JPH0641478B2 - ３−オキソ−４−アザ−アンドロスト−１−エン １７β−ケトンの新製造方法 - Google Patents
３−オキソ−４−アザ−アンドロスト−１−エン １７β−ケトンの新製造方法Info
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- JPH0641478B2 JPH0641478B2 JP24221791A JP24221791A JPH0641478B2 JP H0641478 B2 JPH0641478 B2 JP H0641478B2 JP 24221791 A JP24221791 A JP 24221791A JP 24221791 A JP24221791 A JP 24221791A JP H0641478 B2 JPH0641478 B2 JP H0641478B2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J73/00—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms
- C07J73/001—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom
- C07J73/005—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom by nitrogen as hetero atom
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- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
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Description
【０００１】本発明は、共通の中間体としての１７β−
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルカルボキサミドを利用して１
７β−アシル置換３−オキソ−４−アザステロイドを製
造する新規な方法に関するものである。
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルカルボキサミドを利用して１
７β−アシル置換３−オキソ−４−アザステロイドを製
造する新規な方法に関するものである。
【０００２】１７β−アシル置換３−オキソ−４−アザ
ステロイドの製造方法は当業界で知られている。例え
ば、ヨーロッパ特許出願第８５３０１１２２．９号にお
いて４位が置換されていたり、および１，２位が二重結
合であったりする１７β−（２−ピリジルチオカルボニ
ル）−３−オキソ−４−アザステロイドの形成を含む１
７β−アシル置換３−オキソ−４−アザステロイド合成
が述べられている。この化合物は次にグリニャール試薬
と反応し、１７β−アシル−３−オキソ−４−アザステ
ロイドを形成する。しかしながらこの方法は小規模の製
造において実用的であり、最終生成物を得るために大規
模なクロマトグラフィー処理を必要とする不都合な点が
ある。
ステロイドの製造方法は当業界で知られている。例え
ば、ヨーロッパ特許出願第８５３０１１２２．９号にお
いて４位が置換されていたり、および１，２位が二重結
合であったりする１７β−（２−ピリジルチオカルボニ
ル）−３−オキソ−４−アザステロイドの形成を含む１
７β−アシル置換３−オキソ−４−アザステロイド合成
が述べられている。この化合物は次にグリニャール試薬
と反応し、１７β−アシル−３−オキソ−４−アザステ
ロイドを形成する。しかしながらこの方法は小規模の製
造において実用的であり、最終生成物を得るために大規
模なクロマトグラフィー処理を必要とする不都合な点が
ある。
【０００３】Rasmusson 等のJ.Med.Chem. １９８６年、
第２９巻、第２２９８−２３１５頁および米国特許第
４，２２０，７７５号および同４，３７７，５８４号に
おいてグリニャール反応において反応性の高い１７β−
イミダゾリド中間体の使用を含む１７β置換３−オキソ
−４−アザステロイドの合成が述べられている。ここで
も大規模なクロマトグラフィー処理が必要である。
第２９巻、第２２９８−２３１５頁および米国特許第
４，２２０，７７５号および同４，３７７，５８４号に
