PL208727B1

PL208727B1 - Sposób wprowadzania wiązania 1,2-podwójnego w związkach 3-okso-4-azasteroidowych

Info

Publication number: PL208727B1
Application number: PL374712A
Authority: PL
Inventors: Norbert Schärer; Beat Weber; Beat W. Müller
Original assignee: Siegfried Generics Int Ag; Siegfried Generics International Ag
Priority date: 2002-07-16
Filing date: 2003-07-02
Publication date: 2011-06-30
Also published as: US7872135B2; EP1523490A1; AU2003240373B2; AU2003240373A1; US20060100434A1; BR0312672A; EP1523490B1; TWI333957B; CA2497611A1; NO20050769L; CN1668632A; DE50312262D1; IL166304A; KR20050045988A; WO2004007523A1; PL374712A1; TW200406420A; NO329472B1; IS7651A; IL166304A0

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest sposób wprowadzania wiązania 1,2-podwójnego w związkach 3-okso-4-azasteroidowych drogą odwodorniania nasyconych w położeniu-1,2 3-okso-4-azasteroidów, zwłaszcza drogą odwodorniania 17e-podstawionych 3-okso-4-azasteroidów, w celu wytworzenia odpowiednich, 17e-podstawionych 3-okso-4-azasteroidów, wykazujących w położeniu-1,2 wiązanie podwójne.

Z opisu EP 0 155 096 znane jest wytwarzanie 17e-podstawionych 4-Aza-5-a-androstanów o podwójnym wiązaniu-1,2 w ten sposób, że odpowiedni 1,2-dihydrozwiązek utlenia się za pomocą bezwodnika kwasu benzeno-seleninowego. Dalsze sposoby wprowadzania podwójnego wiązania-1,2 w 17e-podstawionych 4-Aza-5-a-androstanach są przykładowo opisane też w EP 0 298 652, EP 0 428 366 i EP 0 473 225. 17e-podstawione 4-aza-5a-androstany z podwójnym wiązaniem-1,2 są wielorako stosowanymi związkami farmaceutycznie czynnymi. Znaczenie ma przykładowo związek + 17e-(N-tert.butylokarbamoilo)-4-aza-androst-1-en-3-on (finasteryd), który przykładowo stosuje się jako inhibitor 5-a-reduktazy do leczenia łagodnego przerostu gruczołu krokowego bądź łysienia androgenetycznego. Również znaczenie ma przykładowo 17e-{N-[2,5-bis-(trifluorometylo)-fenylo]}-4-aza-androst-1-en-3-on (dutasteryd). Znane sposoby wytwarzania tych związków mają specyficzne wady, tak więc istnieje zapotrzebowanie na lepsze sposoby alternatywne.

Niniejszy wynalazek dotyczy takiego, alternatywnego sposobu wytwarzania.

Niniejszy wynalazek jest zdefiniowany w zastrzeżeniach patentowych. Niniejszy wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania 17e-podstawionych związków 4-aza-androst-1-en-3-onu o ogólnym wzorze (I):

w którym

R oznacza hydroksyl, ewentualnie podstawiony, liniowy lub rozgałęziony (C1-C12)-alkil lub (C1-C12)-alkenyl; fenyl lub benzyl; grupę -OR1, grupę -NHR1 lub grupę -NR1R2;

R1 oznacza wodór, ewentualnie podstawiony, liniowy lub rozgałęziony (C1-C12)-alkil lub (C1-C12)-alkenyl, albo ewentualnie podstawiony fenyl;

R2 oznacza wodór, metyl, etyl lub propyl; albo

-NR1R2 oznacza 5- lub 6-członowy pierścień heterocykliczny, a dla R oznaczającego hydroksyl także wytwarzania jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, który polega na tym, że

A) do 3-keto-4-aza-ugrupowania (ugrupowania laktamowego) związku ogólnym wzorze (II):

wprowadza się grupy zabezpieczające tak, że powstaje związek o ogólnym wzorze (III) :

w którym

R3 oznacza trialkilosilil, albo razem z R4 tworzy rodnik -C(O)-C(O)- lub -C(O)-Y-C(O)-;

PL 208 727 B1

R4 oznacza alkiloksykarbonyl lub fenyloksykarbonyl, korzystnie Boc (= tert.-butyloksykarbonyl); lub trialkilosilil, albo razem z R3 tworzy rodnik -C(O)-C(O)- lub -C(O)-Y-C(O)-;

Y oznacza -[C(R5) (R6)]n- lub -CH (R5)=CH (R6) - lub o-fenylen;

R5 i R6 niezależnie od siebie oznaczają wodór, ewentualnie podstawiony, liniowy lub rozgałęziony (C1-C12)-alkil lub (C1-C12)-alkenyl, ewentualnie podstawiony fenyl lub benzyl; a n oznacza liczbę cał kowitą 1-4;

i w którym, dla przypadku, że R oznacza hydroksyl, ewentualnie przereagował tenże z grupą zabezpieczającą;

(B) otrzymany [według etapu (A)] związek poddaje się reakcji w obecności (i) katalizatora odwodorniania i w obecności (ii) ewentualnie podstawionego benzochinonu, węglanu allilowometylowego, węglanu allilowoetylowego i/lub węglanu allilowopropylowego, przy czym podwójne wiązanie-Δ¹wprowadza się w położeniu-1/2, i (C) usuwa się grupy zabezpieczające rodniki R3 i R4, a dla R oznaczającego hydroksyl otrzymany związek ewentualnie przekształca się w sól.

