JPH01203369A - ３‐〔（４‐ブロモ‐２‐フルオロフエニル）メチル〕‐３，４‐ジヒドロ‐４‐オキソ‐１‐フタラジン酢酸の改良された製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 特定のフタラジン−４−イル−酢酸誘導体はブリッテー
ン等による米国特許筒４，２５１，５２８号に開示され
ており、かかる包括的且つ詳細な説明には３−（（４−
ブロモ−２−フルオロフェニル）−メチル］−３．４−
ジヒドロー４−オキソ−１−フタラジン酢酸を含む。

かかる化合物の製造に開示された方法は、−般にそのエ
ステルの製造に対してカルボン酸基の保護を伴う、従っ
て生成物の合成は３゜４−ジヒドロ−４−オキソ−１−
フタラジン酢酸の低級アルキルエステルを製造し、３位
の環窒素をアルキル化してエステル化生成物を生成し、
そして脱エステル化して生成物を生成することを伴う、
このように３工程を伴い収率はアルキル化および脱エス
テル化反応に対して全体の約３６％であると述べられて
いる。同じブリッテーン等の引例で１実施例にはエステ
ル化されていないカルボン酸を直接アルキル化すること
が示されているが、収率はわずか約１５％以下である。

さらにエスチル化されていないカルボン酸およびブリッ
テーン等に記載されている条件を使用して上記生成物を
製造する試みは無視量の生成物を製造するという結果で
あった。改良された本方法は、保護されないカルボン酸
を直接アルキル化することを伴う。従ってエステル化お
よび脱エステル化の時間と費用を回避し最も驚くべきこ
とに９０％に近い収率で所望の化合物を直接生成する。

本発明は３−　［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル
）メチル］−３．４−ジヒドロー４−オキソ−１−フタ
ラジン酢酸の改良された製造方法に関する。またこの化
合物はポナルレスタット（ｐｏｎａｌｒｅｓｔａｔ）と
して同定される。方法の改良には、フタラジン酢酸原料
をエステル保護基の生成および除去せずに直接アルキル
化することおよび溶媒およびｐＨ条件の付随する慎重な
維持を包含しており、約８５〜９０％以上の収率が得ら
れこれは先行技術をほぼ６倍（６ｏＯ％）改良している
。

従って本発明の目的は化合物の改良された製造方法を提
供することである。さらに目的は収率に驚くべき改良が
生じる特定の反応条件を提供することである。なお、さ
らに本発明の目的は、収率に驚くべき増加が生じる溶媒
および塩基性試薬を提供することである。さらに目的は
１次の説明を解釈することから明白になる。

ブリンテーン等の引例は３−［（４−ブロモ−２−フル
オロフェニル）メチル］　−３゜４−ジヒドロ−４−オ
キソ−１−フタラジン酢酸および類似の化合物の製造に
２種の方法を記載している。２方法のうちより好結果の
方法は、酢酸部分のエステルを生成することによるカル
ボン酸基の保護を伴う。次いで、環窒素を臭化環置換ベ
ンジル化合物の存在下でアルキル化した後エステル基を
加水分解によって除去し、この２反応に対して全体の約
３６％までの収率が得られる。記載されている別の方法
は、塩基として水酸化ナトリウムの存在下カルボン酸基
を保護せずに環窒素を直接アルキル化することを伴うが
、かかる方法では収率はわずか約１５％にすぎない。

上記の生成物は微細血管系における糖尿病の長期間にわ
たる衰弱作用に抵抗する薬剤として極めて興味あるもの
となっており、そしてこの衰弱作用は罹患した患者の腎
臓、神経および視神経系にしばしば破壊的作用を伴う。

