JPH0592989A - テストステロン ５α−還元酵素阻害剤としての１７β−アシル−３−カルボキシ−アンドロスタ−３，５−ジエン類 - Google Patents
テストステロン ５α−還元酵素阻害剤としての１７β−アシル−３−カルボキシ−アンドロスタ−３，５−ジエン類Info
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- JPH0592989A JPH0592989A JP25272691A JP25272691A JPH0592989A JP H0592989 A JPH0592989 A JP H0592989A JP 25272691 A JP25272691 A JP 25272691A JP 25272691 A JP25272691 A JP 25272691A JP H0592989 A JPH0592989 A JP H0592989A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0066—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by a carbon atom forming part of an amide group
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】 構造式Ｉで示される
（ＲはＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキ
ル、これはＣ１−Ｃ４アルコキシまたはＣ１−Ｃ４線状
／分枝したアルキルで置換することができる；Ｃ６−Ｃ
１２アリール、これは１またはそれ以上の−ＯＨ，−Ｏ
Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−（Ｃ
Ｈ２）ｍＯＨ，−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、保護された−
ＯＨを含む、で置換することができ、ここでｍは１から
４、ｎは１から３である。）１７β−アシル−３−カル
ボキシ−アンドロスタ−３，５−ジエン類（医薬的に許
容される塩またはエステルを含む）ならびに治療的有効
量の構造式Ｉの化合物を含む医薬組成物。 【効果】 本願発明化合物は、テストステロン５α−還
元酵素阻害剤であり、ざ瘡、脂漏、女性の多毛症及び両
性の前立腺肥大症の処置に有用である。
ル、これはＣ１−Ｃ４アルコキシまたはＣ１−Ｃ４線状
／分枝したアルキルで置換することができる；Ｃ６−Ｃ
１２アリール、これは１またはそれ以上の−ＯＨ，−Ｏ
Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−（Ｃ
Ｈ２）ｍＯＨ，−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、保護された−
ＯＨを含む、で置換することができ、ここでｍは１から
４、ｎは１から３である。）１７β−アシル−３−カル
ボキシ−アンドロスタ−３，５−ジエン類（医薬的に許
容される塩またはエステルを含む）ならびに治療的有効
量の構造式Ｉの化合物を含む医薬組成物。 【効果】 本願発明化合物は、テストステロン５α−還
元酵素阻害剤であり、ざ瘡、脂漏、女性の多毛症及び両
性の前立腺肥大症の処置に有用である。
Description
【０００１】本発明は新規な１７β−置換されたまたは
置換されていないアシル−３−カルボキシ−アンドロス
ター３，５−ジエン化合物及びテストステロン ５α−
還元酵素阻害剤としてのその化合物の使用に関するもの
である。
置換されていないアシル−３−カルボキシ−アンドロス
ター３，５−ジエン化合物及びテストステロン ５α−
還元酵素阻害剤としてのその化合物の使用に関するもの
である。
【０００２】この分野においては、ざ瘡、脂漏、女性の
多毛症、及び男性型脱毛症等のある種の望ましくない生
理的兆候、さらに良性前立腺肥大が、代謝系におけるテ
ストステロン又はそれに類似の男性ホルモンの過剰な蓄
積が原因の高アンドロゲン刺激の結果だということが広
く知られている。早くから、高アンドロゲン症の望まし
くない結果に拮抗する化学療法剤の提供が試みられ、そ
の結果、ステロイド自身にとって望ましくないホルモン
活性を有するいくつかのステロイド性抗アンドロゲン物
質が発見された。たとえばエストロゲンは、アンドロゲ
ンの作用に拮抗するだけでなく、女性化する作用があ
る。ステロイド以外の抗アンドロゲン物質も開発されて
おり、たとえば、４′−ニトロ−３′−トリフルオロメ
チルイソブチルアニリドがある（Neriら、Endo.,Vol.9
1、No.2(1972)参照）。しかし、こうして得られた物質
はホルモン作用は持たないが、末梢的には作用を持ち、
受容体部位に関して天然のアンドロゲンと競合するため
に、男性ホスト又は女性ホスト中の男性胎児を女性化す
る傾向がある。
多毛症、及び男性型脱毛症等のある種の望ましくない生
理的兆候、さらに良性前立腺肥大が、代謝系におけるテ
ストステロン又はそれに類似の男性ホルモンの過剰な蓄
積が原因の高アンドロゲン刺激の結果だということが広
く知られている。早くから、高アンドロゲン症の望まし
くない結果に拮抗する化学療法剤の提供が試みられ、そ
の結果、ステロイド自身にとって望ましくないホルモン
活性を有するいくつかのステロイド性抗アンドロゲン物
質が発見された。たとえばエストロゲンは、アンドロゲ
ンの作用に拮抗するだけでなく、女性化する作用があ
る。ステロイド以外の抗アンドロゲン物質も開発されて
おり、たとえば、４′−ニトロ−３′−トリフルオロメ
チルイソブチルアニリドがある（Neriら、Endo.,Vol.9
1、No.2(1972)参照）。しかし、こうして得られた物質
はホルモン作用は持たないが、末梢的には作用を持ち、
受容体部位に関して天然のアンドロゲンと競合するため
に、男性ホスト又は女性ホスト中の男性胎児を女性化す
る傾向がある。
【０００３】さらに最近この分野においては、ある標的
器官におけるアンドロゲン活性の主要な媒介物質が５α
−ジヒドロテストステロンであること、及びそれが標的
器官中でテストステロン−５α−リダクターゼの働きで
局所的に形成されることが知られてきた。すなわち、テ
ストステロン−５α−リダクターゼの抑制物質が高アン
ドロゲン刺激の症状の予防または軽減に役立つことが示
され確かめられた。Nayfe ら(Steroids.14、269(1969))
は、メチル４−アンドロステン−３−オン−１７β−カ
ルボン酸塩がテストステロン−５α−リダクターゼ抑制
物質であることを、インビトロで示した。その後、Voig
t とHsia(Endocrinology、92、1216(1973)、カナダ特許
第９７０，６９２号）は、前記エステル及びその親（お
や）遊離酸である４−アンドロステン−３−オン−１７
β−カルボン酸のどちらもテストステロン−５α−リダ
クターゼの活性化した抑制物質であることを、インビト
ロで示した。さらに彼らは、テストステロン又は５α−
ジヒドロテストステロンのいずれかの局所投与がメスの
ハムスターの側腹部の器管である、アンドロゲン依存皮
脂組織の脂大をひきおこすことを証明した。しかし、４
−アンドロステン−３−オン−１７β−カルボン酸又は
そのメチルエステルを同時に投与すると、テストステロ
ンのひきおこす反応は抑制されるが、５α−ジヒドロテ
ストステロンによる反応は抑制されなかった。この結果
から、これらの化合物はテストステロン−５α−リダク
ターゼを抑制する作用を持つために抗アンドロゲン物質
であることを示していると考えられた。
器官におけるアンドロゲン活性の主要な媒介物質が５α
−ジヒドロテストステロンであること、及びそれが標的
器官中でテストステロン−５α−リダクターゼの働きで
局所的に形成されることが知られてきた。すなわち、テ
ストステロン−５α−リダクターゼの抑制物質が高アン
ドロゲン刺激の症状の予防または軽減に役立つことが示
され確かめられた。Nayfe ら(Steroids.14、269(1969))
は、メチル４−アンドロステン−３−オン−１７β−カ
ルボン酸塩がテストステロン−５α−リダクターゼ抑制
物質であることを、インビトロで示した。その後、Voig
t とHsia(Endocrinology、92、1216(1973)、カナダ特許
第９７０，６９２号）は、前記エステル及びその親（お
や）遊離酸である４−アンドロステン−３−オン−１７
β−カルボン酸のどちらもテストステロン−５α−リダ
クターゼの活性化した抑制物質であることを、インビト
ロで示した。さらに彼らは、テストステロン又は５α−
ジヒドロテストステロンのいずれかの局所投与がメスの
ハムスターの側腹部の器管である、アンドロゲン依存皮
脂組織の脂大をひきおこすことを証明した。しかし、４
−アンドロステン−３−オン−１７β−カルボン酸又は
そのメチルエステルを同時に投与すると、テストステロ
ンのひきおこす反応は抑制されるが、５α−ジヒドロテ
ストステロンによる反応は抑制されなかった。この結果
から、これらの化合物はテストステロン−５α−リダク
ターゼを抑制する作用を持つために抗アンドロゲン物質
であることを示していると考えられた。
【０００４】多くのアンドロステン ５α−還元酵素阻
害剤は当業界で公知である。例えば：（１）バイオイン
オーガニック ケミストリー、第１７巻、第３７２−３
７６頁（１９８６年）、B.W.メトカフら(Bioinorganic
Chemistry,17,pp.372-376(1986),B.W.Metcaf,et al) 、
には３−アンドロステン−３−カルボン酸によるヒトス
テロイド ５α−還元酵素の阻害が記載されている； （２）バイオケミストリー（１９９０年）第２９巻、第
２８１５−２８２４頁、M.A.レビーら(Biochemistry(19
90)Vol.29,pp.2815-2824,M.A.Levy,et al)、には３−ア
ンドロステン−３−カルボン酸によるラット 肝臓 ス
テロイド ５α−還元酵素の阻害における酵素阻害剤相
互作用のメカニズムが記載されている； （３）ジェー、エム、シー（１９９０）第３３巻、第９
４３−９５０頁、D.A.ホルツら(J.Med.Chem.(1990)Vol.
33,pp.943-950(1990),D.A.Holt,et al) 、には不飽和３
−カルボキシステロイド類によるステロイド ５α−還
元酵素の阻害が記載されている； （４）ジェー、ステロイド バイオケム、第３４巻、第
１−６号、第５７１−５７５項（１９８９年）、M.A.レ
ビーら(J.Steroid Biochem.,Vol.34,Nos.1-6,pp.571-57
5(1989)M.A.Levy,et al)、にはラット前立腺ステロイド
５α−還元酵素と３−カルボキシ−１７−β置換された
ステロイドの間の相互作用のメカニズムが記載されてい
る。 （５）ジェー、エム、シー（１９９０）第３３巻、第９
３７−９４２項、D.A.ホルツら(J.Med.Chem.(1990)Vol.
33,pp.937-942,D.A.Holt,et al) にはＡ環アリールカル
ボン酸の新規なステロイド型が記載されている； （６）ティップス（１９８９年１２月）、第１０巻、第
４９１−４９５項、D.W.メトカフら(TIPS(December 198
9)Vol.10,pp.491-495,D.W.Metcalf,et al)、には良性の
前立腺肥大、男性型脱毛症及びざ瘡におけるステロイド
５α−還元酵素の阻害剤の効果が記載されている；及び （７）欧州特許公報第０２８９３２７号、D.A.ホルツら
(EPO Publn.No.0289327,D.A.Holt,et al)(SmithKline B
eckmann)、には有用な５α−還元酵素阻害剤としてのス
テロイド性３−カルボン酸誘導体が記載されている。
害剤は当業界で公知である。例えば：（１）バイオイン
オーガニック ケミストリー、第１７巻、第３７２−３
７６頁（１９８６年）、B.W.メトカフら(Bioinorganic
Chemistry,17,pp.372-376(1986),B.W.Metcaf,et al) 、
には３−アンドロステン−３−カルボン酸によるヒトス
テロイド ５α−還元酵素の阻害が記載されている； （２）バイオケミストリー（１９９０年）第２９巻、第
２８１５−２８２４頁、M.A.レビーら(Biochemistry(19
90)Vol.29,pp.2815-2824,M.A.Levy,et al)、には３−ア
ンドロステン−３−カルボン酸によるラット 肝臓 ス
テロイド ５α−還元酵素の阻害における酵素阻害剤相
互作用のメカニズムが記載されている； （３）ジェー、エム、シー（１９９０）第３３巻、第９
４３−９５０頁、D.A.ホルツら(J.Med.Chem.(1990)Vol.
