RU2109746C1 - СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ β- ЗАМЕЩЕННОГО 4-АЗААНДРОСТАНА - Google Patents
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ β- ЗАМЕЩЕННОГО 4-АЗААНДРОСТАНА Download PDFInfo
- Publication number
- RU2109746C1 RU2109746C1 RU96100766A RU96100766A RU2109746C1 RU 2109746 C1 RU2109746 C1 RU 2109746C1 RU 96100766 A RU96100766 A RU 96100766A RU 96100766 A RU96100766 A RU 96100766A RU 2109746 C1 RU2109746 C1 RU 2109746C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- palladium
- general formula
- double bond
- aza
- alcohol
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J73/00—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J73/00—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms
- C07J73/001—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom
- C07J73/005—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom by nitrogen as hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Abstract
Изобретение относится к новому способу получения производных 17 β - замещенного 4-азаандростена общей формулы (I)
в которой R - водород или C1 - C3 алкил; R1 - карбоксамидная группа, моно- или дизамещенная C1 - C8 алкил группой(ами); или свободная карбоксильная группа, этерифицированная C1 - C5 спиртом; и - одинарная или двойная связь; а также получения их солей. Способ включает взаимодействие производного 17-галоген-4-азаандростена общей формулы (II)
в которой R и определены выше, а X - хлор, бром или йод, с первичным или вторичным алкиламином или с C1 - C5 спиртом в среде диметил-формамида или диметилсульфоксида в присутствии соли палладия (II) и фосфинов или комплекса палладия (II) и основания в виде третичного амина в атмосфере моноокиси углерода при 35 - 80oС, и затем, при желании, превращение полученного соединения общей формулы (I) в другое соединение общей формулы (I) путем гидрогенизации, гидролиза или солеобразующих реакций.
в которой R - водород или C1 - C3 алкил; R1 - карбоксамидная группа, моно- или дизамещенная C1 - C8 алкил группой(ами); или свободная карбоксильная группа, этерифицированная C1 - C5 спиртом; и - одинарная или двойная связь; а также получения их солей. Способ включает взаимодействие производного 17-галоген-4-азаандростена общей формулы (II)
в которой R и определены выше, а X - хлор, бром или йод, с первичным или вторичным алкиламином или с C1 - C5 спиртом в среде диметил-формамида или диметилсульфоксида в присутствии соли палладия (II) и фосфинов или комплекса палладия (II) и основания в виде третичного амина в атмосфере моноокиси углерода при 35 - 80oС, и затем, при желании, превращение полученного соединения общей формулы (I) в другое соединение общей формулы (I) путем гидрогенизации, гидролиза или солеобразующих реакций.
Description
Изобретение относится к новому способу получения производных 17 β -замещенного 4-азаандростана общей формулы (I)
в которой R - водород или C1-3 алкил;
R1 -карбоксамидная группа, моно- или дизамещенная C1-8 алкилом (алкилами) с прямой или разветвленной цепью; или свободная карбоксильная группа; или карбоксильная группа, этерфицированная спиртом C1-5 с прямой или разветвленной цепью;
- одинарная или двойная связь;
а также их солей с фармацевтически приемлемыми основаниями, в которых R1 - свободная карбоксильная группа.
в которой R - водород или C1-3 алкил;
R1 -карбоксамидная группа, моно- или дизамещенная C1-8 алкилом (алкилами) с прямой или разветвленной цепью; или свободная карбоксильная группа; или карбоксильная группа, этерфицированная спиртом C1-5 с прямой или разветвленной цепью;
- одинарная или двойная связь;
а также их солей с фармацевтически приемлемыми основаниями, в которых R1 - свободная карбоксильная группа.
Соединения общей формулы (I) ингибируют 5 α - редуктазу и поэтому они предупреждают превращение тестостерона в дигидротестостерон. Таким образом, соединения общей формулы (I) пригодны для излечения заболеваний, обусловленных дигидротестостероном, таких как гиперплазия простаты, угри обыкновенные, себоррея или женский гирсутизм.
Согласно литературным источникам [Европатент No. 4.949; а также J.Med. Chem. 27, pages 1690 to 1701 (1984)] известные соединения общей формулы (I) могут быть получены предлагаемым способом.
После реакции прегненолона (3 β -гидрокси-5-прегнен-20-она) с элементарным йодом в пиридине полученный "21-пиридиний йодид" расщепляют метоксидом натрия по связи между C20 и C21 для получения соответствующего "производного 17-карбометоксила". Полученный 3β-гидрокси-17β-карбометоксиандрост-5-ен окисляют изопропоксидом алюминия в присутствии циклогексанона в толуоле, затем карбометоксильную группу гидролизуют до карбоновой кислоты и превращают в "хлорангидрид 17-карбоновой кислоты", используя оксалилхлорид. Этот хлорангидрид превращают, например, в производное "17β-(N, N-диэтилкарбамоил)", используя диэтиламин. После окисления получают 17β-(N, N-диэтилкарбамоил)андрост-4-ен-3-он и преобразуют его в "seco-кислоту" периодатом натрия в трет-бутаноле в присутствии перменганата калия, весо-соединение вводя в реакцию с аммиаком или иным первичным амином в этиленгликоле для получения, например, 3-оксо-4-метил-4-азаандрост-5-ен-17 β -(N,N-диэтилкарбоксамида). Это вещество гидрируют в соответствующее производное "4-аза-5 α -андростена" в ледяной уксусной кислоте в присутствии водорода и катализатора (окиси платины). После выделения конечные продукты очищают произвольным способом.
