JPH05345795A - ３−オキソ−４−アザ−アンドロスト−１−エン１７β−ケトン製造用新規中間体 - Google Patents
３−オキソ−４−アザ−アンドロスト−１−エン１７β−ケトン製造用新規中間体Info
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- JPH05345795A JPH05345795A JP3243791A JP24379191A JPH05345795A JP H05345795 A JPH05345795 A JP H05345795A JP 3243791 A JP3243791 A JP 3243791A JP 24379191 A JP24379191 A JP 24379191A JP H05345795 A JPH05345795 A JP H05345795A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J73/00—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms
- C07J73/001—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom
- C07J73/005—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom by nitrogen as hetero atom
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】 式Ｉで示される１７β−アルキルカルボキシ
レート体にＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンと適当
なグリニャール試薬とを反応させて対応するＮ−メトキ
シ−Ｎ−メチルカルボキサミド（式II）を製造する方法
及びこのように製造された式IIで示される化合物。 【効果】 式IIの化合物にＲＭｇＸを作用させると、テ
ストステロン５αリダクターゼ阻害物質である、式III
の３−オキソ−４−アザーアンドロスト−１−エン−１
７β−ケトンが得られる。この場合、上記中間体である
式IIの化合物は単離することを要せず、反応を「ワンポ
ット」中で行うことができる。 ［式Ｉ、II、IIIにおいて、Ｒ１は水素、Ｒ２はＣ
１−４アルキル、ＲはＣ１−１２アルキル、Ｃ３−８シ
クロアルキルまたはＣ６−１２アリールである］
レート体にＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンと適当
なグリニャール試薬とを反応させて対応するＮ−メトキ
シ−Ｎ−メチルカルボキサミド（式II）を製造する方法
及びこのように製造された式IIで示される化合物。 【効果】 式IIの化合物にＲＭｇＸを作用させると、テ
ストステロン５αリダクターゼ阻害物質である、式III
の３−オキソ−４−アザーアンドロスト−１−エン−１
７β−ケトンが得られる。この場合、上記中間体である
式IIの化合物は単離することを要せず、反応を「ワンポ
ット」中で行うことができる。 ［式Ｉ、II、IIIにおいて、Ｒ１は水素、Ｒ２はＣ
１−４アルキル、ＲはＣ１−１２アルキル、Ｃ３−８シ
クロアルキルまたはＣ６−１２アリールである］
Description
【０００１】本発明は、共通の中間体として、１７β−
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルカルボキサミドを利用する１
７β−アシル置換３−オキソ−４−アザステロイドの製
法及び新規な中間体に関する。
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルカルボキサミドを利用する１
７β−アシル置換３−オキソ−４−アザステロイドの製
法及び新規な中間体に関する。
【０００２】１７β−アシル置換３−オキソ−４−アザ
ステロイドの製法は、当該技術分野で既知である。たと
えば、ヨーロッパ特許出願第８５３０１１２２．９号
は、４−位に置換されることができ、また１，２−位に
二重結合をもつことができる１７β−（２−ピリジルチ