33,pp.943-950(1990),D.A.Holt,et al) 、には不飽和３
−カルボキシステロイド類によるステロイド ５α−還
元酵素の阻害が記載されている； （４）ジェー、ステロイド バイオケム、第３４巻、第
１−６号、第５７１−５７５項（１９８９年）、M.A.レ
ビーら(J.Steroid Biochem.,Vol.34,Nos.1-6,pp.571-57
5(1989)M.A.Levy,et al)、にはラット前立腺ステロイド
５α−還元酵素と３−カルボキシ−１７−β置換された
ステロイドの間の相互作用のメカニズムが記載されてい
る。 （５）ジェー、エム、シー（１９９０）第３３巻、第９
３７−９４２項、D.A.ホルツら(J.Med.Chem.(1990)Vol.
33,pp.937-942,D.A.Holt,et al) にはＡ環アリールカル
ボン酸の新規なステロイド型が記載されている； （６）ティップス（１９８９年１２月）、第１０巻、第
４９１−４９５項、D.W.メトカフら(TIPS(December 198
9)Vol.10,pp.491-495,D.W.Metcalf,et al)、には良性の
前立腺肥大、男性型脱毛症及びざ瘡におけるステロイド
５α−還元酵素の阻害剤の効果が記載されている；及び （７）欧州特許公報第０２８９３２７号、D.A.ホルツら
(EPO Publn.No.0289327,D.A.Holt,et al)(SmithKline B
eckmann)、には有用な５α−還元酵素阻害剤としてのス
テロイド性３−カルボン酸誘導体が記載されている。
【０００５】しかしながら、上記の文献は本願発明の新
規な３−カルボキシ−アンドロスタ−３，５−ジエン−
１７−β−アシル化合物のいずれもが強力なテストステ
ロン５α−還元酵素阻害剤として有用であることは全く
示唆していない。
規な３−カルボキシ−アンドロスタ−３，５−ジエン−
１７−β−アシル化合物のいずれもが強力なテストステ
ロン５α−還元酵素阻害剤として有用であることは全く
示唆していない。
【０００６】本発明は、新規な１７β−アシル−３−カ
ルボキシ−アンドロスタ−３，５−ジエン化合物、それ
らの製造工程、これらの化合物を活性成分として含む薬
剤処方、及びテストステロン−５α−還元酵素阻害方
法、そしてこの新規な化合物とその薬剤処方を用いた高
アンドロゲン状態の治療法に関する。本発明によって、
以下の構造式：
ルボキシ−アンドロスタ−３，５−ジエン化合物、それ
らの製造工程、これらの化合物を活性成分として含む薬
剤処方、及びテストステロン−５α−還元酵素阻害方
法、そしてこの新規な化合物とその薬剤処方を用いた高
アンドロゲン状態の治療法に関する。本発明によって、
以下の構造式：
【化３】 （式中、ＲはＣ1 −Ｃ6 線状または分枝したアルキル；
Ｃ3 −Ｃ8 シクロアルキル、これはＣ1 −Ｃ4 アルコキ
シまたはＣ1 −Ｃ4 線状／分枝したアルキルで置換する
ことができる；Ｃ6 −Ｃ12アリール、これは１またはそ
れ以上の−ＯＨ，−ＯＣ1 −Ｃ4 アルキル，Ｃ1 −Ｃ4
アルキル、−（ＣＨ2 ）m ＯＨ，−（ＣＨ2 ）n ＣＯＯ
Ｈ，保護された−ＯＨを含む、で置換することができ、
ここでｍは１から４、ｎは１から３である。）の化合物
及び医薬的に許容される塩またはそのエステル体が提供
される。
Ｃ3 −Ｃ8 シクロアルキル、これはＣ1 −Ｃ4 アルコキ
シまたはＣ1 −Ｃ4 線状／分枝したアルキルで置換する
ことができる；Ｃ6 −Ｃ12アリール、これは１またはそ
れ以上の−ＯＨ，−ＯＣ1 −Ｃ4 アルキル，Ｃ1 −Ｃ4
アルキル、−（ＣＨ2 ）m ＯＨ，−（ＣＨ2 ）n ＣＯＯ
Ｈ，保護された−ＯＨを含む、で置換することができ、
ここでｍは１から４、ｎは１から３である。）の化合物
及び医薬的に許容される塩またはそのエステル体が提供
される。
【０００７】本願発明の代表的な化合物は以下のものを
含む：１７β−ベンゾイルアンドロスタ−３，５−ジエ
ン−３−カルボン酸；１７β−（４−ヒドロキシフェニ
ルカルボニル）−アンドロスタ−３，５−ジエン−３−
カルボン酸；１７β−（３−ヒドロキシフェニルカルボ
ニル）−アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン
酸；１７β−（３，４−ヒドロキシフェニルカルボニ
ル）−アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン
酸；１７β−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェ
ニルカルボニル）−アンドロスタ−３，５−ジエン−３
−カルボン酸；１７β−（イソブチルカルボニル）−ア
ンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸；１７β
−（シクロヘキシルカルボニル）−アンドロスタ−３，
５−ジエン−３−カルボン酸；１７β−（４−メトキシ
フェニルカルボニル）−アンドロスタ−３，５−ジエン
−３−カルボン酸；１７β−（４−カルボキシメチルフ
ェニルカルボニル）−アンドロスタ−３，５−ジエン−
３−カルボン酸；
含む：１７β−ベンゾイルアンドロスタ−３，５−ジエ
ン−３−カルボン酸；１７β−（４−ヒドロキシフェニ
ルカルボニル）−アンドロスタ−３，５−ジエン−３−
カルボン酸；１７β−（３−ヒドロキシフェニルカルボ
ニル）−アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン
酸；１７β−（３，４−ヒドロキシフェニルカルボニ
ル）−アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン
酸；１７β−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェ
ニルカルボニル）−アンドロスタ−３，５−ジエン−３
−カルボン酸；１７β−（イソブチルカルボニル）−ア
ンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸；１７β
−（シクロヘキシルカルボニル）−アンドロスタ−３，
５−ジエン−３−カルボン酸；１７β−（４−メトキシ
フェニルカルボニル）−アンドロスタ−３，５−ジエン
−３−カルボン酸；１７β−（４−カルボキシメチルフ
ェニルカルボニル）−アンドロスタ−３，５−ジエン−
３−カルボン酸；
【０００８】又本発明の範囲には、薬剤用の塩又はエス
テルが含まれるが、塩基性又は酸性の基は、アロイル部
分に存在する。酸性置換基、すなわち−ＣＯＯＨが存在
する場合には、アンモニウム、ナトリウム、カリウム、
カルシウム塩等を、投与形態として用いるために、形成
することができる。
テルが含まれるが、塩基性又は酸性の基は、アロイル部
分に存在する。酸性置換基、すなわち−ＣＯＯＨが存在
する場合には、アンモニウム、ナトリウム、カリウム、
カルシウム塩等を、投与形態として用いるために、形成
することができる。
【０００９】塩基性基、すなわちアミノ基が存在する場
合には、投与形態としては、塩酸塩、臭化水素塩、酢酸
塩、パモ酸塩等のこれらの酸性塩を用いることができ
る。
合には、投与形態としては、塩酸塩、臭化水素塩、酢酸
塩、パモ酸塩等のこれらの酸性塩を用いることができ
る。
【００１０】又、−ＣＯＯＨ又は−ＯＨ基が存在する場
合には、−ＣＯＯＨに対しては例えばメチル、エチル、
ピバロイルオキシメチル等、−ＯＨに対してはアセテー
トマレート等との薬剤用のエステルを用いることがで
き、又、継続的放出やプロドラッグ形態として用いる目
的で溶解度及び加水分解特性を変化させるためにこの分
野で知られているエステルを用いることができる。
合には、−ＣＯＯＨに対しては例えばメチル、エチル、
ピバロイルオキシメチル等、−ＯＨに対してはアセテー
トマレート等との薬剤用のエステルを用いることがで
き、又、継続的放出やプロドラッグ形態として用いる目
的で溶解度及び加水分解特性を変化させるためにこの分
野で知られているエステルを用いることができる。
【００１１】上記の代表的な例を含む本願発明の範囲内
に含まれるアロイル部分の製造方法は当業界で公知のも
のである。
に含まれるアロイル部分の製造方法は当業界で公知のも
のである。
【００１２】本願発明の構造式Ｉの新規な化合物は構造
式；
式；
【化４】 の公知のステロイド酸を出発物質とする以下のフローシ
ートで概略する方法により製造できる。
ートで概略する方法により製造できる。
【化５】
【００１３】上記フローシートを参照すると、本発明の
新規な化合物Ｉの製造に関して３つの方法が記載されて
いる。３つの方法の新規な分割された特徴を以下に述べ
る。 （１）これらの方法は、２−チオピリジルのような活性
化されたエステルを含むグリニヤール反応の如きアルキ
ル化の方法により、１７−アシル置換基を製造すること
を含む。 （２）これらの方法は、１７−カルボニル含有ステロイ
ドの３−カルボニル化を含む。便宜上、３つの手順にお
いて採用されている個々の工程、例えばアルキル化は、
以下の流れ図において活字、即ち工程Ｃで示してある。
新規な化合物Ｉの製造に関して３つの方法が記載されて
いる。３つの方法の新規な分割された特徴を以下に述べ
る。 （１）これらの方法は、２−チオピリジルのような活性
化されたエステルを含むグリニヤール反応の如きアルキ
ル化の方法により、１７−アシル置換基を製造すること
を含む。 （２）これらの方法は、１７−カルボニル含有ステロイ
ドの３−カルボニル化を含む。便宜上、３つの手順にお
いて採用されている個々の工程、例えばアルキル化は、
以下の流れ図において活字、即ち工程Ｃで示してある。
【００１４】アルキル化のプロセス（工程Ｃ）におい
て、ピリジルチオエステルは、テトラヒドロフラン中Ｒ
−Ｌｉ又はＲＭａＸ（Ｘ＝Ｃｌ，Ｂｒ）グリニヤール試
薬、例えばｐ−メトキシフェニル−マグネシウム クロ
リドと反応して所望の生成物、例えば１７β−（ｐ−メ
トキシフェニルカルボニル）−３−カルボキシ−アンド
ロスタ−３，５−ジエンカルボン酸メチル（VIII）を形
成する。これを例えばシリカゲルクロマトグラフィーで
単離する。
て、ピリジルチオエステルは、テトラヒドロフラン中Ｒ
−Ｌｉ又はＲＭａＸ（Ｘ＝Ｃｌ，Ｂｒ）グリニヤール試
薬、例えばｐ−メトキシフェニル−マグネシウム クロ
リドと反応して所望の生成物、例えば１７β−（ｐ−メ
トキシフェニルカルボニル）−３−カルボキシ−アンド
ロスタ−３，５−ジエンカルボン酸メチル（VIII）を形