Сырьем в описанном способе служит прегненолон, который синтезируют гидрогенизацией по двойной связи в положении 16 ацетата прегнадиенолона, полученного расщеплением диосгенина или соласодина естественного происхождения. Однако прегненолон все менее доступен, ибо произрастающая в Мексике Dioscorea species, корень которой используют для получения диосгенина, находится на грани вымирания. С другой стороны, культивирование Solanum aviculare и выделение соласодина из него по нашему опыту не экономично.
С учетом терапевтической активности целевых продуктов потребность в них в фармацевтической промышленности велика; однако эту потребность по указанной выше причине все труднее удовлетворять, используя известный способ синтеза.
Поэтому в основу изобретения положена задача разработать такой способ, который был бы осуществим с использованием легкодоступного сырья. С этой точки зрения приемлемы новые производные 17-галоген-4-азаандростена общей формулы (II)
Неожиданно было выявлено, что способ, полностью удовлетворяющий указанным требованиям получения целевых соединений общей формулы (I), может быть осуществлен:
взаимодействием производного 17-галоген-4-азаандростена общей формулы (II), в которой R и типы связей определены выше, а X-хлор, бром, или йод, с первичным или вторичным алкиламином, имеющим алкилгруппу С1-8 или спиртовую группу C1-5 с нормальной или разветвленной цепью, в среде диметилформамида или диметилсульфоксида в присутствии соли палладия (II) и фосфинов или комплекса палладия (II) и основания в виде третичного амина в атмосфере моноокиси углерода при температуре в интервале 35-80oC. а затем, при желании,
гидрированием соединения общей формулы (I), содержащего двойную связь, в присутствии катализатора, получить соединение общей формулы (I), содержащее одинарную связь, и/или
известным путем гидролиза преобразовать полученное указанным способом соединение общей формулы (I), содержащее этерифицированную карбоксильную группу в качестве R1, в соединение общей формулы (I), содержащее свободную карбоксильную группу в качестве R1, и/или
превратить полученное указанным способом соединение общей формулы (I), содержащее свободную карбоксильную группу в качестве R1, в его соль путем взаимодействия с фармацевтически приемлемым основанием.
Неожиданно было выявлено, что способ, полностью удовлетворяющий указанным требованиям получения целевых соединений общей формулы (I), может быть осуществлен:
взаимодействием производного 17-галоген-4-азаандростена общей формулы (II), в которой R и типы связей определены выше, а X-хлор, бром, или йод, с первичным или вторичным алкиламином, имеющим алкилгруппу С1-8 или спиртовую группу C1-5 с нормальной или разветвленной цепью, в среде диметилформамида или диметилсульфоксида в присутствии соли палладия (II) и фосфинов или комплекса палладия (II) и основания в виде третичного амина в атмосфере моноокиси углерода при температуре в интервале 35-80oC. а затем, при желании,
гидрированием соединения общей формулы (I), содержащего двойную связь, в присутствии катализатора, получить соединение общей формулы (I), содержащее одинарную связь, и/или
известным путем гидролиза преобразовать полученное указанным способом соединение общей формулы (I), содержащее этерифицированную карбоксильную группу в качестве R1, в соединение общей формулы (I), содержащее свободную карбоксильную группу в качестве R1, и/или
превратить полученное указанным способом соединение общей формулы (I), содержащее свободную карбоксильную группу в качестве R1, в его соль путем взаимодействия с фармацевтически приемлемым основанием.
Согласно предпочтительному варианту осуществления изобретения соединение общей формулы (II) вводят в реакцию с первичным или вторичным амином в диметилформамиде в присутствии ацетата палладия (II), трифенилфосфина и триэтиламина в среде моноокиси углерода при 60oC в течение 90-120 мин. После завершения реакции амины и диметилформамид отгоняют при пониженном давлении, кубовый остаток растворяют в хлороформе и последовательно промывают водой, водным раствором соляной кислоты, водным раствором бикарбоната натрия и снова водой до нейтрализации. После сушки и выпаривания растворителя остаток очищают хроматографически или рекристаллизацией, или используя оба метода.
При желании, двойная связь [находящаяся в положении 16 или в положениях 5 и 16, в зависимости от исходного соединения общей формулы (II)] в полученном соединении общей формулы (I), содержащем моно- или дизамещенную карбоксамидную группу в качестве R1, может быть гидрирована в муравьиной кислоте в присутствии газообразного водорода и палладиевого катализатора на древесноугольном носителе или в ледяной уксусной кислоте в присутствии водорода и катализатора в виде окиси платины.