オカルボニル）−３−オキソ−４−アザステロイドの形
成を含む、１７β−アシル置換３−オキソ−４−アザス
テロイドの合成につき議論している。この化合物はその
後、グリニャール試薬と反応して１７β−アシル−３−
オキソ−４−アザステロイドを形成する。この方法は小
規模製造には実施し易いが、最終生成物を得るためには
多くのクロマトグラフィーを必要とする欠点を有する。
ステロイドの製法は、当該技術分野で既知である。たと
えば、ヨーロッパ特許出願第８５３０１１２２．９号
は、４−位に置換されることができ、また１，２−位に
二重結合をもつことができる１７β−（２−ピリジルチ
オカルボニル）−３−オキソ−４−アザステロイドの形
成を含む、１７β−アシル置換３−オキソ−４−アザス
テロイドの合成につき議論している。この化合物はその
後、グリニャール試薬と反応して１７β−アシル−３−
オキソ−４−アザステロイドを形成する。この方法は小
規模製造には実施し易いが、最終生成物を得るためには
多くのクロマトグラフィーを必要とする欠点を有する。
【０００３】Rasmusson ら、J.Med.Chem.,１９８６年、
２９巻、２２９８−２３１５頁並びに米国特許第４，２
２０，７７５号及び第４，３７７，５８４号も、グリニ
ャール反応において著しく反応性の１７β−イミダゾリ
ド中間体の使用を含む１７β−置換３−オキソ−４−ア
ザステロイドの合成について議論している。この場合
も、多くのクロマトグラフィーを必要とする。
２９巻、２２９８−２３１５頁並びに米国特許第４，２
２０，７７５号及び第４，３７７，５８４号も、グリニ
ャール反応において著しく反応性の１７β−イミダゾリ
ド中間体の使用を含む１７β−置換３−オキソ−４−ア
ザステロイドの合成について議論している。この場合
も、多くのクロマトグラフィーを必要とする。
【０００４】１７β−アシルアンドロステノン製造に関
する他の方法も知られており、１７β−カルボン酸エス
テルとグリニャール試薬、たとえばフェニルマグネシウ
ムブロミドとを反応させ、１７β−アシル類似体を形成
することを含む。しかし、著しい副反応が起り、グリニ
ャール反応で生成した１７β−アシル化合物がさらにグ
リニャール試薬と反応し、ジフェニルカルビノール（た
とえば模式図１の化合物４参照）を生成し、所望のケト
ンの収率と純度に悪影響を与える。
する他の方法も知られており、１７β−カルボン酸エス
テルとグリニャール試薬、たとえばフェニルマグネシウ
ムブロミドとを反応させ、１７β−アシル類似体を形成
することを含む。しかし、著しい副反応が起り、グリニ
ャール反応で生成した１７β−アシル化合物がさらにグ
リニャール試薬と反応し、ジフェニルカルビノール（た
とえば模式図１の化合物４参照）を生成し、所望のケト
ンの収率と純度に悪影響を与える。
【０００５】当該技術分野では、安定でありグリニャー
ル試薬と反応でき高収率、高純度で１７β−アシルアン
ドロステノンを生成する１７β−置換アンドロステノン
中間体が望まれている。
ル試薬と反応でき高収率、高純度で１７β−アシルアン
ドロステノンを生成する１７β−置換アンドロステノン
中間体が望まれている。
【０００６】発明者らは、中間体として、Ｎ−メトキシ
−Ｎ−メチルカルボキサミドを利用することにより、グ
リニャール反応を経ての１７β−アシルアンドロステノ
ン誘導体の形成における従来技術の問題点が克服できる
ことを見出した。
−Ｎ−メチルカルボキサミドを利用することにより、グ
リニャール反応を経ての１７β−アシルアンドロステノ
ン誘導体の形成における従来技術の問題点が克服できる
ことを見出した。
【０００７】本発明は、下記式II：
【化４】 （式中、Ｒ1 は水素である。）の化合物を提供する。
【０００８】さらに、本発明は、下記式Ｉ：
【化５】 （式中、Ｒ2 はＣ1 -4アルキルであり、Ｒ1 は水素であ
る）の化合物と、乾燥不活性有機溶媒中Ｎ，Ｏ−ジメチ
ルヒドロキシルアミンとＲＭｇＸとを乾燥雰囲気中０〜
２５℃で、アミドIIを形成するのに十分な時間反応させ
ることを含む、下記式II：
る）の化合物と、乾燥不活性有機溶媒中Ｎ，Ｏ−ジメチ
ルヒドロキシルアミンとＲＭｇＸとを乾燥雰囲気中０〜
２５℃で、アミドIIを形成するのに十分な時間反応させ
ることを含む、下記式II：
