CN1319985C - 3－氧代－4－氮杂甾族化合物引入1,2－双键的方法 - Google Patents
3－氧代－4－氮杂甾族化合物引入1,2－双键的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1319985C CN1319985C CNB038170582A CN03817058A CN1319985C CN 1319985 C CN1319985 C CN 1319985C CN B038170582 A CNB038170582 A CN B038170582A CN 03817058 A CN03817058 A CN 03817058A CN 1319985 C CN1319985 C CN 1319985C
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- group
- dehydrogenation catalyst
- carbonyl
- methyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 41
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 53
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- -1 phenyloxycarbonyl Chemical group 0.000 claims description 31
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 19
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 17
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 11
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 11
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000004054 benzoquinones Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- YHLVIDQQTOMBGN-UHFFFAOYSA-N methyl prop-2-enyl carbonate Chemical compound COC(=O)OCC=C YHLVIDQQTOMBGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- QFMZQPDHXULLKC-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(diphenylphosphino)ethane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QFMZQPDHXULLKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 claims description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 claims description 6
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 5
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical group [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 3
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000003502 gasoline Substances 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910000765 intermetallic Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 claims description 3
- FAFGMAGIYHHRKN-UHFFFAOYSA-N 2-diphenylphosphanylethyl(diphenyl)phosphane;palladium Chemical compound [Pd].C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FAFGMAGIYHHRKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 claims description 2
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XWDUMRTZHYADKZ-UHFFFAOYSA-N [O].CC1CCCCC1 Chemical compound [O].CC1CCCCC1 XWDUMRTZHYADKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 claims description 2
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 229910052741 iridium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- GKOZUEZYRPOHIO-UHFFFAOYSA-N iridium atom Chemical compound [Ir] GKOZUEZYRPOHIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000003951 lactams Chemical group 0.000 claims description 2
- HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N methanediyl Chemical group [CH2] HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 claims description 2
- 229910052762 osmium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- SYQBFIAQOQZEGI-UHFFFAOYSA-N osmium atom Chemical compound [Os] SYQBFIAQOQZEGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 claims description 2
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000004332 silver Substances 0.000 claims description 2
- UIYOVVYZPVVUMJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl carbamoyl carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(N)=O UIYOVVYZPVVUMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000005934 tert-pentyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000003613 toluenes Chemical class 0.000 claims description 2
- GETTZEONDQJALK-UHFFFAOYSA-N (trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1 GETTZEONDQJALK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 claims 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 claims 1
- 150000004057 1,4-benzoquinones Chemical class 0.000 abstract description 2
- LELRGBISXJPVKP-ZDISZSNASA-N (3as,3bs,9ar,9bs,11as)-9a,11a-dimethyl-1,2,3,3a,3b,4,5,5a,6,9b,10,11-dodecahydroindeno[5,4-f]quinolin-7-one Chemical class C1CC2NC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 LELRGBISXJPVKP-ZDISZSNASA-N 0.000 abstract 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 abstract 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 abstract 1
- BGSFCOHRQUBESL-UHFFFAOYSA-N ethyl prop-2-enyl carbonate Chemical class CCOC(=O)OCC=C BGSFCOHRQUBESL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 14
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 229960004039 finasteride Drugs 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N finasteride Chemical compound N([C@@H]1CC2)C(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)[C@@]2(C)CC1 DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 6
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- ZOIUUCNFVDJSJK-WSBQPABSSA-N (1s,3as,3bs,5ar,9ar,9bs,11as)-n-tert-butyl-9a,11a-dimethyl-7-oxo-1,2,3,3a,3b,4,5,5a,6,8,9,9b,10,11-tetradecahydroindeno[5,4-f]quinoline-1-carboxamide Chemical compound N([C@@H]1CC2)C(=O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)[C@@]2(C)CC1 ZOIUUCNFVDJSJK-WSBQPABSSA-N 0.000 description 4
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 3
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N Bipyridyl Chemical group N1=CC=CC=C1C1=CC=CC=N1 ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 230000006837 decompression Effects 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 2
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- SXYFKXOFMCIXQW-UHFFFAOYSA-N propanedioyl dichloride Chemical compound ClC(=O)CC(Cl)=O SXYFKXOFMCIXQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 150000003459 sulfonic acid esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- COSWCAGTKRUTQV-UHFFFAOYSA-N 1,1,3-trimethylurea Chemical compound CNC(=O)N(C)C COSWCAGTKRUTQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxane Chemical compound C1COCOC1 VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002677 5-alpha reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000006847 BOC protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHVZOJONCUEWAV-UHFFFAOYSA-N [K].CCO Chemical compound [K].CCO GHVZOJONCUEWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 1
- 208000004631 alopecia areata Diseases 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N dibenzylideneacetone Chemical compound C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N 0.000 description 1
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003810 ethyl acetate extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007074 heterocyclization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 125000005929 isobutyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N palladium(2+) Chemical compound [Pd+2] MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 102000054765 polymorphisms of proteins Human genes 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000009738 saturating Methods 0.000 description 1
