HU230730B1 - Eljárás (5alfa,17béta)-N-[2,5-bisz-(trifluormetil)-fenil]-3-oxo-4-aza-5-androszt-1-én-17-karbonsavamid előállítására - Google Patents

Description

(57) Kivonat

Az eljárás során a (II) képletű pregn-4-én-3,20-dion A-gyűrűjének α,β-telítetlen-keton rendszerét először oxidálják, a kapott (III) képletű 3,5-szeko-4-norpregnán-5,20-dioxo-3-karbonsavat klórhangyasav-észterrel reagáltatják, a keletkezett (IV) képletű vegyületet ammónium-acetáttal reagáltatják, ezt követően a képződött savamidokat savval ciklizálják, az így kapott (V) képletű 3,20-dioxo-4-aza-pregn-5-én-t hidrogénezik, a kapott (VI) képletű 3,20-dioxo-4-aza-5a-pregnán 17-helyzetű oldalláncát oxidálják.

Ezután egyfelől a keletkezett (VII) képletű (5a,173)-3-oxo-4-aza-5-androsztán17-karbonsavat klórhangyasav-észterrel kezelik és a keletkezett (Vili) képletű vegyületet 2,5-bisz(trifluor-metil)-anilinnel reagáltatják, majd a kapott (IX) képletű (5a,173)-N-[2,5-bisz(trifluormetil)-fenil]-3-oxo-4-aza-5-androsztán-17-karbonsavamidot Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametil-etilén-diamin jelenlétében trimetil-klórszilánnal reagáltatják, a keletkezett vegyületet jódozzák, a kristályosított (X) képletű (2a,5a,173)-N-[2,5-bisz(trifluormetil)-fenil]-2-jód-3-oxo-4-aza-5-androsztán-17-karboxamidot pedig kálium-tercier-butilát bázissal reagáltatják.

Másfelől, a (VII) képletű (5a,173-3-oxo-4-aza-5-androsztán-17-karbonsavat önmagában ismert szintézissel (Vlla) képletű (5a,173)-3-oxo-4-aza-5-androsztán-17-karbonsav-metilészterré alakítják, amelyből ismert módon (Vllb) képletű (2a,5a,173)-2-jód-3-oxo-4-aza-5-androsztán-17-karbonsav-metilésztert állítanak elő, amelyet kálium-tercier-butilát bázissal reagáltatnak, a kapott (XI) képletű (5a,173)-3-oxo-4-aza-5-androszt-1-én-17-karbonsavat klórhangyasav-észterrel, kapott (XII) általános képletű vegyületet pedig 2,5-bisz(trifluor-metil)-anilinnel reagáltatják. A (IV), (Vili) és (XII) képletű intermedier vegyületek újak.

Eljárás (5o,1 Zőj-N-jSAAbiszrítriftuormetíOAeniiJ-S-oxo-ő-aza-ő-androszl-l -értΊ7ka rbensavamlő előállításéra

A találmány tárgya, eljárás az ismert 0) képletü (5o.J 7p_f}-N42.5-biSz-(trifiuormetíí)fenilj-3-oxo-4-aza-5-androszt-i -én-17-karbonsavamld (ismert nevén dulaszterlö)

előállítására 3,20-dloxo-pregn-4-énböi (ismert nevén progeszteron),

A dutaszlerld az őmredekiéz inhibitorok csoportjába tartozik, amely emlős szövetekben gátolja a 3-ο:<ο-Λ⁴ szerkezetet tartalmazó sztöroidok Δ⁴·· kettős kötésének redukcióját, A redukcióban az ón. 1-es és 2-es típusú So-reduktáz enzimek vesznek részt. A kél enzim szöveti megoszlása nem azonos, a 2-es lipusó - enzim döntő mértékben az. urogenltáiis területen, az. 1-es típusú pedig főleg a bőr, az egy és a máj szövetekben található. Az említett szövetekben természetesen kisebb mértékben a másik enzlrn Is előfordulhat.

A szterold hormonok közül az aodrogéo hatásért a tesztöszteron és annak redukált metaboíiíja a dihldroteszfoszieron (DHT) a felelős. Atesztoszteronnak a DHTná történő átalakulását emlős szövetekben - mint már említettük --- a szterold Sűrűd uktáz enzsmek katalizálják NADPH jelenlétében. Az androgón érzékeny

szövetekben (pl. prosztata, bőrszövet) az and regén hatás közvetlen médiáiéra a DHT, amely lokálisan szintetizálódik a véráramból felvett teszíoszteronböí, A DHT szöveti koncentrációjának megemelkedése számos and ragén-függő megbetegedés kialakulásában és fenntartásában játszik szerepet. Ilyen androgénfüggö betegségi a jóindulatú prosztata megnagyobbodás, azaz benlgnus prostata byperplasia (BPH), továbbá a prosztata carcinoma, az acne, a seborrhea, a női hirsutisrnus és az androgén alopécia. Ezeknek a DHT függő megbetegedéseknek a kezelésére alkalmasak lehetnek mindazok az anyagok, melyek Inbibiálják a szterold őu-reduktáz enzim működését és Igy csökkentik a DHT mennyiségét a szövetekben.

Az egészségügy számára különösen kiemelkedő feladat a benlgnus prostata byperplasia kezelése. Amerikai felmérések szerint a DHT az 50 év fölötti férfi lakosság 50-75%-át énnti, valószínűsége az életkor előrehaladásával növekszik, 80 éves férfiaknál akár elérheti a 100%-ot Az 5«-redukiáz enzim gátlásával szelektíven, íesztoszteron hiánytünetek nélkül ígynaecomastia, Impotencia) lehet befolyásolni a hyperpiaslás prosztata által okozott kórképet.

Ez idáig két nagyhatású δα-reduktáz inhibitor került terápiás alkalmazásra.

Egyik a ílnaszterid (PROSCAR''), amely az Sa-redukíáz-2 enzim szelektív inhibitora. Klinikai dózisa Smg/nap ami 85-80%-os DHT szöveti koncentráció csökkenést eredményez,

A jóindulatú prosztata byperplasia gyógyítása terén szerzett több éves klinika:

tapasztalat alapién azonban a szelektív 5a~reduktáz~2 inhibitorokkal szemben a dual inhibitorokat, így a találmány tárgyát képező dutaszterid (AVODART^) alkalmazását tttík ét

Az íl) képletü dutaszterid előállítására a szakirodalom számos eljárást ismertet, amelyek elsősorban a kiindulási vegyületek és a reakciólépések sorrendjének megválasztásában különböznek. Az egyes reakciólépésekben á funkciós csoportok kiépítésére szolgáló módszerek önmagukban szakember számára általában ismertek

Az eisö szintézisek célja a farmakológia* vizsgálatokhoz szükséges vegyüíet vagy vegyüíetek anyagmennyiségének biztosítása, valamint az ígéretes biológiai eredmények alapján a szabadalmi bejelentések megalapozottságához szükséges adatok biztosítása volt. Azonban a terápiás alkalmazáshoz, szükséges hatóanyag tisztasági követelmények kielégítése további fejlesztéseket igényel. A gazdaságos ipari szintézis megvalósítása rendszerint az eredeti eljárás vagy eljárások továbbfejlesztésével vagy módosításával érhető el.

A dutaszterid szintézisét Időrendi sorrendben, elsőként a Glaxo Welcome kutatói közölték, A WO 96/07926. illetve

95/07927 számú nemzetközi szabadalmi bejelentések szerint. A 3~oxo-androszí~4-én-17í>karbonsavat, amely kiindulási anyagot Rasmusson G.H és munkatársai publikálták (d.Med.Chem, 27,1690-1701 (1964)}, teírahidrof'uránhan piridín jelenlétében ttonikkloriddal reagáltatták, majd a savklorldot 2,5*bisZ(trifluormetil)-anilinnei kapcsolták. A terméket diklór-metánbói 5 órás forralás után izolálták, majd szilikagéliel töltött oszlopon etil-acetát-hexán elegyet alkalmazva tisztították. Az mp-teiiíetlen ketonok, így 3-oxo-.:V-szteroidok. „A gyűrűjének szekosavvá fölnyitására alkalmazott, NalO^KMnOriKsCOs oxidálöszerrei temler-butanolban kivitelezett eljárás régóta ismert általánosan alkalmazott módszer (Lásd például a 3,644,421 lajstromszámú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást). A 4-aza~szerkezet kiépítésére szolgáié oxidációval kapott 17b~N~{2_;5~bisz{trifluonmetii}~íenil-karharnoil~5-oxo~4-nor3,5~szeko~androsztán-3-karbonsavat etilénolikolban 16Ö-160°C-on ammóniával reagáltatták és ezt követően clkiizálták, majd a kapott telítetien-laktámoi jégecetben

PtO- katalizátor jelen létében hidrogénezték. Az 1,2-beiyzetű (továbbiakban a’-es) kettőskötés kiépítését ugyancsak a szakirodalomból ismert N.O-bíszAtrimetilszilii}tníluoraeetamiö (8STFA) jelenlétében 2,3~diklör-5,6-dicíano-benzokinonnal (DDQ) dioxánban valósították meg. Ennek során mindössze 14,1% össztermelést értek el A WO 95/07927 számú nemzetközi szabadalmi bejelentés 2. példája szerint a Glaxo munkatársai kiindulási vegyületként az (5o.,1?p)-3-oxo-4~aza~5-androszM-én-17karhonsavat alkalmazták, melyet íoíuolos desztiiláciővaí víztelenítettek, majd a fentiek szerint, a 1 Ζβ-karbonsav funkciót tionii-kloriddaí aktiválták., és a savkloridot

2.5-bisz(tdfluormetil)'anliinnel amldálfák. A oélt.erméket. metanolból áíkrisiályosílották.

Az 5,565,467 lajstromszámú amerikai egyesült államok szerinti leírás az alábbi szintézis módszert ismerteti, 3-exo-androszt“4-én~17p-karbonsavat tetrahídrofurán és piridin elegyében 2’C-on tionií-kíoríddaí reagáltalak, maid a kapott sav-klondot 2,5-bisz4tbííuormetíl}-anilínnel kapcsolták; Ezt az „A gyűrű ismert módon végzett oxidációja követte. Az. A~sz.eko származék ammóniával való cikilzálására etilén-gllkolban ISCFC-on az előzőekben ugyancsak ismertetett módon került sor. A telítetlen 3-oxo-4-aza-androszt-5-én-N~í2_:5-bísz(tntluormetíl)~t‘eniíj-17karboxamld származékot PtCA katalizátort alkalmazva 6O-70*C-on 5 óra alatt jégecetben hidrogénezték, majd 2,3-diklón-5,6-diciano-1,4-henzokinonnaí és N,Obisz(tnmet!lszihl)“tnflooroaoetamiddal dioxánban dehldrogénezíék, és így jutottak a dutaszteridhez.

Az 5,998,427 lajstromszámú amerikai egyesült államokbeli leírás 3-oxoandroszM-én-ITp-karbonsavbóí kiinduló szintézist Ismertet, mely szerint először a D-gyűrű 17-es amid szubsztituenséi építik, ki a már ismertetett aktivált karbonsav amidáíásával, Ezt követi az A gyűrű «,β-teíítetíen rendszerének oxsdálása, a székevegyület ammóniával való amidálása és eiklizálása, A kapott teiítelien-laktámot ismeri módszerekkel hidrogénezték a 3 gyűrűben és dehidrogénezték az A

A WO 2002/46207 közzétételi számú nemzetközi szabadalmi bejelentés kiemelten foglalkozik a telíteílen-laktámok sztereoszelekíiv hídrogénezésévei adalékanyagokat, így ammöníum-acetátot, ammónrum-díhidrogén-foszfátot, tetrametii-etilén-diamínt is alkalmazva. A hidrogénezést jégecetes oldatban PtCp llzátor felhasználásával ÖÖX-os

Amikor 2,5% ammónium-acetát adalékanyagot alkalmaztak, 93;7 arányú 5a/53 keveréket kaptak. Az eredeti szintézistől eltérően az A-szeko-sav gyűrüzárásánál ebben az esetben ammónia helyett ammóniom-acetátot alkalmaztak, továbbá a reakciót etliénglikol helyett, jégecetben forráshömérsékleten végezték. A reakció az ecetsav forráspontján 3 óra alatt teljessé vált. Az eljárás kiindulási lépéseit, az előzőekben már leírtakkal azonos módon valósították meg.

Az 4,760,071 lajstromszárnű amerikai egyesült államokbeli leírás szerint a 3oxo-androszt-4-én-173-karbonsavat ismeri módon nátnum-metaperjodáttal káliumpermanganát és kálium-karbonát jelenlétében tercíer-butanol/viz oldószerben oxidálták, majd etiién-glikolban ammóniával 18ö'^:O-on ciklizálták. A kapott 3-oxo-4aza~androszí~5-án-173-karbonsav bidrogénezését jégecetben PtO; katalizátorral végezték, A telített 4-aza-szteroldot észterezték, majd íenilszelénsav-anhidriddel klórbenzolban az A gyűrűben dehidrogénezték, a metil-észter hidrolízise után a telítetlen szabad savat 2,2-dípíndil-dlszuiflddal toluolban trifenli-foszfín jelenlétében kapcsolták. A kapott 2-píridil-tloészteri 2,5-bisz(tnfluormetil)-anilínnel díklór-metánban ezüst-tnfioormetán-szulíonát jelenlétében amídálták.

Hasonló eljárást ismertet dotaszterid előállítására az alábbiakban közölt két szakcikk. Az eljárás kiindulási anyagát a S-oxo-androszí-A-én-IZő-karbonsavat a d.

Med, Chem, 29 2298-2315 (1988) szakcikkben leírtak alapján, a már ismertetett nátríum-metapegodátos oxidációval az 17p-karböxí-5-oxö-A~nor~3,5~$zeko-anöm>szt3-karbonsavvá oxidáltak, majd ammóniával etiiénglikolban 18GA3-on a 4-azaszármazékká ciklizálták, a kapott teHtetiendaktámo? ecetsavban PtÖ₂ katalizátor jelenlétében hidrogénezték és a szabad karbonsavat a Δ'-es kettős kötés feni!szelénsavas kialakításakor mettlészter származékán keresztül védték. Ezt követően a védőcsoportot hidrollzáiták, majd a szabad karbonsavat toluolban 2,2-dipiridildiszulfiddal reagáltattak Idfenll-foszfln jelenlétében, A szintézis zárólépését a J. Med. Cbem. 38 3189-92 (1995) szakcikkben közölték, ahol az aktív-észtert 2,5bisz(tnfiuormetil)-an!linne! amidálták ezüst-tntluörmetánszulfonát jelenlétében.

Az US2005/0050692A1 közzététel! számú szabadalmi bejelentés szedeti szintézis kiindulás! vegyülete ugyancsak az (5a_:173)-3-oxo-4-aza-5-sndroszt~1-én17-karbonsav, melyet azeotrőpos toluoíos desztillációvai először vizmentesítettek, majd az előzőekben már ismertetett módon plrldlnben tlonll-konddai sav-kioriddá, majd ugyanebben az elegyben ammóniával „karboximíddé” alakítottak, melyet külön lépésben tisztítottak. A kapott termék xlelos oldatát kálium-karbonát jelenlétében azeotrópos desztilláclőva! víztelenítették, majd rézpor jelenlétében 140-150^:>C-on 5030 órán át 2~jöd-1_:4-h!szítní!uormetll)~benzol!a! reagáltattak, majd a célterméket, kétlépéses tisztítás után kinyerték.

Azonos eljárást ismertetet a dutaszterid ipari szintézisére az Organíc Proeess Research and Deveiopment 2007,1.1, 842-845 oldalon közölt szakcikk, A szerzők a bevezető részben az addig leirt eljárások kritikáját Ismertetik, hangsúlyozva, hogy az általuk kidolgozott eljárás rövidebb, Eljárásuk kiinduló vegyülete az (5σ,17β)-3~οχο~4karbonsav, melyet toluolban DDQ-BSYFA keverékével trifluorecetsavat alkalmazva oxidáltak, a nyersterméket diklór-metán-metanol eiegyböl átkristályosították. A leírás szerint 85 %~os termeléssel kapták a Λ'-származékot. Az. eljárás kővetkező lépése a 17p-karbonsav funkció aktiválása. majd a kapott savkíorid amlöálása volt ammóniával amikor 17p-karbonsav-amidboz jutottak, melyet 2-jód1,4-bisz-(tnfiuofmetil)-benz.ollai o-xiíoihan rézpor jelenlétében l40-1S0’C~on, bázisként nátrium-karbonátot alkalmazva, kapcsoltak.

