroide 17beta-carboxy et nouveaux intermediaires |
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|---|---|---|---|---|
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