R oznacza korzystnie liniowy lub rozgałęziony (C1-C6)-alkil, korzystnie metyl, etyl, propyl lub n-butyl, sec.-butyl lub tert.-butyl, korzystnie tert.-butyl; albo grupę -OR₁, grupę-NHR₁ lub grupę-NR₁R₂. Korzystną jest grupa-NHR1.

Jeśli R oznacza hydroksyl (bądź grupa -C(O)R oznacza karboksyl), to zgodnie z wynalazkiem można wytwarzać też farmaceutycznie dopuszczalną sól związku o wzorze (I), korzystnie sól litowca, sól wapniowca lub sól amonową, korzystnie sól sodu, potasu lub amonu, zwłaszcza sól sodu lub potasu.

R1 oznacza korzystnie liniowy lub rozgałęziony (C1-C6)-alkil, lub ewentualnie podstawiony fenyl. R1 jako (C1-C6)-alkil oznacza korzystnie metyl, etyl, propyl, n-butyl, sec.-butyl lub tert.-butyl, zwłaszcza tert.-butyl. R1 jako ewentualnie podstawiony fenyl oznacza korzystnie mono-(trifluorometylo)-fenyl lub bis-(trifluorometylo)-fenyl, zwłaszcza 2,5-bis-(trifluorometylo)-fenyl.

W grupie-NR1R2 podstawnik R2 oznacza korzystnie metyl.

Grupa-NR1R2 jako 5- lub 6-członowy pierścień heterocykliczny oznacza korzystnie rodnik piperydyny lub pirolidyny.

Korzystną jest grupa-NHR1, w której R1 oznacza tert.-butyl lub 2,5-bis-(trifluorometylo)-fenyl.

R3 oznacza korzystnie trimetylosilil, albo razem z R4 tworzy rodnik -C(O)-C(O)- lub -C(O)-Y-C(O)-.

R4 oznacza korzystnie Boc, trimetylosilil, albo razem z R3 tworzy rodnik -C(O)-C(O)- lub -C(O)-Y-C(O)-. Korzystnie R4 oznacza Boc albo razem z R3 tworzy rodnik -C(O)-C(O)- lub -C(O)-Y-C(O)-.

R4 jako alkiloksykarbonyl oznacza korzystnie izobutyloksykarbonyl, tert.-butyloksykarbonyl, tert.amyloksykarbonyl, cyklobutyloksykarbonyl, 1-metylocyklobutyloksykarbonyl, cyklopentyloksykarbonyl, cykloheksyloksykarbonyl, 1-metylocykloheksyloksykarbonyl, zwłaszcza tert.-butyloksykarbonyl.

R5 i R6 niezależnie od siebie oznaczają korzystnie wodór, liniowy lub rozgałęziony (C1-4)-alkil, lub fenyl, korzystnie wodór, metyl, etyl lub propyl lub fenyl.

n oznacza korzystnie 1 lub 2, zwłaszcza 1.

Korzystnie Y oznacza rodnik -CH(R5)- lub o-fenylen, zwłaszcza metylen.

W celu wprowadzenia trialkilosililowej grupy zabezpieczającej, tzn w celu sililowania grupy-NH i/lub atomu tlenu bądź grupy-OH [według etapu (A)] stosuje się korzystnie (alkilo)3Si(fluorowiec), np. (CH3)3SiCl, lub bis-trimetylosililotrifluorowcoacetamid, bis-trimetylosililo-acetamid, heksametylodisilazan i/lub bis-trimetylo-mocznik, zwłaszcza bis-trimetylosililo-trifluoroacetamid, lub trifluorometanosulfonanian trialkilosililowy, korzystnie trifluorometanosulfonian trimetylosililowy. Warunki reakcyjne dla sililowania są znane z EP 0 473 226.

Dla wprowadzenia grupy zabezpieczającej, w której R3 razem z R4 tworzą rodnik -C(O)-C(O)lub -C(O)-Y-C(O)-, związek o ogólnym wzorze (II) bądź ugrupowanie laktamowe [według etapu (A)] poddaje się reakcji z chlorkiem oksalilu (chlorkiem kwasu szczawiowego) lub z chlorkiem malonylu (chlorkiem kwasu malonowego), przy czym korzystny jest chlorek oksalilu. Warunki reakcyjne dla reakcji z chlorkiem oksalilu są znane z EP 0 428 366 i można je analogicznie stosować dla reakcji z chlorkiem malonylu lub z analogicznie reagującymi związkami.