- 229940000207 selenious acid Drugs 0.000 description 1
- MCAHWIHFGHIESP-UHFFFAOYSA-N selenous acid Chemical compound O[Se](O)=O MCAHWIHFGHIESP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002444 silanisation Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J73/00—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J73/00—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms
- C07J73/001—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom
- C07J73/005—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom by nitrogen as hetero atom
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Abstract
制备通式(I)17β-取代的4-氮杂-雄(甾)-1-烯-3-酮化合物的或其药物允许的盐的方法，其中，R为羟基，往往是取代的，直链或支化的(C1-C12)烷基或(C1-C12)-链烯基，苯基或苄基，一-OR基、或-NHR1基或一-NR1R2基；R1为氢，往往是取代的，直链或支化的(C1-C12)-烷基或(C1-C12)链烯基，或往往是取代的苯基；R2为氢，甲基，乙基或丙基；或-NR1R2为一个5-或6-节杂环，是通过(A)将保护基团引入到相应的1，2-二氢化合物的3-氧代-4-氮杂基团中，形成通式(III)的一个化合物，其中，R3为三烷基甲硅烷基或与R4一起是-C(O)-C(O)-或-C(O)-Y-C(O)-，R4为烷氧基羰基或苯氧基羰基，优选是BOC(叔丁氧基羰基)；或三烷基甲硅烷基；或与R3一起是-C(O)-C(O)-或-C(O)-Y-C(O)-，Y为-[C(R5)(R6)]n-，或-CH(R5)＝CH(R6)-，或邻亚苯基；R5与R6互相无关联地为氢、直链或支化的(C1-C8)-烷基或链烯基，往往是取代的苯基或苄基；和n为从1至4的一个整数，和其中R为羟基的情况下，这时往往与一保护基团进行了反应，(B)所得到的化合物在(i)一脱氢催化剂和(ii)往往是取代的苯醌，碳酸烯丙基甲基酯，碳酸烯丙基乙基酯和/或碳酸烯丙基丙基酯存在下进行反应，(C)脱除保护基R3和R4和往往将得到的化合物转变成为盐。
Description
本发明涉及3-氧代-4-氮杂甾族化合物至饱和的3-氧代-4-氮杂甾族化合物在1，2位置上脱氢，引入1，2-双键的方法，特别是通过17β-取代的3-氧代-4-氮杂甾族化物的脱氢制成相应的在1，2-位置上具有一双键的17β-取代的3-氧代-4-氮杂甾族化物。
由EP0155096已知，带有1，2-双键的17β-取代的4-氮杂-5-α-雄(甾)烷是借助萃一亚硒酸酐氧化相应的1，2位二氢化合物制备的。17β-取代的4-氮杂-5-α-雄(甾)烷引入1，2位双键的其它方法例如也在EP0298652，EP0428366和EP0473225中描述过。带1，2-位双键的17β-取代的4-氮杂-5-α-雄(甾)烷是在多方面用于医药的有效化合物，有意义的例如是17β-(N-叔-丁基-氨基甲酰基)-4氮杂-雄(甾)-1-烯-3-酮(雌那雄胺)，它例如作为5-α-还原酶抑制剂，用于治疗初期前列腺增生或产生雄性脱发(斑秃)。还有17β-{N-[2，5-双(三氟甲基)苯基]}-4-氮杂-雄甾-1-烯-3-酮(Dutasterid)也是有意义的。这些化合物已知的制备方法都有本身的一些缺点，因而希望能有更好的可替代方法。
本发明涉及这种可代替的制备方法。
本发明在专利权利要求中已经阐明，本发明涉及一制取下述通式的17β-取代的-4-氮杂-雄(甾)-1-烯-3-酮化合物的一种方法其中
R为羟基，往往是取代的，直链或支化的(C1-C12)-烷基或(C1-C12)-链烯基，苯基或苄基，-OR基或-NHR1基或-NR1R2基团；
R1为氢，往往是取代的，直链或支化的(C1-C12)-烷基或(C1-C12)-链烯基或往往是取代的苯基；
R2为氢，甲基，乙基或丙基；或
-NR1R2-5-或6-节杂环化物的环，和R＝羟基时也可以是药物允许的其盐，其特征在于，
(A)向通式(II)的一个化合物3-氧代-4-氮杂-基团中(内酰胺基)
引入一保护基，因而生成通式(III)的一化合物
其中
R3为三烷基甲硅烷基或与R4一起是-C(O)-C(O)-或-C(O)-Y-C(O)-，
R4为烷氧基羰基或苯氧基羰基，优选是BOC(叔丁氧基羰基)；或三烷基甲硅烷基；或与R3一起是-C(O)-C(O)-或-C(O)-Y-C(O)-，
Y为-[C(R5)(R6)]n-，或-CH(R5)＝CH(R6)-，或邻亚苯基；
R5与R6互相无关联地为氢、直链或支化的(C1-C8)-烷基或链烯基，往往是取代的苯基或苄基；和
N为一从1至4的整数，
和其中在R为羟基的情况下，它往往与一保护基团进行了反应，
(B)[按(A)步骤]得到的化合物在(i)一脱氢催化剂和(ii)往往是取代的苯醌，碳酸烯丙基甲基酯，碳酸烯丙基乙基酯和/或碳酸烯丙基丙基酯存在下进行反应，此时，在1或2位置上引入Δ′-双键和
(C)除去保护基R3和R4和R＝羟基时，所得到的化合物往往转变成盐。
R优选是直链的或支化的(C1-C6)烷基，优选是甲基，乙基，丙基或正-丁基，仲-丁基或叔-丁基，优选为叔-丁基；或-OR，或-NHR1基或～-NR1R2基，优选是-NHR1基。
若R为羟基(或-C(O)R为羰基)时；按本发明式(I)化合物也可制成药物允许的盐，优选是一碱金属盐，碱土金属盐或铵盐，优选是钠、钾或铵的盐，优选是钠或钾的盐。
R1优选是直链的或支化的(C1-C6)一烷基或往往是取代的苯基，R1作为(C1-C6)烷基时，优选是甲基、乙基、丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基，优选是叔丁基，R1作为往往取代苯基时，优选是单(三氟甲基)苯基或双(三氟甲基)苯基，优选是2，5-双(三氟甲基)苯基。
在-NR1R2基中R2优选是甲基。
取代基的-NR1R2作为5-或6-节的杂环的环时，优选为一哌啶基或吡咯烷基。
优选取代基是-NHR1，其中R1为叔丁基或2，5-双(三氟甲基)苯基。
R3优选是三甲基甲硅烷基，或与R4一起为-C(O)-C(O)-或-C(O)-Y-C(O)-基。
R4优选是BOC、三甲基甲硅烷基、或与R3一起成为-C(O)-C(O)或-C(O)-Y-C(O)-基。
R4作为烷氧基羰基，优选是异丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、叔戊氧基羰基、环丁氧基羰基、1-甲基环丁氧基羰基、环戊氧基羰基、环己氧基羰基、1-甲基环己氧基羰基，优选是叔丁氧基羰基。