Для получения соединений общей формулы (I), содержащих алкоксикарбонильную группу в качестве R1, соединение общей формулы (II) предпочтительно вводят в реакцию со спиртом C1-5 в диметилсульфоксиде в присутствии смеси ацетата палладия (II), 1,4-бис (дифенилфосфин) бутана и триэтиламина в среде моноокиси углерода при 60oC в течение 10-15 ч. После завершения реакции летучие компоненты отгоняют при пониженном давлении, кубовый остаток растворяют в хлороформе и водорастворимые компоненты удаляют промыванием водой. После сушки раствора и выпаривания растворителя остаток очищают хроматографически или рекристаллизацией, или используя оба метода.
При желании, полученное соединение общей формулы (I) гидрируют, как описано выше, т.е. в муравьиной кислоте в присутствии водорода в палладиевого катализатора на древесноугольном носителе или в ледяной уксусной кислоте в присутствии водорода и окиси платины в качестве катализатора, и/или выборочно гидролизуют до соответствующей производной 17β-карбоновой кислоты в щелочной среде.
В способе согласно изобретению в качестве фосфина предпочтительно используют 1,4-бис(дифенилфосфин)-бутан,1,2бис(дифенилфосфин)этан, трифенилфосфин или 1,3-бис(дифенилфосфин)пропан, хотя может быть также применен комплекс указанных фосфинов с солями палладия (II): например, реакцию проводят при 35-60oC с первичными или вторичными аминами и при 40-80oC с C1-5 спиртами в присутствии дихлорида бис(трифенилфосфин)палладия (II).
Способ согласно изобретению позволяет использовать в качестве сырья легкодоступные производные 3-кето- Δ4, которые могут быть получены путем разложения ситостерина. Согласно изобретению введение 17-карбоксамид- или соответственно 17-карбоалкокси-группы может быть легко осуществлено, и ступенчатое проведение процесса, необходимое для промышленного использования, не приводит к каким-либо проблемам.
Сырьевые материалы, использованные в способе согласно изобретению, такие как производные "4-аза-17-гидразона", а также соединения общей формулы (II) являются новыми. Аналогично, новы и ненасыщенные производные 4-аза-17-карбоксамида и 4-аза-17-алкоксикарбонила общей формулы (I). Насыщенные производные 4-аза-17-карбоксамида, а также насыщенное производное 4-аза-17-метоксикарбонила известны из литературы [Европатент No 4.949; J.Med. Chem. 27. pages 1690 to 1701 (1984)].
Новые производные 17-галоген-4-азаандростена общей формулы (II), использованные в качестве сырья в способе согласно изобретению, могут быть получены следующим образом.
4-аза-5 α -андростен-3,17-дион, 4-метил-4-азаандростен-3,17-дион и 4-азаандрост-5-ен-3,17-дион (здесь и далее именуемые 4-аза-17-кетопроизводными), являющиеся известными соединениями, могут быть получены способом, описанным в литературе [J.Pharm.Sci.63, pages 19 to 23 (1974); J.Med.Chem.27 pages 1690 to 1701 (1984); J.Org.Chem.46, pages 1442 to 1446 (1981)] из известного 17 β -гидроксиандрост-4-ен-3-она.
Известные "4-аза-17-кетопроизводные" вводят в реакцию с гидразингидратом в этаноле в присутствии триэтиламина; после образования реакционной смеси (полученной в соответствии с примером 1) выделяют образовавшиеся "производные гидразона" и сырые продукты немедленно используют без какой-либо очистки для получения производных 17-галоген-4-азаандростена общей формулы (II), как описано здесь и далее.
Для получения производных 17-йод-4-азаандростена "производные гидразона" растворяют в хлороформе или бензоле, или в их смеси, или в тетрагидрофуране, а затем вводят в реакцию с элементарным йодом в присутствии основания в виде третичного амина при комнатной температуре. После завершения реакции получают соединения общей формулы (II) как описано в примере 4.
Для получения производных 17-галоген-4-азаандростена, содержащих в положении 17 хлор или бром, "производные гидразона" растворяют в пиридине, выборочно замещенном C1-4 алкилом, и вводят в реакцию соответственно с N-хлор- или N-бромсукцинимидом при температуре в интервале от -10 до 10oC. Полученное в результате соединения общей формулы (II) выделяют, как описано в примере 7.
Пример 1. Получение 17-гидразон-4-аза-5 α -андростан-3-она.
К суспензии, содержащей 10 г (0,0346 моль) 4-аза-5 α - андростен-3,17-диона в 100 мл этанола добавляют 14 мл (0,1 моль) триэтиламина и 50 мл (1,0 моль) гидразингидрата, и смесь кипятят с обратным холодильником 3 ч. Ход реакции контролируют тонкослойной хроматографией. После завершения реакции полученную смесь охлаждают, раствор упаривают до одной десятой первоначального объема и продукт осаждают, добавляя приблизительно десятикратный объем воды. После уплотнения осадок отфильтровывают, промывают водой до нейтрализации и высушивают для получения соединения согласно изобретению.
Выход продукта 9,44 г (90%), tn 254-258oC.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ млн-1: 0,86 (s, 3H, 18-CH3), 0,93 (s, 3H, 19-CH3), 2,41 (m, 2H, H-2), 3,07 (dd, 1H, H-5), 4,77 (br, 2H, NH2), 5,74 (br, 1H, NH).