Dla wprowadzenia grupy zabezpieczającej, w której R4 oznacza alkiloksykarbonyl, np. tert.butyloksykarbonyl (Boc), postępuje się w znany sposób, poddając reakcji związek o ogólnym wzorze (II) np. z bezwodnikiem-Boc (Boc-O-Boc) {[(CH3)3C-O-C(O)]2-O} lub z Boc-karbaminianem [(CH3)3C+ -O-C(O)-N(C1-4-alkil)2]. Przy tym Boc występuje tu też w zastępstwie innych, tak samo reagujących związków, tzn. związków, w których rodnik tert.-butylowy jest zastąpiony przez inny, tak samo reagujący rodnik, taki przykładowo jak już wspomniane rodniki: tert.-amyl, cyklobutyl, cyklopentyl lub cyklo4

PL 208 727 B1 heksyl. Takie analogiczne reakcje są licznie opisane w literaturze fachowej. Jeśli R3 oznacza trialkilosilil a R4 oznacza Boc, to najpierw prowadza się zabezpieczającą grupę Boc a następnie sililuje się.

W etapie (B) otrzymany według etapu (A) związek poddaje się reakcji w obecności (i) katalizatora odwodorniania i w obecności (ii) ewentualnie podstawionego benzochinonu, węglanu allilowometylowego, węglanu allilowoetylowego i/lub węglanu allilowopropylowego, przy czym podwójne wiązanie-Δ¹ wprowadza się w położeniu-1/2. Katalizator odwodornienia jest korzystnie wybrany spośród związków (soli i kompleksów) z grupy metali przejściowych układu okresowego pierwiastków, w szczególności wybrany spośród związków grupy-VIII układu okresowego, zwłaszcza spośród żelaza (Fe), rutenu (Ru) i osmu (Os); kobaltu (Co), rodu (Rh) i irydu (Ir); niklu (Ni), palladu (Pd) o platyny (Pt) oraz z grupy-IB, tj. spośród miedzi (Cu), srebra (Ag) i złota (Au). Korzystnymi są związki metali z grupy-VIII układu okresowego. Korzystnymi są zwłaszcza związki bądź katalizatory odwodorniania na osnowie rodu (Rh), palladu (Pd) i platyny (Pt). Korzystnymi są związki palladowe. Przykładami takich związków palladowych są: związki-Pd(O), takie jak kompleks tris(dibenzylidenoaceton)dipallad-chloroform i związki-Pd(II), takie jak PdCl2, Pd(dppe)2 [dppe = bis-(1,2-bifenylofosfino)etan], Pd(dppe)Cl2, Pd(OAc)₂, Pd (dppe) (OAc)₂, kompleksy π-allilo-Pd, korzystnie dimer chlorku π-allilo-Pd. Korzystnymi są związki-Pd(0), zwłaszcza kompleks tris(dibenzylidenoaceton)-dipallad-chloroform. Związki te, bądź sole i kompleksy, są właściwie znane i opisane w literaturze fachowej.

W celu cieplnego stabilizowania kompleksu palladowego można stosować dodatkowy związek kompleksotwórczy, taki jak 2,2'-bipirydyl lub 1,10-fenantrolinę, korzystnie 2,2'-bipirydyl.

Gwoli wyjaśnieniu mechanizmu katalizy można przytoczyć, że zespół-Pd przyłącza się do atomu-C w położeniu-2 wobec odszczepienia grupy zabezpieczającej tlen [np. grupy-Si(CH3)3-]. Kolejno następujące odszczepienie β-wodoru na atomie-C w położeniu-1 prowadzi do żądanego, podwójnego wiązania-Δ¹ w położeniu-1/2 i uwalnia dalszy zespół-Pd, który zawraca do cyklu katalitycznego. Wskazówki dla tego mechanizmu reakcji znajdują się w Tetrahedron Letters, strona 4783 (1984). Niniejszy wynalazek jednak nie jest związany z tym wyjaśnieniem.

Jako chinon można stosować też podstawiony chinon, przykładowo chinon podstawiony C1-4-alkilem, fluorowcem, grupą cyjanową lub nitrową. Takie chinony są właściwie znane.

W etapie (C) następnie przekształca się otrzymany związek w związek o wzorze (I), usuwając wprowadzone grupy zabezpieczające.

Zachodzi to korzystnie na drodze traktowania odpowiednim kwasem, przykładowo kwasem mrówkowym, octowym i/lub trifluorooctowym, zwłaszcza kwasem mrówkowym. Następnie można otrzymany związek ewentualnie przeprowadzić na właściwie znanej drodze w sól nadającą się do farmaceutycznego stosowania (dla R = hydroksyl).

Otrzymany związek korzystnie przekrystalizowuje się. To przekrystalizowanie można przeprowadzać w rozpuszczalnikach apolarnych, takich jak benzyna, heptan, heksan i toluen, zwłaszcza toluen. W przypadku związku o wzorze (I) chodzi w szczególności o już we wstępie wspomniany związek + 17e-(N-tert.-butylokarbamoilo)-4-aza-androst-1-en-3-on (finasteryd), który występuje w dwóch odmianach polimorficznych, mianowicie w polimorficznej odmianie I i polimorficznej odmianie II, przy czym odmiana I jest korzystna. Odmiana I powstaje przykładowo podczas przekrystalizowania zgodnie z wynalazkiem otrzymanego, surowego finasterydu z nasyconego roztworu w toluenie (około jedna część surowego finasterydu w około sześciu częściach toluenu) przy chłodzeniu do około 25°C. Polimorficzna odmiana II powstaje przykładowo podczas przekrystalizowania zgodnie z wynalazkiem otrzymanego, surowego finasterydu z roztworu w toluenie (około jedna część surowego finasterydu w około sześciu częściach toluenu) przy chłodzeniu do około 0°C.