おいてグリニャール反応において反応性の高い１７β−
イミダゾリド中間体の使用を含む１７β置換３−オキソ
−４−アザステロイドの合成が述べられている。ここで
も大規模なクロマトグラフィー処理が必要である。
【０００４】他の方法でも１７β−アシルアンドロステ
ノンの製造は知られ、および１７β−カルボン酸エステ
ルをグリニャール試薬例えばフェニルマグネシウムブロ
ミドと反応させて１７β−アシル類縁体を形成すること
を含んでいる。
ノンの製造は知られ、および１７β−カルボン酸エステ
ルをグリニャール試薬例えばフェニルマグネシウムブロ
ミドと反応させて１７β−アシル類縁体を形成すること
を含んでいる。
【０００５】しかしながら、重大な副反応が起こる。こ
の反応はグリニャール反応で形成された１７β−アシル
化合物が、更にグリニャール試薬と反応してジフェニル
カルビノールが形成され、例えば図式１中の化合物４を
参照、そして所望のケトンの収量と純度は妥協して処理
される。
の反応はグリニャール反応で形成された１７β−アシル
化合物が、更にグリニャール試薬と反応してジフェニル
カルビノールが形成され、例えば図式１中の化合物４を
参照、そして所望のケトンの収量と純度は妥協して処理
される。
【０００６】当業界において所望されるものは、安定で
あり、グリニャール試薬と反応して１７β−アシルアン
ドロステノンを高収量および高純度で製造しうる１７β
−アシル置換アンドロステノン中間体である。我々はグ
リニャール反応を介して１７β−アシルアンドロステノ
ン誘導体を形成することの従来技術の問題を、Ｎ−メト
キシ−Ｎ−メチルカルボキサミドを中間体として使用す
ることにより解決できることを見い出した。
あり、グリニャール試薬と反応して１７β−アシルアン
ドロステノンを高収量および高純度で製造しうる１７β
−アシル置換アンドロステノン中間体である。我々はグ
リニャール反応を介して１７β−アシルアンドロステノ
ン誘導体を形成することの従来技術の問題を、Ｎ−メト
キシ−Ｎ−メチルカルボキサミドを中間体として使用す
ることにより解決できることを見い出した。
【０００７】本発明により、構造式
【化３】 ［式中、Ｒは（ｉ）Ｃ1 −Ｃ12の直鎖あるいは枝分れ鎖
のアルキル基、（ii）Ｃ3 −Ｃ8 のシクロアルキル基、
あるいは(iii)Ｃ6 −Ｃ12のアリール基であり、ここで
（ｉ）、（ii）および(iii) の上記の基はＣ1−Ｃ4 の
線状／枝分れ状のアルキル基、Ｃ1 −Ｃ4 の線状／枝分
れ状のアルコキシ、保護された水酸基、あるいはフッ素
であり、Ｒ1 は水素である。］の化合物の製造方法にお
いて、式
のアルキル基、（ii）Ｃ3 −Ｃ8 のシクロアルキル基、
あるいは(iii)Ｃ6 −Ｃ12のアリール基であり、ここで
（ｉ）、（ii）および(iii) の上記の基はＣ1−Ｃ4 の
線状／枝分れ状のアルキル基、Ｃ1 −Ｃ4 の線状／枝分
れ状のアルコキシ、保護された水酸基、あるいはフッ素
であり、Ｒ1 は水素である。］の化合物の製造方法にお
いて、式
【化４】 のアミド（ここでＲ1 は前記に定義された通りである）
を式ＲＭｇＸ（ここでＲは前記に定義された通りであ
り、Ｘは塩素、臭素およびヨウ素からなる群から選択さ
れたハロゲンである）の化合物を０から６５℃の温度
で、無水の不活性な有機溶媒中、不活性雰囲気下で十分
な時間反応させIIを形成することからなる方法を提供す
る。
を式ＲＭｇＸ（ここでＲは前記に定義された通りであ
り、Ｘは塩素、臭素およびヨウ素からなる群から選択さ
れたハロゲンである）の化合物を０から６５℃の温度
で、無水の不活性な有機溶媒中、不活性雰囲気下で十分
な時間反応させIIを形成することからなる方法を提供す
る。
【０００８】本発明の方法によって製造されるアザステ
ロイド化合物は、テストステロン５α−還元酵素阻害剤
であり、局所あるいは全身投与による尋常性座瘡、皮脂
漏症、女性多毛症、アンドロゲン性脱毛症、男性脱毛
症、前立腺ガンおよび良性前立腺肥大の高アンドロゲン
症状の治療に有効である。
ロイド化合物は、テストステロン５α−還元酵素阻害剤
であり、局所あるいは全身投与による尋常性座瘡、皮脂
漏症、女性多毛症、アンドロゲン性脱毛症、男性脱毛
症、前立腺ガンおよび良性前立腺肥大の高アンドロゲン
症状の治療に有効である。
【０００９】本発明の方法は次の図式１を参考すること
により理解できる。メチル ３−オキソ−４−アザ−５
−α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキシレ
ート（Δ1 −アザエステル）として知られる出発物質１
を、例えばＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩
から調製されるＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミドマ
グネシウムブロミドおよび例えばエチルマグネシウムブ
ロミドのようなグリニャール試薬とをテトラヒドロフラ
ンのような無水不活性溶媒中で、０から２５℃の温度
で、例えば窒素下で反応させる。
により理解できる。メチル ３−オキソ−４−アザ−５
−α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキシレ
ート（Δ1 −アザエステル）として知られる出発物質１
を、例えばＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩
から調製されるＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミドマ
グネシウムブロミドおよび例えばエチルマグネシウムブ
ロミドのようなグリニャール試薬とをテトラヒドロフラ
ンのような無水不活性溶媒中で、０から２５℃の温度
で、例えば窒素下で反応させる。
【００１０】その場所で形成されたグリニャール試薬は
約１．９から１モル／Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルア
ミン塩モルの量で使用される。Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロ
キシルアミン塩とΔ1 −アザエステルのモル比は４．
５：１である。
約１．９から１モル／Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルア
ミン塩モルの量で使用される。Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロ
キシルアミン塩とΔ1 −アザエステルのモル比は４．
５：１である。
【化５】
【００１１】この反応における溶媒はＣ4 −Ｃ5 の線状
あるいは環状エーテルである無水不活性有機溶媒であ
り、例えばジメトキシエタン、ジエチルエーテル、メチ
ル ｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨ
Ｆ）、ジオキサン等である。
あるいは環状エーテルである無水不活性有機溶媒であ
り、例えばジメトキシエタン、ジエチルエーテル、メチ
ル ｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨ
Ｆ）、ジオキサン等である。
【００１２】完全に反応を行なうための時間は、約１〜
４時間であり、そして生成物１７β−Ｎ−メトキシ−Ｎ
−メチルカルボキサミド、化合物２は、塩化アンモニウ
ムを添加することによりクエンチし、さらに活性炭処理
して不純物を除き例えば酢酸−水より再結晶することを
含む従来の方法により単離および精製される。収量は反
応しているΔ1 −エステルに対して８５から９５％であ
る。
４時間であり、そして生成物１７β−Ｎ−メトキシ−Ｎ
−メチルカルボキサミド、化合物２は、塩化アンモニウ
ムを添加することによりクエンチし、さらに活性炭処理
して不純物を除き例えば酢酸−水より再結晶することを
含む従来の方法により単離および精製される。収量は反
応しているΔ1 −エステルに対して８５から９５％であ
る。
【００１３】望ましくは、カルボキサミド２は単離をせ
ずに、同一容器中で続くグリニャール反応に使用され
る。
ずに、同一容器中で続くグリニャール反応に使用され
る。
【００１４】ステップ２、上記で定義したＲＭｇＸを用
いるグリニャール反応は前ステップで用いたのと同一の
溶媒で、０から６５℃の範囲の温度で、望ましくは２０
℃で、乾燥窒素のような不活性雰囲気下で行なう。ここ
で約７．５：１のグリニャール試薬とカルボキサミドと
のモル比を使用する。グリニャール試薬は望ましくは溶
媒中、攪拌しながら、無水条件下でカルボキサミド２に
添加し、添加後、６から１２時間攪拌する。反応混合物
の後処理は従来法により行ない、０．５Ｎ塩酸を添加
し、例えば酢酸／水より再結晶し単離することを含む。
本方法の収量は出発物質であるカルボキサミドに対して