成する。これを例えばシリカゲルクロマトグラフィーで
単離する。
【００１５】本発明の範囲に含まれる全ての種類のグリ
ニヤール試薬ＲＭｇＸは市販されているが、また当業者
であれば容易に製造することができる。
ニヤール試薬ＲＭｇＸは市販されているが、また当業者
であれば容易に製造することができる。
【００１６】例えばＲがヒドロキシフェニルの場合、ト
リオガノシリル即ち、ｔ−ブチルジメチルシリルのよう
な通常のブロック基でフェノール性−ＯＨを保護した、
例えばｐ−ブロモフェノールのような適当なブロモフェ
ノールから出発して、グリニヤール反応を行なった後、
例えば還流水性テトラブチルアンモニニウム フッ化物
を使用してシリル基を脱ブロックする。
リオガノシリル即ち、ｔ−ブチルジメチルシリルのよう
な通常のブロック基でフェノール性−ＯＨを保護した、
例えばｐ−ブロモフェノールのような適当なブロモフェ
ノールから出発して、グリニヤール反応を行なった後、
例えば還流水性テトラブチルアンモニニウム フッ化物
を使用してシリル基を脱ブロックする。
【００１７】Ｒがヒドロキシエチルフェニルの場合、ｐ
−ヒドロキシメチルブロモベンゼン又はｐ−ヒドロキシ
エチルブロモベンゼンのような適当なヒドロキシアルキ
ルブロモフェノールから出発して、同じブロック手順を
同様に行なうことができる。
−ヒドロキシメチルブロモベンゼン又はｐ−ヒドロキシ
エチルブロモベンゼンのような適当なヒドロキシアルキ
ルブロモフェノールから出発して、同じブロック手順を
同様に行なうことができる。
【００１８】Ｒがカルボキシフェニルの場合には、上述
のように形成した適当なヒドロキシメチルベンゼン、例
えばｐ−ブロモヒドロキシメチルベンゼンのクロム酸酸
化により得られる。
のように形成した適当なヒドロキシメチルベンゼン、例
えばｐ−ブロモヒドロキシメチルベンゼンのクロム酸酸
化により得られる。
【００１９】Ｒが−Ｏ−Ｃ1 −Ｃ4 アルキルの場合、例
えばｐ−メトキシブロモベンゼンのような適当なブロモ
−Ｏ−Ｃ1 −Ｃ4 アルキルベンゼンをグリニヤール反応
用として用いる。
えばｐ−メトキシブロモベンゼンのような適当なブロモ
−Ｏ−Ｃ1 −Ｃ4 アルキルベンゼンをグリニヤール反応
用として用いる。
【００２０】本発明において有用である適当なグリニヤ
ール試薬を調製するための他のハロ置換ベンゼンについ
ては、本願の開示により当業者であれば自明であろう。
ール試薬を調製するための他のハロ置換ベンゼンについ
ては、本願の開示により当業者であれば自明であろう。
【００２１】ここで用いられている用語「保護されたヒ
ドロキシ」は、アルコールの又はカルボキシル基を有す
る−ＯＨ基を意味するが、これは“Protective Groups
In Organic Synthesis”Theodora W.Green,Wiley-Inter
science,1981,New Yorkに記載されているような従来の
ブロック基により保護することができる。例えばｔ−ブ
チルジメチルシリル、フェニルジメチルシリル及びジフ
ェニルメチルシリル等のトリオルガノシリル基が好まし
い。
ドロキシ」は、アルコールの又はカルボキシル基を有す
る−ＯＨ基を意味するが、これは“Protective Groups
In Organic Synthesis”Theodora W.Green,Wiley-Inter
science,1981,New Yorkに記載されているような従来の
ブロック基により保護することができる。例えばｔ−ブ
チルジメチルシリル、フェニルジメチルシリル及びジフ
ェニルメチルシリル等のトリオルガノシリル基が好まし
い。
【００２２】ここで用いられる用語「Ｃ1 −Ｃ4 アルキ
ル」は線状又は分枝したアルキルを意味し、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチ
ル、ｓｅｃ−ブチル及びｔ−ブチルが含まれる。
ル」は線状又は分枝したアルキルを意味し、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチ
ル、ｓｅｃ−ブチル及びｔ−ブチルが含まれる。
【００２３】ここで用いられる用語「Ｃ6 −Ｃ12アリー
ル」はフェニル、ナフチル又はビフェニリルを意味す
る。
ル」はフェニル、ナフチル又はビフェニリルを意味す
る。
【００２４】ルート１を参照すると、３−アシル酸 II
は、IIをトリフルオロメチルスルホニル無水物及び三級
アミン、例えばルチジンとメチレンクロリド中、乾燥及
び無水の条件下室温（ＲＴ）で１から４時間処理するこ
とにより３−トリフルオロメチルスルホニルオキシ誘導
体に変換される（工程Ａ）。この生成物の単離及び精製
は慣習的なものである。活性エステル IV はIII を２，
２−ジチオピリジル（アルドリチオール）及びトリフェ
ニルフォスフィンと、例えばＴＨＦ、トルエン中無水の
条件下室温で８から２４時間処理することにより生成さ
れる（工程Ｂ）。１７−アシル誘導体はIVを上述したグ
リニヤール試薬とＴＨＦまたはジエチルエーテル溶媒中
−５０から−７０℃の温度で１から１６時間処理するこ
とにより生成される（工程Ｃ）。単離／精製は従来の方
法により行われる。
は、IIをトリフルオロメチルスルホニル無水物及び三級
アミン、例えばルチジンとメチレンクロリド中、乾燥及
び無水の条件下室温（ＲＴ）で１から４時間処理するこ
とにより３−トリフルオロメチルスルホニルオキシ誘導
体に変換される（工程Ａ）。この生成物の単離及び精製
は慣習的なものである。活性エステル IV はIII を２，
２−ジチオピリジル（アルドリチオール）及びトリフェ
ニルフォスフィンと、例えばＴＨＦ、トルエン中無水の
条件下室温で８から２４時間処理することにより生成さ
れる（工程Ｂ）。１７−アシル誘導体はIVを上述したグ
リニヤール試薬とＴＨＦまたはジエチルエーテル溶媒中
−５０から−７０℃の温度で１から１６時間処理するこ
とにより生成される（工程Ｃ）。単離／精製は従来の方
法により行われる。
【００２５】３−アルキル エステル VIは酢酸パラジ
ウム触媒、トリフェニルフォスフィン及び三級有機アミ
ン、例えばトリエチルアミンを含むVIのメタノール溶液
中へ無水の条件／Ｎ2 下室温で１から１６時間一酸化炭
素をバブリングすることによるカルボニル化条件下で処
理し、引き続く従来の処理により生成する（工程Ｄ）。
最終生成物 ＩはVIをＮａＯＨまたはＫＯＨとアルコー
ル性溶媒、例えばメタノール中空気の無い条件下室温で
１から４時間処理することにより合成される（工程
Ｅ）。処理は従来法である。Ｒがアロイルである時は、
例えばジメチル−ｔ−ブチル−シリルでヒドロキシ基を
保護することも含むことに注意すべきである。これは工
程Ｅを行う前に、少量の酢酸を添加したテトラヒドロフ
ラン中テトラブチルアンモニウム フルオリドを用いて
０℃から１から４時間還流させる処理により除去するこ
とができる（工程Ｇ）。
ウム触媒、トリフェニルフォスフィン及び三級有機アミ
ン、例えばトリエチルアミンを含むVIのメタノール溶液
中へ無水の条件／Ｎ2 下室温で１から１６時間一酸化炭
素をバブリングすることによるカルボニル化条件下で処
理し、引き続く従来の処理により生成する（工程Ｄ）。
最終生成物 ＩはVIをＮａＯＨまたはＫＯＨとアルコー
ル性溶媒、例えばメタノール中空気の無い条件下室温で
１から４時間処理することにより合成される（工程
Ｅ）。処理は従来法である。Ｒがアロイルである時は、
例えばジメチル−ｔ−ブチル−シリルでヒドロキシ基を
保護することも含むことに注意すべきである。これは工
程Ｅを行う前に、少量の酢酸を添加したテトラヒドロフ
ラン中テトラブチルアンモニウム フルオリドを用いて
０℃から１から４時間還流させる処理により除去するこ
とができる（工程Ｇ）。
【００２６】ルート＃２は出発物質ステロイド酸 IIの
上述した工程Ａによる３−トリフルオロメチルスルホニ
ル エステル III への変換；工程Ｄによる IIIのVII
へのカルボニル化；工程Ｂによる活性２−ピリジルチオ
エステル VIIIの形成；工程Ｃによる１７−アシル化合
物の形成；そして工程Ｅによるその３−エステル体の３
位が酸である最終生成物への加水分解を含む。
上述した工程Ａによる３−トリフルオロメチルスルホニ
ル エステル III への変換；工程Ｄによる IIIのVII
へのカルボニル化；工程Ｂによる活性２−ピリジルチオ
エステル VIIIの形成；工程Ｃによる１７−アシル化合
物の形成；そして工程Ｅによるその３−エステル体の３
位が酸である最終生成物への加水分解を含む。
【００２７】ルート＃３は出発物資ステロイド酸 II
を、例えばアルキルオルトーホーメート、例えばトリメ
チルオルトホーメート及び強スルホン酸、例えば２，４
−ジニトロベンゼンスルホン酸とメタノール中（または
トリエチルオルトホーメートを用いる場合は、エタノー
ル）、例えば室温で０．２５から２時間処理することに
よりそのステロイド酸 IIの３アルコキシ誘導体 IX
（工程Ｆ）への最初の変換を含む。単離／精製は水を添
加する塩基との加水分解により達成される。３−アルコ
キシ−１７−活性エステル Ｘは工程ＢによりIXから形
成され；１７−アシル誘導体 XIは工程Ｃ、続くその最
初に得られた生成物を水性の酸、例えばＨＣｌでメタノ
ール中処理しそして室温で一昼夜攪拌させる処理におけ
る酸加水分解によりＸから形成される；３−トリフルオ
ロメチルスルホニル エステル Ｖは工程ＡによりXIか
ら形成される；３−アルコキシ カルボニル エステル
VIは工程Ｄのカルボニル化の条件下Ｖから形成され
る；そして生成物Ｉは工程ＥによりVIから形成される。
を、例えばアルキルオルトーホーメート、例えばトリメ
チルオルトホーメート及び強スルホン酸、例えば２，４
−ジニトロベンゼンスルホン酸とメタノール中（または
トリエチルオルトホーメートを用いる場合は、エタノー
ル）、例えば室温で０．２５から２時間処理することに
よりそのステロイド酸 IIの３アルコキシ誘導体 IX
（工程Ｆ）への最初の変換を含む。単離／精製は水を添
加する塩基との加水分解により達成される。３−アルコ
キシ−１７−活性エステル Ｘは工程ＢによりIXから形
成され；１７−アシル誘導体 XIは工程Ｃ、続くその最
初に得られた生成物を水性の酸、例えばＨＣｌでメタノ
ール中処理しそして室温で一昼夜攪拌させる処理におけ
る酸加水分解によりＸから形成される；３−トリフルオ
ロメチルスルホニル エステル Ｖは工程ＡによりXIか
ら形成される；３−アルコキシ カルボニル エステル