【化６】 （式中、Ｒ１ は水素である）の化合物の製法を提供す
る。
る。
【０００９】開示した中間体は、下記式：
【化７】 （式中、Ｒは、 (i) Ｃ1 〜Ｃ12の直鎖または分枝アルキル基； (ii)Ｃ3 〜Ｃ8 のシクロアルキル基；または、 (iii) Ｃ6 〜Ｃ12アリール基であり；上記(i) 、(ii)、
(iii) の基は、Ｃ1 〜Ｃ4 直鎖／分枝アルキル；Ｃ1 〜
Ｃ4 直鎖／分枝アルコキシ；保護ヒドロキシ；またはフ
ルオロで置換されていることができ；Ｒ1 は水素であ
る。）の化合物の新規な製法に有用である。この新規な
製法は、下記式II：
(iii) の基は、Ｃ1 〜Ｃ4 直鎖／分枝アルキル；Ｃ1 〜
Ｃ4 直鎖／分枝アルコキシ；保護ヒドロキシ；またはフ
ルオロで置換されていることができ；Ｒ1 は水素であ
る。）の化合物の新規な製法に有用である。この新規な
製法は、下記式II：
【化８】 （式中、Ｒ1 は上記で定義した通りである）のアミドと
一般式ＲＭｇＸ（式中、Ｒは、上記で定義した通りであ
り；Ｘは、クロロ、ブロモ、ヨードからなる群から選ば
れるハロゲンである）の化合物とを乾燥不活性有機溶媒
中０〜６５℃の温度で不活性雰囲気下III を形成するの
に十分な時間反応させることからなる。
一般式ＲＭｇＸ（式中、Ｒは、上記で定義した通りであ
り；Ｘは、クロロ、ブロモ、ヨードからなる群から選ば
れるハロゲンである）の化合物とを乾燥不活性有機溶媒
中０〜６５℃の温度で不活性雰囲気下III を形成するの
に十分な時間反応させることからなる。
【００１０】本発明により製造されるアザステロイド化
合物は、局所または全身投与により、尋常性ざ瘡、脂
漏、女性粗毛症、アンドロゲン脱毛症、男性様脱毛症、
前立腺がん、良性前立腺肥大の高アンドロゲン状態の治
療に有用なテストステロン５α−リダクターゼ阻害物質
である。
合物は、局所または全身投与により、尋常性ざ瘡、脂
漏、女性粗毛症、アンドロゲン脱毛症、男性様脱毛症、
前立腺がん、良性前立腺肥大の高アンドロゲン状態の治
療に有用なテストステロン５α−リダクターゼ阻害物質
である。
【００１１】本発明の方法は、次の模式図１を参照する
ことにより理解できる。
ことにより理解できる。
【００１２】
【化９】
【００１３】既知の３−オキソ−４−アザ−５α−１−
アンドロスト−１−エン−１７β−カルボン酸メチルの
原料化合物１を、たとえばＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシ
ルアミン塩酸塩とグリニャール試薬たとえばエチルマグ
ネシウムブロミドから調製したＮ，Ｏ−ジメチルヒドロ
キシルアミドマグネシウムブロミドと乾燥不活性溶剤、
たとえばテトラヒドロフラン中で０〜２５℃でたとえば
窒素下に反応させる。
アンドロスト−１−エン−１７β−カルボン酸メチルの
原料化合物１を、たとえばＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシ
ルアミン塩酸塩とグリニャール試薬たとえばエチルマグ
ネシウムブロミドから調製したＮ，Ｏ−ジメチルヒドロ
キシルアミドマグネシウムブロミドと乾燥不活性溶剤、
たとえばテトラヒドロフラン中で０〜２５℃でたとえば
窒素下に反応させる。
【００１４】反応系で形成したグリニャール試薬を、
Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩１モル当り約
１．９〜１モル量使用する。Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキ
シルアミン塩対Δ1 −アザエステルのモル比は、約４．
５：１である。
Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩１モル当り約
１．９〜１モル量使用する。Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキ
シルアミン塩対Δ1 −アザエステルのモル比は、約４．
５：１である。
【００１５】この反応の溶媒は、Ｃ4 〜Ｃ5 線状または
環状エーテル、たとえばジメトキシエタン、ジエチルエ
ーテル、メチルｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン（ＴＨＦ）、ジオキサンなどを含む乾燥不活性有機溶