Az Organic Prooess Reseamh and Dovelopmenf (2007) 1A 889-891 szakcikkben az 5.6 helyzetű (továbbiakban A^ó-ös} kettős kötés bldrogénezését vizsgálták különböző oldószerekben Pd'C katalizátort alkalmazva. Kiindulási vegyüiefkénf a 4~aza~androszí-5~én~i7B-karbonsav-metiiésztert alkalmazták, amely mind a finaszterid, mind a dutaszterid szintézis kuicsintermedlene. A ieoiobb 5o/50 izomer arány elérése érdekében opbmallzálták a reakciókörülményeket. A leejt eredményt metanol;ecetsav 20; 10 arányú eiegyében 30%-nyi 10%-os Pd/C katalizátort alkalmazva kapták, A reakcióelegyeí autoklávban keveríették 70-8(7 Criomérsékieten hidrogén atmoszférában.

A Journal of Chinese Pharmaceuticai Sciences 2007 (18) 233-35 oldalakon leírt szakcikk, pregnenolonböl kiinduló 8 lépéses szintézist Ismertet; észterezés, oxidáció, hidrolízis, ezt követi az A gyűrű felnyitása, majd clkillzálása, Λ^δ redukciója, 1,2-belyzetű oxidáció és végül amidálás, A szakirodalomban addig leirt eljárások továbbfejlesztését az alábbiak szerint foglalják össze; az. A-gyűrö szekosavvá felnyitását célszerűbb az irodalmi adatoktól eltérően alacsonyabb hőmérsékleten végezni, így a termelés közei 20%-kal ma oxidációnál az oldékonyság miatt célszerűbb több vizet alkalmazni. A oikiizáláshoz célszerűbb az ammónia gázt -5*€-on etiléngilkoiban oldani és utána részletekben hozzáadni a szekosavat, majd lassan emelni a hőmérsékletet, így a termelés 62%-ról

80%~ra emelhető. A leírás szerint platina-oxid katalizátor helyett - ami nagylpadlag költséges és a reakciőelegy feldolgozása komplikált - a redukcióhoz célszerűbb a hangyasav/káiium-karbonát rendszert alkalmazni. A fenti változtatásokkal a termelés 31,5%-ra emelkedett, ami megközelítőleg kétszerese az Irodalomban leírtaknak.

Az US20Ö7/0173523 A1 közzétételi számé amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentés a fentiektől eltérő módon a finaszterid előállítását tartalmazza.

Az (5a,17é)-3-oxo-4-aza-5-androsztán-17~karbonsavat 1,1 '-karbonlUdiimidazollal aktiválták, majd egy nagynyomású készülékben 2-hídroxl-pirídín jelenlétében tercierbutli-amínnai, reagáltatták, Igy 90%-os termeléssel kapták a 17-karbensav-amidot. A következő lépésben a „2-feníl-szulfenlf¹ származékot szintetizálták 70%-os termeléssel, majd az (5α,17β)-2-ίοηϋ-βζηΙΓοη1Ι-3-οχο-4-οζ3-5-«ηάη3&ζΙάη-17karöoxamidct nátrium-metaperjodáttai oxidálták, amikor a kívánt finaszteridhez jutottak. Az eljárást példákkal vele alátámasztás nélkül más karöoxsmldokra, - így például a dutaszíeridre is ~ kiterjesztik.

A 7,034,274 82 lajstromszámú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint az 3?-ös kettős kötés hidrogénezése nagy sztereoszelektivitással volt megvalósítható, ha a 3-oxo-4-aza-androszt-5-én-17₍B-karbonsavat hangyasav és valamely diói - például etüén-gilkol - eiegyében aktivált cink katalizátor hozzáadásával, célszerűen 100-105 C-on reagáltatják, A szerzők 81%-os termeléssel kapták az 5«~androsztán származékot. Amennyiben a fenti összetételű elegye! cink nélkül alkalmazták az 5B-sz.ármazék 15%-ban keletkezett. Amennyiben a reakcióelegyben diol-származékot sem alkalmaztak, úgy a sztereoszelektivitás tovább romlott az 50 származék elérte a 35%-et.

A WO 2009/033255 A2 közzétételi számú nemzetközi szabadalmi bejelentés argentin szerzői új módszert ismertetnek az (5a,17p)-3-oxo-4-aza-5-androszt-1-én17-karbonsav amidálására. Az eljárás szerint a 17p-karbonsavat mezii-kloriddal, vagy pivaíoíí-kíohádaí DBU jelenlétében reagáliaiiák, a kapott vegyes anhidrideket Lewis~sav katalizátort alkalmazva amidálták 2,5-bísz(trifluormetll)-ani|inneÍ. Oldószerként acetonitnlt vagy tetrahídrofuránt alkalmaztak, A vegyes anhidrideket célszerűen nem izolálták a kapott anhdhdek hidrolitikus érzékenysége miatt,

A WO 2011/004242 A2 közzétételi számú nemzetközi szabadalmi bejelentés a dutaszterid előállításának egy az argentin találmányi bejelentéshez közeli változatát ismerteti Kiindulási vágyóiéiként az (5«,17p)-4-aza-5-androszt-1-én-3-on17-karbonsavai alkalmazták, melyet trífluormetán-szulfonsavanhídríddel szerves bázis jelenlétében, például diklón-meián és 2-3 csepp dimetlí-formamíd elegyében 1ÍPC alatti hőme'sesieten reagáltattak, majd N-metii-moríolint és 2,5bisz(trífluormetií)-aníllnt adtak hozzá és a reakeióelegyet 16-18 óráig Kevertették, ezt követően feldolgozták. A. célterméket etil-aceiát-hexán elegyböi tisztították.

A 7,872,135 82 lajstromszámú amerikai egyesült államokbeli leírás, áj módszert ismertet a 3~öxo-4~aza-androszt~1-én~1?0-szubsziítuáít származékok előállítására. Közelebbről, a leírás az 1,2 helyzetű ketióskőtés kialakításának két eltérő módszerét ismerteti amely a céíiermékek, így a fínasztend és a dutaszterid előállítására egyaránt alkalmas lehet. A leírásban először említett példában -78^aC-on a 4-benzííoxi~karhonil-dihidrO“finasztetídet állították elő, majd a védett származékot íitium-izopropilamid jelenlétében tetrahidrofuránban trimetíl-kiérszilánnal raagáltatták.. Ezt követően a kapott trialkíí-szHíí-enolétert paliádlum-acetát jelenlétében a megfelelő benzokínon származékkal dehidrogéneziék. A reakció teljessé válása után a reakeióelegyet feldolgozták, majd a védöosoportot iriíluor-eceisavvaí hidrolizáíták és így flnasztendhez jutottak.

A fenti szabadalom továbbá tartalmaz egy másik leírást is, melynél a dutaszterid előállítása esetén ismert modor (lásd a Merck EP 0428366 számú szabadalmi leírást) úgy jártak el... hogy az (5«,173)~3-oxo~4-aza~5-androszlán-17karbonsavat benzolban oxalil-kloriddal reagáltatták, amikor egyrészt a 17-es helyzetű karbonsav-kiondot kapta*, másrészt a 4-aza, valamiét a 3-ox.ö-csoport gyű rözá fásával nemcsak a nitrogén funkciót védték, hanem az oxidációs tépéshez, szükséges 2-3-eno! szerkezetet is kialakították. E-Izt követően a sav-kloridot 2,5bisz(trtfluormetil)-anllinnel reagálhatták, majd az dibidro-dutasztehd-oxalil-enoiéter származékot palládium-acélát dehídrogénező katalizátor jelenlétében allll· karbonáttal reacáltatva mindössze 33%-os termeléssel kapták a dotaszterldel.

A 7,038,050 62 lajstromszámú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás új eljárást ismertet 4-aza~androszt-1-én származékok előállítására. Kiindulási vegyületként a (2«.,5«.,t 7p}-h4-fere~buíit-2~jód-3~oxo-4~aza-5~androsztán~17karbcxamídot alkalmazták, amelyet tefrahidrofurános oldatban nátriumhldrogénkarbonát jelenlétében m-klór-peroxi-beozoesawal jódoxi vegyületté oxidáltak. A reakció teljessé válása után az oldat pH értékét 7-re állították, majd kevertetés után a kivált csapadékot kiszűrték, a nyersterméket di klór-metánban feloldották, az oldatot nátnum-biszoíflt oldattal és vízzel extraháltak, a diklór-metánt szárítás után ledesztiliálták. A maradékot tzopropil-aoetáttal forralták, lehűtötték, a csapadékot kiszűrték, A szilárd anyagot viz és ecetsav ©legyében dlszpergálták, SCTC-on keverteíték, majd lehűtés után a kristályos anyagot kiszűrték vízzel mosták.

majd megszáritották. A leírás szerint 82%-os termeléssel kapták a íinasztendet

Az idézett szakirodalmi leírásokat értékelve, véleményűnket az alábbiakban foglaljuk össze:

A 4-aza-telitetlen-laktámok A-szeko-savból kiinduló szintézise az alkalmazott reakciókörülmények miatt - etilén-gSikolban 160-180’C-on kivitelezett ammóniával történő reagáitatása - nem ipari módszer.

SŰ

A telítetten laktam hidrogénezése hangyasavban (saját kísérleteink tapasztalata szerint ís) az 5α/5β vegyüíet durva keverékét adja, melynek elválasztása gazdaságtalan. Amennyiben a bidrogénezésf hangyasavban cink jelenlétében alkalmazzák, úgy egy speciális készülék szükséges, mivel különösen emelt hőmérsékleten a cinkkel való kevertetés a készülék belsejét károsítja.

üégeoetben piatlna-oxld katalizátor mellett ammónium-acetát adalékanyagot Is alkalmazva az. irodalom szerint az 5α/5β arány 9;1 érhető ei, de a PtO₂ költséges, az így kapott reakcíóelegy pedig nehezen feldolgozható.

Az argentm szerzők által a WO 20Ö9/0S32S8 A2 közzétételi számú nemzetközi szabadalmi bejelentésben közölt eljárások során a 2,5-bisz-trifiuor metii}anillnneí való kapcsoláshoz aktivált származékként szulfonsav-karbonsav vegyesen hibridet vagy karbonsav anhidrid származékot használnak fel, amelyek mindegyike az ismertetett reakciókörülmények között könnyen hidrollzál, igy a kaocsolási reakciónál jelentős mennyiségű, rossz oldékonyságó. nehezen elválasztható melléktermékek és kiindulási anyagok keletkeznek. Ezt az eljárást a jelen találmány esetében célul kitűzött ipari méretben megkíséreltük reprodukálni kiindulási vegyületként a leírásban megadott 1,2-helyzetben kettős kötést tartalmazó (öí.c17p)-3~öxo-4-aza-5-androszt-1~ére17-karbonsavaf alkalmazva, de a kísérleti részben megadott 29. és 30. példa szerint a reakcióban csupán 50%-os konverziót értünk el (HPLC). Ezért a reagálóban karbonsav kiszűrése után a megadott leírás szerint a szürietet dolgoztuk fel.

A 17-es karbonsav csoport aktiválása - sav-klond képzés - a toxikus íionilklorid alkalmazása miatt egészségre ártalmas. A kapott sav-kiorid nedvességre érzékeny, Igy a reakció folyamán, a hidrolízis miatt a karbonsav visszaképzbdésével keli számolni, melyet rossz oldékonysága miatt nehéz elválasztani.

A karbonsav funkció aktiválására javasolt 2,2'-dípiridii“dlszuífd költséges, A ^-karbonsav átalakítása karboxiimiddá, majd kapcsolása 2-jőd~1,4-bísz(tnfloormetil)-benzollal az oldhatatlan réz-háloid miatt nehezen kivitelezhető.

Amennyiben a 1 Τβ-karbonssv 2~hidroxí-benztriazollal képzett észterét, vagy imídazolld származékát alkalmazták aktivált vegyülefként, úgy egyrészt a kapott savamid nehezen volt tisztítható, másrészt az imídazolld származék stabilitása miatt >lási reakció lelassul, ami az ipari megvalósíthatóság problémákat okoz,

A zJ-kettős kötés kialakítására alkalmazott benzolszelénsav toxikus, egészségre ártalmas, a iífium-diízopropílamsd pedig gyúlékony A kettős kötés kiépítésére ugyancsak alkalmazott DDQ toxikus, a BSTFA drága.

A Δ'-kettős kötés kiépítésére javasolt 2-fenll-szulfe.nilezési módszer, a nátríum-mstaperjodátos oxidációval kombinálva, a 10 órás forralás miatt, a terrr bomlását, izomerizáoiójét. segíti elő,

A korszerű gyógyszerkönyv! követelmények ma már számos vizsgálati módszed., például vékonyréteg kromatográfiás, vagy nagynyomású folyadék kromatográfiás tlsztaságvizsgéíatí módszed is előírnak, továbbá megszabják és limitálják a szennyező komponensek számát és mennyiségét. Ahhoz hogy ezeknek az elvárásoknak megfeleljen a céltermék tisztasága, fontos, hogy ismerjük a szintézis közti termékeinek szennyező komponenseit Is, ami megkönnyíti á végtermék tisztítását, A. gyógyszerhatóanyag elöld tisztaságban ipari méretben történő előállítását megalapozandó, a szennyező komponensek vizsgálatára egyrészt a tisztítási eljárások megválasztása szempontjából van szükség, másrészt azok alapján mérlegelni kell, hogy a gazdaságosság szempontjából mely szintézislépések vonhatók össze vagy mely lépések nyersterméke vihető tovább tisztítás nélkül a kővetkező lépésben.

Értékelve a szabadalmakban leirt eljárásokat, valamint tekintetbe véve a fenti követelményeket, célul tűztük ki egy olyan eljárás kidolgozását, amely ipari megvalósításra is alkalmas, biztonságos, mentes az eddig ismert eljárások hátrányaitól, és az előállított hatóanyag tisztasága mindenben megtelő* a gyógy szerkő ny vl alva rá soknak.

Azt találtuk, hogy mindenben a fenti célkitűzéseket énük el, ha az alábbi reakció lépések sorrendjében új intermediereket Is alkalmazva valósítjuk meg az (I) képietü vegyület szintézisét úgy, hogy az ismert (11) képietü 3,20-dioxo~pregn~4-én

CK$ cm z\ 1 xs

X-\ χΧ-, ,x £V^x XX

A-gyúrűjének «,p~teiítetlen~keton rendszerét oxidáljuk.

Ismert módon, náfrium-mefaperjodáttal

savat o

r| .XS, XX. HO ^Xx

H_?C

CH_:,

H

CH₃ H x:x<7\. X

CX klórhangyasav-észterrei reagálhatjuk.

a keletkezett (IV) általános képletü új vegyüietet, h_sc

CH\ X„~~e ;h.

Bt ^ΧΌ·

X 0 ahol R jelentése 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénlánoú alkii csoportot vagy tenil csoportot jelent, a reakcióelegyből Izoláljuk, majd reagáitatiuk ammóniával vagy ammőniuma reakciöelegybeo izolálás nélkül reagáltatok ammóniával, vagy ammőnium acetáttaí, ezt követően a képződött savamldokat sósavval vagy p-toluoi-szulfonsavval eiklizálOk, a kapott (V) képletü 3_:2Ö~dioxo 4-aza-pregn-5~éní hó.

GHj

XX, f χΤ.ιΗ

CH-. j H ) '^y

I 1 M r H xJx /%-. X^ _ox xX

K palládium katalizátort alkalmazva hidrogénezzük, a kapott (VI) képletü 3,20~dloxO'4-aza-5o-pregnan me ch₃ >™o xx| --cm h x 'ΧΐχΟΟχίχ'χ'-/ (VI)

17-heiyzetö oldailáncát aíkáii-hipobromlddal oxidáljuk, a kapóit (5a, 173)-3-oxo-4-aza~5-androsztán~1 ?-

HO

1.

θ'- 'a·' ~ Η ^Η erre! aktivállok.

etü ui vény

CHj I Η ί

I χΗ.