VIは工程Ｄのカルボニル化の条件下Ｖから形成され
る；そして生成物Ｉは工程ＥによりVIから形成される。
【００２８】上述した方法に従って製造される本願発明
の化合物群は、すでに述べたように、テストステロン
５α還元酵素を特異的に阻害することにより強力な抗ア
ンドロゲンである。
の化合物群は、すでに述べたように、テストステロン
５α還元酵素を特異的に阻害することにより強力な抗ア
ンドロゲンである。
【００２９】本発明の範囲内にはＩのケトン還元生成
物、以下の構造式；
物、以下の構造式；
【化６】 （式中、ＲはＣ1 −Ｃ6 線状または分枝したアルキル；
Ｃ3 −Ｃ8 シクロアルキル、これはＣ1 −Ｃ4 アルコキ
シまたはＣ1 −Ｃ4 線状／分枝したアルキルで置換する
ことができる；Ｃ6 −Ｃ12アリール、これは１またはそ
れ以上の−ＯＨ、−ＯＣ1 −Ｃ4 アルキル、Ｃ1 −Ｃ4
アルキル、−（ＣＨ2 ）m ＯＨ、−（ＣＨ2 ）n ＣＯＯ
Ｈ、保護された−ＯＨを含む、で置換することができ、
ここでｍは１から４、ｎは１から３である。）の二級ア
ルコール及び医薬的に許容される塩またはそのエステル
体も含まれる。
Ｃ3 −Ｃ8 シクロアルキル、これはＣ1 −Ｃ4 アルコキ
シまたはＣ1 −Ｃ4 線状／分枝したアルキルで置換する
ことができる；Ｃ6 −Ｃ12アリール、これは１またはそ
れ以上の−ＯＨ、−ＯＣ1 −Ｃ4 アルキル、Ｃ1 −Ｃ4
アルキル、−（ＣＨ2 ）m ＯＨ、−（ＣＨ2 ）n ＣＯＯ
Ｈ、保護された−ＯＨを含む、で置換することができ、
ここでｍは１から４、ｎは１から３である。）の二級ア
ルコール及び医薬的に許容される塩またはそのエステル
体も含まれる。
【００３０】これらの化合物群は環Ａ内のカルボキシま
たはその３，５−二重結合を還元することなくＲに結合
したカルボニルを従来の水素化ホウ素ナトリウムによる
還元により製造することができる。Ｒのフェニルがカル
ボニル官能基を含む場合、それを選択的に保護すること
ができ次いで従来法による水素化ホウ素還元後に再生す
ることができる。この水素化ホウ素還元は、例えば水ま
たは水性メタノール中室温から５０℃の温度で行うこと
ができ次いでその生成物は単離され従来法により精製す
ることができる。この化合物も５α還元酵素阻害剤とし
て活性である。
たはその３，５−二重結合を還元することなくＲに結合
したカルボニルを従来の水素化ホウ素ナトリウムによる
還元により製造することができる。Ｒのフェニルがカル
ボニル官能基を含む場合、それを選択的に保護すること
ができ次いで従来法による水素化ホウ素還元後に再生す
ることができる。この水素化ホウ素還元は、例えば水ま
たは水性メタノール中室温から５０℃の温度で行うこと
ができ次いでその生成物は単離され従来法により精製す
ることができる。この化合物も５α還元酵素阻害剤とし
て活性である。
【００３１】従って本発明はとくに、本発明の新規な化
合物の局所投与によるざ瘡、脂漏、女性の多毛症の治療
法、及び化合物の経口又は比経口投与による上記のすべ
ての症状と、また同様に良性前立腺肥大の治療法を提供
することに関わる。
合物の局所投与によるざ瘡、脂漏、女性の多毛症の治療
法、及び化合物の経口又は比経口投与による上記のすべ
ての症状と、また同様に良性前立腺肥大の治療法を提供
することに関わる。
【００３２】従って又、本発明は、本発明の新規な治療
法で用いるための適当な局所、経口及び非経口の薬剤処
理を提供することに関わる。
法で用いるための適当な局所、経口及び非経口の薬剤処
理を提供することに関わる。
【００３３】本発明の化合物を活性成分として含んだ、
良性前立腺肥大の治療に用いるための混合物は、たとえ
ば、錠剤、カプセル剤、溶剤又は懸濁剤の形態で経口投
与によって、又は静脈内注射によって、計画的投与をす
るために従来の賦形剤に入れた様々な治療用の服用形態
で与えることができる。本生成物の一日の服用量は、５
０ないし２０００mgの広い範囲にわたって変わり得る。
好ましくは本組成物は、治療すべき患者への服用量を症
候によって調整するために、活性成分を５、１０、２
５、５０、１００、１５０、２５０及び５００ミリグラ
ムの段階的に含んだ錠剤の形態で提供される。薬物の効
果的量は、通常一日に体重１kgあたり約１mgないし約５
０mgの服用量レベルで与えられる。好ましくは、服用量
は１日に体重１kgあたり約１mgないし７mgの範囲であ
る。これらの服用量は、この生成物の中毒量より十分に
低い。本発明の生成物を含むカプセル剤は、本発明の活
性化合物をラクトース、ステアリン酸マグネシウム、ス
テアリン酸カルシウム、デンプン、タルク又は他の担体
と混合して、その混合物をゼラチンカプセルにつめるこ
とによって処方できる。錠剤は、活性成分をリン酸カル
シウム、ラクトース、トウモロコシデンプン、又はステ
アリン酸マグネシウム等の通常の錠剤用成分と混合する
ことにより処方できる。合成又は天然ゴム、たとえばト
ラガント、アカシアゴム、メチルセルロース等の適当に
着香した懸濁剤又は分散剤中に液剤を形成する。用いる
ことのできる他の分散剤には、グリセリン等がある。非
経口投与には、滅菌した懸濁液及び溶液が望ましい。静
脈内投与が望ましい場合には、通常適当な保存剤を含ん
だ等張の処方が用いられる。
良性前立腺肥大の治療に用いるための混合物は、たとえ
ば、錠剤、カプセル剤、溶剤又は懸濁剤の形態で経口投
与によって、又は静脈内注射によって、計画的投与をす
るために従来の賦形剤に入れた様々な治療用の服用形態
で与えることができる。本生成物の一日の服用量は、５
０ないし２０００mgの広い範囲にわたって変わり得る。
好ましくは本組成物は、治療すべき患者への服用量を症
候によって調整するために、活性成分を５、１０、２
５、５０、１００、１５０、２５０及び５００ミリグラ
ムの段階的に含んだ錠剤の形態で提供される。薬物の効
果的量は、通常一日に体重１kgあたり約１mgないし約５
０mgの服用量レベルで与えられる。好ましくは、服用量
は１日に体重１kgあたり約１mgないし７mgの範囲であ
る。これらの服用量は、この生成物の中毒量より十分に
低い。本発明の生成物を含むカプセル剤は、本発明の活
性化合物をラクトース、ステアリン酸マグネシウム、ス
テアリン酸カルシウム、デンプン、タルク又は他の担体
と混合して、その混合物をゼラチンカプセルにつめるこ
とによって処方できる。錠剤は、活性成分をリン酸カル
シウム、ラクトース、トウモロコシデンプン、又はステ
アリン酸マグネシウム等の通常の錠剤用成分と混合する
ことにより処方できる。合成又は天然ゴム、たとえばト
ラガント、アカシアゴム、メチルセルロース等の適当に
着香した懸濁剤又は分散剤中に液剤を形成する。用いる
ことのできる他の分散剤には、グリセリン等がある。非
経口投与には、滅菌した懸濁液及び溶液が望ましい。静
脈内投与が望ましい場合には、通常適当な保存剤を含ん
だ等張の処方が用いられる。
【００３４】ざ瘡、脂漏、女性の多毛症の治療のために
は、本発明の化合物は、局所投与のための薬剤用担体と
組み合わせた活性化合物から成る薬剤混合物の形態で投
与する。これらの局所用薬剤混合物は、皮フに適用する
ためのクリーム、軟膏、ゲル又はエアゾールの処方であ
ってもよい。本発明の化合物を含むこれらの局所用薬剤
混合物は、通常約９５％の賦形剤との混合物として、約
０．１ないし１５％、好ましくは約５％の活性化合物を
含む。
は、本発明の化合物は、局所投与のための薬剤用担体と
組み合わせた活性化合物から成る薬剤混合物の形態で投
与する。これらの局所用薬剤混合物は、皮フに適用する
ためのクリーム、軟膏、ゲル又はエアゾールの処方であ
ってもよい。本発明の化合物を含むこれらの局所用薬剤
混合物は、通常約９５％の賦形剤との混合物として、約
０．１ないし１５％、好ましくは約５％の活性化合物を
含む。
【００３５】すでに一般的に上述した、本発明の新規な
１７β−アロイル化合物の製造方法は、さらに以下の実
施例によって説明される。
１７β−アロイル化合物の製造方法は、さらに以下の実
施例によって説明される。
【００３６】
実施例１ ３−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）−３，５
−アンドロスタジエン−１７β−カルボン酸 工程Ａ（ルート１） ３−オキソ−４−アンドロステン−１７β−カルボン酸
（４．０ｇ、１２．５ミリモル）、２，６−ジ−ｔ−ブ
チル−４−メチルピリジン（８．３０４ｇ、３１ミリモ
ル）及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物（９．２
８ｇ、３３ミリモル）のメチレンクロリド（４０ml）溶
液を２２℃で２時間攪拌し、次いで５℃で１６時間保っ
た。有機溶媒を蒸発し、残留物を水（１．０ml）及び４
−ジメチルアミノピリジン（４．５ｇ）を含むテトラヒ
ドロフラン（２００ml）に溶解した。この混合物を２２
℃で２０時間攪拌し次いで２規定ＨＣｌで酸性にした。
有機溶媒を除去し、メチレンクロリドに溶解した残留物
をシリカゲル（４００ｇ）のカラムにかけた。０．４％
のギ酸（８８％）を含むＣＨ2 Ｃｌ2 ：エチルエーテ
ル、９：１混合物で溶出させ純粋な生成物６．２ｇを得
た。一部分をアセトニトリルで摩砕して分析用サンプル
とした。 融点１４０〜１５０℃（分解） 元素分析 計算値：Ｃ，５６．２４；Ｈ，６．０７ 実測値：Ｃ，５６．７１；Ｈ，６．２０
−アンドロスタジエン−１７β−カルボン酸 工程Ａ（ルート１） ３−オキソ−４−アンドロステン−１７β−カルボン酸
（４．０ｇ、１２．５ミリモル）、２，６−ジ−ｔ−ブ
チル−４−メチルピリジン（８．３０４ｇ、３１ミリモ
ル）及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物（９．２
８ｇ、３３ミリモル）のメチレンクロリド（４０ml）溶
液を２２℃で２時間攪拌し、次いで５℃で１６時間保っ
た。有機溶媒を蒸発し、残留物を水（１．０ml）及び４
−ジメチルアミノピリジン（４．５ｇ）を含むテトラヒ
ドロフラン（２００ml）に溶解した。この混合物を２２
℃で２０時間攪拌し次いで２規定ＨＣｌで酸性にした。
有機溶媒を除去し、メチレンクロリドに溶解した残留物
をシリカゲル（４００ｇ）のカラムにかけた。０．４％
のギ酸（８８％）を含むＣＨ2 Ｃｌ2 ：エチルエーテ
ル、９：１混合物で溶出させ純粋な生成物６．２ｇを得
た。一部分をアセトニトリルで摩砕して分析用サンプル
とした。 融点１４０〜１５０℃（分解） 元素分析 計算値：Ｃ，５６．２４；Ｈ，６．０７ 実測値：Ｃ，５６．７１；Ｈ，６．２０