媒である。
環状エーテル、たとえばジメトキシエタン、ジエチルエ
ーテル、メチルｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン（ＴＨＦ）、ジオキサンなどを含む乾燥不活性有機溶
媒である。
【００１６】反応完結に要する時間は約１〜４時間であ
り、生成物１７β−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルカルボキ
サミド、即ち、化合物２は、塩化アンモニウムの添加に
よる反応停止、次いで活性炭処理により不純物を除去
し、たとえば酢酸／水からの再結晶を含む常法により単
離し精製することができる。収率は反応するΔ1 −アザ
エステル基準で８５〜９５％である。
り、生成物１７β−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルカルボキ
サミド、即ち、化合物２は、塩化アンモニウムの添加に
よる反応停止、次いで活性炭処理により不純物を除去
し、たとえば酢酸／水からの再結晶を含む常法により単
離し精製することができる。収率は反応するΔ1 −アザ
エステル基準で８５〜９５％である。
【００１７】好ましくは、カルボキサミド２を単離せず
に、同一反応器で次のグリニャール反応に使用する。
に、同一反応器で次のグリニャール反応に使用する。
【００１８】工程２の上記で定義したＲＭｇＸとのグリ
ニャール反応は、上記工程で記載したものと同一溶媒中
で、０〜６５℃、好ましくは２０℃で不活性雰囲気中、
たとえば乾燥窒素中で実施される。グリニャール試薬対
カルボキサミドのモル比は約７．５：１である。グリニ
ャール試薬は、溶媒中のカルボキサミド２にかくはん下
乾燥条件で加えるのが好ましく、添加後６〜１２時間攪
拌する。反応混合物の処理は常法で、０．５ＮＨＣｌの
添加、ついで単離、たとえば酢酸／水からの再結晶を含
む。この工程の収率は、原料カルボキサミド基準で８０
〜９５％である。
ニャール反応は、上記工程で記載したものと同一溶媒中
で、０〜６５℃、好ましくは２０℃で不活性雰囲気中、
たとえば乾燥窒素中で実施される。グリニャール試薬対
カルボキサミドのモル比は約７．５：１である。グリニ
ャール試薬は、溶媒中のカルボキサミド２にかくはん下
乾燥条件で加えるのが好ましく、添加後６〜１２時間攪
拌する。反応混合物の処理は常法で、０．５ＮＨＣｌの
添加、ついで単離、たとえば酢酸／水からの再結晶を含
む。この工程の収率は、原料カルボキサミド基準で８０
〜９５％である。
【００１９】グリニャール試薬は上記のＲを含み、その
代表例は特にメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチ
ル、ｎ−ペンチル、ｔ−ヘキシル、ｔ−ヘプチル、イソ
オクチル、ｓｅｃ−オクチル、ｎ−ノニル、ｔ−デシ
ル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシル、シクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェ
ニル、ｍ−およびｐ−置換フェニル、ナフチル、ビフェ
ニリルであり；上記基はＣ1 〜Ｃ4 直鎖分枝アルキル、
たとえばメチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、
Ｃ1 〜Ｃ4 アルコキシ、たとえばメトキシ、エトキシ、
イソプロポキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、またはフルオロで
置換されていることができる。置換基が保護ヒドロキシ
の場合は、保護基を利用してグリニャール反応中ヒドロ
キシ基を保護する。たとえば、Ｒが保護ｐ−ヒドロキシ
フェニルであるときは、このグリニャール試薬は、適当
なブロモフェノールを原料とし、フェノール性ＯＨをグ
リニャール反応中非反応性である通常の保護基、たとえ
ばトリオルガノシリル、すなわちｔ−ブチルジメチルシ
リルで保護し誘導でき、グリニャール反応を実施した
後、たとえば還流フッ化テトラブチルアンモニウム水溶
液を使用してシリル基を脱保護する。本発明の反応物グ