Właściwości 17e-{N-[2,5-bis(trifluorometylo)fenylo]}-4-aza-androst-1-en-3-onu (dutasterydu) są znane z literatury fachowej.

Dla omówionego postępowania, obejmującego etapy (A)-(C), można jako rozpuszczalniki stosować liczne, bezwodne związki organiczne, takie przykładowo jak toluen, benzyna, heksan, heptan, tert.-butanol, eter etylowy, aceton, benzen, dioksan, tetrahydrofuran, chloroform, dimetyloformamid lub pirydyna. Niżej podane przykłady objaśniają wynalazek

P r z y k ł a d 1. (podstawienie dihydrofinasterydu grupą Boc na atomie azotu ugrupowania-3-keto-4-aza) g (26,7 mmola) dihydrofinasterydu umieszcza się w tetra-hydrofuranie (THF) i chłodzi do temperatury -78°C. Do otrzymanej zawiesiny wdozowuje się 15 ml (30 mmoli) roztworu diizopropyloamidku litowego (roztwór-LDA) i klarowny roztwór miesza się w ciągu około 30 minut. Następnie wdozowuje się roztwór 6,7 g (30 mmoli) bezwodnika-Boc w THF. Roztwór ten pozostawia się wówczas do

PL 208 727 B1 ogrzania do temperatury pokojowej (RT). Po zwykłej obróbce o-trzymuje się wilgotny, żółto zabarwiony proszek, który w ciągu nocy przechowuje się w suszarce i stosuje się bezpośrednio w przykładzie 2.

P r z y k ł a d 2. (Sililowanie związku, wytworzonego w przykładzie 1) g (2,1 mmola) 4-Boc-dihydrofinasterydu rozpuszcza się w THF. Do klarownego, ż ółto zabarwionego roztworu w warunkach chłodzenia układem metanol-lód dodaje się 2,3 ml (4,6 mmola) roztworu -LDA. Zawiesinę tę miesza się w ciągu około 45 minut, po czym do całości wkrapla się 0,46 g (4,2 mmola) trimetylochlorosilanu (TMSCl) w temperaturze 18-20°C. Klarowny roztwór zatęża się a pozostałość rozprowadza się w heptanie. Po sączeniu przesącz zatęża się tak dalece, jak to jest możliwe, i otrzymany, miodowobrunatno zabarwiony olej stosuje się w następnych etapach (przykład 3 i przykł ad 5).

P r z y k ł a d 3. (Wprowadzenie podwójnego wiązania-Δ¹ do 4-benzyloksykarbonylofinasterydu)

0,145 g (0,65 mmola) octanu palladowego umieszcza i rozpuszcza się z 0,07 g benzochinonu w acetonitrylu. 0,8 g (1,5 mmola) związku sililowego, wytworzonego według przykładu 2, rozprowadza się w acetonitrylu i wkrapla do całości w temperaturze wewnętrznej (IT) 20-25°C. Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 8 godzin i oczyszcza na żelu krzemionkowym. Lekko zabarwiony, klarowny roztwór zatęża się w temperaturze wewnętrznej 55-60°C. Wynikową substancję stałą stosuje się w przykładzie 4.

P r z y k ł a d 4. (Usuwanie grup zabezpieczających i krystalizacja)

a) 0,5 g substancji stałej z przykładu 3 zadaje się za pomocą 20 g (0,175 mola) kwasu trifluorooctowego i w ciągu 15 godzin ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin. Przy tym kwas trifluorooctowy stosuje się jako reagent i jako rozpuszczalnik. Po ochłodzeniu mieszaninę reakcyjną wlewa się do mieszaniny 300 g nasyconego roztworu wodorowęglanu sodowego i 50 g lodu i ekstrahuje za pomocą 20 g octanu etylowego.

b) Otrzymany w poprzednim fragmencie a), brunatny produkt surowy rozpuszcza się w toluenie w temperaturze 90°C (stosunek molowy toluen : produkt surowy = 6:1), chłodzi do temperatury 20-25°C. Wytrąconą, szarobiałą masę odsącza się w temperaturze 20-25°C i suszy. Otrzymuje się finasteryd polimorficzny I.

P r z y k ł a d 5. (Wprowadzenie podwójnego wiązania-Δ¹ do 4-benzyloksykarbonylofinasterydu)

2,0 g (3,7 mmola) związku z przykładu 2 miesza się z 1,29 g (11,1 mmola) węglanu allilowometylowego w acetonitrylu. Mieszaninę tę wkrapla się do wykazującego temperaturę 60-70°C, gorącego roztworu 166 mg (0,74 mmola) octanu palladu-II w acetonitrylu. Po upływie 1-2 godzin ogrzewania w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin całość poddaje się obróbce, takiej jak w przykładzie 3. Otrzymuje się 3 g substancji stałej.