< --4-- .-. -4·- ~

Η ! H w ,-0

CH_S r \--;0 'stÁ-'H \

Ϊ <r rviih .-:4-,.. .-·' ^{0 N}' m

H ^H ahol R 1-4 szénatomos eg/e'

2_r5-bisz(inf!oormetil)-anilinnel reagálhatjuk, a kapón (IX) képlafü (5a,17β)-Ν-ί2,5~ρί and reszté n~17~karbonsavamidot

ö]-3-oxo~4-aza~5Sbf

F

O„ Ϊ .,4 o_v 1

OH, y

V ..'Λ·**' (ix

0^' jóddal reagákatjuk, s kapód (M) képtófű (éaJízzlTpj-H-^j-biózffPdyórmeblj-tóniiJédód^S-pkó-daza^-androsztán-IZ-karboxamidot

H

H káhum4ere<er-butitóí bázissal reagáltatok, amikor az (i> képiefö delaszterldet kapjak;

rnásfeiöl, a (VH;· kópiától Í5«.i Zpl-S-oxo^-aza-o-androsztán-l 7-karbonsavat Rasmussoo ás munkatársai J.Mod.Chem. 29 (11) 2296-2308 (1986) által Iáid szintézissel (YHe) képletű (δ«. 17|?.)-3dxo-4>aza-5>androszUsn-i 7' karbonsavmetsíészterré alakítjuk

jóddal reagáltatok, amelyből ismert módon (Vilb) kepietü (2«,5a,1 ?p)-2-jód~3-oxo~4-aza~5-ándrosztán~17karbonsav-moíilésztert áll bank elő,

H amelyet kálluffiderciery butílát bázissal reag (5<x, 17p}-3~oxo-4-aza-5-androszt-1 -én-1 ?·

HO

CH_S >—Ö >

CH, H Η 1 H kiórbangyasav-észterrei reagaitatjuk, a keletkezett (XII) általános képletű új vegyületet o, \\ fj

CH; V \ ,--ö /4 %* f Ύ \

CHs i H

-- V X·^·' A*

Η I H

Ö.

(XII) jíR

K ^h ahol R jelentése 1-4 szénatom számú egyenes vagy elágazó széniáncú alkil osopöRoi λ agy feni! csoportot jelent,

2.o-hísz(thfluormetil)~anliinnel kapcsoljuk, amikor az (!) dutasztendet kapjuk.

A szintézis lépéseinek könnyebb követhetősége érdekében a teljes szuntézissort külön képletrajzon mutatjuk be.

Találmányunk szerint előnyösen úgy járunk el, hogy a {11} képletű 3,20-dío^o* pregn-4-ént nátdum-metaperjodáttai kálium-permanganát jelenlétében bázisként kálium-karbonát vizes oldatát alkalmazva 6Ö°C alatti hőmérsékleten oxidáljuk, majd a reakció teljessé válása után, a temier-butanolt csökkentett nyomáson kidesztiliáljuk< A vizes oldatot savanyítás után dikiór-metánnal extraháljuk, a fázisok elválasztása után a diklőr-metános oldatot náthum-piroszulfittai. majd vízzel extraháijuk, az oldószert ledesztíiláljuk, a nyerstermékei etil-acetáthól kristályosítjuk.

Ezt követően a (III) képletü S^-szeko-é-norpregnán-S^díoxortLkarbonsavat vízmentes tetrahidrofuránban Feloldjuk és thetil-armn bázis jelenlétében hozzávetőleg -5^sC-on például kiórhangyasav-etilészterrei reagáltatjuk, majd a reakció teljessé válása után a reakcióelegyet vízhez adjuk, a tetrahidrofuránt csökkentett, nyomáson ledesztilláljuk, a kristályos 3-(etoxí-karboníl)~karboxilát származékot kiszűrjük, megszádtjuk.

A keletkezett (IV) általános képletü űj vegyűietet, a 3,5~szeko-4-norpregn5,2G-díoxö~3-(aíkoxi)~ vagy (Fenlloxli-kartmxiiátot vízmentes tetrahidrofuránban, ammónium-acetáttal egy órán át forraljuk, majd a szobahőmérsékletre vísszahűtjuk, A kivált szilárd melléktermékek kiszűrése után a teírahidroíuránt iedeszWíáíjuk, a maradékot díklór-metánban föloldjuk, vizes sósavval savanyítjuk, a vizes fázist leválasztjuk, a szerves fázist vízzel semlegesre mossuk, bepároljuk, a maradékot éterrel étke vertetjük, szárítjuk, amikor (V) képletü vegyűietet kapunk.

Az (V) képletü „én-laktám előállításánál eljárhatunk úgy is, hogy a (IV) általános képletü 3~(etoxl-karboni.i}-karboxliát vagy 3~(fenllox.í-karbonil)-karboxllát származékot a tetrahidrofurános oldatban izolálás nélkül -1ü-Ö’C közötti hőmérsékleten ammóniával tovább reagáltatjuk. A reakció teljessé válása után, az ammónia feleslegét nitrogén gáz áthuborékolfaiásáva; eltávolítjuk, majd -10-(-15)’C közötti hőmérsékleten a tetrahidrofurános reakcióelegyet sósavval savanyítjuk, ezt követően vízzel hígítjuk, a kivált csapadekot kiszűrjük, vízzel semlegesre mossuk, szárítjuk.

Az (V) képletü „én-laktám” előállításánál eljárhatunk úgy Is, hogy a 3-(etoxl· karbonilj-karboxílát származék előállítását halogénezett oldószerben, például kloroformban végezzük, majd a reakció teljessé válása után az oldószert csökkentett nyomáson iedesztlíláljuk, a maradékhoz metanolos ammóniát adunk és szobahőmérsékleten az oldatot 1 órán át kevertetjek. A reakció teljessé válása alán az ammóniát iedesztllláljuk, a maradékot metanollal hígítjuk., majd például p-toluolszolfoosav hozzáadásával a „szeko-amidof gyűrűvé zárjuk, A célterméket a metanolos oldatból kiszűrjük, anyaíúgmentesre mossuk, szárítjuk .Az így kapott „énlaktam tisztítás nélkül a következő lépéshez felhasználható.

A (VI) képletü laktam szintézisét (V) képletü vegyületből (a xV~ös kettős kötés hldrogénezését) számos előklsériet előzte meg. A dutaszterld, valamint a flnasztend szintézisének egy stratégiailag fontos, a közti termék, de még a végt tisztaságát is meghatározó lépése, az. (V) képletü én-laktám szelektív hldrogénezése. Ugyanis a fodrogénezés folyamán keletkező 5α/5β izomer vegyületek elválasztása a fizika; tulajdonságuk hasonlósága miatt ragy anyagveszteséggel járó többszöri tisztítást Igénylő folyamat.

A szakirodalmi leírások alapján a hidrogénezés sztereokémiáját elsősorban az alkalmazott hldrogénnyomás, a katalizátor típusa, az alkalmazott hőmérséklet és oldószer, valamint a l?~es helyzetű szubsztituens polaritása és sztereokémiája határozza meg.

Éppen ezért talán nem véletlen, hogy a szakirodalomban ellentmondásos leírások találhatók. Például az Organlo Process Research and Development íj. 889891 (2007) számában közölt dolgozat szerzői hívták fel a figyelmet, hogy a Tetrahedron Letters 36, 7949-7952 (1995) számában leírt 3~oxo~4~aza~androszt~5~ én-1?6~karbonsav-metllészier hldrogénezését a leírtak szerint nem tudták reprodukálni az 5,6-os helyzetben kettős kötést tartalmazó koleszterin oldalláncú származék hidrogénezési módszeréi.

iaxo ^Λ 2002/48207 közzétételi számú nemzetközi szabadalmi bejelentése szerint adalékanyagként vizsgálták például az ammóníum-acetát alkalmazási lebetőséoeit.

Az én-iaktam szerkezetű progeszteron oldalláncú vegyület hldrogénezésére a jelen eljárás szerint iparilag megvalósítható, a termelési célkitűzéseknek megfeleld (kitermelés és tisztaság) eljárást dolgoztunk, ki. Az ipari alkalmazhatóságot és a termelési méta támasztják alá.

á tértáé a

I példái

Előnyösen úgy járunk el, hogy az (V) képletű 3,2G-díoxo-4-aza-pregn-5-ént, hidrogénezd reaktorban, jégecetben feloldjuk, majd nitrogén atmoszférában előnyösen 10%-os Fö tartalmú Heraeus, vagy Degussa - Pd/C katalizátort és adott esetben Pd/C katalizátort és ammónium-acetátot vagy tnetil-amlni adunk hozzá. A készülék teljes oxigénmentesítése után, a nitrogént hidrogénre cseréljük és a nyomást 6-1G noma állítjuk be, majd keverés közben a hldrogénezést szobahőmérsékleten a reakció teljessé válásáig folytatjuk, ezt követően a palládiumot kiszűrjük, a szünetet bepároljuk, a maradékot alkoholból kristályosítjuk.

Az előző lépésben kapott (VI) képletű 3«2Ö-dioxo-4-aza-5<x-pregnán oxldáíásakor a szteroídot dioxán és víz «legyében (eloldjuk, majd 2-5^cC közötti hőmérsékleten előkészített vizes nátrium-hipobromíd oldatot csepegtetünk a szterold oldatához. A reakció teljessé válása után az oxidálőszer feleslegét nátrium-píroszuiíit oldattal elbontjuk, majd az oldat pH értékének savasra állítása után a dioxánt vizes oldatból kidesztilláljuk, a maradékot vízzel tovább hígítjuk, a kivált kristályos anyagot kiszűrjük, vízzel semlegesre mostuk, szárítjuk. Az oxidáció folyamán eljárhatunk ügy is, hogy a nátrium-hipobromidos oldathoz adagoljuk a szterold dioxános oldatát.

Egyfelől a keletkezeit (VII) képletú (δσ,17ö)-4-aza5~androszfán-3~on-l7~ karbonsavat acetonitriiben szuszpendáljuk, majd -5-(-7'f'C közötti hőmérsékletre lehűtjük és tríetlí-smin bázist, valamint csepegtetve klórszénsav-észtert adunk a szuszpenzióhoz és legfeljebb 2Ő*C hőmérsékleten kevertetjük 4 órán át. A reakció teljessé válása után a klörszénsev etil-észter feleslegét víz hozzáadásával elbontjuk, a kivált csapadékot kiszűrjük, vízzel semlegesre mossuk, szárítjuk,

A kapott (Vili) képletú új (5«,1?b)~3-oxo-4~aza-5~androsztán-17-alkoxí (vagy feniíoxíj-karhoxílát vegyületet acetonitriiben szuszpendáljuk, a szuszpenziót CTC-aiá hütjük és ezen a hőfokon hozzáadunk bórtnfiuond-éterátot, majd 2,5-hisz{thííuormeWj-aniíint, A reakoióelegyet 4 óráig keverhetjük, ezt követően (TC-ra lehűtött 2%-os náíríum-nídroxld vizes oldatához adjuk, a kivált anyagot kiszűrjük, vízzel semlegesre mossuk, díklór-metánban feloldjuk, a vizes részt leválasztjuk, a dikíór-metánt íeriesztiiíáljuk, A maradékhoz etil-acetátot és heptánt adtunk és forraljuk. A szeszpenzíót lehűtjük, a szilárd anyagot kiszűrjük, megszárltjuk.

A szakirodalmi leírások számos esetben nem megalapozott módon feltételezik, hogy egyes szerkezetileg analóg vegyületek szintézise azonos reakciókörülmények szerint, azonos kitermeléssel megvalósítható. Jő példa erre, a íinaszterid, valamint a dutaszterid analóg származékok szintézisének összehasonlítása. Számos találmányi leírás szerint ugyanis azzal, hogy leírják „kísérleti példákkal Is alátámasztva a flnasztend szintézisét, természetesnek vélik az eljárás kiterjesztését dutaszterid előállítására kísérleti példák és ebből következően a fizikái adatok megadása nélkül· Ezzel figyelmen kívül hagyják, hogy mások a szintézisben alkalmazott közti analóg vegyület például a díhídro-származékok fizikai sajátságai, igy például oldékonyság tekintetében különbözhetnek, ami befolyásolja a szintézis következő lépése reakcióközegének megválasztását, továbbá a reakció konverzióját,

A számos finaszterid szintézis kézül az EP 473225 számú európai leírás szerinti eljárás a szintézis utolsó előtti lépését a (2a,5;.í,17Bé2-jód-3-oxo-4-aza-5androsztán-V-N-Ctl-dímetíi-eíib-karhoxamid előállításának szililezési lépését toluolban, a leírás szerint S, míg egy másik megoldás szerint (lásd 7,038,050 B2 lalstromszámú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) 30 perces reakcióidővel és közel 1 mól feleslegben alkalmazott trimetil-klórszilánnal valósítják meg, A jódozáshoz mindkét leírásban mindössze 0 53 mól jód felesleget alkalmaztak. Saját kísérleti tapasztalataink alapján mind A szililezési és a jódozási lépés vonatkozásában ogyaram több tekintetben a reakoiölépések továbbfejlesztésére volt szükség ahhoz, hogy azokat a dutaszterid analóg vegyület közti terméke, a (X) képletű (2u,5<v.,178)-N-((2_t5-biszítrifiuomietil)-feniij-2-jód-3~oxo~

4-aza--5-anörosztán~17-karhoxamid előállításakor alkalmazni tudjuk..

A dutaszterid előállításához alkalmazott közti termék a (IX) képletű (5a,17pjN-[2,5“bisz(trifluormetilHenllj-3-öxo-4-aza-5-androsztán-17-karbon-savamid oldékonysága rosszabb, mint a finaszterid szintézis releváns közti termékének az oldékonysága, ezért a jódozási lépés toluol helyett diklör-metános oldatban valósítható meg eredményesen. A (IX) képletű származékból a diklör-metános oldatban végzett sziill-enoléier-származék képzéshez - a teljes átalakuláshoz előnyösen legalább egy óra reakcióidő és legalább 4 möl feleslegben alkalmazott trimetil-klőr-szilán szükséges., ahhoz pedig, hogy a jódozási lépés is eredményes legyen, előnyösen legalább 1 mól felesleg jödot célszerű felhasználni. Mindezek együttes alkalmazása közel 100%-os konverziót tesz lehetővé.

Mivel a technika állásához tartozó finaszterid szintézisek nem adnak kellő iránymutatást ennek a dutaszierldet célzó szintézis hidrogén-jodid kihasítási lépésének a megvalósításához, szükség volt azoknak a műszaki intézkedéseknek a kidolgozására, melyek a kitűzött célok megvalósításához elengedhetetlenek. A dutasztehd esetében az elímináclós reakciót intenzív nitrogén áramban, az oxigén teljes kizárásával hajtjuk végre fokozott veszélyt jelentő oxidációs meilékreakciók elkerülése érdekében. Ahhoz, hogy a keletkezett céltermék a terápiás követelményeknek megfeleljen, és az eljárás gazdaságos legyen, laboratóriumi méretben és féiüzemi körülmények között, meglepő módon a kálíum-tercler-butiíát mennyiségét 14 mői feleslegre szükséges felemelni, a reakcióidőt pedig legalább egy órára kell növelni.

A technika a léséhez tartozó reakcióval kapcsolatban meg kell jegyezzek, hogy az EP 473225 számú európai szabadalmi leírásban ismertetett fínasztedd szintézis releváns reá kelő lépését a 7,038,050 B2 lajstromszámű amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás sze^m a megadoh paraméterekkel reprodukálták és mindösszesen 37%-os kitermelést értek el.

Eljárásunkat röviden összefoglalva az alábbiak szedni valósítjuk meg.

A kapott (IX.) képletü (5a,178)-N-[2,ö-blsz(trifluormetil)~fenil]-3-oxo-4~aza-5~ androsztán-17-karbonsavamid, halogénezett szénhídrogénes ~ előnyösen ölklőrmetános ~ oldatához NX^K-tetrametibetíiénöiamint adunk, és az oldatot minimum -10°C~ra való hűtés után legalább 30 percig trimetü-klórszilánnai kevertetjük, majd legalább 4 mőlekvivalens jód hozzáadása után, további két órán át folytatjuk a kevertetést Q'^:‘C körüli hőmérsékleten, A reakció teljéssé válása után, a feleslegben alkalmazott jódot nátnum-piroszulfít oldattal elbontjuk, A szerves fázist elválasztjuk, a iklór-metános oldatot visszasavanyítjuk, majd a vizes rész elválasztása szerves fázist vízzel aemfegesré rnpsáúk:, bepároljuk, a maradékéi, acetonit rtiböl kristályosítjuk, ezáltal elkerülve a vegyület izopropll-élkobolbén tapasztal*. bomlását.

Végűi a keletkezeti (X) képietü f2a_;a{',1?8)N42fe-blszitrlfiuormolfedenife· 2jőd-á-oxofe-aza-ö-androszlán-iy-karboxarnidot intenzív nitrogén bevezetés közéért vízmentes dimotíkformamidban feloldjuk, majd -i5^aC hőmérsékletre fehütiüle és a kapod oldatot hozzáadagolluk a legalább 14 rnőlekv;vaiensnyí kálium-femler-butllát legfeljebb -if/C-ra lehűtött dlmeíli-tormamidos oldatához. A reakcióé legyet legalább i órán át legfeljebb -ISX-en keverteíjűk. majd vizes 20%-os sóoldat és eoaísev eiegyévei a feleslegben alkalmazod reaktánst elbontjuk, a kivált kristály szuszpenziót feovC'fetés után k szűrjük, vízzé. semogeste mossuk Λ nvemfemvxet o psl laton részletesen megadod módon tisztítjuk.