R5和R6互不相关联地优选是氢，直链或支化的(C1-C4)烷基或苯基，优选是氢，甲基，乙基或丙基或苯基。
N优选为1或2，优选为1。
Y优选是CH(R5)-基或邻-亚苯基，优选为亚甲基。
为引入保护基团三烷基甲硅烷即为了NH基和/或氧原子或OH基的硅烷化[按步骤A]优选用-(烷基)3Si(卤素)，例如(CH3)3SiCl或双三甲基甲硅烷基三卤乙酰胺、双三甲基甲硅烷基乙酰胺，六甲基二硅氮烷和/或双三甲基脲素，优选是双三甲基甲硅烷基三氟乙酰胺或-三烷基甲硅烷基三氟甲烷磺酸酯，优选是三甲基甲硅基三氟甲烷磺酸酯，甲硅烷化的条件在EP0473226中是已知的。
为引入保护集团，其中R3与R4一起成为-C(O)-C(O)-或-C(O)-Y-C(O)-基时，用通式(II)的化合物或丙酰胺基化[按步骤A]与乙二酰氧(草酰氯)或丙二酰氯反应，此处优选是乙二酰氯，与乙二酰氯反应条件在EP0428366中是已知的，对与丙二酰氯或类似反应的化合物应用相似的方法实施。
为引入一保护基，其中R4为烷氧基羰基，例如叔丁氧基羰基(BOC)，系用本为已知的方法，即将通式(II)的化合物例如与BOC-酐、(BOC-O-BOC)、{[(CH3)3C-O-C(O)]2-O}或与BOC-氨基甲酸酯{[(CH3)3-C-O-C(O)-N(C1-4-烷基)2]反应，此处BOC可代表其它相同反应的化合物，即其中叔丁基通过一其它相同反应基团取代的那些化合物，例如上面述及的叔戊基、环丁基、环戊基或环己基，这些类似反应在专业文献中提到的很多，如果R3是三烷基甲硅烷基和R4为BOC的话，可先引入BOC保护基和随之进行甲硅烷化。
在(B)步骤中将按(A)步骤获得的化合物，在(i)一种脱氢催化剂和(II)往往被取代的苯醌、碳酸烯丙基甲基酯、碳酸烯丙基乙基酯、和/或碳酸烯丙基丙基酯存在下进行反应，此处Δ′-双键被引入到1，2的位置上。脱氢催化剂优选是从元素周期表的过渡金属话化合物(盐类或配合物)中选取的，特别是选自周期表第VIII族金属化合物，尤其是铁(Fe)，钌(Ru)锇(Os)；钴(Co)、铑(Rh)、和铱(Ir)；镍(Ni)，钯(Pd)和铂(Pt)以及IB族，即铜(Cu)、银(Ag)和金(Au)。优选是周期表第VIII族的金属化合物，特别优选是以铑(Rh)、钯(Pd)和铂(Pt)为基础的化合物的脱氢催化剂，优选是钯的化合物，这类钯的化合物是：Pd(o)-化合物，如三(二亚苄基丙酮)二钯-三氯甲烷配合物和钯(II)-化合物如PdCl2、Pd(dppe)2、[dppe二双-(1，2-联苯基膦基)乙烷]、Pd(dppe)Cl2、Pd(OAC)2、Pd(dppe)(OAC)2、π-烯丙基-钯-配合物，优选是氯化-π-烯丙基-钯二聚体，优选是Pd(o)-化合物，尤其是三(二亚苄基丙酮)二钯-三氯甲烷配合物，这些化合物或盐和配合物本都是已知的，在文献中已有描述。
为了使钯-配合物能达到热稳定，可加入一补充配合物构成成分，如2，2′-二吡啶基或1，10-菲咯啉，优选是2，2′-二吡啶基。
为阐明起见，对催化剂机理作一引证，专用剂型的pd在解离氧保护基(例如-Si(CH3)3-基团)的同时加在第2位的C原子上，紧接着脱除第1位C-原子上的β-氢，从而在1，2位上生成所需要加Δ′-双键，并脱除Pd-剂型回到催化循环中。这一反应机理在Tetrahydron Letters，(1984)4783页上曾作过提示，但本发明并未发现这一阐明机理。
作为苯醌也可应用取代的苯醌，例如通过C1-4-烷基、卤素、氰基或硝基取代的苯醌，这类苯醌都是众所周知的。
然后在(C)步骤中，将得到的化合物通过脱除已引入的保护基转化为式(1)的化合物。对此最好用一种合适的酸进行处理，例如甲酸、醋酸和/或三氟醋酸，优选是甲酸，尔后往往是用已知的方法将得到的化合物转变为在医药上可应用的盐(当R＝羟基时)。
优选将获得的化合物重结晶，重结晶可在非极性的溶剂中如汽油、庚烷、己烷和甲苯中进行，优选是甲苯。(I)式化合物特别涉及到在开始所提到的17β-(N-叔丁基氨基甲酰基)-4-氮杂-雄(甾)-1-烯-3-酮(非那雄胺)，可出现两种同质多晶的形态，即同质多晶形态(I)和(II)，其中(I)形为优选，(I)型例如按本发明得到的粗非那雄胺从饱和的甲苯溶液中(粗非那雄胺与甲苯分额比约1∶6)冷却至约25℃，经重结晶形成的；同质多晶(II)型例如按本发明的粗非那雄胺是从甲苯溶液中(粗非那雄胺与甲苯分额比约1∶6)冷却至0℃重结晶形成的。
17β-{N-[2，5-双(三氟甲基)苯基]}-4-氮杂-雄(甾)-1-烯-3-酮(Dutasterid)的性能在文献中是已知的。
对于用(A)-(C)步骤所描述的方法可以应用为数众多的无水有机化合物作为溶剂，例如甲苯、汽油、己烷、庚烷、叔丁醇、乙醚、丙酮、苯、1，3-二氧六环、四氢呋喃、三氯甲烷、二甲基甲酰胺或吡啶。用下面举例阐述本发明。
例1(在二氢非那雄胺的3-氧代-4-氮杂的基团的氮原子上用BOC取代)
将10g(26.7mmol)二氢非那雄胺加到四氢呋喃(THF)中，冷却至-78℃，所得到的悬浮液，定量注入15ml(30mmol)的Li-二异丙基酰胺-溶液(LDA-溶液)，此透明溶液经约30分钟搅拌，然后往THF中定量注入6.7g(30mmol)的BOC-酐，将溶液加热至室温(RT)，按常规操作处理得到湿的黄色粉状物，将其置于粪箱中过夜后，直接用于例2中。
例2(在例1中制备的化合物的甲硅烷化)
将1g(2.1mmol)4-BOC-二氢非那雄胺溶于THF中，在甲醇-冰冷条件下往此透明黄色溶液中加入2.3ml(4.6mmol)LDA-溶液，将此悬浮液搅拌45分钟，于18-20℃往其中滴入0.46g(4.2mmol)三甲基氯硅烷(TMSCl)，浓缩此透明溶液，残留物用庚烷溶解，过滤后的滤液尽可能浓缩呈蜂蜜状粽色油状物用于下述步骤(例3和例5)。
例3(4-苄氧基羰基非那雄胺引入Δ′-双键)
将0.145g(0.65mmol)醋酸钯与0.7g苯醌(0.65mmol)溶于乙腈中，并放置，按例3制备的0.8g(1.5mmol)甲硅烷化合物用乙腈溶解，其内温(IT)为20℃-25℃时滴入已准备的物料中，反应混合物经8小时搅拌和经硅胶涤化，浅色的透色溶液在55-60℃时浓缩，所得到的固体物料用于例4。
例4(脱除保护基团和结晶)
a)取0.5g来自例3的固体物加到20g(0.175mol)的三氟醋酸中，加热回流约15小时，此处三氟醋酸是作为反应物和溶剂应用的，冷却后将此反应混合物烧入由300g饱和的碳酸氢钠溶液和50g冰中和用20g醋酸乙酯萃取。
b)将上述步骤(a)中得到的棕色粗产物溶于90℃的甲苯中(物料比甲苯二粗产品＝6∶1)，冷却至20～25℃，沉淀出灰白色物质在20～25℃时过滤并干燥，得到的是非那雄胺同质多晶(I)型。
例5(4-苄氧基羰基-非那雄胺引入Δ′-双键)
取2.0g(3.7mmol)来自例2的化合物和1.29g(11.1mmol)碳酸烯丙基甲基酯溶于乙腈中，将该混合物滴入到60-70℃含166mg(0.74mmol)醋酸钯(II)的乙腈热溶液中，回流1-2小时后，按例3所述进行处理加工，得到3g固体物。
例6(引入Δ′-双键)
A)取20g(0.047mol)二氢非那雄胺的乙二酰烯醇醚[化合物IIIa，含R＝-NH叔丁基，R3和R4＝-C(O)-C(O)-]与16.3g(0.140mol)碳酸烯丙基甲基酯和76g无水乙腈一起加热到回流温度，先后分5次加入各由18g二甲苯和0.049g三(二亚苄基丙酮)-二钯-三氯甲烷-配合物组成的混合物(总的催化剂用量为0.284mmol)，每次加料时可观察到有相当多的气体逸出，经过12小时回流，该反应通过加入两次备由3g二甲苯和0.024g脱氢催化剂组成的热混合物(混合物缓缓加热，必要时还可再加一次)，使反应进行得更完全。反应混合物经过过滤后，尽可能使其浓缩，得到24.5g黄色的蜂蜜状的物料。