８０から９５％の範囲である。
いるグリニャール反応は前ステップで用いたのと同一の
溶媒で、０から６５℃の範囲の温度で、望ましくは２０
℃で、乾燥窒素のような不活性雰囲気下で行なう。ここ
で約７．５：１のグリニャール試薬とカルボキサミドと
のモル比を使用する。グリニャール試薬は望ましくは溶
媒中、攪拌しながら、無水条件下でカルボキサミド２に
添加し、添加後、６から１２時間攪拌する。反応混合物
の後処理は従来法により行ない、０．５Ｎ塩酸を添加
し、例えば酢酸／水より再結晶し単離することを含む。
本方法の収量は出発物質であるカルボキサミドに対して
８０から９５％の範囲である。
【００１５】グリニャール試薬は、前記のＲを含み、そ
のＲの代表的例はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−
ブチル、ｎ−ペンチル、ｔ−ヘキシル、ｔ−ヘプチル、
イソオクチル、ｓｅｃ−オクチル、ｎ−ノニル、ｔ−デ
シル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシル、シクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルで
あり；フェニル、メタおよびパラ置換フェニル、ナフチ
ル、ビフェニルであり；これらの上記の基はＣ1 −Ｃ4
の線状および枝分れ状のアルキル基例えばメチル、エチ
ル、イソプロピルおよびｔ−ブチル、Ｃ1 −Ｃ4 アルコ
キシ例えばメトキシ、エトキシ、イソプロポキシおよび
ｓｅｃ−ブトキシ、あるいはフッ素で置換されていても
よい。
のＲの代表的例はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−
ブチル、ｎ−ペンチル、ｔ−ヘキシル、ｔ−ヘプチル、
イソオクチル、ｓｅｃ−オクチル、ｎ−ノニル、ｔ−デ
シル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシル、シクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルで
あり；フェニル、メタおよびパラ置換フェニル、ナフチ
ル、ビフェニルであり；これらの上記の基はＣ1 −Ｃ4
の線状および枝分れ状のアルキル基例えばメチル、エチ
ル、イソプロピルおよびｔ−ブチル、Ｃ1 −Ｃ4 アルコ
キシ例えばメトキシ、エトキシ、イソプロポキシおよび
ｓｅｃ−ブトキシ、あるいはフッ素で置換されていても
よい。
【００１６】置換基が保護された水酸基の場合は、保護
基を使用して、グリニャール反応を利用して水酸基を保
護する。例えば、ここでＲが保護されたパラヒドロキシ
フェニルである。このグリニャール試薬は、適当なブロ
モフェニル、例えばパラブロモフェノールから出発し、
フェノール性水酸基を従来の保護基、これはグリニャー
ル反応中で非反応性であり、例えばトリオガノシリルす
なわちｔ−ブチルジメチルシリルで保護し、グリニャー
ル反応を行ない、次に例えば水性テトラブチルアンモニ
ウムフルオライドの還流を使用し、アシル基を脱封鎖す
る。本発明における反応性グリニャール試薬は当業界の
従来法によって製造できる。
基を使用して、グリニャール反応を利用して水酸基を保
護する。例えば、ここでＲが保護されたパラヒドロキシ
フェニルである。このグリニャール試薬は、適当なブロ
モフェニル、例えばパラブロモフェノールから出発し、
フェノール性水酸基を従来の保護基、これはグリニャー
ル反応中で非反応性であり、例えばトリオガノシリルす
なわちｔ−ブチルジメチルシリルで保護し、グリニャー
ル反応を行ない、次に例えば水性テトラブチルアンモニ
ウムフルオライドの還流を使用し、アシル基を脱封鎖す
る。本発明における反応性グリニャール試薬は当業界の
従来法によって製造できる。
【００１７】既に前述したが、本発明における新規１７
β−アシル化合物の製造方法を以下の実施例によりさら
に説明し、本発明の範囲または精神を限定するものとし
て解釈すべきでない。
β−アシル化合物の製造方法を以下の実施例によりさら
に説明し、本発明の範囲または精神を限定するものとし
て解釈すべきでない。
【００１８】実施例１ （５α，１７β）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−オ
キソ−４−アザ−アンドロスト−１−エン−１７β−カ
ルボキサミド（２）
キソ−４−アザ−アンドロスト−１−エン−１７β−カ