【００３７】実施例２ Ｓ−（２−ピリジル）−３−（トリフルオロメタンスル
ホニルオキシ）−３，５−アンドロスタジエン−１７β
−チオカルボキシレート 工程Ｂ（ルート１） ステロイダル酸（６．２ｇ、１４．９ミリモル）、トリ
フェニルホスフィン（９．９２ｇ、３８ミリモル）及び
２，２′−ジピリジルジスルフィド（８．６８ｇ、３
９．５ミリモル）のトルエン（４０ml）溶液を窒素雰囲
気下２４℃で１６時間攪拌した。反応混合物を３：１の
シクロヘキサン：酢酸エチルでシリカゲル（６００ｇ）
に直接通して溶出させた。所望の生成物を含む画分を合
せガラス状のチオピリジルエステル５．６２ｇが残るま
で濃縮した。この物質を適切なＮＭＲ及びＭＡＳＳスペ
クトルにより構造を確認して直接次の実施例に使用し
た。
ホニルオキシ）−３，５−アンドロスタジエン−１７β
−チオカルボキシレート 工程Ｂ（ルート１） ステロイダル酸（６．２ｇ、１４．９ミリモル）、トリ
フェニルホスフィン（９．９２ｇ、３８ミリモル）及び
２，２′−ジピリジルジスルフィド（８．６８ｇ、３
９．５ミリモル）のトルエン（４０ml）溶液を窒素雰囲
気下２４℃で１６時間攪拌した。反応混合物を３：１の
シクロヘキサン：酢酸エチルでシリカゲル（６００ｇ）
に直接通して溶出させた。所望の生成物を含む画分を合
せガラス状のチオピリジルエステル５．６２ｇが残るま
で濃縮した。この物質を適切なＮＭＲ及びＭＡＳＳスペ
クトルにより構造を確認して直接次の実施例に使用し
た。
【００３８】実施例３ １７β−〔４′−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）ベン
ゾイル〕−３，５−アンドロスタジエン−３−イル ト
ルフルオロメタン スルホネート 工程Ｃ（ルート１） 実施例２のチオピリジルエステル（３．０ｇ、５．５ミ
リモル）の−５０℃のＴＨＦ（３０ml）溶液へ、４−
（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−フェニルブロミド
（１１．２ｇ、３９ミリモル）とマグネシウム（２．４
４ｇ）とのＴＨＦ（１６０ml）中での反応から製造した
グリニヤール試薬（６０ml）をゆっくり添加した。−５
０℃で１時間攪拌後、この混合物を２０℃まで温め、
１：１のメチレンクロリド：飽和塩化アンモニウム水溶
液の混合物（２００ml）で希釈した。この層をよく混合
し次いで分離した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液
で洗浄し、次いで乾燥し残留物が約６ｇになるまで蒸発
させた。この残留物を２０：１のヘキサン／ジエチルエ
ーテルでシリカゲル（３８０ｇ）に通して溶出させた。
初期の画分は１．２１ｇのビス付加物、１７β−（α，
４，４′−トリヒドロキシベンズヒドリル）−３，５−
アンドロスタジエン−３−イルトリフルオロメタンスル
ホネート、を含み、これはそのＭＡＳＳ及びＮＭＲスペ
クトルにより固定した。続く溶出液は１．６ｇの標記化
合物を与え、この構造はそのＮＭＲ及びＭＡＳＳスペク
トルデータにより確認した。
ゾイル〕−３，５−アンドロスタジエン−３−イル ト
ルフルオロメタン スルホネート 工程Ｃ（ルート１） 実施例２のチオピリジルエステル（３．０ｇ、５．５ミ
リモル）の−５０℃のＴＨＦ（３０ml）溶液へ、４−
（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−フェニルブロミド
（１１．２ｇ、３９ミリモル）とマグネシウム（２．４
４ｇ）とのＴＨＦ（１６０ml）中での反応から製造した
グリニヤール試薬（６０ml）をゆっくり添加した。−５
０℃で１時間攪拌後、この混合物を２０℃まで温め、
１：１のメチレンクロリド：飽和塩化アンモニウム水溶
液の混合物（２００ml）で希釈した。この層をよく混合
し次いで分離した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液
で洗浄し、次いで乾燥し残留物が約６ｇになるまで蒸発
させた。この残留物を２０：１のヘキサン／ジエチルエ
ーテルでシリカゲル（３８０ｇ）に通して溶出させた。
初期の画分は１．２１ｇのビス付加物、１７β−（α，
４，４′−トリヒドロキシベンズヒドリル）−３，５−
アンドロスタジエン−３−イルトリフルオロメタンスル
ホネート、を含み、これはそのＭＡＳＳ及びＮＭＲスペ
クトルにより固定した。続く溶出液は１．６ｇの標記化
合物を与え、この構造はそのＮＭＲ及びＭＡＳＳスペク
トルデータにより確認した。
【００３９】実施例４ １７β−〔４′−ｔ−ブチルジメチルシロキシ）ベンゾ
イル〕−３，５−アンドロスタジエン−３−カルボン酸
メチル 工程Ｄ（ルート１） 実施例３の生成物（１．６ｇ、２．５ミリモル）、トリ
フェニルホスフィン（８４mg、０．３２ミリモル）、パ
ラジウムジアセテート（３２mg、０．１４ミリモル）、
トリエチルアミン（０．９６ml、０．７ｇ、７ミリモ
ル）、メタノール（２４ml）及びジメチルホルムアミド
（２４ml）から調整した溶液へ一酸化炭素ガスを激しく
攪拌させながら２４℃で２時間バブルさせた。この溶液
を次いで一酸化炭素雰囲気下１６時間攪拌した。この溶
液を酢酸エチルで希釈し、濾過し、濾過物をよく水洗浄
した。乾燥後、有機層を蒸発させ非結晶性の残留物を
得、これを２０：１のヘキサン／ジエチルエーテルを用
いるシリカゲル上のクロマトグラフィーを行った。標記
化合物（１．５８ｇ）を非結晶性物質として単離し、適
切なＮＭＲ及びＭＡＳＳスペクトルは構造を支持した。
イル〕−３，５−アンドロスタジエン−３−カルボン酸
メチル 工程Ｄ（ルート１） 実施例３の生成物（１．６ｇ、２．５ミリモル）、トリ
フェニルホスフィン（８４mg、０．３２ミリモル）、パ
ラジウムジアセテート（３２mg、０．１４ミリモル）、
トリエチルアミン（０．９６ml、０．７ｇ、７ミリモ
ル）、メタノール（２４ml）及びジメチルホルムアミド
（２４ml）から調整した溶液へ一酸化炭素ガスを激しく
攪拌させながら２４℃で２時間バブルさせた。この溶液
を次いで一酸化炭素雰囲気下１６時間攪拌した。この溶
液を酢酸エチルで希釈し、濾過し、濾過物をよく水洗浄
した。乾燥後、有機層を蒸発させ非結晶性の残留物を
得、これを２０：１のヘキサン／ジエチルエーテルを用
いるシリカゲル上のクロマトグラフィーを行った。標記
化合物（１．５８ｇ）を非結晶性物質として単離し、適
切なＮＭＲ及びＭＡＳＳスペクトルは構造を支持した。
【００４０】実施例５ １７β−（４−ヒドロキシベンゾイル）−３，５−アン
ドロスタジエン−３−イル カルボン酸メチル 脱保護方法Ｇ（ルート１） 前記実施例４の生成物（１．５８ｇ、２．９ミリモル）
のＴＨＦ（３２ml）溶液を０℃に冷却し氷酢酸（０．５
３ml）及びＴＨＦ中の１．０モルテトラブチルアンモニ
ウムフルオリド（３．１７ml）で処理した。窒素雰囲気
下０℃で１時間攪拌後、この溶液を１００mlずつの酢酸
エチル及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液で処理した。分
離した水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を
水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ2
ＳＯ4 ）し、蒸発させた。残留物（１．３５ｇ）は非結
晶性の固体であり適切なＮＭＲ及びＭＡＳＳスペクトル
を有していた。アセトニトリルから結晶化させたサンプ
ルは融点２０８〜２１０℃であった。 元素分析 計算値：Ｃ，７７．３９；Ｈ，７．８９ 実測値：Ｃ，７７．１９；Ｈ，７．７３
ドロスタジエン−３−イル カルボン酸メチル 脱保護方法Ｇ（ルート１） 前記実施例４の生成物（１．５８ｇ、２．９ミリモル）
のＴＨＦ（３２ml）溶液を０℃に冷却し氷酢酸（０．５
３ml）及びＴＨＦ中の１．０モルテトラブチルアンモニ
ウムフルオリド（３．１７ml）で処理した。窒素雰囲気
下０℃で１時間攪拌後、この溶液を１００mlずつの酢酸
エチル及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液で処理した。分
離した水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を
水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ2
ＳＯ4 ）し、蒸発させた。残留物（１．３５ｇ）は非結
晶性の固体であり適切なＮＭＲ及びＭＡＳＳスペクトル
を有していた。アセトニトリルから結晶化させたサンプ
ルは融点２０８〜２１０℃であった。 元素分析 計算値：Ｃ，７７．３９；Ｈ，７．８９ 実測値：Ｃ，７７．１９；Ｈ，７．７３
【００４１】実施例６ １７β−（４−ヒドロキシベンゾイル）−３，５−アン
ドロスタジエン−３−イル カルボン酸 工程Ｅ（ルート１） 水酸化カリウムの１０％水溶液（１０ml）及びメタノー
ル（１６０ml）の混合物中の実施例５の生成物（１．４
２ｇ、３．２７ミリモル）の溶液を窒素雰囲気下１５分
間還流した。冷却した溶液を酢酸エチル（２００ml）で
希釈し、水及び生成物を酸性にするのに十分な濃塩酸
（２００ml）で処理した。水層を酢酸エチルで抽出し、
合わせた酢酸エチル溶液を水及び飽和塩化ナトリウム水
溶液で継続的に洗浄した。溶液を乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4 ）
し、白色固体１．０ｇが得られるまで濃縮した。メタノ
ールからの再結晶は標記化合物７００mgを与えた。ｍ．
ｐ．２９５℃（ｄｅｃ）。 γｍａｘ；２６８ｎｍ（Ｅ＝２９，５００） Ｃ27Ｈ32Ｏ4 ３／４Ｈ2 Ｏとしての元素分析 計算値：Ｃ，７４．７１；Ｈ，７．７７ 実測値：Ｃ，７４．５５；Ｈ，７．４６
ドロスタジエン−３−イル カルボン酸 工程Ｅ（ルート１） 水酸化カリウムの１０％水溶液（１０ml）及びメタノー
ル（１６０ml）の混合物中の実施例５の生成物（１．４
２ｇ、３．２７ミリモル）の溶液を窒素雰囲気下１５分
間還流した。冷却した溶液を酢酸エチル（２００ml）で
希釈し、水及び生成物を酸性にするのに十分な濃塩酸
（２００ml）で処理した。水層を酢酸エチルで抽出し、
合わせた酢酸エチル溶液を水及び飽和塩化ナトリウム水
溶液で継続的に洗浄した。溶液を乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4 ）