B)将蜂蜜状的物料溶于105g甲醇中，并冷却到0～5℃，缓慢加入11.3g(0.0403mol)25％的乙醇钾溶液，在0～5℃内温条件下搅拌约1小时，然后均匀加入20g水，并使其离开冷浴；内温升至15-20℃，将混合物浓缩到干燥状态，往固体残留物中加50g水，90g甲苯和12g甲醇，并加热到回流温度经1小时。停止搅拌后水相与有机相很容易分层，在热态时分出有机层，冷却至内温25℃2-4小时，非那雄胺以同质多晶(1)型结晶出来，干燥后得到8.1g白色粉状物。
例7
如果为了将Δ’-双键引入到二氢-Dutasterid中去，即引入到相应的式(I)的二氢化合物中，其中R为一-NHR1，和R1为2，5-双(三氟甲基)苯基，用例1至例6所述相类似的方法进行，这时通过引入Δ’-双键可得到Dutasterid。
例8(制备3-氧代-4-氮杂-5α-雄(甾)-1-烯-17β-羧酸甲基酯)
第一步(III6化合物的制备，即式III化合物中、R＝-OMe，R3和R4＝-C(O)-C(O)-)：
2.0g(0.005mol，含量＞95％)3-氧代-4-氮杂-5α-雄(甾)-1-烯-17β-羧酸甲基酯与30g甲苯混合，在冷却的情况下缓慢加入2.6g(0.019mol)乙二酰氯，逐渐产生恒定逸出气体，将混浊状的混合物搅拌过夜，从该清彻的反应液体中在室温和减压状态下蒸出过量的乙二酰氯和甲苯直到达到原体积的一半，此时沉淀出白色固体物，将其滤出，三次各用15g庚烷强烈洗涤，经抽干后，余留1.6g粗甲酯，将其溶于约20g二氯甲烷中，将该混浊溶液用33g 5％的碳酸氢钾溶液强烈洗涤，过滤此混合物，有机相分三次用10g水洗涤，将得到透明无色有机相进行浓缩，得到0.9gIIIb化合物。
‘H-NMR(200MHz，CDCL3δ)：4.95(1H，t)；3.68(3H，S)；3.62-3.5(1H，m)；3.22-3.06(1H，m)；2.41-0.80(17H，m)；0.97(3H，S)；0.68(3H，S)
第二步(引入Δ’-双键)
将0.2g(0.5mmol)经第一步制备的化合物IIIb与8g绝对乙腈，1.5g三氯甲烷，0.18g(1.5mmol)碳酸烯丙基甲基酯和0.05g(0.05mmol)钯-催化剂一起在70～80℃的回流温度下加热，在加热升温时有气体逸出，约经30分钟回流后，将反应混合物尽可能浓缩，将残留物溶解在由15g甲醇和5g甲苯组成混合物中，并加热直至出现透明溶液，冷却至0-5℃后缓慢加入0.18g(1mmol)30％乙醇钠在2g甲醇中的溶液，将此透明溶液搅拌1小时，撤离冷液后，注入3g水，将混浊的混合物在室温下再搅拌1小时。尔后，尽量使其浓缩，往残留物中加入10g甲苯和3g水，加热时混合物分成二层，立即分出有机相，并冷却之，加入2-4g庚烷，使产物结晶，过滤后用约5g庚烷洗涤和抽干，残留34mg 3-氧代-4-氮杂-5α-雄(甾)-1-烯-17β-羧酸甲基酯。‘H-NMR(200MHz，CDCL3δ)：6.81(1H，d)；5.82(1H，d)；5.48(1H，S宽)；3.69(3H，s)；3.4-3.35(1H，m)；2.45-1.0(17H，m)；0.97(3H，S)；0.66(3H，S)
例9(制备Dutasterid)
第一步(制备3-氧代-4-氮杂-雄(甾)-17β-羧酸)
由100g(0.26mol)二氢非那雄胺，480g 20％Hce-溶液(2.63mol)和120g甲醇组成的悬浮液加热回流，充分煮沸8-12小时，该浸提物在加热时进入溶液，8小时之后得到容易过滤的悬浮液，滤饼每次用100g水洗涤，共洗3次，每次用约15分钟吸滤至干，尔后干燥过夜，收率：60g。
‘H-NMR(200MHz，DMSO，δ)：11.95(1H，s)；7.32(1H，s)；2.95(1H，m)；2.2(2H，m)；2.0-0.85(17H，m)；0.81(3H，S)；0.62(3H，S)
第二步(制备式IIIc的化合物，即式III的化合物，其中R＝Ce，R3和R4＝-C(O)-C(O)-)：
40g(0.12mol)经第1步制成的化合物悬浮在633g苯中，在20-30分钟内在冷却下滴加159g(1.2mol)乙二酰氯，并搅拌该悬浮液12小时(观察不到有气体逸出)，在室温和减压条件下蒸出苯和过量乙二酰氯，直至原溶液体积减为一半为止，此时沉淀出灰白色的固体物，将其过滤后，用各150g庚烷洗涤3次，约15分钟抽干，收率：37.1g化合物式(III)c。
‘H-NMR(200MHz，CDCL3δ)：4.93(1H，t)；3.58(1H，m)；3.12(1H，m)；2.88(1H，m)；2.31-0.72(18H，m)；0.97(3H，S)；0.80(3H，S)
第三步(制备式IIId的化合物，(R＝-NH-(2.5-(CF3)2-C6H3)，R3和R4＝-C(O)-C(O)-)：
由1.48g(6mmol)双-2.5-三氟甲基苯胺，2.35g(5.3mmol)由第二频制备的化合物式IIIc和50g甲苯组成的悬浮液加热至回流温度(100-110℃)约8小时，然后冷却，在减压和室温条件下蒸出甲苯和苯胺直至体积减为原溶液体积的一半，往悬浮液中加入30g庚烷，并加热至60-70℃，8至1小时强烈搅拌后，进行吸滤，每次用10g庚烷强烈洗涤，共洗4次，和用约30-45分钟吸干，收率：1.7g化合物IIId。
‘H-NMR(200MHz，CDCL3δ)：8.79(1H，s宽)；7.72(1H，d)；7.49(2H，m)；4.93(1H，t)；3.59(1H，m)；3.17(1H，m)；2.38-1.0(17H，m)；0.97(3H，S)；0.81(3H，S)
第四步(Dutasterid的制备)
1g(1.6mmol)经第三步制备的化合物IIId和8g绝对乙腈，2g三氯甲烷，0.55g(4.8mmol)碳酸烯丙基甲基酯和0.17g(0.16mmol)钯催化剂一起加热至回流温度(70-80℃)，在加热时可观察到气体逸出，回流约30分钟(见不到气体逸出)后，将反应混合物尽可能浓缩，残余物溶于5g甲醇中，冷却至0～5℃缓慢滴加由0.6g(3.2mmol)30％乙醇钠在4g甲醇中组成的溶液，将清彻的溶液同样在内温0-5℃时搅拌，挪开冷溶后加入3g水，在室温下再搅拌1小时，将混浊的混合物尽可能浓缩，并把20g甲苯和6g水加到残留物中，将混合物加热至回流温度，在30分钟后在热态时分出有机相，并冷却至室温，加入5-10g庚烷，使Dutasterid结晶出来，过滤后，用各4g庚烷洗涤3次，经吸滤抽干，得0.3g Dutasterid。
‘H-NMR(200MHz，CDCL3δ)：8.80(1H，s宽)；7.75(1H，d)；7.49(2H，m)；6.80(1H，d)；5.82(1H，d)；8.80(1H，s宽)；5.46(1H，s宽)；3.35(1H，m)；2.38-1.0(17H，m)；0.97(3H，S)；0.81(3H，S)
Claims (31)
1.制备通式(I)17β-取代的4-氮杂雄(甾)-1-烯-3-酮化合物的方法，
其中
R为羟基；任选取代的直链或支链的(C1-C12)烷基或(C1-C12)-链烯基；苯基或苄基；-OR1基或-NHR1基或-NR1R2基；
R1为氢，任选取代的直链或支链的(C1-C12)烷基或(C1-C12)链烯基；或任选取代的苯基；
R2为氢，甲基，乙基或丙基；或-NR1R25-或6-节杂环的环和R＝羟基时也可以是药物允许的其盐，其特征在于，
(A)在通式(II)的一个化合物3-氧代-4-氮杂基团(内酰胺基)中
引入一个保护基团，从而形成通式(III)的化合物
R3为三烷基甲硅烷基或与R4一起是-C(O)-C(O)-或-C(O)-Y-C(O)-，
R4为烷氧基羰基或苯氧基羰基，或三烷基甲硅烷基；或与R3一起是-C(O)-C(O)-或-C(O)-Y-C(O)-，