Másfelől a (VII) képietü í5o..1 ?β) 3-oxo-4-aza-5-androsz!án~1 Tjl-karbonsavát Rassmusson és munkatársai által a J.Med.Cnem. 29 22980:315 ti 988) számában publikált eljárásával 17-karbonsav-metilészterré, ezt követően pedig a Merck EP 04 73225 számú európai szabadalmában lein módszerrel 2göő vegyít letté ((2co5u\i7f0''2)öd--3“PXO'-4'aza-5-ahdrosztán-1?iVkarbonsav-mefllészter). maid a hidrogén-jodid eliminációiéval és a 17«es helyzetű metfeásztér csoport hinroüziséve! (XI) képietü (5a< 1 7dK-aza-5-androszt-1-én-3-on-17-karbortsawá alakinak. A kapott teidption-karoonaavböi a lentiekben már ismerteted eljárássá; {kin köplek; uj (fe/.i 7β)· 3 oxo-4-aza-5-androszt-l -én-1?-alkoxi (vagy feniloxu-karboxilát származékot állítunk elő, amelyből a következő lépésben 2.5-biszítrlíluormetilpanliinnel történő reagáltakdással duteszteddel kapunk.

A találmány szedek új szintézis előnyeik íeltalálői lépéséinek meglétét az alábbiak szenet támasztjuk alá:

a, A szintézis kiindulási vegyülete a progeszteron, amely a célra alkalmas rendelkezésre álló szteránvázas vegyületek közül a legjobb fizikai sajátságokkal rendelkező és könnyen hozzáférhető, olcsó anyag, és ez idáig nem képezte kiindulási vegyüieiéi duteszterid szintézisnek.

b, A jelen leírásban megadott példáinkban szereplő laboratóriumi méretű szintézis lépések méretnövelésével az ipari megvalósíthatóság biztosított, a céltermék gazdaságosan előállítható és egyúttal a terápiás alkalmazás minőségi követelményeit is kielégíti.

o, Számos közé terméket olyan tisztaságban sikerült előállítanunk, amelyek közvetlenül felhasználhatok voltak a további teekoiolépésekhez, d, Az Ismert (Vlü vegyület előállítását az irodalomban leírt módszereknél egyszerűbb megoldást alkalmazva és jobb kihozatali elérve valósítjuk meg.

e, Eljárásunkat alkalmazva jé termeléssel valósítjuk meg mind a köztitermékek, mind a végtermék szintézisét, ezek adatai a reakclölépések sorrendjében a következők; 80%, 86,4%, 84%, 94,5%, 98%, 80%, 87%,76%,. így a X termelés 28%.

f, A szintézist alapvetően meghatározd lépések termékei újak, így újak az alábbi köztltermékek; 3,6~3ΖβΚο-4~ηοηρΓορη-δ,20~όΙοη-3~(ο1οχΙ^θΓόοηΙΙ)-ΚΡΓ0οχΙΙόί (5u, 17jt)~3~oxo-4-aza~ő“androsztán-1 TVaikexi-karbonilékarboxilát (Vilit (Sa, 17p>3-GXö~4-az3-5-«ndnosztán~1?-(feniloxi~karhonil j-karboxílái (Vili) (5a ,17b)~3-oxo~4aza-5-androszt-1 -én-17-(etoxi~karbonil)-karboxilát (XII) g, A találmányunk szerinti szintézis folyamán nem alkalmaztunk az ismert megoldásokban iionil-klondot. szelénsavanhidridet D8U--1 amelyek íoxikusak és egészségre károsak b, Az eljárásunknál nem alkalmazunk olyan agresszív reagenseket, amelyek '' lls korrózióálló készüléket igs

1, A reakciókhoz nem alkalmazunk sem magas sem az általános nagyipari gyakoriét szerint elfogadott, extrém alacsony hőmérsékletet biztosító kiegészítő berendezéseket,

A reakoíölépések sorrendjében összefoglaljuk a találmányi szintű megvalósításokat

1, A teütetlen-laktám (3_s20-dioxo-4-aza-pregn-5’éu) szintézisét a magas hőmérsékleten alkalmazott „kapcsolás⁸ helyett egy könnyen előállítható új közti terméken - 3 5-δζ&Ηο-4-ηοίρ{Β9η-5,20-01οχο-3-(βΙοχΑΐ<8ϊ1>ΰη1Ι>-^3Γ5θ)«Ιέίοη keresztül -5^<:C-on ammóniával való reakcióval vagy a tetrahídroFurán Forráspontján ammönium-acetáitai történő reakciójával, ezt. követben mindkét esetben sósavval, vagy para-loluol-szutfonsavval történő ciklizáclóval valósítottuk meg.

2, A „progeszteron oldalláncú” közti termék .40 helyzetű kettős kötésének hidrogénezését legeseiben vagy jégecet es metanol eiegyében Pd/C katalizátor vagy Pd/C katalizátor és ammonlom-acélát adalékanyag jelenlétében rnéretnövelhetö módon valósítottuk meg. Ebben az esetben elkerülhető volt a 20-as ketoosoport redukciója,

3, Az (Hl) képletö „A” szekosav valamint a képietű 17-es helyzetű karbonsav csoportok (VII, XI képletek) aktiválása kiérhangyasav-észterrel, új, stabil, reaktív jól kezelhető köztiterméket adott. Az aktivált termékek, az „acil-karhonil-alkíi-karboxilát származék új, és meglepő módon még vizes oldatból is Izolálható volt. A którhangyasav észterrel képzett, származék (IV,VIII és XII képletek) stabilitása mellett egyidejűleg reaktív is, és alkalmazásakor a melléktermékek képződése minimális.

4, Az aktíváit 1 TjVkarhonsav származék Lewís sav katalízis útján végzett kapcsolása

2,5-bísz(trífluorrneti!}~aniiínnei jó kitermeléssel hajtható végre. Ami annál is inkább meglepő, mivel a technika állásához tartozó megoldásoknál a célra szolfonsav-karbonsav vegyesanhidrld (lásd Gádor S.A WO 20ÚWÚ8325Ó Λ2 közzétételi számú nemzeiközi szabadalmi bejelentési) vagy karbonsav anhidrid reakciók számos hátránya Ismert, ahogyan arra a Fentiekben részletesen kitérünk.

B, A, (2a_t5n_!1?B)N-(2₍5bibz(tririijormeföBföoiBWiödW'-öxO4-'aze-5-andreszián-17karboxamid előállításakor, toluol helyei.! dlklór-melánl alkalmaztunk, a szikl-enoléter képzés idejének, valamint a reakcióban alkalmazott trimetil-klőrszilán és jód felesleg megnövelésével meglepő módon olyan tisztaságú termeket sikerült előállítanunk, amely a zárólépésben közvetlenül felhasználható volt.

6. A 3»-jód származék altahck kidolgozott ehmmacios reakcióját, a nitrogén alkalmazása, a káliumderoier-biiülát mennyiségének illetve az ehminácos reakció ideiének növelése, a hőmérséklet csökkentése révén a terápiás célokra mindenben megfelelő céltermék eiöáiiílását tesz; lehetővé.

Az eljárás további részietek a következő kiviteli példák szerniéiieíik a találmány korlátozásának szándéka nélkül

Kj«c .--, t ” ΧΙ-·-\··Μ »,C

CM·,: i-í Ϊ

U:

ch, >xxe . c«, i » ! 7 .,0 ? Aj

U<X‘ rx><A :.·. ?xí<·· w : Vív· ..·'-:

CHj 'Í.-A'M «»s:

S(:<Si»S ·>?.<· ^s-.‘,x, ,.?x.

«··’ X, .·.·* XJS.

Ό ό

0»₃C

CM, /~~0

CfcfJ H- t / κχΡΗ.-ό' : Κ V H

H<C * \

Ö'4' A£ ,-47<^ri ChJ « i 7 4-rt-X,-·?'-/

KjC.

c«.j ;>-™,'.ö ,s<’.Ax,

O'··' 'N ^s v / · — X ·

4V«3$ •CH\. :.<.....OB

-4 .>···«

...<X, •''^'b’x >*' '·' ^x'Jtt ^x-'<

CM, V— O ? A.-K \ \ Ό

Cíí4: *

V | (V6 o

Cxh.

,- ϊ .4 * ''

x. V-4' - V'T·,··^%χ ? ,··\ f ..·<·· :xY, - >-5,'

C%; *

JUxV'

.' V .... ·.<\ : Í4 :Y:		F' i F	I í ^4
.·<·'Χχ ,'^x. .'.ζ··* ο·' 4 ; s··í-S ·’*	WÉ.	„-<£·χ. ,<x.. 0··· : v.,, 34 ÍÁ'»£b	c·- '>'/ X-H ”

(síWí » * / \>·,γ ,-^f Y

o.

B ,--- xt\Uw r ϊ $ t *

CHcbJ B Ϊ ?

zyx. , · '. :x < ..« ·:>·· M · m ” R=C<.$. fenií·

XW

C·'·' ' Ο ' ·\' · ' ^£ 8! 5 >

M i 4

-AxpSj,·-¥ \\ .-0 ., -x.í ...» l·' , θ'- \ i..

^; H ^{; X 0} ,<;0 (iXí

P' i ₀0 ν^φχ/ n-C!.;,. íVcsS(Xig op cn_s y* '«t \ ...

?: ί «		Y x.
		i 4,
,-¼ -γ; ·χ\		\\..^3^ c*p r s-'v'
:X ,ζφ		<4 s f Y

,'X '.', 'x <> s s ,

0-· 4 · '·-< ·

J * <n lí pél

1. példa

3_í5»szeko»4«norpregn“5_!2ö*d(on»'3“karbonsav (IO)

500 g (1.59 mól) progeszteront 10 I tercler-butanolban intenzív keverés közben feloldunk, majd 5 I vízben oldott 3307 g (2,393 mól) kálium-karbonátot, és két részletben 20 I vízben oldott 2085 g (0748 mól) nátnum-metapegodátof (NalO4 és 40,3 g (0,255 mól) kálium-permanganátot adunk az oldathoz és a reakeióelegyet további 1 órán át keveríetjük. A beadagolás alatt a. reakcíőelegy hőmérséklete 5O'Cig emelkedik, amelyet az 1 órás kevertetés folyamán is fenntartunk, A reakció teljessé válása után (melyet vékonyréfegkromatográfiás (VRK) módszerrel ellenőrzünk, eluens; toluob aceton 1:1, detektálás UV (254 nm), előhívás etanolkénsav 1:1 eíegyéveí) a reakeióelegyet szobahőmérsékletre vlsszahűtjük, a szervetlen csapadékot kiszűrjük, tercier-butanoííal kimossuk, maid a terese r-huíanolt a vizes oldatból csökkentett nyomáson ksdesziíiíáííuk. A bepárlás után kapott vizes oldatot 0~5^sC-ra hűtjük, 3 I dlklör-metánnal hígítjuk, és óvatosan a hűtést fenntartva 900 ml tömény sósavat adagolunk hozzá. A fázisok elválasztása után a őiklórmetánss részt 2x21 5%~os náiríum-piroszuiíit oldattal, majd vízzel extraháíiuk, a dlklőr-metánt. iedeszíllíáíjuk, a maradékot 500 mi etíl-acetátban feloldjuk és keverés közben 0°C-ra hűljük. A kivált kristályos anyagot kiszűrjük és ö^C-ra lehűtött etilaoetáttal anyalúgmentesre mossuk, 40-50*0 közötti hőmérsékleten csökkentett nyomáson tömegáílandóságíg szántjuk.

Termelés: 422,32 g (80 %)

Olvadáspont: 173-175X ref ⁵H: 3{TMSA0.0Ö ppm ^,3C: Ö(CDCl)*7?.O ppm ^C, §(DMSO)~39.5 öpm ^;iC CD;CI_;^49 ppw

Ή NMR ;500 MHz, DMSO íTMS), 5(ppm)j: 0.59 s (3H, H3-18); 1.05 s (3H, H3-19); 2.08 s (3H. H3-21); 2.58-2.83 m <2H, H-8, H-17); 12.02 br s (1H, COOH);

^1SC NMR Q25 MHz, PMSO (PMSO) 3{ppm)p. 13.1 (018); 20,2 (C-19); 21.0 (O11);

22,2 (016); 24,0 (C-15); 29,0 (02); 29.4 (O1); 30.7 (07); 31.2 (021); 34,1 (03);

37.6 (06, 012); 43.5 (013); 46.7 (09); 49,8 (010); 55.2 (014); 62.5 (017);

174.8 (03); 208.6 (020); 213,9 (05);

MS: m/z (rét int %): 334(2); 319(6); 316(17); 301(6); 262(100); 247(13); 147(14); 133(12);. 121(12); 107(13).

2, példa

3,5-szeko-4-norpregn-5,2Ü'-dioxo-3~(etoxí~karboníl)-karboxilát (IV)

Intenzív keverés és nitrogén bevezetés közben 2.04 g (6,1 mmol) 3,5-szeknO norpregnán~5,20-dioxo-3“kardonsavat 30 ml vízmentes tetrahidroíuránban feloldunk, majd 1,4 mi (9,77 mmol) thetii-amínt adunk az. oldathoz. Az oldatot -S'Ora lehűtjük és a hőmérsékletet tartva 2,6 ml (26,5 mmol) klorhangyasav-etilésztert adagolunk a reakeióelegyhez, 2 órán át -2*Oon tovább kevedetjük (VRK: eiuens: toluol: acélon

1:1.

as nm) előhívás; perkiórsavval), ezt követően 300 ml vízhez adjuk és a tetrahidroíuránt csökkentett nyomáson kidesztiliáljuk. Bepárlás közben a kezdetben olajos rész hekrisláíyosodík, könnyen szűrhetövé válik. A vizes maradékból a kristályokat kiszűrjük, vízzel semlegesre mossuk és csökkentett nyomáson 3Ö^eC-on tömegállandöségíg szántjuk.

Termelés: 2,0 g (60,6 %) öívadáspönt:68~75^<:C,

NMR 1600 MHz, CDCb ,(TMS) §fppm)j: 0.69 s (3H, H3-18); 1.14 s (3H, H3-19): 1,37 t <3H, H3-24); 2.13 s (3H, H3-21); 2.52-2.58 m (2H, H-8, H-17); 4.32q (2H, H223) ^K~C NMR Chemical shifts {200 MHz, ÍCDCQ, 8(gpm)l·: 13.3 (C-18); 13.8 (024); 20.1 (C-19); 21,4 (C-11); 22.7 (016); 24.3(0-15); 23.7 (OÍ); 29.4 (C~2): 31.2 (C-7): 31.4 (C-21); 34.8 (C-8); 37.9 (C-8_; C-12); 43,9 (C-13); 48.1 (09); 50.2 (C-10); 55,8 (O 14); 83.3 (017); 65.4 (023): 149.1 (022); 188,2 (C-3); 209.1 (020); 214.2 (05):

3, példa

3,20-dloxc-4-aza~pregn-5«-ol (IVa)

Intenzív keverés ás nitrogén bevezetés közben 2,04 g (8.1 mmol) 3,5~szeko-4~ norpregnán-5₅20-dion-3-ka?feonsavat 30 ml vízmentes tetrahidro-furánban feloldunk, majd 1,4 ml (9,77 mmol) trietikamint adunk az oldathoz. Az oldatot -5*Ora lehűtjük és a hőmérsékletet tartva 2,8 ml (26,5 mmol) klőrhangyasav-etílészíert. adagolunk a reakelóelegybez maid 2 órán át -2*Oon tovább kevertetjük (ellenőrzés VRK-val eluens: toluoi: acélon 1;1, detektálás UV (254 nm) előhívás; perklőrsavvai). A reakció teljessé válása után, 30 ml tetrahídrofuránt és 2,45 g (29,8? mmol) ammónlumacetátot adunk az oldathoz és a reakeiőelegyet 1 órán át forraljuk, majd szobahőmérsékletre vlsszahütjük, a kivált szilám anyagot kiszűrjük, tetrahidrofuránnal átmossuk és a szürletet szárazra pároljuk, A maradékot 50 ml diklőr-metánban föloldjuk, G-S’Ora hűljük és 20 mi 1 mólos vizes sósavoldatot adunk hozzá, maid néhány perces kevertetés után a vizes fázist elválasztjuk, a szerves fázist vízzel semlegesre mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk és a szantcszer kiszűrése után a diklór-metánt ledeszíiliáljuk. A 2,07 § nyersterméket dietii-éterrei étke vertetjük, szűrjük és tömegállandóságig szárítjuk.