し、白色固体１．０ｇが得られるまで濃縮した。メタノ
ールからの再結晶は標記化合物７００mgを与えた。ｍ．
ｐ．２９５℃（ｄｅｃ）。 γｍａｘ；２６８ｎｍ（Ｅ＝２９，５００） Ｃ27Ｈ32Ｏ4 ３／４Ｈ2 Ｏとしての元素分析 計算値：Ｃ，７４．７１；Ｈ，７．７７ 実測値：Ｃ，７４．５５；Ｈ，７．４６
【００４２】実施例７ ３−メトキシ−３，５−アンドロスタジエン−１７β−
カルボン酸 工程Ｆ（ルート３） メタノール（９８ml）及びトリメチルオルトホーメート
（２０．３ml）の混合液中の３−オキソ−４−アンドロ
ステン−１７β−カルボン酸（７．０ｇ、２２ミリモ
ル）の懸濁液を２，４−ジニトロベンゼンスルホン酸二
水和物（５６０mg）で２４℃で処理した。この反応混合
物はすぐに透明になり次いで沈澱物が形成した。１５分
間攪拌後反応液をピリジン（約１．７ml）で中和した。
水を添加し沈澱した固体を濾過し、水で良く洗浄し次い
で乾燥して白色固体（ｍ．ｐ．２０３〜２０８℃）を７
ｇ得た。酢酸エチルからの再結晶によりＴＬＣ、及びス
ペクトルデータ（ＮＭＲ及びＭＡＳＳスペクトル）で分
析して純粋な標記化合物４．６５ｇを得た。
カルボン酸 工程Ｆ（ルート３） メタノール（９８ml）及びトリメチルオルトホーメート
（２０．３ml）の混合液中の３−オキソ−４−アンドロ
ステン−１７β−カルボン酸（７．０ｇ、２２ミリモ
ル）の懸濁液を２，４−ジニトロベンゼンスルホン酸二
水和物（５６０mg）で２４℃で処理した。この反応混合
物はすぐに透明になり次いで沈澱物が形成した。１５分
間攪拌後反応液をピリジン（約１．７ml）で中和した。
水を添加し沈澱した固体を濾過し、水で良く洗浄し次い
で乾燥して白色固体（ｍ．ｐ．２０３〜２０８℃）を７
ｇ得た。酢酸エチルからの再結晶によりＴＬＣ、及びス
ペクトルデータ（ＮＭＲ及びＭＡＳＳスペクトル）で分
析して純粋な標記化合物４．６５ｇを得た。
【００４３】実施例８ Ｓ−（２−ピリジル）−３−メトキシ−３，５−アンド
ロスタジエン−１７β−チオカルボキシレート 工程Ｂ（ルート３） 実施例７の生成物（４．１ｇ、１２．４ミリモル）、
２，２′−ジピリジルジスルフィド（５．６ｇ、２５．
５ミリモル）及びトリフェニルホスフィン（６．７２
ｇ、２５．６ミリモル）のトルエン（３０ml）溶液を窒
素雰囲気下２４℃で１６時間攪拌した。反応液を濃いゴ
ム状になるまで濃縮し、このゴム状物質を９：１のシク
ロヘキサン／酢酸エチルを用いてシリカゲル（３００
ｇ）にかけることで溶出させた。所望のチオピリジルエ
ステルは明るい黄色物質から溶出し、そのＮＭＲスペク
トル及びＴＬＣ（４：１のシクロヘキサン／酢酸エチ
ル、シリカゲル）により純粋な物質３．２ｇを得た。
ロスタジエン−１７β−チオカルボキシレート 工程Ｂ（ルート３） 実施例７の生成物（４．１ｇ、１２．４ミリモル）、
２，２′−ジピリジルジスルフィド（５．６ｇ、２５．
５ミリモル）及びトリフェニルホスフィン（６．７２
ｇ、２５．６ミリモル）のトルエン（３０ml）溶液を窒
素雰囲気下２４℃で１６時間攪拌した。反応液を濃いゴ
ム状になるまで濃縮し、このゴム状物質を９：１のシク
ロヘキサン／酢酸エチルを用いてシリカゲル（３００
ｇ）にかけることで溶出させた。所望のチオピリジルエ
ステルは明るい黄色物質から溶出し、そのＮＭＲスペク
トル及びＴＬＣ（４：１のシクロヘキサン／酢酸エチ
ル、シリカゲル）により純粋な物質３．２ｇを得た。
【００４４】実施例９ １７β−ベンゾイル−４−アンドロステン−３−オン 工程Ｃ（ルート３） 実施例８からのチオピリジルエステル（２．９５ｇ、
７．０ミリモル）のＴＨＦ（４５ml）溶液へフェニルマ
グネシウムクロリドの２．０モルのＴＨＦ溶液（５．９
ml）を窒素雰囲気下−７８℃で滴下した。−７８℃で１
時間放置後、その反応物を−３０℃まで温めそして２０
分間保った。反応物をメチレンクロリド及び２Ｎの塩酸
水溶液（１０ml）の混合物で希釈し、次いで攪拌しなが
ら室温まで温めた。層を分離し、有機層を１Ｎ水酸化ナ
トリウム水溶液、水そして飽和塩化ナトリウム水溶液で
継続して洗浄した。蒸発により得られた残留物を２ＮＨ
Ｃｌ（１５ml）を含む１０％水性メタノールで溶解させ
た。２４℃で６時間攪拌後、溶液を濃縮し、残留物をメ
チレンクロリド中へ溶解した。この溶液を水洗浄、乾
燥、蒸発させた。残留物をメチレンクロリド／酢酸エチ
ルから結晶化させ標記化合物を２回に分けて得た。全収
量１．４５ｇ、ｍ．ｐ．１７１〜１７３℃。 元素分析 計算値：Ｃ，８２．９３；Ｈ，８．５６ 実測値：Ｃ，８３．１０；Ｈ，８．７６
７．０ミリモル）のＴＨＦ（４５ml）溶液へフェニルマ
グネシウムクロリドの２．０モルのＴＨＦ溶液（５．９
ml）を窒素雰囲気下−７８℃で滴下した。−７８℃で１
時間放置後、その反応物を−３０℃まで温めそして２０
分間保った。反応物をメチレンクロリド及び２Ｎの塩酸
水溶液（１０ml）の混合物で希釈し、次いで攪拌しなが
ら室温まで温めた。層を分離し、有機層を１Ｎ水酸化ナ
トリウム水溶液、水そして飽和塩化ナトリウム水溶液で
継続して洗浄した。蒸発により得られた残留物を２ＮＨ
Ｃｌ（１５ml）を含む１０％水性メタノールで溶解させ
た。２４℃で６時間攪拌後、溶液を濃縮し、残留物をメ
チレンクロリド中へ溶解した。この溶液を水洗浄、乾
燥、蒸発させた。残留物をメチレンクロリド／酢酸エチ
ルから結晶化させ標記化合物を２回に分けて得た。全収
量１．４５ｇ、ｍ．ｐ．１７１〜１７３℃。 元素分析 計算値：Ｃ，８２．９３；Ｈ，８．５６ 実測値：Ｃ，８３．１０；Ｈ，８．７６
【００４５】実施例１０ １７β−ベンゾイル−３−トリフルオロメタンスルホニ
ルオキシ−３，５−アンドロスタジエン 工程Ａ（ルート３） 実施例９からのジケトステロイド（１．３ｇ、３．４６
ミリモル）、及び２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチル
ピリジン（９．９２mg、４．８３ミリモル）のメチレン
クロリド（１５ml）溶液へトリフルオロメタンスルホン
酸無水物（１．４６ｇ）を０℃で添加した。２４℃でこ
の反応は着色し、暗くなりそして沈殿物が形成した。３
０分後、反応物をメチレンクロリドで希釈し濾過した。
濾液を素早く５Ｎ塩酸、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶
液そして飽和塩化ナトリウム水溶液で継続して洗浄し
た。蒸発で得た残留物をより速く不純物を取り除くため
に、９：１のシクロヘキサン／酢酸エチルでシリカゲル
（１００ｇ）上のクロマトグラフィーを行った。続く溶
出液は標記化合物、１．２１ｇを与え、これはそのＭＡ
ＳＳ及びＮＭＲスペクトルにより同定した。この物質は
次の実施例に直接使用した。
ルオキシ−３，５−アンドロスタジエン 工程Ａ（ルート３） 実施例９からのジケトステロイド（１．３ｇ、３．４６
ミリモル）、及び２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチル
ピリジン（９．９２mg、４．８３ミリモル）のメチレン
クロリド（１５ml）溶液へトリフルオロメタンスルホン
酸無水物（１．４６ｇ）を０℃で添加した。２４℃でこ
の反応は着色し、暗くなりそして沈殿物が形成した。３
０分後、反応物をメチレンクロリドで希釈し濾過した。
濾液を素早く５Ｎ塩酸、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶
液そして飽和塩化ナトリウム水溶液で継続して洗浄し
た。蒸発で得た残留物をより速く不純物を取り除くため
に、９：１のシクロヘキサン／酢酸エチルでシリカゲル
（１００ｇ）上のクロマトグラフィーを行った。続く溶
出液は標記化合物、１．２１ｇを与え、これはそのＭＡ
ＳＳ及びＮＭＲスペクトルにより同定した。この物質は
次の実施例に直接使用した。
【００４６】実施例１１ １７β−ベンゾイル−３，５−アンドロスタジエン−３
−カルボン酸メチル 工程Ｄ（ルート３） 標記化合物は実施例４で述べた方法に類似した方法によ
り実施例１０の生成物から７５％の収率で製造した。標
記化合物、ｍ．ｐ．１２１〜１２３℃は、提唱する構造
に従うＮＭＲ及びＭＡＳＳスペクトルを有していた。
−カルボン酸メチル 工程Ｄ（ルート３） 標記化合物は実施例４で述べた方法に類似した方法によ
り実施例１０の生成物から７５％の収率で製造した。標
記化合物、ｍ．ｐ．１２１〜１２３℃は、提唱する構造
に従うＮＭＲ及びＭＡＳＳスペクトルを有していた。
【００４７】実施例１２ １７β−ベンゾイル−３，５−アンドロスタジエン−３
−カルボン酸 工程Ｅ（ルート３） 実施例１１の生成物の加水分解は、アセトニトリルから
の再結晶後、標記化合物を与えた。ｍ．ｐ．２２２〜２
２５℃、γｍａｘ：２６５ｎｍ（ε＝３１，０００）、
２４０ｎｍ（肩、ε＝２８，３００）。 元素分析 計算値：Ｃ，８０．１６；Ｈ，７．９７ 実測値：Ｃ，８０．１０；Ｈ，７．９９
−カルボン酸 工程Ｅ（ルート３） 実施例１１の生成物の加水分解は、アセトニトリルから
の再結晶後、標記化合物を与えた。ｍ．ｐ．２２２〜２
２５℃、γｍａｘ：２６５ｎｍ（ε＝３１，０００）、
２４０ｎｍ（肩、ε＝２８，３００）。 元素分析 計算値：Ｃ，８０．１６；Ｈ，７．９７ 実測値：Ｃ，８０．１０；Ｈ，７．９９
【００４８】実施例１３ １７β−シクロヘキシルカルボニル−４−アンドロステ
ン−３−オン 工程Ｃ（ルート３） シクロヘキシルマグネシウムクロリドとチオピリジルエ
ステル（実施例９と類似、実施例９で述べた方法と同様
な処理）との反応は標記化合物を与えた。ｍ．ｐ．１５
９〜１６１℃ 元素分析 計算値：Ｃ，８１．６３；Ｈ，１０．０１ 実測値：Ｃ，８１．３６；Ｈ，９．７７
ン−３−オン 工程Ｃ（ルート３） シクロヘキシルマグネシウムクロリドとチオピリジルエ
ステル（実施例９と類似、実施例９で述べた方法と同様
な処理）との反応は標記化合物を与えた。ｍ．ｐ．１５
９〜１６１℃ 元素分析 計算値：Ｃ，８１．６３；Ｈ，１０．０１ 実測値：Ｃ，８１．３６；Ｈ，９．７７
【００４９】実施例１４ １７β−シクロヘキシルカルボニル−３−トリフルオロ
メタンスルホニルオキシ−３，５−アンドロスタジエン 工程Ａ（ルート３） 実施例１３の生成物を実施例１０の方法と類似の方法に
よって処理し標記化合物を得た。これはそのＮＭＲ及び
ＭＡＳＳスペクトルにより同定した。
メタンスルホニルオキシ−３，５−アンドロスタジエン 工程Ａ（ルート３） 実施例１３の生成物を実施例１０の方法と類似の方法に