Y为-[C(R5)(R6)]n-，或-CH(R5)＝CH(R6)-，或邻亚苯基；
R5与R6互相无关联地为氢、直链或支链的(C1-C8)-烷基或链烯基，往往是取代的苯基或苄基；和
N为从1至4的一个整数，
其中当R为羟基时，它往往与一保护基团进行了反应，
(B)[按(A)步骤]得到的化合物在(i)一脱氢催化剂和(ii)往往是取代的苯醌，碳酸烯丙基甲基酯，碳酸烯丙基乙基酯和/或碳酸烯丙基丙基酯存在下进行反应，此时，在1或2位置上引入Δ′-双键，和
(C)脱除保护基R3和R4和R＝羟基时，所得到的化合物往往转变成盐。
2.按权利要求1的方法，其特征在于，R为直链或支链的(C1-C6)烷基，或-NHR1基，或-NR1R2基，或任选取代的苯基。
3.按权利要求2的方法，其特征在于，R是甲基、乙基、丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基，或-NH-叔丁基，或-OR1基团。
4.按权利要求1或2的方法，其特征在于，R为-NHR1基，其中R1是双(三氟甲基)苯。
5.按权利要求1或2的方法，其特征在于，在-NR1R2基中R2是甲基。
6.按权利要求1或2的方法，其特征在于，作为5-或6-节杂环的取代基-NR1R2是一哌啶或吡咯烷基。
7.按权利要求1的方法，其特征在于，R3是三甲基-甲硅烷基或与R4一起是-C(O)-C(O)-或-C(O)-Y-C(O)-基。
8.按权利要求1的方法，其特征在于，R4是异丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、叔戊氧基羰基、环丁氧基羰基、1-甲基环丁氧基羰基、环戊氧基羰基、环己氧基羰基、1-甲基环己氧基羰基。
9.按权利要求8的方法，其特征在于，R4是叔丁氧基羰基。
10.按权利要求1的方法，其特征在于，R4是BOC、三甲基甲硅烷基或与R3一起是-C(O)-C(O)-或-C(O)-Y-C(O)-基。
11.按权利要求10的方法，其特征在于，R4与R3一起是-C(O)-Y-C(O)-基，Y是-[C(R5)(R6)]-，其中R5和R6互不相关地为氢，甲基，乙基或丙基或苯基，或Y为亚甲基或邻亚苯基。
12.按权利要求1的方法，其特征在于，为了引入保护基团BOC应用通式(II)的化合物、BOC-酐或BOC-氨基甲酸酯或一类似化合物，其中叔丁基被叔戊基、环丁基、环戊基或环己基所代替。
13.按权利要求1的方法，其特征在于，[在(B)步骤中]的脱氢催化剂是从元素周期表第VIII族金属化合物中选取的。
14.按权利要求12的方法，其特征在于，所述脱氢催化剂为铁，钌和锇、钴、铑和铱；镍，钯和铂、铜、银和金的化合物。
15.按权利要求14的方法，其特征在于，所述脱氢催化剂是以铑、钯和铂为基础的化合物。
16.按权利要求13的方法，其特征在于，脱氢催化剂是从钯(O)化合物中选取的。
17.按权利要求13的方法，其特征在于，所述脱氢催化剂为三(二亚苄基丙酮)二钯-三氯甲烷配合物。
18.按权利要求13的方法，其特征在于，[在步骤(B)中的]脱氢催化剂是从Pd(11)-化合物中选取的。
19.按权利要求18的方法，其特征在于，所述脱氢催化剂为PdCl2，Pd(dppe)2、[dppe＝双-(1，2-联苯基膦基)乙烷]、Pd(dppe)Cl2、Pd(OAC)2、Pd(dppe)(OAC)2和/或π-烯丙基-Pd-配合物。
20.按权利要求19的方法，其特征在于，所述脱氢催化剂为氯化-π-烯丙基-Pd二聚物。
21.按权利要求1的方法，其特征在于，在配合剂的存在下稳定脱氢催化剂。
22.按权利要求21的方法，其特征在于，通过2，2’-联吡啶或1.10-菲咯啉的存在稳定所述脱氢催化剂。
23.按权利要求22的方法，其特征在于，通过2，2’-联吡啶的存在稳定所述脱氢催化剂。
24.按权利要求1的方法，其特征在于，所用的[在(B)步骤中的]苯醌是C1-4-烷基、卤素、氰基或硝基取代的苯醌。
25.按权利要求1的方法，其特征在于，[在(C)步骤中的]已引入的保护基团通过用一合适的酸处理。
26.按权利要求24的方法，其特征在于，通过甲酸、醋酸和/或三氟醋酸处理脱除引入的保护基团。
27.按权利要求1的方法，其特征在于，[在(C)步骤中]得到的化合物，其中R为羟基时，转变成一碱金属盐、碱土金属盐或铵盐。
28.按权利要求1的方法，其特征在于，所得到的式(I)的化合物是从一非极性的溶剂中结晶出来的。
29.按权利要求25的方法，其特征在于，所得到的式(I)的化合物是从优选是从汽油、庚烷、己烷和/或甲苯中结晶出来的。
30.按权利要求1的方法，其特征在于，所得到的表示17β(N-叔丁基氨基甲酰基)-4-氮杂-雄(甾)-1-烯-3-酮的式(I)化合物是从钯和甲苯溶液中在约25℃的条件下结晶成同质多晶(I)型。
31.按权利要求1的方法，其特征在于，所得到的表示17β(N-叔丁基氨基甲酰基)-4-氮杂-雄(甾)-1-烯-3-酮的式(I)化合物是从饱和甲苯溶液中在约0℃条件下结晶成同质多晶(II)型。
Applications Claiming Priority (10)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH12422002 | 2002-07-16 | ||
| CH1242/2002 | 2002-07-16 | ||
| CH1242/02 | 2002-07-16 | ||
| CH01375/02A CH704740B1 (de) | 2002-08-08 | 2002-08-08 | Verfahren zur Einführung einer 1,2-Doppelbindung bei 3-Oxo-4-azasteroidverbindungen. |
| CH1375/02 | 2002-08-08 | ||
| CH1375/2002 | 2002-08-08 | ||
| CH0015/03 | 2003-01-08 | ||
| CH00015/03A CH696359A5 (de) | 2003-01-08 | 2003-01-08 | Verfahren zur Einführung einer 1,2-Doppelbindung bei 3-Oxo-4-azasteroidverbindungen. |
| CH0015/2003 | 2003-01-08 | ||
| PCT/CH2003/000435 WO2004007523A1 (de) | 2002-07-16 | 2003-07-02 | Verfahren zur einführung einer 1,2-doppelbindung bei 3-oxo-4-azasteroidverbindungen |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1668632A CN1668632A (zh) | 2005-09-14 |
| CN1319985C true CN1319985C (zh) | 2007-06-06 |
Family
ID=30118655
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNB038170582A Expired - Fee Related CN1319985C (zh) | 2002-07-16 | 2003-07-02 | 3－氧代－4－氮杂甾族化合物引入1,2－双键的方法 |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7872135B2 (zh) |
| EP (1) | EP1523490B1 (zh) |
| KR (1) | KR20050045988A (zh) |