P r z y k ł a d 6. (Wprowadzenie podwójnego wiązania- Δ¹)

A) 20 g (0,047 mola) oksalilenoloeteru dihydrofinasterydu [związek IIIa, z R= -NH-tert.-butyl, R3 i R4 = -C(O)-C (O)-] ogrzewa się razem z 16,3 g (0,140 mola) węglanu allilowometylowego i 76 g bezwodnego acetonitrylu do stanu wrzenia wobec powrotu skroplin. Do całości dodaje się kolejno 5 porcji mieszaniny po 18 g ksylenu i po 0,049 g kompleksu tris(dibenzylidenoaceton)-dipallad-chloroform (łączna ilość molowa katalizatora: 0,284 mmol). Za każdym razem podczas dodawania widoczne jest pokaźne wywiązywanie się gazu. Po upływie 12 godzin ogrzewania w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin uzupełnia się reakcję przez dodanie dwóch porcji gorącej mieszaniny po 3 g ksylenu i po 0,024 g katalizatora odwodornienia (mieszaniną powoli ogrzewaną) (w razie potrzeby dodaje się w tym celu dalsze porcje). Mieszaninę reakcyjną po sączeniu zatęża się tak dalece, jako to jest możliwe, po czym pozostaje 24,5 g żółto zabarwionej, miodowatej masy.

B) Tę miodowatą masę rozprowadza się w 105 g metanolu i chłodzi do temperatury 0-5°C abgekijhlt. Powoli wdozowuje się 11,3 g (0,0403 mola) roztworu metanolanu potasowego 25% i miesza w ciągu około 1 godziny w temperaturze wewnętrznej 0-5°C. Następnie wdozowuje się 20 g wody i usuwa się łaźnię chłodzącą, temperatura wewnętrzna wzrasta do 15-20°C. Mieszaninę tę zatęża się do sucha, do stałej pozostałości dodaje się 50 g wody, 90 g toluenu i 12 g metanolu i w ciągu 1 godziny ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin. Po odstawieniu mieszadła bezproblemowo oddziela się warstwę organiczną i warstwę wodną; warstwę organiczną oddziela się na gorąco. Schłodzenie w ciągu 2-4 godzin do temperatury 25°C doprowadza do krystalizacji finasterydu w polimorficznej odmianie I. Po suszeniu otrzymuje się 8,1 g białego proszku.

PL 208 727 B1

P r z y k ł a d 7. Analogicznie do sposobów, opisanych w przykładach 1-6, postępuje się, gdy do dihydrodutasterydu, tzn. do odpowiedniego dihydrozwiązku o wzorze (I), w którym R oznacza grupę-NHR₁ a R₁ oznacza 2,5-bis-(trifluorometylo)-fenyl, wprowadza się podwójne wiązanie-Δ¹, przy czym dzięki wprowadzeniu podwójnego wiązania-Δ¹ otrzymuje się dutasteryd.

P r z y k ł a d 8. (Wytwarzanie 3-okso-4-aza-5a-androst-1-eno-17e-karboksylanu metylowego)

Etap 1 (Wytwarzanie związku IIIb, tj. związku o wzorze (III), w którym R = -OMe, R3 i R4 = -C (O)-C (O)-) g (0,005 mola, zawartość >95%) 3-okso-4-aza-5a-androst-1-eno-17e-karboksylanu metylowego zadaje się za pomocą 30 g toluenu i w warunkach chłodzenia powoli dodaje się 2,6 g (0,019 mola) chlorku oksalilu. Stopniowo rozpoczyna się stałe wywiązywanie gazu. Mętną mieszaninę miesza się w ciągu nocy. Z klarownego roztworu reakcyjnego w temperaturze pokojowej pod zmniejszonym ciśnieniem usuwa się destylacyjnie nadmiar chlorku oksalilu i toluen aż do połowy pierwotnej objętości. Przy tym wytrąca się biała substancja stała, którą odsącza się i przemywa trzykrotnie porcjami po 15 g heptanu. Po odsączeniu się pod zmniejszonym ciśnieniem do sucha pozostaje 1,6 g surowego estru metylowego. Rozprowadza się go w około 20 g dichlorometanu, ten mętny roztwór przemywa się intensywnie za pomocą 33 g 5% roztworu wodorowęglanu potasowego, mieszaninę tę sączy się a warstwę organiczną trzykrotnie przemywa się porcjami po 10 g wody. Klarowną, bezbarwną warstwę organiczną zatęża się tak dalece, jak to jest możliwe, i otrzymuje się 0,9 g związku IIIb.

¹H-NMR (200 MHz, CDCl3, δ): 4,95 (1H, t); 3,68 (3H,s); 3,62-3,5 (1H, m); 3,22-3,06 (1H, m); 2,41-0,80 (17H, m); 0,97 (3H,s); 0,68 (3H,s).