Termelés 1,54 g (75,9 %)

Olvadáspont 2SO288V3 ’HNMR 1800 MHz, OMSO (TMS) 8(ppm)i: 0.52 s (3H, H₃-13); 0,89 s (3H, H₃~19); 2.08 s(3H, H₃-21); 2.58 m(lH, H-17); 5.28 s(1H, OH); 7.58 s(1H, NH) •³C NMR 1(200 MHz, OMSO (DMSQ) 5fppm)}: 12,9(0-18); 18.5 (019): 21.1 (O11);

22.1 (016); 23.8 (015); 25.4 (OI j; 27.0 (02,07); 31.2 (021); 33.2 (08); 35.6 (C8); 37.7 (012); 38.1 (010); 41.9 (OS): 43.0 (013); 55.8 (014); 82.2 (017); 83.4 (05); 170.9 (03); 208.3 (020)

MS: m/z (rel. int %); 317(100): 209(18); 281(6).

4, példa

3,2δ~όίοχο 4-aza~pregn-5~én (V)

1,5-4 g 3. példában előállított terméket 15 mi tetrahlőrofuránban feloldjak és ö'''C~ra lehűtjük. Az oldathoz 1 ml tömény sósavat adunk és 1 óráig 0-5*C hőmérsékleten keverhetjük. majd 80 ml víz hozzáadásával a reakelöelegyet hígítjuk, 20 pere kevertetés után a csapadékot kiszűrjük, vízzel savmentesre mossuk és max, 60*0 on csökkentett nyomáson tömegéllandöságlg szántjuk.

Termelés: 1.3 g (84%)

5, példa

S^G-dioxo-A-aza-pregn-S-én (V)

Nitrogén bevezetés és Intenzív keverés közben 420 g (1,258 mól) 3,5-szeko4-norpregn~5,2ö~díoxQ-3-karfconsavat, 3,75 I vízmentes tetrahídroíuránhan feloldunk, majd 285 ml (2.045 mól) tnetihamln hozzáadása után -5-’C~ra hűtjük és a hőmérséklet tartásával 530 rnl (5,543 mól) klórhangyasav-etilésztert adagolunk az oldathoz és a reakelöelegyet Ö’C-on 2 órán át továbbkevertetjűk. A reakció teljessé válása után (VRK: eluens; toluol: aceton 1:1, előhívás: etanol: kénsav: 1:1), a reakelöelegyet -15*C~ra hűtjúk, ammónia gázt vezetünk, a reakeióelegybe úgy, hogy a hőmérséklet az adagolás közben Ö’C-ot ne haladja meg, és addig, amíg a pH érték a 10-et nem éh el. A reakció teljessé válása után (VRK: eluens; toluol: acélon 1:1, előhívás: etanol: kénsav: 1:1) a hőmérsékletet 25Χ<3 hagyjuk felmelegedni, az. ammónia feleslegét nitrogén gáz áthuborékokatássaí eltávolítjuk. Az elegyet ezután ismét -15*C-ra hütjük és OX alatti hőmérsékleten 1400 ml tömény sósavat adagolunk a közti teretek „savamaí-ot tartalmazó knsíáíyszuszpenzíóhoz. A beadagolás befejezése után a szuszpenziót még 1 óráig ÖX-en kevertetjük majd 13 liter víz hozzáadásával a reakeióelegyet hígítjuk, 20 perc kevertetés után a csapadékot kiszűrjük, vízzel savmentesre mossuk és max.. OC^C-on csökkentett nyomáson iömegáílandőságig szárítjuk.

Termelés: 342,2 g (36,4 %)

Olvadáspont: 299-303X VRK-s vizsgálat:

*H NMR: (800 MHz, COCb (TMS) Hppm)t: 0.65 s (3H, Η,Ηδ): 1.10 s <3H, H_:r19); 2.13 s (3H« H_r21): 2.55 m (1H, H-17); 4,86 dd (1H, H-6); 6.10 s (1H, NH) ⁿC NMR <200 MHz, CDCMCDChj δίρρπυΙ::

13.3 (C-18); 13,7 (CHS): 20.9 (C-11): 22.6 (C-16); 24.3 (015): 28.4 (C-2); 29.5 (C~ 7); 31.5 <0-1 < C-8): 31.6 (C-21); 34.2 (C-10); 38.5 (C-12); 44.0 (C-13): 47.8 (C-9):

56.6 (C-14); 63.6 (C-17): 103.2 (06); 133,9 (C-4); 170,1 (C-3); 209.4 (C-20)

MS: m/z(rel, int. %): 315(100): 300(25); 230(5); 176(9); 137(13); 122(4).

3,20-díoxc 4-azs»pregn-5->én (V) g (0,1196 mól) 3,5-szeko-4-nofpregn“5,20-dioxo-3-karbonsavat 400 ml alkoholmentes kloroformban föloldunk, 20 ml (143.5 mmol) tnetil-amint adunk és az oldathoz és O’C-ra lehűtjük. Ezután 40 mi (413,3 mmol) klórhangyasav-etüésztcrt csepegtetünk ez oldathoz, olyan ütemben, hogy a belső hőmérséklet 1Ö^SC alatt maradjon, majd további fél órán át ezen a hőmérsékleten kevertetjük. A reakció teljessé válása után (VRK; eluens: toiuol: acélon 1.1, előhívás: elánok kénsav: 1:1) az oldószert csökkentett nyomáson kidesztlíláljuk, a maradékhoz OX-ra lehűtött 400 ml 10% ammóniát tartalmazó metanolt adagolunk, majd a beadagolás után a reakcíöelegy hőmérsékletét 25“C-ra engedjük felmelegedni és 30 perc kevertetés után a feleslegben alkalmazott ammóniát és 360 ml metanolt csökkentett nyomáson kidesztilláljuk. A képződött „szekosav-amíd''-ol vizes hígítás után kinyerhetjük, de célszerűbb a gyürüzárási reakciót is elvégezni az alábbi módon:

Az ammőntamentes metanoíos oldat térfogatát metanol hozzáadásával 500 ml-re kiegészítjük, majd 2 g p-toíuoí-szuífonsavaí adunk hozzá. A szuszpenzió néhány perces kevertetés után kitisztul és kb, 5 perc után megindul a céltermék kiválása melyet fél órás keverés után kiszűrünk, 20 ml CFC-ra lehűtött metanollal, majd vízzel savmentesre mosunk és csökkentett nyomáson, max, 50’C-on tomegállandőságig szárítunk.

Termelés 32,87 g (87,1 %)

Olvadáspont: 292-296^öC

3,20-dioxo A-aza~pregn-5~én (V)

A 2. példa szerint előállított 3,5~szeko~4~norpregn-5,2ö~dion-3Tetoxl-karbonil)karboxílátoi 20 ml tetrahldrofuránban oldunk és 2,45 g (29,87 mmol) ammóniumacetátot adunk az oldathoz, majd a reakciőelegyet 1 órán át forraljuk, 0-5^cC hőmérsékletre visszahatjuk és 2 ml tömény sósavat adunk hozzá, A reakciőelegyet további 1 órán át kevertetjük végül 80 ml víz hozzáadásával a reakciőelegyet hígítjuk, 20 perc kevertetés után a csapadékot kiszűrjük, vízzel savmentesre mossuk és max, 8Ö°C~on csökkentett nyomáson tömegállandöságlg szárítjuk.

Termelés: 1,27 g (82%)

Az alábbi példákban összefoglaljuk azokat a kísérleti körülményeket (mólarány, adalékanyagok mennyiségének változtatása, kezdeti hldrogénnyomás) amelyeket alkalmaztunk. Megadjuk a nyerstermék, valamint a tisztított anyag összetételét.

8. példa

3,20-dioxo- 4-aza~5v.-pregnán (VI)

170 mi jégecetben 5 g (15,9 mmol) 3,20-dlöxo-4~aza-pregn-5~én-i feloldunk, majd az oldatot a 600 ml-es hidrogénező reaktorba öntjük ezt követően 0,65 g (8,6 mmol) ammónium-acetátot vs tenziv nitrogén áramoltatás mellel! 25 ml iégeoetbon szusxpendált 0,5 o PdX {10%-os, Heraeus) adunk az oldathoz. Az autokláv lezárása alán, n-lrogén éláramoilatásávsi a maradék oxigén! oüávolíljuk és hidrogénnel 6 10 Pa nyomásra feitölliük. intenzív kevertetés mellett a hidrogénezést 10 eran át íolytatlok. Mintán a hldrogénfelvátei megszűnik, a készülékei nitrogénnel átóbiiliuk, a katalizátort klszuguk, 100 mi dikiör-metánnai átmossuk, és a szőrieteket egyesítjük, maid csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz 25 ml metanol! adónk, mellyel 30 percig Ο'Ό-οη kevertetjük, a kristályos lerméket kiszűrlek (3 ’C-ra lehűtött metanollal enyalúgmeniesre mossuk és csökkentett nyomáson max, 50^eC hőmérsékleten megszánunk.

Termelés·. 4.4 g (88 %)

A tisztított termék összetétele HPLC alapján.· 39,2 % céltermék, 0,35 % 3,20-dioxoMaza-pregn-5~ém 0,30 % 3,20-dioxo-4-aza~5|Apregnán

Oivenáseon! 273-283 X •H MMR ;800 MHz, COCh (IMS) 6 tppm):; 0.63 s (3H. H--18): 0,90 s (3H. Η.<Μ9), 2 X S (3H, Π--21): 2.53 m pH, HM?); 3.05 dd {1K, 45); 5.55 s (1 4 NH) =X NMR ;20ö MHz, CDCb (CPCR) á (pom)n 11.2 (CM 3); 12.4 (C-M3); 2C0 (CM H:

22.7 (CMS); 24.2 (CMS); 27.0 (C-6); 28.5 (02); 23.4 (C-7): 31.4 (C-21); 33.3 (C-H, 34.9 (C~8): 35.5 (CMO); 33.5 (CM2); 44.1 (CM3); 51.0 (C-3); 55 0 (CM4); 50 5 (Cm): 53 5 (CM7): 172.3 (C-3); 209.2 (C-20)

MS m/zjr<mLM 317(100): 302(21); 299(31); 274(30), 247(30); 234(36); 232(37); 124(15), 38(22); 84(32); 58(48),

3. példa

3,20-rhoxö 4-aza'-5e>pregnán (V!) g (15.9 mmol) 3.2C}-d!oxoM-sza-pregn~5~énböi 3..3 10^:-^; Pa kezdet! hidrogénnyomást, valamint 5.12 g (0,1 mólckv.) ammóniám-acélát adalékanyagot alkalmazva a 8. példa szennt járunk e!_; amikor 74.2 '' ns termelést érünk el.

A i-sztkett (érmék összetétele riPIC aiappn

93,5 % céüermék

0,59 % 3.20-ritevo 4-aza'pmgn-o-én

0,35:% O^ö-dlexo- 4-aza-5p-pregnán

10. pétea

Ö.StAdtoxo- A-aza-So.-pregnán (VI) g (15,9 mmol) OAO-dlozo-A-aza-pregn-S-énből 3,3 lö⁵ Pa kezdeti hidrogénnyomást, valammt 1,2 g (1 mélekv,) ammónlom-acetét adalékanyagot alkalmazva a 3. példa szerint: járunk el, amikor 02,6 %-os termetest érőnk elA tisztított termék összetétele HPLC alapján:

07,1 % céltermék ; 0.34 % 3,20-öioxo 4-aza-pregn-5-én; 9,26 %. 3.20-dioxc~4-aza-5R' pregnén

11. példa

3.20- dioxo- 4-sza-Sa-pregnán (VI) g (15,9 mmoO 3.2(M:o\O''4-<_!za-pmg'';-5A ^Λθόί 3 3 1’=‘ Pa tevöol· moroyonmomam, valamint 0,109 ml (0,5 mélekv,) trieril-amin adalékanyagot alkalmazva a 8, példa szenei járunk el, amikor 33.3 %-os termetes* érőnk el,

A tisztított termék összetétele HPLC alapján: 93,3 % céltermék: 0,23 % 3,20-dsoxo 4aza-pregn-5-énd ,15 % 3,20riioxo- 4-aza*S|%pregnán

12. példa

3.20- riioxe- 4-aza-5a»pregnán (VT>

g őJO-dloxod-áza-prégmO-énhel 3,9 -10^ Pa kezdeti hldrogénnyomástalkatmazva a 8, példa szedni járunk el, amikor 88 %~o$ termeléssel kapjuk a dm szerinti vegyületet;

A tisztított termék összetétele HPlC alapján; 88,3 % céitermék; 0,28 % 3,20-dioxo 4ezá-pregh-6-én; CO3 % B_:,2tttdiox:o- 4~áza-S0-pregnán

13. példa

3,2<Mloxe~4~a za-3 o-pre g n á η (VI) g 3,20~dloxö-4~ezá-pregh-5-énböl 8 ICA Pa kezdett hldrogénnyomásfálkelmezva a 8, példa szedn; jamjnk el amikor 76 %-os termeléssel kaptuk a dm szerinti vegyületet· A t<m> tett m <\mzx'd rihalap, >- m m'' 2 m u ./d’uu axa-pregn-mén; 0,23 % 3,20-dioxo- 4-aza-5(i-pragnén

14. példa {5α<17β)~3~οχο- 4-aza-6-andresztán-17~karbonaav (VI!) g (63 mmolt 3,OO-dloxod-aza-So-prpgnán 870 ms diósán és 230 mi víz eiegyéhen 40-4633-on feloldjuk, majd 2-5'C-ra visszahütjük az oldatéi. Aközben. 280 ml vízben oldunk 33,2 g nátnum-hidroxidoi és az oldatot iPC alá hütjük, maid 11,2 ml (218,84 mmoi) hrőmot csepegtetünk olyan ütemben, külső hűtés mellett, hegy a reakció hőmérséklete no haladja meg az 5C-ot. Az Így kapott nátríum-hipobromldoa oldatot 503 alatti hőmérsékleten hozzácsepegteljűk a szterold oldathoz, majd a reakcióelegyet 5~7^<:C-on még 3 érán át kevedetjük (VPK: eiuens: toluol· acélon Itt előhívás· etanol: kénsav tt.1j. A feleslegben levő dpobrormdol 40 ml vízben oldott 4 g nátddm-ptméZűlfttfai élbohijOk, majd 15 pere· kevertetee után:á:reakdpéiegyet48 ml: konc. sósav adagolásával savanyítjuk és a dsoxánt csökkentett nyomáson a v;zea oldatból kldesztllíáljuk, majd a maradék vizes szuszpenzíót 400 ml víz hozzáadásával tovább hígítjuk. A kivált kristályos anyagot kiszűrjük, vízzel semlegesre mossuk ás csökkentett nyomáson tömegállandóságig szántjuk.

Termelés: 18,94 g (94,5 %}

Olvadáspont; 315*0 {bomlás) ¹H NMR 1800 MHz, DMSO (TMS). Őíppm)}; 0,62 s (3K Hy-18); 0.78 m(1H, H-9) 0.79 s (3H, H_s~19); 2.27 m (1H, H~1 7); 2.94 dd (1H, H-5); 7.25 s (1H, NH)

C NMR ;200 MHz, ODCh (CDCi-é, Őfppm);: 11.0 (C-19); 13.2 (0-18); 20,5 (0-11);

23,2 (C-18); 23,9 (C-15); 26,3 (C-8); 23.4 (C-2); 29,2 (0-7); 32.9 (0-1); 34,7 (0-10); 35.0 (0-8); 37.7 (C-12); 43.2 (C-13); 50.5 (0-9); 54.5 (C-14); 54.8 (0-17): 59.7 (C-5);

170.1 (0-20); 174.3(0-3);

MS m/z Írek Int, %) : 319(97); 304(20); 291(14); 283(10); 247(12); 232(10); 221(10); 124(10); 110(10); 98(9); 56(100).

B módszer

8,22 g (155,5 mmol) nátrlum-hldroxldot 50 ml vízben feloldunk, majd a kapott oldatot 0*0-ra lehűtjük és 30 ml dloxánt és 2,1 ml (41 mmol) Prémet adunk hozzá olyan ütemben, hogy a hőmérséklet ne haladja meg a B-'C-ot. A halványsárga oldathoz Intenzív keverés mellett 0 és 8*0 között beadagolunk 3,93 g (12,38 mmol) 3,20~dloxo-4-az3-5<í.-pregnán 100 ml dloxánnal és 20 ml vízzel készolt oldatát. Ezután a reakeioelegyet 1 órán át tovább kevertetjük, az elegy nomérsékletéí továbbra Is 8C alatt tartva Ezután az oldatot 15 ml tömény sósavval megsavanyítjuk, majd 18 ml 10%-os nátrtum-hldrogén-szolflt oldatot adunk hozzá. A reakoíóelegyből a dloxánt csökkentett nyomáson kldesztllíáljuk. a maradékhoz 80 ml vizet adónk és a kristályos szuszpenzíót 15 percig kevertetjük. majd a kristályokat kiszűrjük és vízzel savmentesre mossuk. SOX-on csökkentett nyomáson tömegállandőságlg szárítjuk.