| CN (1) | CN1319985C (zh) |
| AU (1) | AU2003240373B2 (zh) |
| BR (1) | BR0312672A (zh) |
| CA (1) | CA2497611A1 (zh) |
| DE (1) | DE50312262D1 (zh) |
| IL (1) | IL166304A (zh) |
| IS (1) | IS7651A (zh) |
| NO (1) | NO329472B1 (zh) |
| NZ (1) | NZ537670A (zh) |
| PL (1) | PL208727B1 (zh) |
| TW (1) | TWI333957B (zh) |
| WO (1) | WO2004007523A1 (zh) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR070313A1 (es) * | 2008-01-03 | 2010-03-31 | Gador Sa | Un procedimiento para preparar una forma solida y cristalina de dutasteride, una forma polimorfica del compuesto (forma iii) y una composicion farmaceutica que incluye dicha forma |
| CN101759762B (zh) * | 2008-11-06 | 2013-03-20 | 天津金耀集团有限公司 | 4ad在制备度他雄胺中的应用 |
| HU230730B1 (hu) | 2011-06-30 | 2017-12-28 | Richter Gedeon Nyrt | Eljárás (5alfa,17béta)-N-[2,5-bisz-(trifluormetil)-fenil]-3-oxo-4-aza-5-androszt-1-én-17-karbonsavamid előállítására |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0298652A2 (en) * | 1987-06-29 | 1989-01-11 | Merck & Co. Inc. | Dehydrogenation process and intermediates |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0040177B1 (de) * | 1980-05-13 | 1983-07-20 | Ciba-Geigy Ag | Verfahren zur Herstellung von Alkenylbenzol- oder -naphthalincarbonsäurederivaten |
| US4760071A (en) * | 1984-02-27 | 1988-07-26 | Merck & Co., Inc. | 17β-N-monosubstituted carbamoyl-4-aza-5α-androst-1-en-3-ones which are active as testosterone 5α-reductase inhibitors |
| US5021575A (en) | 1989-11-13 | 1991-06-04 | Merck & Co., Inc. | Method for introducing a 1,2 double bond into azasteroids |
| US5091534A (en) * | 1990-08-27 | 1992-02-25 | Merck & Co., Inc. | Trialkylsilyl trifluoromethanesulfonate mediated α-methylenic carbon functionalization of 4-AZA-5α-androstan-3-one steroids |
| DE4444738A1 (de) | 1994-12-15 | 1996-06-20 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von Carbonylverbindungen durch katalysierte Oxidation von Olefinen und in Mikroemulsionen angeordnete Katalysatoren |
-
2003
- 2003-07-02 DE DE50312262T patent/DE50312262D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-07-02 NZ NZ537670A patent/NZ537670A/en unknown
- 2003-07-02 CA CA002497611A patent/CA2497611A1/en not_active Abandoned
- 2003-07-02 US US10/521,421 patent/US7872135B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-07-02 BR BR0312672-2A patent/BR0312672A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-07-02 PL PL374712A patent/PL208727B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2003-07-02 AU AU2003240373A patent/AU2003240373B2/en not_active Ceased
- 2003-07-02 KR KR1020057000826A patent/KR20050045988A/ko not_active Application Discontinuation
- 2003-07-02 WO PCT/CH2003/000435 patent/WO2004007523A1/de not_active Application Discontinuation
- 2003-07-02 EP EP03729788A patent/EP1523490B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-07-02 CN CNB038170582A patent/CN1319985C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-07-04 TW TW092118260A patent/TWI333957B/zh not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-01-13 IL IL166304A patent/IL166304A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-01-14 IS IS7651A patent/IS7651A/is unknown
- 2005-02-11 NO NO20050769A patent/NO329472B1/no not_active IP Right Cessation