Etap 2 (Wprowadzenie podwójnego wiązania-Δ¹)

0,2 g (0,5 mmola) wytworzonego w etapie 1 związku IIIb wraz z 8 g absolutnego acetonitrylu, 1,5 g chloroformu, 0,18 g (1,5 mmola) węglanu allilowometylowego i 0,05 g (0,05 mmola) katalizatora palladowego ogrzewa się w stanie wrzenia (70-80°C) wobec powrotu skroplin. Już podczas ogrzewania widoczne jest wywiązywanie się gazu. Po upływie około 30 minut ogrzewania w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin zatęża się mieszaninę reakcyjną tak dalece, jak to jest możliwe, pozostałość rozprowadza się w mieszaninie 15 g metanolu i 5 g toluenu i ogrzewa aż wystąpi klarowny roztwór. Po ochłodzeniu do temperatury 0-5°C do całości powoli wdozowuje się roztwór z 0,18 g (1 mmol) roztworu metanolanu sodowego 30% w 2 g metanolu i klarowny roztwór miesza się w ciągu 1 godziny. Po usunięciu łaźni chłodzącej do całości dodaje się 3 g wody a tę mętną mieszaninę nadal miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 1 godziny. Po tym zatęża się tak dalece, jak to jest możliwe, i do pozostałości dodaje się 10 g toluenu oraz 3 g wody. Gdy tylko podczas ogrzewania mieszanina ta rozdzieli się na dwie klarowne warstwy, natychmiast oddziela się warstwę organiczną i chłodzi. Dodanie 2-4 g heptanu doprowadza produkt do krystalizacji. Po sączeniu, dodatkowym przemywaniu za pomocą około 5 g heptanu i odsączaniu pod zmniejszonym ciśnieniem do sucha pozostają 34 mg 3-okso-4-aza-5a-androst-1-eno-17e-karboksylanu metylowego.

¹H-NMR (200 MHz, CDCI3, δ): 6,81 (1H,d); 5,82 (1H,d); 5,48 (1H,s szeroki); 3,69 (3H,s); 3,4-3,35 (1H,m); 2,45-1,0 (17H,m); 0,97 (3H,s); 0,66 (3H,s).

P r z y k ł a d 9 (Wytwarzanie dutasterydu)

Etap 1 (Wytwarzanie kwasu 3-okso-4-aza-5a-androstano-17e-karboksylowego)

Zawiesinę 100 g (0,26 mola) dihydrofinasterydu, 480 g 20% roztworu-HCl (2,63 mola) i 120 g metanolu ogrzewa się do stanu wrzenia wobec powrotu skroplin i w ciągu 8-12 godzin intensywnie gotuje. Edukt podczas ogrzewania przechodzi do roztworu, po upływie 8 godzin pojawia się zawiesina, którą można łatwo przesączyć. Placek filtracyjny trzykrotnie, intensywnie przemywa się porcjami po 100 g wody, w ciągu 15 minut odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem do sucha a następnie suszy w ciągu nocy. Wydajność: 60 g.

¹NMR (200 MHz, DMSO, δ): 11,95 (1H, s); 7,32 (1H, s); 2,95 (1H, m); 2,2 (2H, m); 2,0-0,85 (17H, m); 0,81 (3H, s); 0,62 (3H, s).

Etap 2 (Wytwarzanie związku IIIc, tj. związku o wzorze (III), w którym R = Cl, R3 i R4 = -C (O)-C(O)-,

Do zawiesiny 40 g (0,12 mola) związku z etapu 1 w 633 g benzenu w ciągu 20-30 minut wkrapla się w warunkach chłodzenia 159 g (1,2 mol) chlorku oksalilu i zawisinę miesza się w ciągu 12 godzin (nie obserwowane już wywiązywanie się gazu). Po zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze pokojowej oddziela się destylacyjnie benzen i nadmiar chlorku oksalilu, aż objętość pierwotnego roztworu zmniejszy się do połowy. Przy tym wytrąca się szarobiała substancja stała, którą po odsączeniu trzykrotnie przemywa się porcjami po 150 g heptanu i w ciągu około 15 minut odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem do sucha. Wydajność: 37,1 g związku IIIc.

PL 208 727 B1 ¹NMR (200 MHz, CDCl3, δ): 4,93 (1H, t); 3,58 (1H, m); 3,12 (1H, m); 2,88 (1H, m); 2,31-0,72 (18H, m); 0,97 (3H, s); 0,80 (3H, s).

Etap 3 (Wytwarzanie związku Illd (R = -NH-(2,5-(CF3)2-C6H3), R3 i R4 = -C(O)-C(O)-)

Zawiesinę 1,48 g (6 mmoli) bis-2,5-trifluorometylo-aniliny, 2,35 g (5,3 mmola) związku IIIc z etapu 2 i 50 g toluenu ogrzewa się w ciągu około 8 godzin w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin i nast ę pnie chł odzi. Pod zmniejszonym ciś nieniem w temperaturze pokojowej destylacyjnie oddziela się toluen i anilinę tak długo, aż objętość pierwotnego roztworu zmniejszy się do połowy. Do zawiesiny dodaje się 30 g heptanu i ogrzewa do temperatury 60-70°C. Po 1-godzinnym, intensywnym mieszaniu całość sączy się na nuczy, placek filtracyjny intensywnie przemywa się czterokrotnie porcjami po 10 g heptanu i w ciągu około 30-45 minut odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem do sucha. Wydajność: 1,7 g związku Illd.