表姦１―従ってより経済的、より有効な化合物の製造方
法が探索されている。

上記化合物の改良された１工程製造方法は次の反応図式
で示される。

■ 生成物の化合物■の製造において収率の驚くべき増加と
時間および費用の削減を生じる反応条件は、プロトン性
極性溶媒、非プロトン性極性溶媒またはプロトン性極性
溶媒と非プロトン性極性溶媒の混合液、および塩基とし
て水酸化テトラアルキルアンモニウムまたはフェニル置
換水酸化テトラアルキルアンモニウム中で３．４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−１−フタラジン酢酸（１）を臭化４
−ブロモ−２−フルオロベンジル（ＩＩ）と反応させる
ことを伴う。好適なプロトン性極性溶媒はメタノール、
エタノール、１−プロパツール、２−プロパツールなど
の低級アルカノールである。好適な非プロトン性極性溶
媒はＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセト
ニトリル、ジメチルスルホキシド、Ｎ、Ｎ−ジメチルア
セトアミド、Ｎ−メチルピロリジンなどである。好適な
水酸化テトラアルキルアンモニウムおよびフェニル置換
水酸化テトラアルキルアンモニウム化合物は、水酸化テ
トラメチルアンモニウム、水酸化テトラエチルアンモニ
ウム、水酸化テトラブチルアンモニウム、水酸化ベンジ
ルトリメチルアンモニウム、水酸化セチルトリメチルア
ンモニウム、水酸化トリカプリルメチルアンモニウムな
どである。

最適なプロトン性極性溶媒は２−プロパツールであり、
最適な非プロトン性極性溶媒はＮ、Ｎ−ジメチルホルム
アミドであり、好適な塩基は水酸化テトラメチルアンモ
ニウムである。

好適な溶媒系はプロトン性極性溶媒と非プロトン性極性
溶媒の混合液であり、約２：１〜１：２の範囲が最も好
ましい。

化合物■は塩素化炭化水素、好ましくはクロロベンゼン
またはトルエン、２−プロパツール、ヘキサン、シクロ
ヘキサンなどの本反応条件に非反応性の溶媒中の溶液と
して利用することができ、また化合物■は結晶化し、固
体試薬として利用することができる。反応はＯ’Ｃ〜約
８０℃で好ましくは室温で行なわれ、はとんどの反応は
約１５分から４時間で完結するが一般には１５分から２
４時間で完結する。

反応は１当量の化合物Ｉおよび０．８〜１．３当量の化
合物■を使用して行なわれる。各々の反応物のほぼモル
等偏量を使用することが好ましい。水酸化テトラアルキ
ルアンモニウムは化合物Ｉに対して少なくとも２モル当
量、好ましくは２．０〜２．１モル当量で使用される。

多量の過剰アンモニウム化合物が有利であることは見い
出されていない。生成物を製造するために化合物■を選
択された溶媒系に溶解し、水酸化テ１〜ラアルキルアン
モニウムとほぼ室温で十分な時間混合し、カルボン酸と
３位の環窒素のジアニオンが製造される。

−数的に約１０分以下が必要とされる。次に化合物■を
そのまま添加するかまたは非反応性溶媒に溶解し、反応
混合液は撹拌しながらあるいはせずに選択された時間お
よび温度にて進行する。生成物の化合物■は反応物を水
または氷水中で冷却し、水層を非極性有機溶媒、好まし
くはヘキサン、シクロヘキサンなどの炭化水素で洗浄す
ることによって反応混合液から分離される。水層を酸性
にして生成物を結晶化し、さらに当業者に既知の手法を
使用して精製することができる。

次の実施例は、本発明をさらに十分理解する目的で提供
される。これらは本発明を限定するものとして解釈され
るべきではない。

ヌ】１」」工 米国特許第４，２５１，５２８号（ブリッテーン・ウッ
ド）の実施例１に記載される操作に従い３，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−１−フタラジン酢酸（１，２，０ｇ、
９．８ミリモル）をメタノール（５０ｍＭ）中水酸化ナ
トリウム（０，９ｇ、２２．５ミリモル）の溶液に添加
した。この溶液に臭化４−ブロモ−２−フルオロベンジ
ル（Ｉｆ）（２，８ｇ、１０．４ミリモル）を添加した
。３時間還流した後、混合液を冷却し、ＨＰＬＣで分析
した。この分析では収率６．７％の■の存在が示された
。

ガス液体クロマトグラフィおよび質量スペクトルによる
分析はメタノール溶媒と■の反応から生じる多量の４−
ブロモ−２−フルオロベンジルメチルエーテルの存在を
示した。生成物■は分離されなかった。