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0298652A2 (en) * | 1987-06-29 | 1989-01-11 | Merck & Co. Inc. | Dehydrogenation process and intermediates |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1523490B1 (de) | 2009-12-23 |
| KR20050045988A (ko) | 2005-05-17 |
| BR0312672A (pt) | 2005-04-26 |
| AU2003240373B2 (en) | 2007-09-20 |
| PL374712A1 (en) | 2005-10-31 |
| PL208727B1 (pl) | 2011-06-30 |
| US7872135B2 (en) | 2011-01-18 |
| EP1523490A1 (de) | 2005-04-20 |
| NO20050769L (no) | 2005-02-11 |
| CN1668632A (zh) | 2005-09-14 |
| IS7651A (is) | 2005-01-14 |
| DE50312262D1 (de) | 2010-02-04 |
| TWI333957B (en) | 2010-12-01 |
| AU2003240373A1 (en) | 2004-02-02 |
| US20060100434A1 (en) | 2006-05-11 |
| CA2497611A1 (en) | 2004-01-22 |
| IL166304A (en) | 2011-11-30 |
| WO2004007523A1 (de) | 2004-01-22 |
| IL166304A0 (en) | 2006-01-15 |
| TW200406420A (en) | 2004-05-01 |
| NO329472B1 (no) | 2010-10-25 |
| NZ537670A (en) | 2006-05-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN114524856B (zh) | 一种高纯度植物源胆固醇的合成方法 | |
| CN114874277B (zh) | 一种胆固醇的合成方法 | |
| CN114395009B (zh) | 一种高纯度胆固醇的合成方法 | |
| CN105175327A (zh) | 一种喹啉衍生物的合成方法 | |
| CN1319985C (zh) | 3－氧代－4－氮杂甾族化合物引入1,2－双键的方法 | |
| CN103980120A (zh) | 一种混旋丹参素异丙酯的合成方法 | |
| JPS58189132A (ja) | ブテン誘導体の製造方法 | |
| Kohara et al. | PREPARATION OF ACYL (p-CYANOPHENOXO)(2, 2′-BIPYRIDINE) NICKEL AND REDUCTIVE ELIMINATION OF PHENYL ESTERS FROM ACYL (PHENOXO) NICKEL COMPLEXES | |
| CN114605265B (zh) | 一种消螨酚及其合成方法 | |
| CN101429224B (zh) | 1,4-双烯-6-亚甲基甾体化合物的合成方法及中间体 | |
| JPH05345795A (ja) | ３−オキソ−４−アザ−アンドロスト−１−エン１７β−ケトン製造用新規中間体 | |
| CN115215814A (zh) | 异恶唑烷类化合物的合成方法 | |
| CA2050824A1 (en) | Process for making 3-oxo-4-aza-androst-1-ene 17-.beta.-ketones | |
| CN114315942A (zh) | 一种雌酚酮的合成方法 | |
| CN110655548B (zh) | 一种6β-甲基甾体化合物的制备方法 | |
| CN1248263A (zh) | 甲酰氨基－4－氮杂甾族化合物的制备方法 | |
| CN111943905B (zh) | Laingolide A及其非对映异构体、合成方法 | |
| CN110452199B (zh) | 一种非罗考昔的制备方法 | |
| Ceccherelli et al. | A NEW SYNTHETIC ROUTE TO 2-CARBOMETHOXYCYCLOPENT-2-ENONE via RHODIUM (II)-MEDIATED DECOMPOSITION OF DIAZOESTERS | |
| CN111499556B (zh) | 一种咔唑类化合物的制备方法 | |
| RU2321592C2 (ru) | Способ введения 1,2-двойной связи в 3-оксо-4-азастероидные соединения | |
| CA1205485A (fr) | Procede de preparation de derives de l'acide pent-4- enoique | |
| JP2000178294A (ja) | ペンタアセチル―β―Ｄ―グルコ―スの製造方法 | |
| ZA200500483B (en) | Method for introducing a 1,2 double bond into 3-oxo-4-azasteroid compounds. | |
| CN101544665A (zh) | 6-芳基氧二硅基萘衍生物及其合成方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| CI01 | Publication of corrected invention patent application |
Correction item: Applicant Correct: Siegfried Generics Internat AG False: Siegfried Generics Internat AG Number: 37 Volume: 21 |
|
| CI02 | Correction of invention patent application |
Correction item: Applicant Correct: Siegfried Generics Internat AG False: Siegfried Generics Internat AG Number: 37 Page: The title page Volume: 21 |
|
| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: APPLICANT; FROM: SIEGFRIED GENERICS INTERNAT AG TO: SIEGFRIED GENERICS INTERNAT AG |
|
| ERR | Gazette correction |
Free format text: CORRECT: APPLICANT; FROM: SIEGFRIED GENERICS INTERNAT AG TO: SIEGFRIED GENERICS INTERNAT AG |
|
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C17 | Cessation of patent right | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20070606 Termination date: 20090803 |