ルボキサミド（２）
【化６】 オーバーヘッド攪拌機、窒素流入口、内部温度計および
滴下ロートを備えた２リットル三首フラスコに、８００
mlのシーブ乾燥したテトラヒドロフラン１９．７２ｇ
（５９．６mmol）のΔ1 −アザエステル（化合物１）
（合成はRasmussonJohnstonおよびArth. の米国特許第
４，３７７，５８４号、１９８３年３月２２日発行、参
照）および２５．６ｇ（２６２．４mmol）のＮ，Ｏ−ジ
メチルヒドロキシルアミン塩酸塩を入れた。得られたス
ラリーを０から５℃に冷却した。無水テトラヒドロフラ
ン（２５２ml、２．０規定、５０４mmol）中エチルマグ
ネシウムブロミドの温めた溶液（３０から４０℃）を１
５分にわたって添加した。添加中は容器の温度を０から
５℃に維持した。反応混合物を３０分間にわたって２５
℃に温め、１時間２２から２５℃で放置した。反応液を
０から５℃に冷却し、６５０mlの２５重量％水性塩化ア
ンモニウムに入れ反応を停止した。混合物を４０から４
５℃に温め各相を分離した。有機相を２５℃に冷却し、
活性炭で処理した。濾過後のＴＨＦ溶液を常圧下蒸留で
２００mlに濃縮した。得られたスラリーを３５℃まで冷
却し、１リットルの水を１時間以上かけて添加した。ス
ラリーを２５℃に冷却し、２時間放置した。アミドを濾
過により集め、２００mlの水で洗浄し、８０℃の室温で
真空下で乾燥し、１９．６ｇ（９１．４％）のアミド２
（液体クロマトグラフィー（ＬＣ）により純度９８．８
面積％）を得た。ＨＰＬＣ条件 カラム：Zorbaxフェニル、２５cm Ｘ ４．６mm 温度：２２℃ 検出器：ＵＶ＠２１０ nm 溶媒：４０％ＣＨ3 ＣＮ／６０％Ｈ2 Ｏ（０．１％Ｈ3
ＰＯ4 ） 流量：２ml／分 保持時間：Δ1 −アザエステル（Ｉ）１０．９５分 アミド（２）５．４２分
滴下ロートを備えた２リットル三首フラスコに、８００
mlのシーブ乾燥したテトラヒドロフラン１９．７２ｇ
（５９．６mmol）のΔ1 −アザエステル（化合物１）
（合成はRasmussonJohnstonおよびArth. の米国特許第
４，３７７，５８４号、１９８３年３月２２日発行、参
照）および２５．６ｇ（２６２．４mmol）のＮ，Ｏ−ジ
メチルヒドロキシルアミン塩酸塩を入れた。得られたス
ラリーを０から５℃に冷却した。無水テトラヒドロフラ
ン（２５２ml、２．０規定、５０４mmol）中エチルマグ
ネシウムブロミドの温めた溶液（３０から４０℃）を１
５分にわたって添加した。添加中は容器の温度を０から
５℃に維持した。反応混合物を３０分間にわたって２５
℃に温め、１時間２２から２５℃で放置した。反応液を
０から５℃に冷却し、６５０mlの２５重量％水性塩化ア
ンモニウムに入れ反応を停止した。混合物を４０から４
５℃に温め各相を分離した。有機相を２５℃に冷却し、
活性炭で処理した。濾過後のＴＨＦ溶液を常圧下蒸留で
２００mlに濃縮した。得られたスラリーを３５℃まで冷
却し、１リットルの水を１時間以上かけて添加した。ス
ラリーを２５℃に冷却し、２時間放置した。アミドを濾
過により集め、２００mlの水で洗浄し、８０℃の室温で
真空下で乾燥し、１９．６ｇ（９１．４％）のアミド２
（液体クロマトグラフィー（ＬＣ）により純度９８．８
面積％）を得た。ＨＰＬＣ条件 カラム：Zorbaxフェニル、２５cm Ｘ ４．６mm 温度：２２℃ 検出器：ＵＶ＠２１０ nm 溶媒：４０％ＣＨ3 ＣＮ／６０％Ｈ2 Ｏ（０．１％Ｈ3
ＰＯ4 ） 流量：２ml／分 保持時間：Δ1 −アザエステル（Ｉ）１０．９５分 アミド（２）５．４２分
【００１９】実施例２ １７β−ベンゾイル−４−アザ−５α−アンドロスト−
１−エン−３−オン（３）
１−エン−３−オン（３）
【化７】 オーバーヘッド攪拌機、窒素流入口、内部温度計、滴下
ロートを備えた１リットル三首フラスコに、４００mlの
シーブ乾燥したテトラヒドロフランおよび１０．０ｇ
（２７．８mmol）のアミド２（液体クロマトグラフィー
により純度９８．８面積％）を入れた。得られたスラリ
ーを０から５℃に冷却した。テトラヒドロフラン（１０
４ml、２Ｍ、２０８mmol）中フェニルマグネシウムクロ
ライドの溶液を０から５℃に維持しながら１５分間以上
かけて添加した。反応混合物を２５℃に温め、２２から
２５℃で７時間放置し、次に０から５℃に冷却し、そし
て５００mlの２５重量％水性塩化アンモニウムと４００
mlのＴＨＦ（５から１０℃に冷却）との混合物に入れて