リニャール試薬は従来の方法で調製することができる。
代表例は特にメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチ
ル、ｎ−ペンチル、ｔ−ヘキシル、ｔ−ヘプチル、イソ
オクチル、ｓｅｃ−オクチル、ｎ−ノニル、ｔ−デシ
ル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシル、シクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェ
ニル、ｍ−およびｐ−置換フェニル、ナフチル、ビフェ
ニリルであり；上記基はＣ1 〜Ｃ4 直鎖分枝アルキル、
たとえばメチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、
Ｃ1 〜Ｃ4 アルコキシ、たとえばメトキシ、エトキシ、
イソプロポキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、またはフルオロで
置換されていることができる。置換基が保護ヒドロキシ
の場合は、保護基を利用してグリニャール反応中ヒドロ
キシ基を保護する。たとえば、Ｒが保護ｐ−ヒドロキシ
フェニルであるときは、このグリニャール試薬は、適当
なブロモフェノールを原料とし、フェノール性ＯＨをグ
リニャール反応中非反応性である通常の保護基、たとえ
ばトリオルガノシリル、すなわちｔ−ブチルジメチルシ
リルで保護し誘導でき、グリニャール反応を実施した
後、たとえば還流フッ化テトラブチルアンモニウム水溶
液を使用してシリル基を脱保護する。本発明の反応物グ
リニャール試薬は従来の方法で調製することができる。
【００２０】本発明における反応は「ワンポット」中で
行うことができるため、中間体の単離を必要とせず、不
安定な中間体の使用を避けることができる。
行うことができるため、中間体の単離を必要とせず、不
安定な中間体の使用を避けることができる。
【００２１】一般的に説明した本発明の新規な１７β−
アシル化合物の製法を以下の実施例でさらに説明する。
実施例は本発明の範囲または精神を限定するものではな
い。
アシル化合物の製法を以下の実施例でさらに説明する。
実施例は本発明の範囲または精神を限定するものではな
い。
【００２２】実施例１ （５α，１７β）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−オ
キソ−４−アザ−アンドロスト−１−エン−１７β−カ
ルボキサミド（２）
キソ−４−アザ−アンドロスト−１−エン−１７β−カ
ルボキサミド（２）
【化１０】
【００２３】頂部かくはん機、窒素導入口、内部温度
計、滴下漏斗を備えた２リットル三ツ口フラスコに、シ
ーブ乾燥テトラヒドロフラン８００ml、Δ1 −アザエス
テル（化合物１）（合成については、Rasmusson Johnst
on及びArth. ，米国特許第４，３７７，５８４号、１９
８３年３月２２日参照）１９．７２ｇ（５９．６mmo
l)、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩２５．
６ｇ（２６２．４mmol) を仕込んだ。生成スラリーを０
〜５℃に冷却した。
計、滴下漏斗を備えた２リットル三ツ口フラスコに、シ
ーブ乾燥テトラヒドロフラン８００ml、Δ1 −アザエス
テル（化合物１）（合成については、Rasmusson Johnst
on及びArth. ，米国特許第４，３７７，５８４号、１９
８３年３月２２日参照）１９．７２ｇ（５９．６mmo
l)、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩２５．
６ｇ（２６２．４mmol) を仕込んだ。生成スラリーを０
〜５℃に冷却した。
【００２４】乾燥テトラヒドロフラン中エチルマグネシ
ウムブロミドの温溶液（３０〜４０℃）（２５２ml、
２．０Ｍ、５０４mmol) を１５分かけて加えた。添加
中、フラスコ温度を０〜５℃に保った。反応混合物を３
０分にわたって２５℃に加温し、２２−２５℃で１時間
熟成させた。反応混合物を０〜５℃に冷却し、２５重量
％塩化アンモニウム水溶液６５０ml中で反応を停止し