去１潰りえ 窒素下、３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−フタラジ
ン酢酸（１）　４１．０　ｇ（０，２０モル）を無水Ｎ
、Ｎ−ジメチルホルムアミド２８０　ｍ　Ｑに添加した
。これに、２−プロパツール中、水酸化テトラメチルア
ンモニウム３８．９　ｇ　（０，４２モル）の溶液２１
７ｍＭを添加した。得られた溶液にクロロベンゼン１９
０ｍＱ中臭化４−ブロモ−２−フルオロベンジル（ＩＩ
）（５２，８ｇ、０．１９７モル）の溶液を２５〜３０
℃で３０分にわたって添加した。■の添加が完了して約
３０分後、液体クロマトグラフィ分析は約９４％の生成
物（ＩＩＩ）の存在を示した。反応物を２５℃で２時間
熟成した後、水３５０ｍＡで希釈した。水層をシクロヘ
キサン２５０　ｍ　Ｑで洗浄した。

有機層を水１００　ｍ　Ｑで逆洗浄した。

生成物含有水層をリン酸でｐＨ７に調節し、脱色炭素６
．２ｇで３０分間処理した後、フィルター助剤床６．２
ｇで一過した。ケークを上記で得た水性逆洗液１００　
ｍ　Ｑで洗浄した。次に合わせた水性チ液と洗液をリン
酸でｐ　Ｈ６、３ニ酸性ニジ、生成物０．１０　ｇを接
種した。大量の結晶が生じた。ｐＨをリン酸で１時間に
わたってＰＨ４，５にした。結晶性スラリーを０〜５℃
に冷却し、０〜５℃で２時間熟成した。生成物を濾過し
、冷水２００ｍＱで洗浄し乾燥して、７２．５ｇ（生成
物（ＩＩＩ）の収率９４％）を得、その純度は９４．５
％であった。純度を補正した収量は６８．６ｇ（８９％
）であった。融点は分解で１７３〜１７７℃であった。

メタノールまたは水とメチルエチルケトンとの混合液で
再結晶した場合、密度の高い結晶形態が得られ、融点は
分解で１８４〜１８６℃であった。水とメチルエチルケ
トンとの混合液からの純粋な生成物の回収は９３％であ
った。

大差１ ２−プロパツールをＤＭＦに置き換えたほかは実施例２
で記載した同様の操作を行ない、■の添加が完了した３
０分後、ＨＰＬＣによって収率８６％の■が測定された
。分離して純度９６％を有する生成物（ｍ、ｐ、１７４
〜１８５℃分解）６８ｇ　（８７％）を得た。

従って、純度を補正した収量は６５ｇ（８４％）であっ
た。この物質５ｇを還流アセトン（５０ｍΩ）中で３０
分間加熱して純粋な生成物（ｍ、ｐ、１８５〜１８７℃
分解）を４．６ｇ（９２％回収）得た。

末適履−先 水酸化テトラメチルアンモニウム　０．４２モルをメタ
ノール（２１７ｍＱ）中２０％溶液として使用したほか
は実施例３で記載した同様の操作を行ない臭化４−ブロ
モ−２−フルオロベンジルを添加した３０分後ＨＰＬＣ
によって生成物約８４％の存在を測定した。

生成物は分離しなかった。

去ｍ プロパツール中水酸化テトラメチルアンモニウムの代わ
りに水酸化テトラブチルアンモニウム０．４２モルを水
中５５％溶液として使用し、クロロベンゼン中よりむし
ろ２−プロパツール中臭化４−ブロモ−２−フルオロベ
ンジル（ＩＩ）を添加したほかは実施例３で記載した同
様の操作を行ない、Ｈの添加が完了した後ＨＰＬＣによ
って収率６４％の■を測定した。生成物は分離しなかっ
た。

夫１Ｌ旦 ２−プロパツール中水酸化テトラメチルアンモニウムの
代わりにＤＭＦ中固体の水酸化テトラメチルアンモニウ
ム５水和物（０，４２モル）を使用したほかは実施例２
と同様の操作を行ない、■の添加が完了後ＨＰＬＣによ
って収率約８７．５％の■を測定した。生成物は分離し
なかった。