反応停止した。反応停止した混合溶液を４０から４５℃
に温め、３０分間放置した。４０から４５℃の設定から
１時間後、底の水性相を除去した。液体クロマトグラフ
ィー検定によりＴＨＦ溶液（８９０ml）には１１．１mg
／mlの３が含まれていた（９．９ｇ、収率９４．５
％）。ＴＨＦ溶液を常圧蒸留により２００mlに濃縮し
た。得られたスラリーを２５℃に冷却し、１０mlの酢酸
イソプロピルを添加した。２５℃で２００mlの０．５Ｎ
ＨＣｌをスラリーに添加した。この３相を濾過し固形
物を５０mlの酢酸イソプロピルで洗浄した（２５℃）。
固体部分を真空下、８０℃で乾燥させ、９．０６ｇ（８
６．５％）、９９．２面積％純度（液体クロマトグラフ
ィーによる）のフェニルケトン３を得た。１０グラムの
粗フェニルケトン３を１リットルの氷酢酸に２５℃で溶
解させた。１１０mlの水を添加し、澄んだ溶液を２２〜
２５℃で７時間放置した。澄んだ溶液を１時間にわたっ
て激しく攪拌しながら１リットルの水へ濾過し、得られ
たスラリーを２２から２５℃で２時間放置した。生成物
を濾過により集め、２００mlの水で洗浄し、次に８０℃
で真空下乾燥させ、９．６ｇ（９６％）の純粋なフェニ
ルケトン（３）を白色結晶固体として得た。ＨＰＬＣ条件 ：反応混合物の検定 カラム：Zorbaxフェニル、２５cm Ｘ ４．６mm 温度：２２℃ 検出器：ＵＶ＠２１０nm 溶媒：５０％ＣＨ3 ＣＮ／５０％Ｈ2 Ｏ（０．１％リン
酸） 流量：２ml／分 保持時間：アミド２ ３．３１分 ケトン３ ９．８２分 ｔ−アルコール２２．４０分分析値 ： 元素分析 Ｃ25Ｈ31ＮＯ2 に対する計算値（分子量３７
７） Ｃ，７９．６；Ｎ，３．７０；Ｈ，８．１９ 実測値 Ｃ，７９．６７；Ｎ，３．７０；Ｈ，８．１
９ 液体クロマトグラフィー：９９．７面積％、３つの不純
物が各々＜０．５％ 融点：３０７℃（分解）
ロートを備えた１リットル三首フラスコに、４００mlの
シーブ乾燥したテトラヒドロフランおよび１０．０ｇ
（２７．８mmol）のアミド２（液体クロマトグラフィー
により純度９８．８面積％）を入れた。得られたスラリ
ーを０から５℃に冷却した。テトラヒドロフラン（１０
４ml、２Ｍ、２０８mmol）中フェニルマグネシウムクロ
ライドの溶液を０から５℃に維持しながら１５分間以上
かけて添加した。反応混合物を２５℃に温め、２２から
２５℃で７時間放置し、次に０から５℃に冷却し、そし
て５００mlの２５重量％水性塩化アンモニウムと４００
mlのＴＨＦ（５から１０℃に冷却）との混合物に入れて
反応停止した。反応停止した混合溶液を４０から４５℃
に温め、３０分間放置した。４０から４５℃の設定から
１時間後、底の水性相を除去した。液体クロマトグラフ
ィー検定によりＴＨＦ溶液（８９０ml）には１１．１mg
／mlの３が含まれていた（９．９ｇ、収率９４．５
％）。ＴＨＦ溶液を常圧蒸留により２００mlに濃縮し
た。得られたスラリーを２５℃に冷却し、１０mlの酢酸
イソプロピルを添加した。２５℃で２００mlの０．５Ｎ
ＨＣｌをスラリーに添加した。この３相を濾過し固形
物を５０mlの酢酸イソプロピルで洗浄した（２５℃）。
固体部分を真空下、８０℃で乾燥させ、９．０６ｇ（８
６．５％）、９９．２面積％純度（液体クロマトグラフ
ィーによる）のフェニルケトン３を得た。１０グラムの
粗フェニルケトン３を１リットルの氷酢酸に２５℃で溶
解させた。１１０mlの水を添加し、澄んだ溶液を２２〜
２５℃で７時間放置した。澄んだ溶液を１時間にわたっ
て激しく攪拌しながら１リットルの水へ濾過し、得られ
たスラリーを２２から２５℃で２時間放置した。生成物
を濾過により集め、２００mlの水で洗浄し、次に８０℃
で真空下乾燥させ、９．６ｇ（９６％）の純粋なフェニ
ルケトン（３）を白色結晶固体として得た。ＨＰＬＣ条件 ：反応混合物の検定 カラム：Zorbaxフェニル、２５cm Ｘ ４．６mm 温度：２２℃ 検出器：ＵＶ＠２１０nm 溶媒：５０％ＣＨ3 ＣＮ／５０％Ｈ2 Ｏ（０．１％リン
酸） 流量：２ml／分 保持時間：アミド２ ３．３１分 ケトン３ ９．８２分 ｔ−アルコール２２．４０分分析値 ： 元素分析 Ｃ25Ｈ31ＮＯ2 に対する計算値（分子量３７
７） Ｃ，７９．６；Ｎ，３．７０；Ｈ，８．１９ 実測値 Ｃ，７９．６７；Ｎ，３．７０；Ｈ，８．１
９ 液体クロマトグラフィー：９９．７面積％、３つの不純
物が各々＜０．５％ 融点：３０７℃（分解）