Пример 2. Получение 17-гидразон-4-азаандрост-5-ен-3-она.
Для получения соединения согласно изобретению выполняют процесс, описанный в примере 1, используя 4-азаандрост-5-ен-3,17-дион в качестве сырья.
Выход продукта 35%, tn 379 - 382oC.
IR (KBr) ν : 1633 (C=C), 1661 (C=N), 1693 (C=O), 3200 (NH), 3350 (NH2) см-1.
Пример 3. Получение 17-гидразон-4-метил-4-аза-5 α -андростан-3-она.
Для получения соединения согласно изобретению выполняют процесс, описанный в примере 1, используя 4-метил-4-аза-5 α -андростен-3,17-дион в качестве сырья.
Выход продукта 75%, tn 211 - 218oC.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ млн-1: 0,86 (s, 3H, 18-CH3), 0,91 (s, 3H, 19-CH3), 2,93 (s, 3H, N-CH3), 3,05 [dd(J=3,6; J=12,6), 1H, H-5], 4,78 (v br, 2H, NH2).
Пример 4. Получение 17-йод-4-аза-5 α -андрост-16-ен-3-она.
После растворения 9,1 г (0,03 моль) 17-гидразон-4-аза-5 α -андростен-3-она в 1200 мл смеси хлороформ/бензол 1:1 и добавления 90 мл триэтиламина в этот раствор по каплям добавляют 11,4 г (0,045 моль) йода, растворенного в 110 мл бензола.
Реакционную смесь дополнительно перемешивают 60 - 90 мин при комнатной температуре, контролируя протекание реакции тонкослойной хроматографией. После завершения реакции полученный раствор разбавляют 500 мл хлороформа и последовательно промывают 10%-ным водным раствором соляной кислоты, водой, 5%-ным водным раствором тиосульфата натрия, водой, 5%-ным водным раствором питьевой соды и, наконец, водой и высушивают над безводным сульфатом натрия. После выпаривания растворителя при пониженном давлении осадок хроматографически очищают на силикагелевой колонке, используя сначала хлороформ, а потом смесь хлороформ/ацетон 95:5 в качестве элюентов. Полученный продукт рекристаллизуют из этанола для получения соединения согласно изобретению.
Выход продукта 5,9 г tn 278 - 282oC.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ млн-1: 0,73 (s, 3H, 18-CH3), 0,91 (s, 3H, 19-CH3), 3,1 (dd, 1H, H-5), 6,18 (m, 1H, H-16), 6,9 (br, 1H, NH).
Пример 5. Получение 17-йод-4-азаандроста-5,16-диен-3-она.
Выполняют процесс, описанный в примере 4, используя 17-гидразон-4-азаандроста-5-ен-3-он как сырье для получения соединения согласно изобретению.
Выход продукта 57%, tn 227 - 230oC.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ млн-1: 0,78 (s, 3H, 18-CH3), 1,13 (s, 3H, 19-CH3), 4,9 [dd (J=2,4; J=5,1), 1H, H-6], 6,15 [dd (J=3,2; J=1,7), 1H, H-16], 8,27 (br, 1H, NH).
Пример 6. Получение 17-йод-4-метил-4-аза-5 α -андрост-16-ен-3-она.
Выполняют процесс, описанный в примере 4, используя 17-гидразон-4-метил-4-аза-5 α -андростен-3-он как сырье и проводя реакцию в бензоле. Соединение согласно изобретению получают с выходом 52%, tn 176 - 181oC.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ млн-1: 0,74 (s, 3H, 18-CH3), 0,92 (s, 3H, 19-CH3), 2,94 (s, 3H, N-CH3), 3,07 [dd (J=3,7; J=12,6), 1H, H-6], 6,13 [dd (J=3,2; J=1,7), 1H, H-16].
Пример 7. Получение 17-хлор-4-метил-4-аза-5 α -андрост-16-ен-3-она.
Раствор, содержащий 4 г (0,0126 моль) 17-гидразон-4-метил-4-аза-5 α -андростен-3-она в 40 мл безводного пиридина, охлаждают до 0oC и по каплям при интенсивном перемешивании добавляют раствор 3,2 г (0,024 моль) N-хлорсукцинимида в 40 мл пиридина. После прекращения бурного выделения газообразного азота реакционную смесь дополнительно перемешивают 15 мин., а затем прикапывают 800 мл воды. После уплотнения осадка сырой продукт отфильтровывают, промывают водой до нейтрализации и высушивают над фосфорным ангидридом при пониженном давлении и комнатной температуре. Полученный сырой продукт хроматографически очищают на силикагелевой колонке, используя хлороформ как элюент. После рекристаллизации выпаренного осадка из петролейного эфира получают продукт согласно изобретению с выходом 2,15 г (53)%, tn139 - 140oC.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ млн-1: 0,88 (s, 3H, 18-CH3), 0,93 (s, 3H, 19-CH3), 2,89 (s, 3H, N-CH3), 3,0 (dd, 1H, H-5), 5,53 (m, 1H, H-16).