よって処理し標記化合物を得た。これはそのＮＭＲ及び
ＭＡＳＳスペクトルにより同定した。
【００５０】実施例１５ １７β−シクロヘキシルカルボニル−３，５−アンドロ
スタジエン−３−カルボン酸メチル 工程Ｄ（ルート３） 標記化合物は実施例４で記載した方法と同様な方法によ
り実施例１３の生成物から製造した。その粗生成物はＭ
ＡＳＳ及びＮＭＲスペクトルにより同定し、次の実施例
に直接使用した。
スタジエン−３−カルボン酸メチル 工程Ｄ（ルート３） 標記化合物は実施例４で記載した方法と同様な方法によ
り実施例１３の生成物から製造した。その粗生成物はＭ
ＡＳＳ及びＮＭＲスペクトルにより同定し、次の実施例
に直接使用した。
【００５１】実施例１６ １７β−シクロヘキシルカルボニル−３，５−アンドロ
スタジエン−３−カルボン酸 工程Ｅ（ルート３） 実施例１５の生成物の加水分解（実施例１２の方法と類
似）は、アセトニトリルからの再結晶後、標記化合物を
与えた。ｍ．ｐ．２１７〜２２０℃。 γｍａｘ：２６６ｎｍ（ε＝２７，１００）
スタジエン−３−カルボン酸 工程Ｅ（ルート３） 実施例１５の生成物の加水分解（実施例１２の方法と類
似）は、アセトニトリルからの再結晶後、標記化合物を
与えた。ｍ．ｐ．２１７〜２２０℃。 γｍａｘ：２６６ｎｍ（ε＝２７，１００）
【００５２】実施例１７ ２３−メチル−２１−ノル−４−カルエン−３，２０−
ジオン 工程Ｃ（ルート３） イソ−ブチルマグネシウムクロリドとチオピリジルエス
テルとの反応（実施例９に類似）そして実施例９で記載
した方法と同様な処理により標記化合物を得た。ｍ．
ｐ．１２１〜１２３℃ 元素分析 計算値：Ｃ，８０．８５；Ｈ，１０．１８ 実測値：Ｃ，８０．７８；Ｈ，１０．３８
ジオン 工程Ｃ（ルート３） イソ−ブチルマグネシウムクロリドとチオピリジルエス
テルとの反応（実施例９に類似）そして実施例９で記載
した方法と同様な処理により標記化合物を得た。ｍ．
ｐ．１２１〜１２３℃ 元素分析 計算値：Ｃ，８０．８５；Ｈ，１０．１８ 実測値：Ｃ，８０．７８；Ｈ，１０．３８
【００５３】実施例１８ ２３−メチル−３−トリフルオロメタンスルホニルオキ
シ−２１−ノル−３，５−カラジエン−２０−オン 工程Ａ（ルート３） 実施例１７の生成物を実施例１０と同様な方法に従って
処理することにより標記化合物を得た。ＴＬＣ（シリカ
ゲル、４：１ シクロヘキサン／酢酸エチル）により純
粋化し、そのＮＭＲ及びＭＡＳＳスペクトルにより同定
した。
シ−２１−ノル−３，５−カラジエン−２０−オン 工程Ａ（ルート３） 実施例１７の生成物を実施例１０と同様な方法に従って
処理することにより標記化合物を得た。ＴＬＣ（シリカ
ゲル、４：１ シクロヘキサン／酢酸エチル）により純
粋化し、そのＮＭＲ及びＭＡＳＳスペクトルにより同定
した。
【００５４】実施例１９ ３−カルボメトキシ−２３−メチル−２１−ノル−３，
５−カラジエン−２０−オン 工程Ｄ（ルート３） 標記化合物は実施例４で記載した方法と同様な方法によ
り実施例１８の生成物から製造した。この生成物は調整
したＴＬＣにより分離し、そのＮＭＲ及びＭＡＳＳスペ
クトルによって同定し、次の実施例に直接使用した。
５−カラジエン−２０−オン 工程Ｄ（ルート３） 標記化合物は実施例４で記載した方法と同様な方法によ
り実施例１８の生成物から製造した。この生成物は調整
したＴＬＣにより分離し、そのＮＭＲ及びＭＡＳＳスペ
クトルによって同定し、次の実施例に直接使用した。
【００５５】実施例２０ ３−カルボキシ−２３−メチル−２１−ノル−３，５−
カラジエン−２０−オン 工程Ｅ（ルート３） 実施例１９の生成物の加水分解は、酸性化及びアセトニ
トリルからの再結晶後、標記化合物を与えた。 ｍ．ｐ．２２１〜２２３℃、γｍａｘ：２６３ｎｍ（ε
＝１４，２００） Ｃ25Ｈ36Ｏ3 ０．２Ｈ2 Ｏとしての元素分析 計算値：Ｃ，７７．３５；Ｈ，９．４５ 実測値：Ｃ，７７．４７；Ｈ，９．４６
カラジエン−２０−オン 工程Ｅ（ルート３） 実施例１９の生成物の加水分解は、酸性化及びアセトニ
トリルからの再結晶後、標記化合物を与えた。 ｍ．ｐ．２２１〜２２３℃、γｍａｘ：２６３ｎｍ（ε
＝１４，２００） Ｃ25Ｈ36Ｏ3 ０．２Ｈ2 Ｏとしての元素分析 計算値：Ｃ，７７．３５；Ｈ，９．４５ 実測値：Ｃ，７７．４７；Ｈ，９．４６
【００５６】実施例２１ ３−カルボメトキシ−３，５−アンドロスタジエン−１
７β−カルボン酸 工程Ｄ（ルート２） 実施例１の生成物（３．０ｇ、６．７ミリモル）の１：
１のメタノール／ＤＭＦ（１００ml）溶液をトリエチル
アミン（１．３５ｇ）、トリフェニルホスフィン（１５
６mg）及び酢酸パラジウム（６０mg）の存在下一酸化炭
素と反応させた。この反応は処理溶媒としてクロロホル
ムを使用し、実施例４の方法と類似した方法で行った。
０．５％のギ酸を含む２：１のヘキサン／エチルエーテ
ルを溶出液とするシリカゲル上のクロマトグラフィーで
標記化合物７００mgを得、これはそのＮＭＲ及びＭＡＳ
Ｓスペクトルによって同定した。相当する二酸物及びジ
エステル体も単離した。
７β−カルボン酸 工程Ｄ（ルート２） 実施例１の生成物（３．０ｇ、６．７ミリモル）の１：
１のメタノール／ＤＭＦ（１００ml）溶液をトリエチル
アミン（１．３５ｇ）、トリフェニルホスフィン（１５
６mg）及び酢酸パラジウム（６０mg）の存在下一酸化炭
素と反応させた。この反応は処理溶媒としてクロロホル
ムを使用し、実施例４の方法と類似した方法で行った。
０．５％のギ酸を含む２：１のヘキサン／エチルエーテ
ルを溶出液とするシリカゲル上のクロマトグラフィーで
標記化合物７００mgを得、これはそのＮＭＲ及びＭＡＳ
Ｓスペクトルによって同定した。相当する二酸物及びジ
エステル体も単離した。
【００５７】実施例２２ Ｓ−（２−ピリジル）−３−カルボメトキシ−３，５−
アンドロスタジエン−１７β−チオカルボキシレート 工程Ｂ（ルート２） 実施例２と類似の方法を用い、実施例２１の生成物を標
記化合物へ変換した。これはそのＮＭＲ及びＭＡＳＳス
ペクトルの特徴を示した。
アンドロスタジエン−１７β−チオカルボキシレート 工程Ｂ（ルート２） 実施例２と類似の方法を用い、実施例２１の生成物を標
記化合物へ変換した。これはそのＮＭＲ及びＭＡＳＳス
ペクトルの特徴を示した。
【００５８】実施例２３ １７β−〔４′−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）ベン
ゾイル〕−３，５−アンドロスタジエン−３−カルボン
酸メチル 工程Ｃ（ルート２） 実施例３で記載した方法により、前記実施例の生成物を
４−ｔ−ブチルジメチルシロキシフェニルマグネシウム
ブロミドと反応させ、クロマトグラフ処理後、類似する
非結晶性固体としての標記化合物を得た。この物質は実
施例４の生成物と一致するＮＭＲスペクトルを有してい
た。
ゾイル〕−３，５−アンドロスタジエン−３−カルボン
酸メチル 工程Ｃ（ルート２） 実施例３で記載した方法により、前記実施例の生成物を
４−ｔ−ブチルジメチルシロキシフェニルマグネシウム
ブロミドと反応させ、クロマトグラフ処理後、類似する
非結晶性固体としての標記化合物を得た。この物質は実
施例４の生成物と一致するＮＭＲスペクトルを有してい
た。
【００５９】実施例２４ α−アダマンタミン塩酸塩１．４９ｇ（８ミリモル）の
メタノール中の溶液を、メタノール中のナトリウムメト
キシドの２．１７Ｍの溶液３．６８mlで中和した。減圧
下で溶剤を除き、残渣を無水テトラヒドロフランの１５
ml中に溶解した。この溶液に、実施例８からのチオピリ
ジルステロイド（４２３mg、１．０ミリモル）を攪拌し
ながら加えた。得られた溶液を２４℃において１６時間
攪拌した。溶剤を蒸発し、残渣を塩化メチレンに溶解
し、稀塩酸、水０．５Ｎ水酸化ナトリウム溶液および水
で逐次洗浄した。蒸発して得られた残渣を、２Ｎ−塩酸
１．０mlを含有するメタノールの２０mlに溶解した。１
６時間放置した後に、この溶液を濃縮した。残渣を塩化
メチレンに溶解し、その溶液を重炭酸ナトリウムの水溶
液および水で洗浄した。乾燥し、濃縮して非結晶性固体
５００mgを得た。アセトニトリルから結晶させて標題の
化合物３３０mgを得た。 ｍ．ｐ．２４４〜２４６℃ 元素分析 計算値：Ｃ，８０．１３；Ｈ，９．６４；Ｎ，３．１２ 実測値：Ｃ，７９．８３；Ｈ，９．６２；Ｎ，３．２２
メタノール中の溶液を、メタノール中のナトリウムメト
キシドの２．１７Ｍの溶液３．６８mlで中和した。減圧
下で溶剤を除き、残渣を無水テトラヒドロフランの１５
ml中に溶解した。この溶液に、実施例８からのチオピリ
ジルステロイド（４２３mg、１．０ミリモル）を攪拌し
ながら加えた。得られた溶液を２４℃において１６時間
攪拌した。溶剤を蒸発し、残渣を塩化メチレンに溶解
し、稀塩酸、水０．５Ｎ水酸化ナトリウム溶液および水
で逐次洗浄した。蒸発して得られた残渣を、２Ｎ−塩酸
１．０mlを含有するメタノールの２０mlに溶解した。１
６時間放置した後に、この溶液を濃縮した。残渣を塩化
メチレンに溶解し、その溶液を重炭酸ナトリウムの水溶
液および水で洗浄した。乾燥し、濃縮して非結晶性固体
５００mgを得た。アセトニトリルから結晶させて標題の
化合物３３０mgを得た。 ｍ．ｐ．２４４〜２４６℃ 元素分析 計算値：Ｃ，８０．１３；Ｈ，９．６４；Ｎ，３．１２ 実測値：Ｃ，７９．８３；Ｈ，９．６２；Ｎ，３．２２
【００６０】実施例２５ Ｎ−（２−アダマンチル）−３−（トリフルオロメタン
スルホニルオキシ）−３，５−アンドロスタジエン−１
７β−カルボキシアミド 工程Ａ（ルート３） 実施例２４からのアダマンチルアミド（３５０mg、０．
７３ミリモル），２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−
メチルピリジン（２１１mg、１．０３ミリモル）および
トリフルオロメタンスルホン酸無水物（４１６mg、１．
４８ミリモル）の塩化メチレンの５mlの溶液を０℃にお
いて調製した。この混合物を室温にあたため、２４℃に
２．５時間保持した。塩化メチレンをさらに加え、この
溶液を希塩酸、重炭酸ナトリウムの希溶液および水で逐
次洗浄した。濃縮して得られた残渣を、２０００ｍのシ
リカゲルのプレート３枚上で、塩化メチレン中の５％ア
セトンで溶離して、出発物質と標題の化合物とを単離し
た。標題の化合物は３７６mgであり、ＮＭＲおよび質量
スペクトルによって同定した。
スルホニルオキシ）−３，５−アンドロスタジエン−１