た。混合物を４０〜４５℃に加温し、層を分離した。有
機溶液を２５℃に冷却し、活性炭で処理した。
ウムブロミドの温溶液（３０〜４０℃）（２５２ml、
２．０Ｍ、５０４mmol) を１５分かけて加えた。添加
中、フラスコ温度を０〜５℃に保った。反応混合物を３
０分にわたって２５℃に加温し、２２−２５℃で１時間
熟成させた。反応混合物を０〜５℃に冷却し、２５重量
％塩化アンモニウム水溶液６５０ml中で反応を停止し
た。混合物を４０〜４５℃に加温し、層を分離した。有
機溶液を２５℃に冷却し、活性炭で処理した。
【００２５】濾過後、このＴＨＦ溶液を常圧蒸留で２０
０mlに濃縮した。生成スラリーを３５℃に冷却し、水１
リットルを１時間かけて加えた。スラリーを２５℃に冷
却し、２時間熟成した。アミドを濾過して集め、水２０
０mlで洗浄し、８０℃で減圧乾燥し、アミド２（ＬＣに
より９８．８面積％純度）１９．６ｇ（９１．４％）を
得た。
０mlに濃縮した。生成スラリーを３５℃に冷却し、水１
リットルを１時間かけて加えた。スラリーを２５℃に冷
却し、２時間熟成した。アミドを濾過して集め、水２０
０mlで洗浄し、８０℃で減圧乾燥し、アミド２（ＬＣに
より９８．８面積％純度）１９．６ｇ（９１．４％）を
得た。
【００２６】ＨＰＬＣ条件 カラム： Zorbaxフェニル２５cm×４．６mm 温度： ２２℃ 検出器： ＵＶ，２１０nm 溶離液： ４０％ＣＨ3 ＣＮ／６０％Ｈ2 Ｏ（０．１％
Ｈ3 ＰＯ4 ） 流量： ２ml／分 保持時間：Δ1 −アザエステル（１）１０．９５分 アミド（２）５．４２分
Ｈ3 ＰＯ4 ） 流量： ２ml／分 保持時間：Δ1 −アザエステル（１）１０．９５分 アミド（２）５．４２分
【００２７】実施例２ １７β−ベンゾイル−４−アザ−５α−アンドロスト−
１−エン−３−オン（３）
１−エン−３−オン（３）
【化１１】
【００２８】頂部かくはん機、Ｎ2 導入口、内部温度
計、滴下漏斗を備えた１リットル三ツ口フラスコに、シ
ーブ乾燥テトラヒドロフラン４００ml、アミド２（ＬＣ
により９８．８面積％純度）１０．０ｇ（２７．８mmo
l) を仕込んだ。生成スラリーを０〜５℃に冷却した。
テトラヒドロフラン中のフェニルマグネシウムクロリド
溶液（１０４ml、２Ｍ、２０８mmol) を、温度を０〜５
℃に保持しつつ１５分かけて加えた。反応混合物を２５
℃に加温し、２２〜２５℃で７時間熟成し、ついで０〜
５℃に冷却し、２５重量％塩化アンモニウム水溶液５０
０mlとＴＨＦ４００mlの混合物（５〜１０℃に冷却）で
反応を停止した。反応停止した混合物を４０〜４５℃に
加温し、３０分熟成した。４０〜４５℃で１時間沈降
後、下部水層をカットした。ＴＨＦ溶液（８９０ml) は
ＬＣ分析で３を１１．１mg／mlを含んでいた（９．９
ｇ、９４．５％収率）。ＴＨＦ溶液を常圧蒸留で２００
mlに濃縮した。生成スラリーを２５℃に冷却し、酢酸イ
ソプロピル１０mlを加えた。スラリーに２５℃で０．５
Ｎ ＨＣｌ２００mlを加えた。３相混合物を濾過し、ケ
ーキを酢酸イソプロピル（２５℃）５０mlで洗浄した。
固体バッチを減圧下８０℃で乾燥し、フェニルケトン
（３）（ＬＣにより９９．２面積％純度）９．０６ｇ
（８６．５％収率）を得た。
計、滴下漏斗を備えた１リットル三ツ口フラスコに、シ
ーブ乾燥テトラヒドロフラン４００ml、アミド２（ＬＣ
により９８．８面積％純度）１０．０ｇ（２７．８mmo
l) を仕込んだ。生成スラリーを０〜５℃に冷却した。
テトラヒドロフラン中のフェニルマグネシウムクロリド
溶液（１０４ml、２Ｍ、２０８mmol) を、温度を０〜５
℃に保持しつつ１５分かけて加えた。反応混合物を２５
℃に加温し、２２〜２５℃で７時間熟成し、ついで０〜
５℃に冷却し、２５重量％塩化アンモニウム水溶液５０
０mlとＴＨＦ４００mlの混合物（５〜１０℃に冷却）で
反応を停止した。反応停止した混合物を４０〜４５℃に
加温し、３０分熟成した。４０〜４５℃で１時間沈降
後、下部水層をカットした。ＴＨＦ溶液（８９０ml) は
ＬＣ分析で３を１１．１mg／mlを含んでいた（９．９
ｇ、９４．５％収率）。ＴＨＦ溶液を常圧蒸留で２００
mlに濃縮した。生成スラリーを２５℃に冷却し、酢酸イ
ソプロピル１０mlを加えた。スラリーに２５℃で０．５