Пример 8. Получение 17-бром-4-метил-4-аза-5 α -андрост-16-ен-3-она.
Выполняют процесс, описанный в примере 7, используя 17-гидразон-4-метил-4-аза-5 α -андростен-3-он как сырье, а N-бромсукцинимид как реагент для получения соединения согласно изобретению.
Выход продукта 55%, tn 159 - 161oC.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ млн-1: 0,82 (s, 3H, 18-CH3), 0,91 (s, 3H, 19-CH3), 2,86 (s, 3H, N-CH3), 3,0 (dd, 1H, H-5). 5,68 (m, 1H, H-16).
Пример 9. Получение 3-оксо-4-аза-5 α -андрост-16-ен-17 β -N-третбутилкарбоксамида).
К раствору, содержащему 3,99 г (0,01 моль) 17-йод-4-аза-5 α -андрост-16-ен-3-она в 150 мл диметилформамида, добавляют 0,224 г (0,001 моль) ацетат палладия (II), 0,524 г (0,002 моль) трифенилфосфина, 10 мл триэтиламина и 15 мл (0,14 моль) трет-бутиламина, и смесь нагревают до 60oC в среде моноокиси углерода 90 - 120 мин., контролируя протекание реакции тонкослойной и газовой хроматографией. После завершения реакции амины и диметилформамид отгоняют при пониженном давлении, затем кубовый осадок растворяют в 150 мл хлороформа и последовательно промывают водой, 5%-ным водным раствором соляной кислоты, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлористого натрия до нейтрализации, и окончательно высушивают над безводным сульфатом натрия. После выпаривания растворителя осадка хроматографически очищают на силикагелевой колонке с этилацетатом в качестве элюента до получения соединения согласно изобретению.
Выход продукта 3,16 г (85)%; tn 292 - 297oC.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ млн-1: 0,93 (s, 3H, 19-CH3), 1,0 (s, 3H, 18-CH3), 1,4 (s, 3H, C(CH3)3), 2,15 (m, 2H, H-15a+H-15b), 2,4 (m, 2H, H-2), 3,08 [dd (J=4,5; J=7,0), 1H, H-5], 5,48 (br s, 1H, NH), 5,6 (br s, 1H, NH), 6,18 [dd (J=1,7; J=1,4), 1H, H-16].
Пример 10. Получение 3-оксо-4-аза-5 α -андрост-16-ен-17 β -[N-(2,2-диметилпропил)карбоксамида].
Выполняют процесс, описанный в примере 9, используя 17-йод-4-аза-5 α -андрост-16-ен-3-он как сырье и 2,2-диметилпропиламин (неопентиламин) как реагент для получения соединения согласно изобретению.
Выход продукта 82%.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ млн-1: 0,92 (s, 9H, C(CH3)3), 0,95 (s, 3H, 19-CH3), 1,02 (s, 3H, 18-CH3), 2,4 (m, 2H, H-2), 3,1 (m, 3H, NCH2, H-5), 5,66 (br s, 1H, NH), 5,85 (br s, 1H, NH), 6,3 (br s, 1H, H-16).
Пример 11. Получение метилового эфира 4-метил-3-оксо-4-аза-5 α -андрост-16-ен-17-карбоновой кислоты.
Смесь, содержащую 0,41 г (0,001 моль) 17-йод-4-метил-4-аза-5 α -андрост-16-ен-3-она, 0,0224 г (0,1 моль) ацетата палладия (II), 0,0213 г (0,05 моль) 1,4-бис(дифенилфосфин)бутана, 0,3 мл триэтиламина, 2 мл метанола и 15 мл диметилсульфоксида, перемешивают под моноокисью углерода при 60oC 10 - 15 ч. , контролируя ход реакции тонкослойной или газовой хроматографией. После завершения реакции смесь выпаривают при пониженном давлении, осадок растворяют в 15 мл хлороформа, раствор промывают 4 раза водой и высушивают над безводным сульфатом натрия. После выпаривания растворителя осадок хроматографически очищают на силикагелевой колонке, используя смесь этилацетат/петролейный эфир 1:10 как элюент. Получают соединение согласно изобретению с выходом 0,014 г (40%), tn 182 - 186oC.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ млн-1: 0,93 (s, 6H, 18-CH3+19-CH3), 2,45 (m, 2H, H-2), 2,94 (s, 3H, NCH3),3,07 (dd, 1H, H-5), 3,72 (s, 3H, OCH3), 6,76 (br s, 1H, H-16].
Пример 12. Получение 3-оксо-4-аза-5 α -андрост-16-ен-17 -карбоновой кислоты.
Выполняют процесс, описанный в примере 11, используя 17-йод-4-аза-5 α -андрост-16-ен-3-он как сырье для получения соединения согласно изобретению. Выход продукта 42%, tn 270oC.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ млн-1: 0,92 (s, 3H, 19-CH3), 0,94 (s, 3H, 18-CH3), 2,4 m, 2H, H-2), 3,07 (dd, 1H, H-5), 3,72 (s, 3H, OCH3), 6,15 (br s, 1H, NH), 6,75 (br s, 1H, H-16).