【００２０】実施例３ 同一容器（One-Pot ）操作 実施例１および２に記述してある２つの反応は同一反応
操作として行なえ得た。Δ1 −アザエステル（Ｉ）はＮ
−メトキシ−Ｎ−メチルアミドマグネシウムブロミドと
実施例１の記載のように反応する。反応が完全に終了
後、続いて混合物を２時間還流させ、０℃に冷却し、
７．５モル等量のフェニルマグネシウムブロミドを添加
する。２５℃に温め、６時間攪拌し、７０％検定収量の
フェニルケトンを得る。
操作として行なえ得た。Δ1 −アザエステル（Ｉ）はＮ
−メトキシ−Ｎ−メチルアミドマグネシウムブロミドと
実施例１の記載のように反応する。反応が完全に終了
後、続いて混合物を２時間還流させ、０℃に冷却し、
７．５モル等量のフェニルマグネシウムブロミドを添加
する。２５℃に温め、６時間攪拌し、７０％検定収量の
フェニルケトンを得る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ウルフ エッチ．ドリング アメリカ合衆国，07090 ニュージャーシ ィ，ウェストフィールド，フォース アヴ ェニュー 641
Claims (10)
- 【請求項１】 構造式III 【化１】 ［式中、Ｒは（ｉ）Ｃ1 −Ｃ12の直鎖あるいは枝分れ鎖
のアルキル基、（ii）Ｃ3 −Ｃ8 のシクロアルキル基、
あるいは(iii)Ｃ6 −Ｃ12のアリール基であり、ここで
（ｉ）、（ii）および(iii) の上記の基はＣ1−Ｃ4 の
線状／枝分れのアルキル基、Ｃ1 −Ｃ4の線状／枝分れ
のアルコキシ、保護された水酸基、あるいはフッ素で置
換されることができ、Ｒ1 は水素である。］の化合物を
製造する方法において、構造式ＩＩ 【化２】 のアミドを式ＲＭｇＸ（ここでＲは上述の定義のもので
あり、Ｘは塩素、臭素およびヨウ素の群から選択された
ハロゲンである。）のグリニャール試薬と、０から２５
℃の温度で、無水の不活性な有機溶媒中、不活性雰囲気
下十分な時間反応させ、ＩＩＩを形成することからなる
ことを特徴とする方法。 - 【請求項２】 Ｒが(iii) Ｃ6 −Ｃ12の置換あるいは非
置換アリール基である請求項１に記載の方法。 - 【請求項３】 Ｒが置換または非置換フェニル基である
請求項２に記載の方法。 - 【請求項４】 Ｒがフェニル基である請求項３記載の方
法。 - 【請求項５】 Ｒ1 がＨである請求項１に記載の方法。
- 【請求項６】 前記の反応が０から１０℃で行なわれる
請求項１に記載の方法。 - 【請求項７】 前記溶媒がテトラヒドロフランである請
求項１に記載の方法。 - 【請求項８】 相当するアンドロステノン−１７β−カ
ルボン酸Ｃ1 −Ｃ4エステルＩをＮ，Ｏ−ジメチルヒド
ロキシルアミンと−２０℃から０℃で無水不活性溶媒
中、乾燥雰囲気下で反応させることによりその場で前記
のアミドIIが最初に形成される請求項１に記載の方法。 - 【請求項９】 請求項１の方法と同一の反応容器中のそ
の場所で前記のアミドIIが形成される請求項８に記載の
方法。 - 【請求項１０】 Ｒがフェニル基である化合物III を製
造する方法において、（ａ）アンドロステノン−１７β
−カルボン酸Ｃ1 −Ｃ4 アルキルエステルをＮ，Ｏ−ジ
メチルヒドロキシルアミンと無水不活性溶媒中、０から
２５℃の温度で、乾燥不活性雰囲気下で十分な時間接触
させ化合物IIを形成する工程、（ｂ）化合物IIを、単離
せずに同一の反応容器で工程（ａ）で用いたのと同一の
溶媒中、０から２５℃の温度範囲で不活性乾燥雰囲気下
で十分な時間フェニルマグネシウムハライドと接触さ
せ、Ｒがフェニルである化合物III を形成する工程、か
らなることを特徴とする方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US58715090A | 1990-09-24 | 1990-09-24 | |
| US587150 | 1990-09-24 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04288096A JPH04288096A (ja) | 1992-10-13 |
| JPH0641478B2 true JPH0641478B2 (ja) | 1994-06-01 |
Family
ID=24348570