¹H-NMR (200 MHz, CDCl3, δ): 8,79 (1H,s szeroki); 7,72 (1H, d); 7,49 (2H, m); 4,93 (1H, t); 3,59 (1H, m); 3,17 (1H, m); 2,38-1,0 (17H, m); 0,97 (3H, s); 0,81 (3H, s).

Etap 4 (Wytwarzanie dutasterydu) g (1,6 mmola) związku Illd z etapu 3 wraz z 8 g absolutnego acetonitrylu, 2g chloroformu, 0,55 g (4,8 mmola) węglanu allilowometylowego i 0,17 g (0,16 mmola) katalizatora palladowego ogrzewa się do stanu wrzenia (70-80°C) wobec powrotu skroplin. Już podczas ogrzewania widoczne jest wywiązywanie się gazu. Po upływie około 30 minut ogrzewania w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin (nie jest już obserwowane wywiązywanie się gazu) zatęża się mieszaninę reakcyjną tak dalece, jak to jest możliwe, a pozostałość rozprowadza się w 5 g metanolu. Po ochłodzeniu do temperatury 0-5°C do całości powoli wdozowuje się roztwór z 0,6 g (3,2 mmola) roztworu metanolanu sodowego 30% w 4 g metanolu i ten klarowny roztwór w cią gu 1 godziny również miesza się w temperaturze wewnętrznej 0-5°C. Po usunięciu łaźni chłodzącej do całości dodaje się 3 g wody, nadal miesza w temperaturze pokojowej w ciągu 1 godziny, tę mętną mieszaninę zatęża się tak dalece, jak to jest możliwe, a do pozostałości dodaje się 20 g toluenu oraz 6 g wody. Mieszaninę tę ogrzewa się do stanu wrzenia wobec powrotu skroplin. Po upływie 30 minut oddziela się na gorąco klarowną warstwę organiczną i chłodzi do temperatury pokojowej. Dodanie 5-10 g heptanu doprowadza dutasteryd do krystalizacji. Po sączeniu, trzykrotnym przemywaniu następczym porcjami po 4 g heptanu i po odsączaniu pod zmniejszonym ciśnieniem do sucha pozostaje 0,3 g dutasterydu.

¹H-NMR (200 MHz, CDCl3, δ): 8,80 (1H, s szeroki); 7,75 (1H, d); 7,49 (2H, m); 6,80 (1H, d); 5,82 (1H, d); 8,80 (1H, s szeroki); 5,46 (1H, s szeroki); 3,35 (1H, m); 2,38-1,0 (17H, m); 0,97 (3H, s); 0,81 (3H, s).

Claims

1. Sposób wytwarzania 17e-podstawionych związków 4-aza-androst-1-en-3-onu o ogólnym wzorze (I):

w którym

R2 oznacza wodór, metyl, etyl lub propyl; albo

-NR1R2 oznacza 5- lub 6-członowy pierścień heterocykliczny, a dla R oznaczającego hydroksyl także wytwarzania jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, znamienny tym, że

A) do 3-keto-4-aza-ugrupowania (ugrupowania laktamowego) związku o ogólnym wzorze (II) :

PL 208 727 B1 wprowadza się grupy zabezpieczające tak, że powstaje związek o ogólnym wzorze (III):

w którym

R4 oznacza alkiloksykarbonyl lub fenyloksykarbonyl, korzystnie Boc (= tert.-butyloksykarbonyl); lub trialkilosilil, albo razem z R3 tworzy rodnik -C(O)-C(O)- lub -C(O)-Y-C(O)-; Y oznacza -[C(R5) (R6)]nlub -CH (R5) =CH (R6) - lub o-fenylen;

2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że R oznacza liniowy lub rozgałęziony (C1-C6)-alkil, korzystnie metyl, etyl, propyl lub n-butyl, sec.-butyl lub tert.-butyl, korzystnie tert.-butyl; albo grupę -OR1, grupę-NHR1 lub grupę-NR1R2, korzystnie grupę-NHR1, zwłaszcza -NH-tert.-butyl, albo ewentualnie podstawiony fenyl.

3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że R1 oznacza liniowy lub rozgałęziony (C1-C6)-alkil, korzystnie metyl, etyl, propyl, n-butyl, sec.-butyl lub tert.-butyl, korzystnie tert.-butyl.

4. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że R oznacza grupę-NHR1, w której R1 oznacza 2,5-bis-(trifluorometylo)-fenyl.

5. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że w grupie-NR1R2 podstawnik R2 oznacza metyl.

6. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że grupa-NR1R2 jako 5- lub 6-członowy pierścień heterocykliczny oznacza rodnik piperydyny lub pirolidyny.