Пример 13. Получение 3-оксо-4-азаандроста-5,16-диен-17 β -(N-трет-бутилкарбоксамида).
Выполняют процесс, описанный в примере 9, используя 17-йод-4-аза-5 α -андроста-5,16-диен-3-он как сырье и трет-бутиламин как реагент для получения соединения согласно изобретению.
Выход продукта 78%, tn 266 - 269oC.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ млн-1: 1,04 (s, 3H, 18-CH3), 1,14 (s, 3H, 19-CH3), 1,38 (s, 9H, C(CH3)3), 2,5 (m, 2H, H-2), 4,88 [dd (J=2,4; J=2,7), 1H, H-6], 5,5 (br s, 1H, NH), 6,2 [dd (J=1,8; J=0,9), 1H, H-16], 8,08 (br s, 1H, NH).
Пример 14. Получение 4-метил-3-оксо-4-аза-5 α -андрост-16-ен-17 β -(N, N-диэтилкарбоксамида).
a) Выполняют процесс, описанный в примере 9, используя 17-йод-4-метил-4-аза-5 α -андрост-16-ен-3-он как сырье и диэтиламин как реагент. Таким образом получают соединение согласно изобретению с выходом 84%, tn 205 - 210oC.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ млн-1: 0,93 (s, 3H, 19-CH3), 1,09 (s, 3H, 18-CH3), 1,13 (t, 6H, N(CH2CH3)2), 2,94 (s, 3H, NCH3), 3,06 (dd 1H, H-5), 5,26 (m, 1H, H-16).
b) Выполняют процесс, описанный в примере 9, используя 17-бром-4-метил-4-аза-5 α -андрост-16-ен-3-он как сырье и диэтиламин как реагент. Таким образом получают соединение согласно изобретению с выходом 85%, tn 205 - 210oC.
Пример 15. Получение 4-метил-3-оксо-4-аза-5 α -андростен-17 β -(N,N-диэтилкарбоксамида).
Суспензию, содержащую 1 г палладиевого катализатора на древесноугольном носителе в 6 мл воды, добавляют к раствору 1 г (2,6 моль) 4-метил-3-оксо-4-аза-5α-андрост-16-ен-17 β -(N,N-диэтилкарбоксамида) в 40 мл муравьиной кислоты в среде азота. Гетерогенную смесь перемешивают при комнатной температуре 4 - 5 ч. до тех пор, пока с помощью тонкослойной хроматографии наблюдается восстановление. После завершения реакции катализатор отфильтровывают и промывают смесью хлороформ/метанол 1:1. После выпаривания смешанного раствора сухой остаток тщательно растирают в порошок с водой, осадок отфильтровывают и промывают водой, получая соединение согласно изобретению с выходом 0,88 г (87%), tn 180 - 181oC.
Пример 16. Получение 3-окса-4-аза-5 α -андростен-17 β -(N-трет-бутилкарбоксамида).
Выполняют процесс, описанный в примере 15, используя 3-окса-4-аза-5 α -андрост-16-ен-17 β -(N-трет-бутилкарбоксамида) как сырье для получения соединения согласно изобретению. Выход продукта 90%, tn 283 - 286oC.
Пример 17. Получение метилового эфира 3-окса-4-аза-5 α -андростен-17 β -карбоновой кислоты.
Выполняют процесс, описанный в примере 15, используя метиловый эфир 3-окса-4-аза-5-андрост-16-ен-17-карбоновой кислоты как сырье для получения соединения согласно изобретению с выходом 85%, tn 301 - 304oC (после рекристаллизации из этилацетата).
Пример 18. Получение 3-оксо-4-аза-5 α -андростан-17 β -(N-трет-бутилкарбоксамида).
Выполняют процесс, описанный в примере 15, используя 3-окса-4-азаандрост-5,16-ен-17 β -(N-трет-бутилкарбоксамида) как сырье для получения соединения согласно изобретению с выходом 70%, tn 283 - 286oC.
Claims (10)
1. Способ получения 17β-замещенного 4-азаандростана общей формулы I
где R - Н или С1 - С3-алкил;
R1 - карбоксамидная группа, моно- или дизамещенная нормальной или разветвленной С1 - С8-алкильной(ыми) группой(ами), или СООН группа, возможно этерифицированная С1 - С5 спиртом;
одинарная или двойная связь,
включающий стадию гидрирования в присутствии катализатора имеющейся двойной связи, отличающийся тем, что 17-галоген-4- азаандростен общей формулы II
где R и имеют указанные значения;
Х - атом хлора или йода,
подвергают взаимодействию с первичным или вторичным С1 - С8-алкиламином или С1 - С5 спиртом в среде диметилформамида или диметилсульфоксида соответственно в присутствии соли палладия (II) и фосфинов или комплекса палладия (II) и основания в виде третичного амина в атмосфере моноокиси углерода при температуре 35 - 80oС с последующим при желании гидрированием в присутствии катализатора имеющейся двойной связи или гидролизом имеющейся этерифицированной карбоксильной группы для получения соединения общей формулы I, где R1 - свободная карбоксильная группа.