Ｎ ＨＣｌ２００mlを加えた。３相混合物を濾過し、ケ
ーキを酢酸イソプロピル（２５℃）５０mlで洗浄した。
固体バッチを減圧下８０℃で乾燥し、フェニルケトン
（３）（ＬＣにより９９．２面積％純度）９．０６ｇ
（８６．５％収率）を得た。
【００２９】粗製フェニルケトン（３）１０ｇを２０〜
２５℃で氷酢酸１リットルに溶解した。水１１０mlを加
え、透明溶液を２２〜２５℃で７時間熟成した。透明溶
液を、水１リットル中にはげしく攪拌しながら１時間で
濾過し、生成スラリーを２２〜２５℃で２時間熟成し
た。生成物を濾過して集め、水２００mlで洗浄し、８０
℃で減圧乾燥し、白色結晶性固形物として純粋なフェニ
ルケトン（３）９．６ｇ（９６％収率）を得た。
２５℃で氷酢酸１リットルに溶解した。水１１０mlを加
え、透明溶液を２２〜２５℃で７時間熟成した。透明溶
液を、水１リットル中にはげしく攪拌しながら１時間で
濾過し、生成スラリーを２２〜２５℃で２時間熟成し
た。生成物を濾過して集め、水２００mlで洗浄し、８０
℃で減圧乾燥し、白色結晶性固形物として純粋なフェニ
ルケトン（３）９．６ｇ（９６％収率）を得た。
【００３０】ＨＰＬＣ条件：反応混合物の分析 カラム： Zorbaxフェニル、２５cm×４．６mm 温度： ２２℃ 検出器： ＵＶ，２１０nm 溶離液： ５０％ＣＨ3 ＣＮ／５０％Ｈ2 Ｏ（０．１％
Ｈ3 ＰＯ4 ） 流量： ２ml／分 保持時間（分）： アミド２ ３．３１ ケトン３ ９．８２ ｔ−アルコール４ ２２．４０
Ｈ3 ＰＯ4 ） 流量： ２ml／分 保持時間（分）： アミド２ ３．３１ ケトン３ ９．８２ ｔ−アルコール４ ２２．４０
【００３１】分析データ 微量分析 Ｃ25Ｈ31ＮＯ2 （ＭＷ３７７）の計算値： Ｃ、７９．６； Ｎ、３．７０； Ｈ、８．１９ 実測値： Ｃ、７９．６７； Ｎ、３．７０； Ｈ、８．１９ ＬＣ： ９９．７面積％、 ３不純物各＜０．５％、 ｍｐ： ３０７℃（分解）
【００３２】実施例３ ワンポット操作 実施例１および２に記載の２反応をワンポット操作で実
施できる。Δ1 −アザエステル（１）を実施例１記載の
ように、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミドマグネシウム
ブロミドと反応させた。反応が完結したら、混合物を２
時間還流し、０℃に冷却し、フェニルマグネシウムブロ
ミド７．５モル当量を加えた。２５℃に加温し、６時間
攪拌し、フェニルケトン７０％収率（分析による）を得
た。
施できる。Δ1 −アザエステル（１）を実施例１記載の
ように、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミドマグネシウム
ブロミドと反応させた。反応が完結したら、混合物を２
時間還流し、０℃に冷却し、フェニルマグネシウムブロ
ミド７．５モル当量を加えた。２５℃に加温し、６時間
攪拌し、フェニルケトン７０％収率（分析による）を得
た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ウルフ エッチ．ドリング アメリカ合衆国，07090 ニュージャーシ ィ，ウェストフィールド，フォース アヴ ェニュー 641
Claims (2)
- 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 （式中、Ｒ1 は水素であり、Ｒ2 はＣ1 〜Ｃ4 アルキル
である。）の化合物とＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルア
ミンとＲＭｇＸとを乾燥不活性有機溶媒中で、乾燥雰囲
気中０〜２５℃でアミドIIを形成するのに十分な時間反
応させることからなる、式II： 【化２】 （式中、Ｒ1 は水素である。）の化合物の製法。 - 【請求項２】 式II： 【化３】 （式中、Ｒ1 は水素である）の化合物。
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
| US586922 | 1975-06-16 | ||