7. Sposób według jednego z zastrz. 1-6, znamienny tym, że R3 oznacza trimetylosilil albo razem z R4 tworzy rodnik -C(O)-C(O)lub -C(O)-Y-C(O)-.

8. Sposób według jednego z zastrz. 1-6, znamienny tym, że R4 oznacza alkiloksykarbonyl, korzystnie izobutyloksykarbonyl, tert. -butyloksykarbonyl, tert.-amyloksykarbonyl, cyklobutyloksykarbonyl, 1-metylocyklobutyloksykarbonyl, cyklopentyloksykarbonyl, cykloheksyloksykarbonyl, 1-metylocykloheksyloksykarbonyl, korzystnie tert.-butyloksykarbonyl.

9. Sposób według jednego z zastrz. 1-8, znamienny tym, że R4 oznacza Boc, trimetylosilil, albo razem z R3 tworzy rodnik -C(O)-C(O)- lub -C(O)-Y-C(O)-.

10. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że R5 i R6 niezależnie od siebie oznaczają wodór, liniowy lub rozgałęziony ((C1-C4)-alkil, lub fenyl, korzystnie wodór, metyl, etyl, lub propyl lub fenyl, korzystnie rodnik -CH(R5)- lub o-fenylen, korzystnie metylen, a n oznacza 1 lub 2, korzystnie 1.

PL 208 727 B1

11. Sposób według jednego z zastrz. 1-9, znamienny tym, że dla wprowadzenia zabezpieczającej grupy Boc do związku o ogólnym wzorze (II) stosuje się bezwodnik-Boc lub karbaminian-Boc lub analogiczny związek, w którym rodnik tert.-butylowy jest zastąpiony przez tert.-amyl, cyklobutyl, cyklopentyl lub cykloheksyl.

12. Sposób według jednego z zastrz. 1-11, znamienny tym, że katalizator odwodorniania [w etapie (B)] jest wybrany spośród związków metali z grupy-VIII układu okresowego pierwiastków, korzystnie spośród związków żelaza, rutenu i osmu; kobaltu, rodu i irydu; niklu, palladu i platyny; miedzi, srebra i złota; korzystnie spośród związków na osnowie rodu, palladu i platyny.

13. Sposób według zastrz. 12, znamienny tym, że katalizator odwodorniania [w etapie (B)] jest wybrany spośród związków-Pd(0), i korzystnie stanowi kompleks tris(dibenzylidenoaceton)dipallad-chloroform.

14. Sposób według zastrz. 12, znamienny tym, że katalizator odwodorniania [w etapie (B)] jest wybrany spośród związków-Pd(II), korzystnie spośród PdCl2, Pd(dppe)2 [dppe = bis-(1,2-bifenylofosfino)etan], Pd(dppe)Cl₂, Pd(OAc)₂, Pd(dppe)(OAc)₂ i/lub spośród kompleksów π-allilo-Pd, korzystnie dimeru chlorku π-allilo-Pd.

15. Sposób według jednego z zastrz. 1-14, znamienny tym, że dla termicznej stabilizacji katalizatora odwodorniania, korzystnie soli palladowej lub kompleksu palladowego, obecny jest dodatkowy związek kompleksotwórczy, korzystnie 2,2'-bipirydyl lub 1,10-fenantrolina, zwłaszcza 2,2'-bipirydyl.

16. Sposób według jednego z zastrz. 1-15, znamienny tym, że jako chinon [w etapie (B)] stosuje się podstawiony chinon, korzystnie chinon podstawiony przez C1-C4-alkil, fluorowiec, grupę cyjanową lub nitrową.

17. Sposób według jednego z zastrz. 1-16, znamienny tym, że wprowadzone grupy zabezpieczające usuwa się[w etapie (C)] przez traktowanie odpowiednim kwasem, korzystnie przez traktowanie kwasem mrówkowym, octowym i/lub trifluorooctowym, zwłaszcza kwasem mrówkowym.

18. Sposób według jednego z zastrz. 1-17, znamienny tym, że otrzymany związek, w którym R oznacza hydroksyl, przekształca się [w etapie (C)] w sól litowca, sól wapniowca lub sól amonową, korzystnie w sól sodu, potasu lub amonu, zwłaszcza w sól sodu lub potasu.

19. Sposób według jednego z zastrz. 1-17, znamienny tym, że otrzymany związek o wzorze (I) krystalizuje się z rozpuszczalnika apolarnego, korzystnie z benzyny, heptanu, heksanu i/lub toluenu, zwłaszcza z toluenu.

20. Sposób według zastrz. 19, znamienny tym, że otrzymany związek o wzorze (I), stanowiący 17e-(N-tert.-butylokarbamoilo)-4-aza-androst-1-en-3-on, krystalizuje z nasyconego roztworu z toluenu w temperaturze około 25°C w polimorficznej odmianie I.

21. Sposób według zastrz. 19, znamienny tym, że otrzymany związek o wzorze (I), stanowiący 17e-(N-tert.-butylokarbamoilo)-4-aza-androst-1-en-3-on, krystalizuje z nasyconego roztworu z toluenu w temperaturze około 0°C w polimorficznej odmianie II.