где R - Н или С1 - С3-алкил;
R1 - карбоксамидная группа, моно- или дизамещенная нормальной или разветвленной С1 - С8-алкильной(ыми) группой(ами), или СООН группа, возможно этерифицированная С1 - С5 спиртом;
одинарная или двойная связь,
включающий стадию гидрирования в присутствии катализатора имеющейся двойной связи, отличающийся тем, что 17-галоген-4- азаандростен общей формулы II
где R и имеют указанные значения;
Х - атом хлора или йода,
подвергают взаимодействию с первичным или вторичным С1 - С8-алкиламином или С1 - С5 спиртом в среде диметилформамида или диметилсульфоксида соответственно в присутствии соли палладия (II) и фосфинов или комплекса палладия (II) и основания в виде третичного амина в атмосфере моноокиси углерода при температуре 35 - 80oС с последующим при желании гидрированием в присутствии катализатора имеющейся двойной связи или гидролизом имеющейся этерифицированной карбоксильной группы для получения соединения общей формулы I, где R1 - свободная карбоксильная группа.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что используют триэтиламин в качестве третичного амина.
3. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что используют ацетат палладия (II) в качестве соли палладия (II).
4. Способ по пп.1 - 3, отличающийся тем, что используют трифенилфосфин или 1,4-бис(дифенилфосфин)бутан в качестве фосфина.
5. Способ по пп.1 и 2, отличающийся тем, что используют бис(трифенилфосфин) диацетат палладия в качестве комплекса палладия (II).
6. Способ по пп.1 - 5, отличающийся тем, что процесс проводят при 50 - 60oС.
7. Способ по пп.1 - 6, отличающийся тем, что при гидрировании двойной связи используют палладиевый катализатор.
8. Способ по п. 7, отличающийся тем, что процесс гидрирования двойной связи проводят в среде ледяной уксусной или муравьиной кислоты.
9. Способ по пп.1 - 6, отличающийся тем, что используют диэтиламин или трет-бутиламин в качестве алкиламина.
10. Способ по пп.1 - 6, отличающийся тем, что в качестве спирта используют метанол.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PCT/HU1993/000039 WO1995000531A1 (en) | 1993-06-24 | 1993-06-24 | NOVEL PROCESS FOR PREPARING 17β-SUBSTITUTED 4-AZAANDROSTANE DERIVATIVES |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU96100766A RU96100766A (ru) | 1998-03-27 |
RU2109746C1 true RU2109746C1 (ru) | 1998-04-27 |
Family
ID=10982846
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU96100766A RU2109746C1 (ru) | 1993-06-24 | 1993-06-24 | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ β- ЗАМЕЩЕННОГО 4-АЗААНДРОСТАНА |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0705272B1 (ru) |
JP (1) | JP3253088B2 (ru) |
KR (1) | KR100279567B1 (ru) |
AT (1) | ATE215092T1 (ru) |
AU (1) | AU681585B2 (ru) |
CA (1) | CA2166090C (ru) |
DE (1) | DE69331763T2 (ru) |
DK (1) | DK0705272T3 (ru) |
ES (1) | ES2173889T3 (ru) |
FI (1) | FI956236A0 (ru) |
PT (1) | PT705272E (ru) |
RU (1) | RU2109746C1 (ru) |
UA (1) | UA41933C2 (ru) |
WO (1) | WO1995000531A1 (ru) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HU212459B (en) * | 1992-10-02 | 1996-06-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing new 17-beta-substituted 4-aza-androstane-derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
ES2153789B1 (es) * | 1999-07-05 | 2001-10-16 | Raga Consultores S L | Procedimiento para la obtencion de 178-(n-terc-butlcarbamoil)-3-ona-4-aza-esteroides |
WO2004100874A2 (en) | 2003-05-07 | 2004-11-25 | Merck & Co., Inc. | Androgen receptor modulators and methods of use thereof |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU527030B2 (en) * | 1978-04-13 | 1983-02-10 | Merck & Co., Inc. | 4-aza-17-substituted-5a-androstan-3-ones |
NZ211145A (en) * | 1984-02-27 | 1988-10-28 | Merck & Co Inc | 4-aza-5-alpha-androst-1-en-3-ones and pharmaceutical compositions |
US5120847A (en) * | 1990-08-27 | 1992-06-09 | Merck & Co., Inc. | Process for iodinating or brominating the α-methylenic carbon of a secondary amide |
GB9216284D0 (en) * | 1992-07-31 | 1992-09-16 | Erba Carlo Spa | Fluorinated 17beta-substituted 4-aza-5alpha-androstane-3-one derivatives |
GB9216329D0 (en) * | 1992-07-31 | 1992-09-16 | Erba Carlo Spa | 17beta-substituted 4-aza-5alpha-androstan-3-one derivatives |
-
1993