Termelés: 3,37 g (84,7 %)

Olvadáspont: 303-306*0 (bomlás)

15. példa (5ο_?17β)·3-οχθ4-οζ3-5’θηάΓθ5ζΙΰη-17-(οΙοχΜ<0ΛοηίΙ)-Ι<3Γ6οχΐίόΙ (VIO_S R~ etil·) Nitrogén atmoszférában intenzív keverés mellett 20 g (62,6 mmol) (5α,17β>3oxo-4-aza-5-androsztán-1?6-karbonsavat 200 ml acetonitriiben elszuszpendálunk, hozzáadunk 40 mi trietll-amint, majd a szeszpenzíót -5^ftC-(-7)⁵C-ra hűfjük és tartva a hőmérsékletet becsepegtetünk 30 ml (314 mmol) kíórhangyasav-etílészíerk ezután a reakoióelegyet 4 órán át -5°C-on tovább kevertetjük. A reakció teljessé válása után melyet vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel ellenőrzünk (VRK: eluens diklórmetán: metanol 9:1, előhívás: etenol; kénsav: 1:1), a reakeioelegyet 1,6 liter jeges vízhez csurgatjuk, a kivált csapadékot kiszűrjük és vízzel semlegesre mossuk. A kiszűrt kristályokat 8öX~on csökkentett nyomáson törnegállandóságlg szárítjuk. Termelés: 23,6 g (96%)

Olvadáspont; 286-2 70^í:C (bomlás) [rzj^ ~ *86.íP (c~ 1 kloroform) *H NMR: >800 MHz, CDCb (TMS), 6(ppm)p 0.79 s (3H, H_r18); 0.82 m (1H, H-9):0.Ö1 s (3H, H._r1S); 1.18 m (1H, H-14): 1.361 (IH, H_r23): 2.471 (1 Η, H-17): 3.06 dd (IH, H5): 4.32 q (2H, H₂-22); 6.76 br s (1 Η, M-4 (NH));

•³C NMR I20Q MHz, CDgCIg (CDgCb) <1 (ppm)): 11.3 (C-19); 13.5 (C-18); 13.9 (C23); 21.0 (C-11): 23.4 (016); 24.3 (C-15); 27.3 (C-8): 28.5 (C-2): 29.5 (C-7): 33.3 (ΟΙ); 35.1 (C-8); 35.8 (C-10); 37.9 (C-12); 44,9 (C-13); 51.0 (C-9); 55.1 (C-17); 55.4 (ΟΙ 4): 80,5 (C-5); 65.6 (C-22): 149.5 (021); 156.5 (03); 172.2 (C-20);

15. példa (5a_f17l3)-N“[2_s5“bIsz(trIfIuormeti0»fenh)“3-exO“4«aza»5«androsztán*17» karboxamid (IX) g (81,3 mmol) (5m17p)-3-oxo-4-aza-androsztán~17(eloxi~karöönil)karboxkátot 288 mi acetonitrilben elszuszpendálunk, -IQX alá hütjök és -10 és -SX kőzötti hőmérsékleten kb. 2-2 perc alatt hozzáosurgatunk 32,5 ml (263,3 mmol) hőrtriffoond-éterátot, majd 22.7 ml (145,4 remei) 2,5-blsz(tnfluormetll)-ankint..

A reakcióelegyeí 4 órán át -1Ö-(-8)^eC-on kevertetjük, amely fokozatosan homogén sárgás oldattá válik, A reakció teljessé válása után (VRK: eluens: diklőr9:1, előhívás: etanol: kénsav: 1.Ί) a reakdőelegyet 1440 mi ö^sC-ra lehűtött 2%-os vizes NaOH oldatra öntjük, és a csapadékot 15 perc kevertetes után kiszűrjük és vízzel semlegesre mossuk. A nedves kristályokat 300 mi diklórmetánban feloldjuk, a vizes részt elválasztjuk és a diklór-metános részt csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékhoz 72 ml etil-acetátot és 144 ml n-heptánt adunk, majd a kristály szuszpenziót forrásig melegítjük és intenzív keverés mellett 30 percig forraljuk. Ezután a szuszpenziót C'C-ra lehűtjük, majd 1 órán át ezen a hőmérsékleten kevertetjük. A kristályokat kiszűrjük és 20 ml Ö’C-os n-heptánnai anyalúgmentesre mossuk. 80^ftC~on csökkentett nyomáson tömegállandöságig szántjuk.

Termelés: 26 g (80%). Tisztaság: 99,0 % (HPLC)

Olvadáspont: 2.50-252’C [« J = +50,85° (c= 1 kloroform)

M NMR 1500 MHz, CDCb íTMS), 5{ppm)L 0.79 a <3H, H₃~1S); 0,84 m(1H, H-9): Ö.92 s(3H, Hj-19). 1,50 m (1H, H-8): 2.38 t (1H, H-17); 3.07 dd (1H, H-5); 8.07 br(1H, NH (4)); 7,45 d (1H, H-25); 7,51 Pr s(1H, NH(21)); 7,73 d (1 H,H-28); 8,78 br s(1H, H-23.)

125 MHz, CDCh íCÖCk) 8fppm)t: 11.3 (C-19): 13.4ÍC-1S): 21.1 i'C-11);

23.8 (C-18): 24,2 (C-15); 27,2 (C-6); 28.5 (C-2); 29.5 (07); 33.2 (C-1); 35.1 (08);

35.7 (C-10); 37,9; (C-12); 44.8 (C-13): 51,1 (C-9); 55.7 (C-14); 58.5 (C-17); 80.8 (C5); 120.2 (C-23); 120,3 (C-25); 121.4 (C-27); 123,1 (C-28); 123,5 (C-28); 126.7 (C~ 28): 135 (C-24); 136,4 (C-22); 171.4 (C-20); 172,2 (C-3);

MS m/z írét int, 3¾}: 514(10); 518(1); 511(7); 495(10); 454(2); 440(2); 400(4); 298(2); 285(12); 267(28); 267(72); 249(18); 239(100); 197(10); 183(15); 155(2).

34(2);

17. példa (5aA7p)’N42,S-bÍ5z{triBuoí~medl)~feniö-2adód~3’OXö~4-aza~5~sndrGSztáO’'17>

Intenzív nitrogén áramban, 100 mi díklór-metánban, 10 g (18,84 mmol) (5«.,17p)-N-[2,5-bísz(thfiuormeti!)-fenilj-3-oxo-4-aza-androsztán-17-karboxamidot oldunk fel és 20 mi (86.69 mmol) N,H.N\N^!-tetramet!l-etiléndiamint adunk az oldathoz. A reakcióelegyet -10O-ra hűljük, 12 mi (47,27 mmol) tómét! l-k!órszl!ánt adagolunk az oldathoz, majd a kevertetést ezen a hőmérsékleten 6 percig folytatjuk. Ezt követően 10 g (78,8 mmol) jódot adunk a reakdóelegyhez és 0^öC-on tovább! két órán át kevertetjük (VRK; eluens: toluol: aeeton 1:1, előhívás: etanol; kénsav; 1:1), majd a feleslegben alkalmazott jódot 250 ml 10%-os náthum-pireszulfit oldattal elbontjuk. A szerves fázist elválasztjuk, 50 ml 10%-os sósavval savanyítjuk, majd vízzel semlegesre mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton megszorítjuk és csökkentett nyomáson a dikiőr-metánt ledesztíiláljuk, A maradékhoz 100 ml acetonlthlt adunk majd ledesztíiláljuk, a maradékot 100 ml acetonithlben újra szuszpendáljuk, a hőmérsékletet forráshömérsékietre emeljük és 60 perc után az oldatot fokozatosai'! -5-0X-ra visszahütjük és 1 óra kevedetetés után a kivált kristályokat kiszűrjük és 10 ml 0'C-os aeetonitrille! anyalúgrnentesre mossuk, 50’C-on csökkentett nyomáson tömegállandóságig szárítjuk.

Termelés; 9.40 g (76.14 %)

HPLC alapján a termék 1,5 % kiindulási anyagot tartalmaz.

18, példa (5o_í17p)«H»[2_ső»btsz(trtfluormetil>f®nHl‘2a'-jód-3*oxO‘4-aza“ő*androsztán»17karboxamid (X) intenzív nitrogén áramban, 100 ml diklőr-metánban 10 g (18,84 mmol) (5o.A7p)-N-[2_t5“bisz(tnfluormetll)-fenilj-3~oxe-4'aza-androsztán-17~k.arbhxa.midot oldunk és 20 ml {86,89 mmol) HMNINMeframetll-ehlénölamint adunk az oldathoz. A reakcióelegyet ~10*C-ra hűtjük, 12 ml (47,27 mmol) trimeíü-klórszilánt adagolunk az oldathoz, majd a kevertetést ezen a hőmérsékleten 30 percig folytatjuk. Ezt követően 10 g (76,8 mmol) jódat adunk a reakcióé légyhez és ÖX~on további két órán át kevertetjük (VRK: eluens; tőinek eceten 1.1, előhívás: etanok kénsav: 1:1), majd a feleslegben alkalmazott jódot 250 ml 10%-os nátrium-piroszuifit oldattal elbontok A szerves fázist elválasztjuk, 50 ml 10%-os sósavval savanyítjuk, majd vízzel semlegesre mossuk, \ zrremes nátnum-szutfáton megszádtiok és csökkentett nyomáson a diklór-metánt ledesztilláljuk. A maradékhoz 100 ml aceíonltnlt adunk majd ledoszalláijuk, a maradékot 100 ml acetonltriihen újra szuszpendáljuk, a hőmérsékletet forráshőmérsékletre emeljük és 60 perc után, az oldatot fokozatosan -5-0^cC-ra visszabutjük és 1 óra kevertetetés után a kivált kristályokat kiszűrjük és 10 ml ö’C-os aoetonifnllel anyaiúgmentesre mossuk, 5C^!Í!C-on csökkentett nyomáson tömegállandóságig szántjuk.

Termelés: 0,54 g (77,28 %)

Olvadáspont: 137~150^vC

HPLC alapján a termék 0,63% kiindulási anyagot tartalmaz

19. példa (2a,5aJ7(7>N42,5’bisz(td8uormetÍiHenil]-2-jód-3-oxO’4-aza’5-androszfán-17karfooxamíd (X)

Intenzív nitrogén áramban, 20 I dikíór-metanban 1ÖÖÖ g (1,884 mól) (5«..17;3)N~(2,5-bÍsz(thfluormetiiHenilj-8-Oxo-4-aza-5-androsztán-1 7-karboxamldot oldunk és 2000 mi (6,70 mól) N^.NkM-tetrametlí-etiíéndiamlnt adunk az oldathoz. A reakeiőelegyet -ItFC-ra hűtjük, 1200 ml (4,727 mól) trímetíl-klőrszilánt adagolunk az oldathoz, majd a kevertetésf ezen a hőmérsékleten 60 percig folytatjuk. Ezt kővetően 1800 g (7,88 mól) jódot adunk a reakoióélegybez és CTC-on további két órán át kevertetjük (VRK: eluens; tolaol: aceton 1:1, előhívás: etanol; kénsav: 1:1), majd a feleslegben alkalmazott jódét 25 I 10%-os nátrium-plroszulfit oldattal elbontjuk. A szerves fázist elválasztjuk, 5000 ml 10%-os sósavval savanyítjuk, majd vízzel semlegesre vb

-szulfáton megszáritjuk és csökkentett nyomáson a dikiór-meíánt iedesztllláljuk. A maradékhoz 10 1 aeetonithlt adunk majd Iedesztllláljuk, a maradékot 10 i acetonifnlhen újra szuszpendaljuk, a hőmérsékletet forrás hőmérsékletre emeljük és 60 perc után, az oldatot fokozatosan -5-0^eC-ra visszahűtjűk és 1 óra kevertetefés után a kivált kristályokat kiszűrjük és 1000 ml Ö^ttCos acelonithllet anyalúgmenfesre mossuk, SO'C-on csökkentett nyomáson tömegállandóságig szárítjuk.

Termelés: 1Ö73 g (87 %)

HPLC alapján a termék 0,1%-nál kevesebb kiindulási anyagot tartalmaz [ap - + 66.23° (c- 1 kloroform) ¹H NMR {500 MHz, CDCh (TMSi, δ (ppm)l: 0.78 s 3H H_s-18); 0.90 m (H-9); 0.90 s (3H, H.-19) 1.20 m (1H, H-14) 2.36 t (1H_t H-17); 3.20 dd (1 H, H-5); 4.7? dd (1 Η, H2); 6.45 br (1 Η, NH (4)), 7.45 d (1H, H-25); 7.50 br s <1H, NH(21)) 7.73 d (1H, H-28); 3.77 brs(1H, H-23) ⁿC NMR 1125 MHz, COCA (CDCb) 8 (ppm)l: 11.0 (C-19);13.3 (C-18): 18.3 (C-2): 21,0 (C-11): 23.6 (016); 24.2 (0-15); 26.8 (C-8); 20.3 (C-7); 34.7 (C-8); 37.8 (012):

39,3 (C-10); 44.7 (C-13); 48.9 (C~1): 50.7 (C-9); 55.6 (C-14); 56.4 (C-17); 80.8 (C-5);

120.1 (C-23); 120.4 (025); 121,4 (C-27); 123,1 (029); 123,5 (023); 126,7 (026); 133,0 (024); 136,4 (022); 163.9 (03); 171.3 (020);

MS:m/z (rét int. %): 514(10); 613(1); 511(7); 496(10); 454(2); 440(2); 400(4); 364(2); .298(2); 235(12); 267(23); .257(72); 249(18); 239(100); 197(10); 183(15); 169(4); 135(2).

20, példa (SaJTOj-N-jí^-biszííndoormebij-fenííj-S-oxo-A-aza-androszt-l-én-l?karboxamid (I)

Intenzív nitrogén bevezetés és keverés közben 36 ml száraz dlmefilformamldban keverés közben szuszpendálonk 14.66 g (132.4 mmol) káiium-tercierbutiiátot (KOtBu), a kevertetést 20-25X-on addig folytatjuk, míg a kálium-tercierbutllát beoldódik. Ezután a tömény oldatot ~15Χ-(-29ΓΟ<ο hütjük és Intenzív keverés közben -15X alatti hőmérsékleten kb. 20 perc alett hozzácsepegtetjük 3,8 g (13,41 mmol) (5α, 178}~N-[2,5-bisz(f.nfluormetli)-fenilj-2o.-iéd-3-CíXO-4-3za-androsztán17-karboxamid 176 ml száraz dlmelíl-formamiddal készült oldatát, A beadagolást követően a reakelóelegyet -IS'C-on további egy érát kevertetjök (VR.K; eiuens: toluol; eceten: 1,1, előhívás: etanol; kénsav 1:1), majd a reakeioelegyet 2050 erre

20%-os vizes nátríum-klond oldat és 20,5 ml ecetsav oldat keverékének 120 mi-es aliquot részével megbontjuk, majd a kapott elegyet a maradék ecetsavas séoldathoz csurgatjuk. A kapott kristály szuszpenziót 30 percig O'C-on kevertetjök, a kivált kristályokat kiszűrjük, vízzel semlegesre (pH- 6,5-7,5) mossuk, 60^ftOon csökkentett nyomáson megszárítjuk.

A nyers kristályok tömege: 6,95 g (98%)

A megszántod nyersterméket 36 ml tírklór-mefán és 35 ml etanol elegyében feloldunk 25^aC~on 1,39 g aktív szén hozzáadásával derítjük, a deritőszert kiszűrjük, 10 mi 1:1 arányú eieggyel mossuk, A szűrletet csökkentett nyomáson kb 20 ml-re pároljuk. az oldószert 120 ml ebi-acélát folyamatos hozzáadásával ás desztillációsával

Ipááeréljuk, tjgy, hogy a vágón a rpáradők áC-áoeíátós. kriátály: szüezpehzlő tömegé kb, 42 g legyen. A szuszpanzíóf 30 per^g OX-on kovadotjűk, a kristályos anyagot kiszórják, 5 mi O'O-os elll-aoetetfai mossak, 70C-on megszánunk. 5.66 g kristályos anyagot kapunk,

A kapotl kristályos lármákat 35 ml diklór-meténban feloldjuk ás kb. 20 mi-re visszapótoljuk Az oldószert 200 ml eunacelái Iblyarnatos hozzáadásával es deszíiiiáoíoiávaí lecseréljük, ügy, hogy a végén a maradók eiil-aceiátos kristály szuszpenzlö tömege kb. 34 g legyen, majd a kapod kristály szuszpenziót 30 percig O’C-on kevertetjük. A leszűrt kristályokat 5 mi (FC-os ellk-acetátlai mossuk és ?0'C-on megszorítjuk.

Termelés: 5,10 g (72%).