尖１にＬ 水酸化テトラブチルアンモニウム　０．４２モルをプロ
パツール中水酸化テトラメチルアンモニウムの代わりに
２−プロパツール中無水溶液（２１７ｍＱ）として使用
し、臭化４−ブロモー２−フルオロベンジル（ＩＩ）を
クロロベンゼンよりむしろ２−プロパツールに溶解した
ほかは、実施例５で記載した同様の操作を行ない、ＨＰ
ＬＣによる測定において収率３０％の■を生成した。生
成物は分離しなかった。

保護されず訪導化されないＩの特に溶媒の最適混合液中
での直接の４−ブロモ−２−フルオロベンジル化に対す
る水酸化テトラアルキルアンモニウムの有利な点をさら
に例示するために、前述の実施例１〜７の結果を次の表
Ｉに集め、米国特許筒４，２５１．５２８号の実施例１
と対照させた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、水酸化第三級アルキルまたはフェニ ル置換第三級アルキルアンモニウムの存在下プロトン性
   極性溶媒、非プロトン性極性溶媒またはプロトン性極性
   溶媒と非プロトン性極性溶媒との混合溶液中で式 ▲数式、化学式、表等があります▼II で表わされる化合物を式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I で表わされる化合物と反応させることを特徴とする式 ▲数式、化学式、表等があります▼III で表わされる化合物の製造方法。 ２、水酸化第三級アルキルまたはフェニ ル置換第三級アルキルアンモニウムが水酸化テトラメチ
   ルアンモニウム、水酸化テトラエチルアンモニウム、水
   酸化テトラブチルアンモニウム、水酸化ベンジルトリメ
   チルアンモニウム、水酸化セチルトリメチルアンモニウ
   ムまたは水酸化トリカプリルメチルアンモニウムである
   請求項１記載の方法。 ３、水酸化テトラアルキルアンモニウム が水酸化テトラメチルアンモニウムである請求項２記載
   の方法。 ４、プロトン性極性溶媒が低級アルカノ ールである請求項１記載の方法。 ５、プロトン性極性溶媒がメタノール、 エタノール、１−プロパノールまたは２−プロパノール
   である請求項４記載の方法。 ６、プロトン性極性溶媒が２−プロパノ ールである請求項３記載の方法。 ７、非プロトン性極性溶媒がＮ，Ｎ−ジ メチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホ
   キシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドまたはＮ−メチ
   ルピロリジンである請求項１記載の方法。 ８、非プロトン性極性溶媒がＮ，Ｎ−ジ メチルホルムアミドである請求項７記載の方法。 ９、プロトン性極性溶媒と非プロトン性 極性溶媒の混合液が使用される請求項１記載の方法。 １０、非プロトン性極性溶媒に対するプロ トン性極性溶媒の比が約２：１〜１：２である請求項９
   記載の方法。 １１、プロトン性極性溶媒が２−プロパノ ールであり、非プロトン性極性溶媒がＮ，Ｎ−ジメチル
   ホルムアミドである請求項１０記載の方法。 １２、化合物IIを非反応性溶媒に溶解させ る請求項１記載の方法。 １３、非反応性溶媒が塩素化炭化水素、ト ルエン、２−プロパノール、ヘキサンまたはシクロヘキ
   サンである請求項２記載の方法。 １４、塩素化炭化水素がクロロベンゼンで ある請求項１３記載の方法。 １５、反応が０〜８０℃で行なわれる請求 項１記載の方法。 １６、反応がほぼ室温で行なわれる請求項 １５記載の方法。 １７、０．８〜１．３モルの化合物IIが各モルの化合物
   I に対して使用される請求項１記載の方法。 １８、ほぼ当モル量の化合物 I とIIが使用 される請求項１７記載の方法。 １９、少なくとも２モルの水酸化第三級ア ルキルアンモニウムが各モルの化合物IIに対して使用さ
   れる請求項１記載の方法。 ２０、２．０〜２．１モルの水酸化第三級アルキルアン
   モニウムが各モルの化合物 I に対して使用される請求
   項１９記載の方法。 ２１、化合物 I とIIの混合後反応混合液が １５分から２４時間進行する請求項１記載の方法。 ２２、反応が１５分から４時間進行する請 求項２１記載の方法。