７β−カルボキシアミド 工程Ａ（ルート３） 実施例２４からのアダマンチルアミド（３５０mg、０．
７３ミリモル），２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−
メチルピリジン（２１１mg、１．０３ミリモル）および
トリフルオロメタンスルホン酸無水物（４１６mg、１．
４８ミリモル）の塩化メチレンの５mlの溶液を０℃にお
いて調製した。この混合物を室温にあたため、２４℃に
２．５時間保持した。塩化メチレンをさらに加え、この
溶液を希塩酸、重炭酸ナトリウムの希溶液および水で逐
次洗浄した。濃縮して得られた残渣を、２０００ｍのシ
リカゲルのプレート３枚上で、塩化メチレン中の５％ア
セトンで溶離して、出発物質と標題の化合物とを単離し
た。標題の化合物は３７６mgであり、ＮＭＲおよび質量
スペクトルによって同定した。
【００６１】実施例２６ Ｎ−（２−アダマンチル）−３−カルボメトキシ−３，
５−アンドロスタジエン−１７β−カルボキシアミド 工程Ｄ（ルート３） 前記の実施例２５の生成物３５０mg（０．６２３ミリモ
ル）、トリフェニルホスフィンの１３．５mg（０．０２
４ミリモル）、パラジュウムジアセテートの５．４mg
（０．０４８ミリモル）およびトリエチルアミンの１２
６mgのメタノールとジメチルホルムアミドとの１：１混
合物中の溶液に、２４℃において一酸化炭素をバッブリ
ングした。この溶液を一酸化炭素の雰囲気下に２．５日
間保持した。この溶液に、酢酸エチル、次に水を加え
た。層を混合し、次に分離した。有機層を乾燥し、蒸発
した。残渣を、シリカゲルプレートの４枚上で、塩化メ
チレン中の２％アセトンで溶離した。主生成物は２３０
mgであり、ＮＭＲおよび質量スペクトルによって、標題
の化合物として同定した。
５−アンドロスタジエン−１７β−カルボキシアミド 工程Ｄ（ルート３） 前記の実施例２５の生成物３５０mg（０．６２３ミリモ
ル）、トリフェニルホスフィンの１３．５mg（０．０２
４ミリモル）、パラジュウムジアセテートの５．４mg
（０．０４８ミリモル）およびトリエチルアミンの１２
６mgのメタノールとジメチルホルムアミドとの１：１混
合物中の溶液に、２４℃において一酸化炭素をバッブリ
ングした。この溶液を一酸化炭素の雰囲気下に２．５日
間保持した。この溶液に、酢酸エチル、次に水を加え
た。層を混合し、次に分離した。有機層を乾燥し、蒸発
した。残渣を、シリカゲルプレートの４枚上で、塩化メ
チレン中の２％アセトンで溶離した。主生成物は２３０
mgであり、ＮＭＲおよび質量スペクトルによって、標題
の化合物として同定した。
【００６２】実施例２７ Ｎ−（２−アダマンチル）３−カルボキシ−３，５−ア
ンドロスタジエン−１７β−カルボキシアミド 工程Ｅ（ルート３） 前記実施例２６の生成物１２０mg（０．２４ミリモル）
の、メタノール中の水酸化カリウムの１０％溶液の２５
ml中の溶液を、１時間還流下に加熱した。この溶剤を蒸
発し、残渣を希塩酸で酸性にした。酢酸エチル抽出物を
水洗し、乾燥し、蒸発した。残渣をアセトニトリルから
結晶化して、標題の化合物６０mgを得た。 ｍ．ｐ．２１４〜２１６℃ γｍａｘ：２６８ｎｍ（ε＝３１，８００） 元素分析 計算値：〔Ｃ31Ｈ43ＮＯ3 ０．５Ｈ2 Ｏとして〕 Ｃ，７６．５０；Ｈ，９．１１；Ｎ，２．８８ 実測値：Ｃ，７６．５８；Ｈ，９．３５；Ｎ，２．９６
ンドロスタジエン−１７β−カルボキシアミド 工程Ｅ（ルート３） 前記実施例２６の生成物１２０mg（０．２４ミリモル）
の、メタノール中の水酸化カリウムの１０％溶液の２５
ml中の溶液を、１時間還流下に加熱した。この溶剤を蒸
発し、残渣を希塩酸で酸性にした。酢酸エチル抽出物を
水洗し、乾燥し、蒸発した。残渣をアセトニトリルから
結晶化して、標題の化合物６０mgを得た。 ｍ．ｐ．２１４〜２１６℃ γｍａｘ：２６８ｎｍ（ε＝３１，８００） 元素分析 計算値：〔Ｃ31Ｈ43ＮＯ3 ０．５Ｈ2 Ｏとして〕 Ｃ，７６．５０；Ｈ，９．１１；Ｎ，２．８８ 実測値：Ｃ，７６．５８；Ｈ，９．３５；Ｎ，２．９６
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 リチヤード エル．トルマン アメリカ合衆国，07060 ニユージヤーシ イ，ウオーレン，アツパー ウオーレン ウエイ 29 (72)発明者 グール エフ．パテル アメリカ合衆国，07946 ニユージヤーシ イ，ミリングトン，ノツテインガム ウエ イ 60
Claims (3)
- 【請求項１】 以下の構造式： 【化１】 （式中、ＲはＣ1 −Ｃ6 線状または分枝したアルキル；
Ｃ3 −Ｃ8 シクロアルキル、これはＣ1 −Ｃ4 アルコキ
シまたはＣ1 −Ｃ4 線状／分枝したアルキルで置換する
ことができる；Ｃ6 −Ｃ12アリール、これは１またはそ
れ以上の−ＯＨ，−ＯＣ1 −Ｃ4 アルキル，Ｃ1 −Ｃ4
アルキル、−（ＣＨ2 ）m ＯＨ，−（ＣＨ2 ）n ＣＯＯ
Ｈ，保護された−ＯＨを含む、で置換することができ、
ここでｍは１から４、ｎは１から３である。）の化合物
及び医薬的に許容される塩またはそのエステル体。 - 【請求項２】 請求項１記載の化合物の治療学的有効量
及び医薬的に許容される担体から成る医薬組成物。 - 【請求項３】 以下の構造式： 【化２】 （式中、ＲはＣ1 −Ｃ6 線状または分枝したアルキル；
Ｃ3 −Ｃ8 シクロアルキル、これはＣ1 −Ｃ4 アルコキ
シまたはＣ1 −Ｃ4 線状／分枝したアルキルで置換する
ことができる；Ｃ6 −Ｃ12アリール、これは１またはそ
れ以上の−ＯＨ，−ＯＣ1 −Ｃ4 アルキル，Ｃ1 −Ｃ4
アルキル、−（ＣＨ2 ）m ＯＨ，−（ＣＨ2 ）n ＣＯＯ
Ｈ，保護された−ＯＨを含む、で置換することができ、
ここでｍは１から４、ｎは１から３である。）の化合物
及び医薬的に許容される塩またはそのエステル体であ
る。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US54614990A | 1990-06-28 | 1990-06-28 | |
| US546149 | 1990-06-28 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0592989A true JPH0592989A (ja) | 1993-04-16 |
Family
ID=24179090
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP25272691A Pending JPH0592989A (ja) | 1990-06-28 | 1991-06-28 | テストステロン ５α−還元酵素阻害剤としての１７β−アシル−３−カルボキシ−アンドロスタ−３，５−ジエン類 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0465142A1 (ja) |
| JP (1) | JPH0592989A (ja) |
| CA (1) | CA2045866A1 (ja) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5196411A (en) * | 1991-08-16 | 1993-03-23 | Merck & Co., Inc. | 17β-acyl-3-carboxy-androsta-3,5-dienes as testosterone 5α-reductase inhibitors |
| WO1993022333A1 (en) * | 1992-04-30 | 1993-11-11 | Smithkline Beecham Corporation | 17α AND 17β-SUBSTITUTED ESTRA-1,3,5(10)-TRIENE-3-CARBOXYLIC ACID |
| AP9300589A0 (en) * | 1992-11-18 | 1994-01-31 | Smithkline Beecham Corp | Novel 17a and 17b substituted acyl-3-carboxy 3,5-diene steroidal compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, and methods for using these compounds to inhibit steroid 5-a-reductase. |
| GB2282324A (en) * | 1993-10-01 | 1995-04-05 | Merck & Co Inc | 17ß-Acyl-3-Carboxy-Androsta-3,5-dienes as anti-androgenic alopecia agents |
| GB9415183D0 (en) * | 1994-07-28 | 1994-09-21 | Erba Carlo Spa | 3-carboxysteroids with a fluorinated side-chain |
| EP2379081B1 (en) | 2008-12-19 | 2013-03-20 | Royal College of Surgeons in Ireland | Treatment of diarrhoea |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4910226A (en) * | 1987-04-29 | 1990-03-20 | Smithkline Beckman Corporation | Steroid 5-alpha-reductase inhibitors |
-
1991
- 1991-06-27 CA CA 2045866 patent/CA2045866A1/en not_active Abandoned
- 1991-06-28 JP JP25272691A patent/JPH0592989A/ja active Pending
- 1991-06-28 EP EP91305856A patent/EP0465142A1/en not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0465142A1 (en) | 1992-01-08 |
| CA2045866A1 (en) | 1991-12-29 |
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