HPLC: 98.0%, a (IX) dihldro-származék > 0.2 % a (X) kiindulási vegyület .> 0,2 %

21, példa {5a₅17í3bN42,5-blsz(trifiuor-metíl)''íeAH]-3-oxo»4-aza-5»anéro5zM-árv17karhoxamid (I) l száraz dimetildormamidban. intenzív nitrogén bevezetés és keverés közben elszuszpendálunk 2364 g (21.06 moi) káilurn-tercier-butiiáiot iKOTáu), a keverietést 20-25^wC-on adósa folytatjuk, míg a kálsum-tercler-butslót beoldödik. Ezután a tömény oldatot “15'O - (~2ö)'^:'C-ra bütjük és intenzív keverés közben -16'^:'C alatti hömérséklelen kb. 20 perc alatt bozzócsepeeteijük 1000 g (1,624 mali ;2u₍5c,17p)-N'-l2_;öbssz(frsHuormaf:l yfenilbz'jbő-3-οχο-4-aza-S-anclroaziámi 7-karboxamíd 20 1 száráz dimetil-formamiddai készült oldatát. A beadagolást követően a reakeióelegyet lő' C'OS hőmérsékleten tovább; egy órát keverletjuk (VRK. oluens' toiuoi: ecetem

4Z

1:1, előhívás: etanoi: kénsav 1:1), majd a reakciőelegyet 2331 20%-os vizes nátriumklorid oldat és 2,33 I ecefsav oldat keverékének 13,6 I-es aiiguot részével megbontjuk majd a kapott elegyet a maradék ecetsavas séoldathoz csurgatjuk. A kapott kristály szuszpenziót 30 percig Ö^cOon kevertetjük, a kivált kristályokat kiszűrjük, vízzel semlegesre (pH- 8.5-7,5) mossuk, 8(TC~on csökkentett nyomáson megszárítjuk,

A nyers kristályok tömege: 790 g.

A megszántott nyersterméket 4 liter dikíor-metán és 4 liter etanol elegyében feloldunk 25^eC-on 158 g aktív szén hozzáadásával derítjük, a deritöszert kiszűrjük,

1,2 liter 1:1 arányú eieggyel mossuk. A szürletet csökkentett nyomáson kb. 2 literre pároljuk, az oldószert 13,64 liter efll-acetát folyamatos hozzáadásával és deszfilíáeiöjávaí lecseréljük, úgy, hogy a végén a maradék etil-aoefátos kristály szuszpenzió térfogata kb. 4,8 liter legyen, A szuszpenziót 30 percig O’C-on kevertetjük, a kristályos anyagot kiszűrjük, 650 ml Ö'C-os etii-acetáttaí mossuk, 7Ö’C-on megszárítjuk.

Termelés: 875 g

Az előzőekben kapott, kristályos terméket 4,2 liter dikiör-metánban feloldjuk és kb,

1,8 literre visszapároljuk. Az oldószert 24 I etíl-acelát folyamatos hozzáadásával és desztílíációjával lecseréljük, úgy, hogy a végén a maradék etil-acetátos kristály szuszpenzió térfogata kb. 3,9 liter legyen, majd a kapott kristály szuszpenziét 30 percig CTC-on kevertetjük. A kiszűrt kristályokat 800 ml 0ⁿC~os eíll-acetáítal mossuk és 7ö^cC~on megszaritjuk.

Termelés : 813 g (78%),

HPLC alapján a tisztaság > 99,5 %.

Olyadásööht 248^ÖC hP + 20,97 o (c= 1 kloroform)

Ή NMR (800 MHz, CDCb (TMS) 3 fppm)k 0.81 s (3H_S H₃-18); 1.00 s (3H, H₃-Í9),

1.10 m(1H, H~9); 2.39t (1H, H-17); 3.38 dd (1 H, H-5); 5.74 br <1 H„ NH (4));5.83 d (1H, H-2); 8.81 d <1H, H-1); 7,47 d (1H, H-25); 7,52 bf S(1H, NH(21)); 7.75 d (1R,H~ 28); 8.79 brs(1H,H-23)

-C NMR ;20Ö MHz, COCh (CPCU, §(pom);; 12.0 (C-19); 13.4 (C-18); 21,2 (C41);

23.8 (C-18): 24.2 (C~15); 25.9 (C-8); 20.5 (C-7); 35.3 (C~8); 37.9; (C-12); 39,4 (C-1Ö);

44.8 (C-13); 47.5 (C-9); 55.7 (C-14); 58.4 (017); 59.8 (05); 120.3 (023); 120,4 (C25); 121.8 (C~27); 128.0 (C-1); 123,1 (029); 123.5 (028); 128.8 (C-28): 135.5 (C24); 138.4 (02.2); 150.7 (C-1): 188.5(03); 171.3 (020);

MS: rn/z (rét, int %}: 317(109); 302(21); 299(31); 274(30): 247(30); 234(38); 232(37); 124(15); 98(22); 84(32); 58(48).

22. példa (5a, 17p)-3-OXG-4~aza-5~andrösztán-17-(metoxhkarbonH)-karboxhát (Vili, R «

Nitrogén atmoszférában intenzív keverés közben 5 g (15,85 mmol) (5«,17β)-3oxo-4~aza-5-androsztán~17-ksrbonsavat 50 ml aoetonitniben szuszpendáíunk, 10 ml tnetií-amint adónk, hozza, maid a szuszpenziót -5“'C~(~7)^aC~ra hütjük. További keverés közben -5-(-1 ö)^eC-on becsepegtetűnk 8,1 ml (78.5 mmol) kíőrhangyasavmetüésztert, ezután a reakeióelegyet 4 órán át -5^:'C-on kevertetjük (a reakció előrehaladását ~ vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel (eluens; diklór-metánmetanoi 0:1, előhívás; etanol; kénsav'; TI) ~ ellenőrizzük, ezután a reakeióelegyet 400 ml jeges vízhez csorgatjuk, a kivált csapadékot kiszűrjük és vízzel semlegesre mossuk, A kiszűrt kristályokat 5ÖC-on csökkentett nyomáson tömegállandóságig szárítjuk.

Termelés; 5,28 g (89%)

Olvadáspont; 261-264^CC (bomlás) ~H NMR (500 MHz, CDCh ÍTMS), ,3tepm)(: 0.77 s (3H, Hj-18); 0.80 td (1H, H-9); 0-90 s (3H, H₃-19); 1.15 m (IH, H-14); 2.46 t (1H, H-17); 3,04 dd (1H, H-5); 3.89 s (3H, H₃22): 5,99 br SÍIK H-4(NH)};

-^$C NMR (125 MHz, CDCh (GOGH), MppmH: 11,3 (C-18); 13.5 (C-19); 20.9 (C-11);

23.3 (C~18); 24,2 (G-15); 27.2 (C-8): 28,5 (C-2); 29.4 (C-7); 33,3 (C-1); 35,1 (C-8); 357 (C-10); 37.9 (C-12); 44,9 (C-13); 51.0 (C-9); 55.1 (C-17); 55.4 (C-14); 55.8 (C22); 60,6 (C-5); 149.9 (021); 188.4 (020); 172.2 (03);

MS mZz <ret int. 77 : 377(10); 333(72); 318(18); 301(31); 286(100); 274(17); 247(24); 232(16),

23, példa (5a,17p)-3-oxo-4-aza«5-androsztán-177feníioxekafboníl)-karboxilát (VIH, R« fend)

Nitrogén atmoszférában 59 ml acetonitnlben 5 g (15,65 mmol) (5«, 17β)-3-οχο4-az3-5-androsztán~17~karbon$svat szuszpendálunk, hozzáadunk 10 mi trietií-amíní, majd a szuszpenziői-5^oC~<~7}^sC~ra hűtjúk. Intenzív keverés közben max, -S^C-on 10 ml (78,5 mmol) klórhsngyssav-fenii-észtert becsepegtetünk, ezután a reakeióelegyet 4 órán át -5^cOon keveríetjük. A reakció előrehaladását vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel ellenőrizzük (eluens: diklőr-metán-metanol 9:1, előhívás: etanol: kénsav: 1:1). A reakció teljessé válása után a reakeióelegyet 400 ml jeges vízhez csurgatjuk, a kivált csapadékot kiszűrjük és vízzel semlegesre mossuk. A kiszűrt kristályokat 5Ö°C~on csökkentett nyomáson tömegállandóságig szántjuk.

Claims (16)

1. Termetes: 8,50 g (89%)

   Olvadáspont: 261-266X ^jH NMR (500 MHz, CDCh ÍTMS) S (ppm): 0.84 s (3H, H_r18); 0.84 td (1H, H-9); 0.92 s (3H, H₃79); 1.20 m (1H, H-14); 2.561 (1H, H-17); 3,07 dd (1H, H-5): 5.73 br s (IH, H-4 (NH)); 7,22-7.29 m (3H, H-23, H-25), 7.41 m (3H, H-24) *³C NMR (125 MHz, CDCK CCDCIg) δ (ppm): 11,3 (C-18); 13.8 (C-19); 21.0 (C-11);

   23,5 (C-18); 24.3 (C-15); 27,3 (C-8); 28.6 (C-2); 29.5 (C-7); 33,4 (C-1); 35.2 (C-8);

   35.8 (C-10): 37.9 (0-12); 45,1 (C-13); 51.0 (C-9); 55.3 (C-17); 55,5 (C-14); 50,6 (C5); 120,7 (023); 128.3 (C-25); 129.8 (€-24); 147.S (021); 151.0 (€-22); 188.2 (C~ 20); 172.1 (C-3);

   MS; m/zfrel, int %); 398(109); 302(39).

   24. példa (5o,17ü)-3-oxo-4-aza-5-androsztán-1 7-karbonsav-mefilészter (Vtla)

   52,5 g (0,155 mól) (5o.,178>3-oxo-4-aza-5~attdrosztán-17~karbonsavaf 500 ml metanol és 21 ml 2,2-dimetöxi-prcpán eiegyében siszuszpendálunk, majd keverés közben lassú ütemben sósav gázt vezetünk a szuszpenzióhoz 2 órán át. Ezt követően a reakcióelegyet forrásig melegítjük, majd egy órán át szobahőmérsékleten továbbkevertetjük. A szuszpenzió a reakció előrehaladásával átmenetileg kitisztul, majd megindul a céltermék kiválása, melyet a kevergetés megszűntetése után éjjelen át tómöritünk, ezt követően a nyersterméket kiszűrjük: O'€~ra lehűtött metanollal anyalúgrnentesre mossuk és tömegállandóságig szárítjuk. 42,5 g (78 %) cím szerinti vegyűietet kapunk, melyet a következő reakciólépéshez tisztítás nélkül használunk fel. Olvadáspont: 294-297X

   25. példa (£o.,5a_!17h)~2-jöd-3~oxo~4~aza~5-androsztán~17-karbonsav~metílésztor (¥hb) Intenzív nitrogén bevezetés közben 200 ml díklór-metánban £0 g (0,08 mól) (5ÍVt7p>3-exo-4-aza~5-androsztán-17-karhöttsav~meiílésztert feloldunk, majd 40 ml (0,139 mól) N.N.NÁNMelrametil-etiiéndlamin adunk az oldathoz. Ezt követően a reakcióelegyet -1öX-ra hűtjük és 21,84 ml (0,172 mól) trimetíi-szílil-klondof csepegtetünk hozzá és 30 percig ezen a hőmérsékleten kevertetjük, majd -5-(-10)°Con 28,93 g (0V5 mól) jódot adunk a reakdóelegyhez és a kevertetést OX-on további 2 órán át folytatjuk. A reakció teljessé válása után a feleslegben alkalmazott jódét 750 ml 1ö%-os nátnurn-plreszulflt oldattal elbontjuk. A szerves fázis elválasztása után 150 ml 10%-os sósav oldattal a vizes diklör-meiános oldat pH értékét 1-re állítjuk, és 10 perces kevertetés után a szerves fázist leválasztjuk, vízzel semlegesre mossuk, elválasztjuk és a diklór-metános oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk. A száritószer kiszűrése után az oldatot szobahőmérsékleten csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 100 ml acetonitrtllel átkevertetjük, szögűk és 10 ml Ö'C-os acetonitnliei anyalúgmentesre mossuk, 40*Con tömegállandóságig szárítjuk, amikor 24.8 g cim szerinti vegyüietet kapunk. Olvadáspont: 223-224’C

   26. példa {5«.,17^)-3-oxo-4»aza-5-androszM-éo-17~karbonsav (XI)

   110 mi száraz dimetil-formamidban keverés közben 61,23 g (0,547 mól) káliumtercier-butilátot szuszpendálunk, majd a kevertelésf 20-25*C-cn addig folytatjuk, amíg homogén oldatot kapunk. Ezután a tömény oldatot -15^:>C~ra hűtjük és további intenzív keverés közben -tartva a hőmérsékletet- 20 perc alatt hozzácsepegtetjük 25 g (0,054 mól) (2a,o«,176)-2-jód~3-oxö-4-aza-5~androszíán-17~karbonsaV'meliiészter 110 ml száraz dlmetil-formamlddal készült oldatát. A beadagolást követően a reakcióeiegyet -15'^;‘C-on további egy órán át kevertetjük, majd 30 mi vízzel a reakcióelegyef megbontjuk, az elegy hőmérsékletét SOX-ra melegítjük és 2 órán át ezen a hőmérsékleten tovább kevertetjük. A 17-karhonsav-metilészíer hidrolízisének lejátszódása után a reakcíöelegy hőmérsékletét 26^öC-ra lehűtjük és ezt követőén a reakcióeiegyet előzetesen 0°C~ra lehűtött 2000 ml 20%-os söoidatra öntjük, 30 perc kevertetés után a reakcióeiegyet 36 ml tömény kénsavval savanyítjuk és a kapott kristály szuszpenziőt további 50 percig OX-on kevertetjük, a kivált kastélyokat kiszűrjük, vízzel semlegesre mossuk, 6ö^öC-on csökkentett nyomáson megszárítjuk.

   5(i

   A cím szerinti vegyűletet 15,86 g (92%), melynek olvadáspontja 313-33 VG (bomlás közben), a kővetkező reakdloíépéshez tisztítás nélkül használhatjuk fel.

   27. példa (5u_;178)»3“oxo»4-aza~5-androszt~1-án-17-(etoxi*karbenil)-karboxílát (XH, R^ etil·) Nitrogén atmoszférában 5 g (15,75 mmol) (5<x_t17p)-3-<oxo-4-aza-5-andros^-1én-17-karbonsavat 50 ml (acetonltrií-ben elszuszpendálunk és hozzáadunk 40 ml trietll-amint, majd a szuszpenziót -5°0(-7)^<0ra hütjük, intenzív keverés közben -5X alatt heosepegteWnk 30 ml (314 mmol) klórhangyasav-etllésztert, ezután a reakeióelegyet 4 órán át -SX-on kevertetjük. Á reakció előrehaladását vékonyrétegkromatográfiás módszerrel ellenőrizzük (eiuens: dikíór-metán-metanol 0:1, előhíváselánok kénsav: 1:1), A reakció teljessé válása után a reakeióelegyet 1,8 Mer jeges vízhez csurgatjuk, a kivált csapadékot kiszűrjük és vízzel semlegesre mossuk. A kiszűrt kristályokat 80'Oon vákuum-szárítószekrényben lőmegáííandóságig szárítjuk.

   Termelés: 5,3 g (87%)

   Olvadáspont; 245-253^ftC (bomlás) *H NMR Chemical shifts 1300 MHz, CDgCSg(TMS) n(ppm)|: 0.70 s (3H, H_g-18); 0.39 s (3H, KrW): 0.08 m (2H, H-7, H-9); 1.25t (ÍR, H₃-23): 1.13 m (1H, H-14); 2,41 t (1H, H17); 3.24 dd (1H, H-5); 4.21 q (2H, H_r22); 5.52 br s (1H, H-4 (NH)); 5.86 d (1H, H-2); 6.72 d(1H. H-1):

   l³c NMR 1(200 MHz, CDgCk (CDgClg) δ (ppm)j: 12.3 (019): 13.0 (C-13); 14,3 (C23): 21.7 (011); 23.9 (016); 24.7 (015); 26.5 (C-8): 29.9 (C-7); 35.0 (C-3); 38.4 (C12); 40.0 (C-10); 45,5 (013); 48.0 (C-9); 55.8 (017): 56.0 (014); 60.2 (05); 68.2 (022): 123.4 (C-2); 149.8 (021); 151.4 (C-1); 186.7 (03); 160.2 (C-20);

   MS: m/z (rel. int. %): 389(25); 371(5); 345(71); 330(12); 327(13): 317(8); 300(31); 284(50): 272(29); 258(12); 245(13); 147(10); 138(13); 123(28); 110(100).