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP24221791A Expired - Lifetime JPH0641478B2 (ja) | 1990-09-24 | 1991-09-24 | ３−オキソ−４−アザ−アンドロスト−１−エン １７β−ケトンの新製造方法 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0478066A3 (ja) |
| JP (1) | JPH0641478B2 (ja) |
| CA (1) | CA2050824A1 (ja) |
Families Citing this family (8)
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|---|---|---|---|---|
| US5061801A (en) * | 1990-09-24 | 1991-10-29 | Merck & Co., Inc. | Intermediate for making 3-oxo-4-aza-androst-1-ene 17β-ketones |
| WO1993013124A1 (en) * | 1991-12-20 | 1993-07-08 | Glaxo Inc. | Inhibitors of 5-alpha-testosterone reductase |
| US5302589A (en) * | 1992-08-07 | 1994-04-12 | Glaxo, Inc. | Heterocyclic inhibitors of 5-α-testosterone reductase |
| US5468860A (en) * | 1992-11-19 | 1995-11-21 | Merck & Co., Inc. | New finasteride processes |
| TW369521B (en) * | 1993-09-17 | 1999-09-11 | Smithkline Beecham Corp | Androstenone derivative |
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| US5541322A (en) * | 1994-10-14 | 1996-07-30 | Glaxo Wellcome Inc. | Synthesis of 6-azaandrostenones |
| ES2206065B1 (es) | 2002-10-31 | 2005-08-16 | Ragactives, S.L. | Procedimiento para la obtencion de la forma polimorfica i de finasterida. |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| US5237061A (en) * | 1988-10-31 | 1993-08-17 | Merck & Co., Inc. | Methods of synthesizing benign prostatic hypertropic agents and their intermediates |
| US5061801A (en) * | 1990-09-24 | 1991-10-29 | Merck & Co., Inc. | Intermediate for making 3-oxo-4-aza-androst-1-ene 17β-ketones |
-
1991
- 1991-09-06 CA CA 2050824 patent/CA2050824A1/en not_active Abandoned
- 1991-09-18 EP EP19910202400 patent/EP0478066A3/en not_active Withdrawn
- 1991-09-24 JP JP24221791A patent/JPH0641478B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH04288096A (ja) | 1992-10-13 |
| CA2050824A1 (en) | 1992-03-25 |
| EP0478066A2 (en) | 1992-04-01 |
| EP0478066A3 (en) | 1993-06-23 |
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