- 1993-06-24 DE DE69331763T patent/DE69331763T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-24 EP EP93913459A patent/EP0705272B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-24 RU RU96100766A patent/RU2109746C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1993-06-24 ES ES93913459T patent/ES2173889T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-24 CA CA002166090A patent/CA2166090C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-06-24 PT PT93913459T patent/PT705272E/pt unknown
- 1993-06-24 UA UA95125304A patent/UA41933C2/ru unknown
- 1993-06-24 KR KR1019950705848A patent/KR100279567B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-06-24 AU AU43526/93A patent/AU681585B2/en not_active Ceased
- 1993-06-24 JP JP50260895A patent/JP3253088B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-06-24 AT AT93913459T patent/ATE215092T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-06-24 DK DK93913459T patent/DK0705272T3/da active
- 1993-06-24 WO PCT/HU1993/000039 patent/WO1995000531A1/en active IP Right Grant
-
1995
- 1995-12-22 FI FI956236A patent/FI956236A0/fi active IP Right Grant
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
I.Med Chem, 27, р. 1690 - 1701, 1984. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ES2173889T3 (es) | 2002-11-01 |
PT705272E (pt) | 2002-07-31 |
AU681585B2 (en) | 1997-09-04 |
KR960703133A (ko) | 1996-06-19 |
FI956236A (fi) | 1995-12-22 |
DK0705272T3 (da) | 2002-05-27 |
JPH08511796A (ja) | 1996-12-10 |
ATE215092T1 (de) | 2002-04-15 |
JP3253088B2 (ja) | 2002-02-04 |
AU4352693A (en) | 1995-01-17 |
FI956236A0 (fi) | 1995-12-22 |
EP0705272A1 (en) | 1996-04-10 |
WO1995000531A1 (en) | 1995-01-05 |
CA2166090A1 (en) | 1995-01-05 |
DE69331763T2 (de) | 2002-10-02 |
KR100279567B1 (ko) | 2001-03-02 |
UA41933C2 (ru) | 2001-10-15 |
CA2166090C (en) | 2006-01-24 |
DE69331763D1 (de) | 2002-05-02 |
EP0705272B1 (en) | 2002-03-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US5595996A (en) | 7-substituted 4-aza cholanic acid derivatives and their use | |
US5091380A (en) | N-monosubstituted adamantyl/norbornanyl 17β-carbamides of 3-carboxy-androst-3,5-dienes as testosterone 5α-reductase inhibitors | |
JPH01104095A (ja) | アンドロスタ−1,4−ジエン−3,17−ジオンのメチレン誘導体の製造方法 | |
RU2109746C1 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ β- ЗАМЕЩЕННОГО 4-АЗААНДРОСТАНА | |
HU230730B1 (hu) | Eljárás (5alfa,17béta)-N-[2,5-bisz-(trifluormetil)-fenil]-3-oxo-4-aza-5-androszt-1-én-17-karbonsavamid előállítására | |
SATO et al. | The Chemistry of the Spiroaminoketal Side Chain of Solasodine and Tomatidine. I. 1 Improved Preparation of 3β-Acetoxy-5, 16-pregnadien-20-one and 3β-Acetoxy-5α-pregn-16-en-20-one from Solasodine and Tomatidine. | |
JPH05194582A (ja) | テストステロン5α−リダクターゼ抑制剤としての17β−アシル−3−カルボキシ−アンドロスタ−3,5−ジエン | |
EP0705273B1 (en) | 17-halogeno-4-azaandrostene derivatives and process for the preparation thereof | |
NZ239141A (en) | 4-amino-delta-4,6-steroids; preparatory processes and pharmaceutical compositions | |
US4102907A (en) | Desulfinylation process for preparing androsta-4,9(11)-diene-3,17-dione | |
CS250695B2 (en) | Method of pregnane derivatives production | |
KR20030025669A (ko) | 17베타-(엔-3차-부틸카바모일)-3-온 스테로이드 화합물의제조방법 | |
EP0001737B1 (de) | 17-Alpha-(3-Jodbenzoyloxy)-9-Alpha-chlor-4-pregnen-3.20-dione, deren D-Homo-analoga und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
JPH0122278B2 (ru) | ||
JPH0592989A (ja) | テストステロン 5α−還元酵素阻害剤としての17β−アシル−3−カルボキシ−アンドロスタ−3,5−ジエン類 | |
US4430270A (en) | Process for the production of delta 4-C21-steroid compounds | |
HU209796B (en) | New process for the production of 17 beta-substituted -4-aza-androstane derivatives | |
US5241063A (en) | Process for the preparation of steroids bearing 17α-hydroxy-20-oxopregnane side chain | |
HU210544B (en) | 4-aza-androstene derivatives substituted with halogenatom in 17-position and process for their production | |
US4519949A (en) | Steroid-20-carboxylic acid compounds and a process for their production | |
US4448725A (en) | Δ4-Steroid compounds and a process for their production | |
JP2631472B2 (ja) | ブラシノステロイド誘導体及びその製造法 | |
JPS61129196A (ja) | 3β−ヒドロキシ−5−コレン酸類の製造方法 | |
GB2263403A (en) | N-monosubstituted adamantyl/norbornanyl 17b-carbamides of 3-carboxy-androsta -3,5-dienes as anti-androgenic alopecia agents | |
GB2282324A (en) | 17ß-Acyl-3-Carboxy-Androsta-3,5-dienes as anti-androgenic alopecia agents |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20110625 |