   28. példa (5a_s17(t>-M-[2,5-feíSZ{tribuormedÍ)-fenitl»3-oxo«4-aza«5'andrí>szM»én-17karboxamid (i) g (12,77 mmol) (5a₍17p)~3-oxo-4-aza-5~androszt1~én-17-(etoxí-karbonil)karboxiiátot elszuszpendálunk 288 ml acetonlíriihen, -10 -(-15)X -ra hűíjak és -10 és -8X közötti hőmérsékleten hozzácsorgatunk kh. 2-2 perc alatt 6,77 ml (54,85 mmol) bórtrifluond-éterátot, majd 4,73 ml (30,29 mmol) 2₍5-bisz(trifloor-metíl)-anllint.

   A reakcióelegyet 4 érán át -iO-<'-8)X-on kevertetjük, amely fokozatosan homogén sárgás oldattá válik. A reakció teljessé válása után (eíuens: díklót-meián-meianol 9:1, előhívás; etanol: kénsav; 1:1) a reakciőelegyei 300 mi 0X~ra lehűtött 2%-os vizes NaOH oldatra öntjük, és a kivált csapadékot 15 perc kevertetés után kiszűrjük, vízzel semlegesre mossuk A nedves kristályokat 80 ml diklór-metánban feloldjuk, a dlkiőr-meíánes részt leválasztjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, A maradékhoz 15 mi etll-acetáiot adunk és ismét szárazra pároljuk. Végül a maradékhoz 15 ml etil-acetáíot és 30 ml n-heptání adunk, majd a kristály szuszpenzíót intenzív keverés mellett 30 percig a forrás hőmérsékletén tartjuk, ezután a szuszpenzíót öC-ra hötjük, majd 1 órán át ezen a hőmérsékleten kevertetjük. A kristályokat kiszűrjük és 5 ml 0X~os n-heptánnal anyalügmentesre mossuk. 60^eC~on csökkentett nyomáson súlyáilandóságig szárítjuk.

   Termelés: 5,42 g (80%). A tisztaság HPLC alapján >98,5 %,

   A .nyersterméket* 50 ml etíi-acetáthan reflex hőmérsékleten feloldjuk és ezután 0Xra visszahűtjök.. 1 óra kevertetés után a kristályokat kiszűrjük és 5 ml OX-ra lehűtött etii-acetáttal anyalügmentesre mossuk és 70’X-on tömegáilandóságkg szárítjuk. Termelés 5,00 g (73,8 %), A tartalom HPLC alapján >99,0 %.

   29. példa (5α_}17β>«Η»[2,5»&ίδ2(ΜΙ1υοπη«0ΙΗ0«ί0-3-οχο-4~0Ζ3>5»3η<Ι«>«ζί»1-βηΊ7· id (!) (WO 2809/083258 számú bejelentés 1. példájának reprodukciója)

   Nitrogén atmoszférában 85 rnl száraz (víztartalom; Ö.OS % (KF)) acetonithlben g (15,75 mmol) (5a,17^)-3-oxo-4-aza~5-ándrt>szM-én-17-kad3onssvat szuszpendálunk, melyet ~20~'C~ra iehütöfíük, Őzt követően 2,35 ml (15.75 mmol) DBU-t adunk hozzá, majd -2(PC-on hozzácsepegtetünk 1,35 ml (17,33 mmol) metánszulfonsav-klorídot, úgy hogy a hőmérséklet ne haladja meg a -2G°C~ck A reakeiőelegyet 15 percig ezen a hőmérsékleten kevertetjük, ezután 2,82 ml (12,30 mmol) bórtrifiuorid-éíerátot majd 2,48 ml (15,75 mmol) 2.5-bisz(tnttuorrnetit>anHint adtunk hozzá. A reakclóeiegy hőmérsékletéi 78-78°C~ra emeljük és 4 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. (A reakció előrehaladását vékonyréteg kromatográfiával ás HPLC-vei ellenőriztük). A vizsgálat alapján a reakcióban 50%~os, ezért az előirt mén mennyiségű anyagot (luu ml) edbaóetáthán nem beoldani, ezért a reagálatian 17p-karbonsavat kiszűrjük (megszántva 2,7 g ), és a szürletet dolgozzuk fel tovább. A szűrletet 3 x 35 ml 5%-os nátrium-hidrogénkarbonát oldattal, majd 2 x 20 ml 0.1 N sósav oldattal, végül 4 x 35 mi vízzel extraháijuk. A kapott szerves fázist vákuumban bepároljuk és a maradékhoz 92 ml acetonitrilt adunk, a forráshőmérsékleten a maradék anyagot sikerüli beoldanunk, Az oldatot CPC-ra lehűtjük, de mivel nem történik kristályosodás, még oltékrisiály hozzáadására sem, ezért az oldatot kb, 25 rnl térfogatra bepároljuk és 8^:iC~on kristályosítjuk. A kristályokat kiszűrjük és 2 mi 0’C-os aeetooltrilleí mossuk és BO’Con megszárítjuk. Termelés: 1.75 g.

   A nyerstermék tisztasága: 77,63 %~os (HPLC alapján).

   A nyerstermékei forrás hőmérsékleten 79 ml acetonltrilben feloldjuk a melegítés megszűntetése után 5 percig jeges-vizes hűtés mellett kristályosítjuk. Termelés; 1,5 g (18 %) tisztaság : 83,7 %-os (HPLC).

   30. példa (δα, 17β > N~[2,5-brsx(trifÍuormetit >fem t>3-oxo»4-aza»androszt-1 »én«7 7~ karboxamsd (!) (WO 2009/083258 számú bejelentés 2, példájának reprodukciója) ml tetrahidrofuránban 1 o (3,15 mmol) (5a,17p)~3-oxö~4-aza~5-andröszt~1én-17-k.arbonsavat eiszuszpendáiunk majd 0^BC~ra lehűtjük, 0,47 ml (3.15 mmol) O8U-* majd 0,47 ml (3,78 mmol) pivaloii-kioridot adunk. A reakcióelegyet 30 percig ö*C-on kevertetjük, ezután 0,40 ml (2,52 mmol) bór-trifiuorid-éterátot, majd 0,8 ml (3,78 mmol) 2.5~bisz(triíluürmel;i)-anilinL csepegtetünk a szuszpenzióhoz, majd 85°C hőmérsékletre melegítjük és 13 érát forraljuk. HPLC-s vizsgálat alapján a reakcióban kb. 2ö%»os, ezért a bepárlást kővetően ismét először a reagalatlan karbonsavat szűriük ki (megszárítva 0,8 g !), és ezt követően folytatjuk a feldolgozást. Az acetonitriles beoldást követően még betöményités után sem sikerül a kristályosítás, ezért szárazra párlás után 2 ml G^öC-os acetonitrille! eidörzsölve jutunk kristályos anyaghoz.

   Termelés; 0,28 g (18 %) Tisztaság: 83 % (HPLC)

   1. Eljárás az 0) képletü (5aJ7p)~N-(2,5-bfS2(trifiuormetH)-feniO-3-oxo-4-aza-androszt-1~én“17-karboxamid előállítására, azzal jellemezve a (II) képletü pregn-4-én-3.20-dion

   A-györűjének mHelttetlemketon rendszerét tereier-batanelhan nátriummetaperjodáítal kálíum-permanganát és alkálifém-karbonát jelenlétében oxidáljuk, a kapott (Ili) képletü 3_t5-szeko-4mörpregnán-6,20-dioxo-3~karbonsavat éter karakterű vagy halogénezett oldószerben tercier szerves bázis jelenlétében 0*0 alatti hőmérsékleten kiórbangyasav-észterrei reagáltatok, a keletkezett (IV) általános képletű vegyületet.

   ahol R jelentése 1-4 szénatom számú egyenes vagy elágazó szénláncú alkil csoport vagy fenil csoport, a reakcióeiegyből izolálás után vagy izolálás nélkül ammóniával vagy ammóniom<ecetáttal reagáltatok, ezt kővetően a képződött eavamidokat savval cíklízáljük, az így kapott (Vj képletű 3,2ö~díoxo-4-aza-pregn~5-én~í paíládiom/szén vagy paüádlom/szén és tnelil-amln vagy palládiom/szén katalizátor és ammönium-acetát jelenlétében jégecefben vagy metanoHégecet elegyében szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten legfeljebb 4 1Ö⁸ Pa nyomáson hidrogénezzük, a kapott (VI) képleté 3.20-dlöxc-4-aza-5a-prőgnán i7~heiyzető: oldaliánoát vizes dloxánfean alkáikhipohrömiddal reagáltatva 10^a'C alatti hőmérsékleten: oxidáljuk, ezután egyfelől a keletkezed (Vll) képletú (5aJ7d)3-oxo~4-aza~őandrosztén~17~ karbonsavai kiórhangyasav-észterrel tercier bázis jelenlétében legfeljebb 2ő°C hőmérsékleten reagáltatok, a keletkezett (Vili) általános képlete új vegyületet, ahol R jéléntése 1-4 szénatom számú egyenes vagy elágazó szénláncú alkil csoport fenti csoport: Léwís sav katalizátor jelenlétében éter karakterű oldószerben vagy poláros oldószerben legfeljebb 0°C hőmérsékleten 2,5-bisz(triflnonmetil)-anihnneí reagáltatok, képietü (5α, 1 7β)Ή·Ι2,5“bísz{tnfiuofmeiil}-fenil] 3~oxo-4-aza··5and resztén-17karbonsavamldot ínéra atmoszférában halogénezett oldószerben hl^^kMüteframetlbetílén-diamln jeleníétében tnmetil-klórszllánnai legfeljebb - ΙΟ'Ό-όη réagáltatjuk, a reakciót követően az elegyhez feleslegben alkalmazott jbdot adunk, és a jödozási reakció termékét aeetonitriíbői kristályosítjuk, a kapott (X) képietü képietü (2a_f5a_l17B)-N4t2_:5--bisz(trífiuorrnetil)fenll]-2jóí oxo-á-s^za-Ü-androsztán-'l'Z'-karböxamidof

   -3F

   F< i ,-F

   Sv ,...rrs Á crs V s^ ükJ s l >

   >'

   M iners atmoszférában vízmentes dimetil-formamidban kálium-tercier-butiiát bázissal

   -16C alatti hőmérsékleten reagáítatjuk, amikor az (!) képietü (5aJ7p)-N-((2_:5bísz(trlfluörmefil)-fenilj-3-öX0'4-aza-ő-andrcszt-1-én~17karbbkarnidPt kapónk, amelyet észter típusú oldószerből kristályosítással tisztítunk, vagy it) a (VII) képietü (δα, 17 0)-3-©xc>4>a2arS-andresztánd 7-karbönsavai önmagában Ismert szintézissel (VIla) képietü (Sa_<i7p}-3-oxo-4-aza-5'-andrösZtáR^1;Tkarbönsav-metiiészterré alakítjuk (Vlla) amelyből ismert módon (Wb) képietü .(2tKS<Kli70)r»2»jőd~3^ox0-4--aze-6-andrósztán17-karbonsav-metiiészteít áiiítjuk ele, amelyet nitrogén atmoszférában vízmentes dimetibíörrnamkihan “WC aíatti hőmérsékleten káihm-téróiér-butilát bázissal reagáitatunk, a kapott. (XI) képietü (5.a,17p>3-öxo.-4-azar5*.andfoezM-én*l7-karbonsavat:

   tercier bázis jelenlétében klőrbangyaeav^észterrei 2§^<SC alatti hőmérsékleten reagáltatok, a keletkezett (Xil) általános képietü új vegyületet.

   ο, \\ .0

   y.....

   '4.....Π f'k I H 1 \ a ^υΗΊ » / 'e _S.A'»A\ (Ah)

   QΉ ·' ή H ^H öhel R jelentése 4-4 szénatomszámü egyenes vegy elágazó: szénláncú alkil csoport, vagy fenii csoport, Levés sav kstaíizálör jelenlétében éter karakterű, vagy poláros oldószerben, Ö°C alatti hőmérsékleten 2,5~bisz(trifluor-metll)-anilinnel reagáliatjük és igy <l) képletű (5u. 17n)'N“l2,5-bisz{fnfluörmetil)-feníi]-3oxo-4-az3-androszt' 1 -én-17kerboxemiddt kapunk, melyet észter típusú oldószerből átkristályösítással: tisztítunk,
2. 2, Az (1.) igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy á (II) képletű progesMeron A gyűrűjének oxidációját tercier-butanolban Méllumrpermengbnát ás olyan alkáli-karbonát, mint a kálium-karbonát jelenlétében nátrium-metaperjodáttal legfeljebb 60^öC*on végezzük.
3. 3, Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a (Ili) képletű vegyület 3-as helyzetű karbonsav csoportjának reagáltatását egyenes vagy elágazó szénlánau 1-4 szénatemos alkil csoporttal vagy lénk csoporttal szubsztituált: kiérszénsev észterrel végezzük,
4. 4, A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy klorszénsav észterrel: valő kapcsolást tercier szerves bázis, előnyösen triefil-amin jelenlétében végezzük.
5. 5, A 3. vagy 4. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a (IV) általános képletű származék előállítását olyah: éter karakterű: oldószerben, mint: a tetrahidrofurán, vagy olyan halogénezett oldószerben, mint a kloroform végezzük.

   8> Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (IV)· általános képletű származékot a reakdőelegyből kinyerjük, és ezt követően legfeljebb ö⁰C-on ammóniával amidáiiuk.
6. 7. Az 1>·5, igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (IV) általános képletö származékot a réakoiőeiégyfoöl kinyerjük_: és ezt követően legfeljebb 65'VVon ammóníum-acetátfaí amidáljuk.
7. 8. Az 1 S. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (IV) általános képietű származék képzés reakolóelegyében az aktív észtert izolálás nélkül ammóniával, vagy ammonium-acefáhai fovábbreagáltatjUk.

   8. Az 1-8 igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az amidálásl reakció folyamán keletkezett· köztitermék amidokat sósav vagy para-toiuob szulfonsav jelenlétében ciklizáijuk.
8. 10, Az. 1-9. igénypontok bármelyike szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy az 5,8 helyzetű kettösköfés hídrogénezését jégecetben vagy jégeoet-metanol oldószer eiegyében Pd/C katalizátor alkalmazásával, legfeljebb 4Ί0^δ Pa nyomáson, szobahőmérsékloteo végezzük,

   1, A 10. igénypont szerint eljárás, azzal jellemezva, hogy katalizátorként Horaeus vagy Degussa típusú Pd/C-t alkalmazunk,
9. 12. Az 1 -11, Igénypontok bármelyike szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a 17es oidallánc lebontását vizes dioxánban, alkáíi-hipobromidként nátrium-hipobromid, alkalmazásával történő oxidáció útján végezzük,
10. 13. A 12. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az oxidációnál az előre elkészített nátrium-hipobrcmldos oldatot adagoljuk a sztercid vizes diexános oldatához,
11. 14. Az 1-13, igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (VI11) általános képleté származék előállításánál tercier bázisként trietíl-amlnl alkalmazunk, 13. Az 1-14 igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (IX) képletö származék előállítását tetrahidrofuránban vagy acetonitriiben végezzük.

    18. Az 1-15, igénypontok bármelyike szerinti eljárás, « e, nogy a (X) képletü vegyoíéí előáilitásáf díklör-metáttban végezzük.
12. 17. A 18, igénypont szerinti eljárás azzal jellemazva, hogy a (X) képletü vegyület előállításánál a írtmeiii-klőmziSánnai történd reakciót, legfeljebb 1,8 órán át végezzük.
13. 18. A 16. vagy 17, igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (X) képletü vegyület előállításánál a jódozási reakciót legalább 4 mól ekvivalens jóddal végezzük,
14. 19. Az 1-18, igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az 1,2 helyzetű kettős kötés kiépítésénél - hidrogén-jodid kihasitásánál -* a reakciót nitrogén atmoszférában célszerűen -15-(~
15. 20)⁸C közötti hőmérsékleten legfeljebb 2 óráig végezzük,

    Az 1-19, igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az 1,2 helyzetű kettős kötés kiépítésénél a hidrogén-jodid kihasításánál a reakciót legalább 14 mólekvivalens káliom-teroienbotlláttal végezzük.
16. 21. Az- 1~2Ö. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az alábbi új Intermediereken keresztül történik

    3_s5-szeko-4-norpregh-$,20-d1oxo-3-(etoxi-karbonll)-karböxíiát, (ód.TZpi-S-oxo-á-aza-S-andrösztán-IT-Cefokí-kárbonílj-karboxilat, (5(z,17p)~3-oxo~4-aza-ö-androsztán-T7-<metoxi-karbonlii-karböxllát_s (5α, 17p)-3~oxo-4~aza-S~androsztán~17-(tenil-oxi-karbonil}-karboxilát és (5«, 1 ?p)-3-oxo~4-aza-5-andröSzt-1 ~én~ 1 Z-fetoxí-karbonllj-karboxiiat.