| US07/586,922 US5061801A (en) | 1990-09-24 | 1990-09-24 | Intermediate for making 3-oxo-4-aza-androst-1-ene 17β-ketones |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05345795A true JPH05345795A (ja) | 1993-12-27 |
| JPH0699469B2 JPH0699469B2 (ja) | 1994-12-07 |
Family
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|---|---|---|---|
| JP3243791A Expired - Fee Related JPH0699469B2 (ja) | 1990-09-24 | 1991-09-24 | ３−オキソ−４−アザ−アンドロスト−１−エン１７β−ケトン製造用新規中間体 |
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| IL74365A (en) * | 1984-02-27 | 1990-07-26 | Merck & Co Inc | 17beta-(n-t.-butylcarbamoyl)-4-aza-5alpha-androst-1-en-3-one and pharmaceutical compositions containing it |
| US4760071A (en) * | 1984-02-27 | 1988-07-26 | Merck & Co., Inc. | 17β-N-monosubstituted carbamoyl-4-aza-5α-androst-1-en-3-ones which are active as testosterone 5α-reductase inhibitors |
| US4859681A (en) * | 1984-02-27 | 1989-08-22 | Merck & Co., Inc. | 17 α-Acyl-4-aza-5a-androst-1-en-3-ones as 5 alpha-reductase inhibitors |
| US5237061A (en) * | 1988-10-31 | 1993-08-17 | Merck & Co., Inc. | Methods of synthesizing benign prostatic hypertropic agents and their intermediates |
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-
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- 1990-09-24 US US07/586,922 patent/US5061801A/en not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-09-06 CA CA002050822A patent/CA2050822C/en not_active Expired - Fee Related
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- 1991-09-18 DE DE69117237T patent/DE69117237T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-09-24 JP JP3243791A patent/JPH0699469B2/ja not_active Expired - Fee Related
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| EP0478065A3 (en) | 1993-06-23 |
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| US5061801A (en) | 1991-10-29 |
| CA2050822C (en) | 1996-10-22 |
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