KR860000671B1 - 퀴놀린 카르복실산의 피페라지닐 유도체의 제조 방법 - Google Patents

퀴놀린 카르복실산의 피페라지닐 유도체의 제조 방법 Download PDF

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Description

퀴놀린 카르복실산의 피페라지닐 유도체의 제조 방법
본 발명은 다음 일반 구조식(Ⅰ)로 나타내는 퀴놀린 카르복실산 유도체의 개선된 제조 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
위 식에서, R1은 수소 또는 C1-C5저급 알킬기이고, R2는 수소, 메틸기 또는 에틸기이며, R3은 수소 또는 에틸기이다.
상기 구조식(Ⅰ)의 화합물은 그람 양성균 및 그람 음성균에 대하여 다같이 항균작용이 우수한 화학 요법제로 잘 알려진 화합물이다.
이 화합물은 현재까지 여러 가지 문헌과 특허 명세서에서 그 제조 방법이 제안된 바 있다. 예를들면, 이리꾸라의 1979년 3월 27일자 미합중국 특허 제4, 146, 719호와 영국 특허 명세서 제2, 030, 562호에서는 다음 구조식(Ⅱ)의 1-알킬-6-플루오로-7-클로로-1, 4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산,
Figure kpo00002
을 실온 내지 200℃의 밀폐 용기 내에서 피페라진과 반응시키는 방법이 기재되어 있다. 그러나 이 방법은 반응조건이 엄격하고 순도가 저조하여 상업적인 이용가치가 적은 방법으로 판명되고 있다.
일본국 공개 특허공고(소) 57-62259호에는 의 1-알킬-6-플루오로-7-클로로-1, 4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산의 에스테르와 피페라진을 피리딘 존재하에 반응시키는 방법이 기재되어 있으나, 이 방법은 장시간이 소요되는 등의 결점이 있다.
본 발명자들은 전술한 선행 기술들에서 발5견되는 제반 결점들을 해결함과 동시에 높은 수율과 높은 순도로 목적화합물(Ⅰ)을 제조하기 위한 방법을 장시간 연구한 결과 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
본 발명의 목적은 간편한 방법으로 수율과 순도를 현저하게 높일 수 있는 개선된 1-알킬-6-플루오로-7-(1-피페라지닐)-4-옥소-1, 4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산알킬에스테르의 제조방법을 제공하고자 함에 있다.
본 발명의 이러한 목적은 다음 일반 구조식(Ⅱ)의 퀴놀린 유도체와 다음 구조식(Ⅲ)의 피페라진 유도체를 촉매량의 요오드화나트륨 존재하에 반응시키는 것을 특징으로하는 본 발명의 방법에 의해서 달성될 수 있다.
본 발명에 있어서, 출발 물질로 사용되는 일반 구조식(Ⅱ)의 퀴놀린 유도체는 일본국 공개특허 공고(소) 55-33, 453호 및 외화학지〔J. Med. Chem. 23, 1358(1980)〕에 기재되어 있는 방법에 따라 용이하게 제조될 수 있다.
본 발명의 방법의 개략적인 반응 경로는 다음과 같이 나타낼 수 있다.
Figure kpo00003
위 각 식에서, R1, R2및 R3은 앞에서 정의한 바와 같다.
전술한 본 발명의 방법에 있어서, 촉매, 즉 요오드화나트륨의 수율 및 순도 증대 효과는, 요오드 이온이 먼저 출발물질(Ⅱ)의 제7위치(염소기가 결합된 위치)에 마이클 형태의 반응 메카니즘에 따라 부가 반응을 일으키면서 중간체인 다음 구조식(Ⅳ)의 알킬-5-플루오로-7-요오드-4-옥소-1, 4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 유도체를 생성하는데 기인하는 것으로 믿어진다. 그 반응 메카니즘은 다음과 같이 표시될 수 있다.
Figure kpo00004
위 각 식에서, R1, R2및 R3은 앞에서 정의한 바와 같다.
제7위치가 염소기에서 요오드기로 치환된 구조식(Ⅳ)의 화합물은 출발 물질인 구조식(Ⅱ)의 화합물보다 제7 위치가 더 활성화되어 있음을 나타내는 것이므로, 피페라진 유도체(Ⅲ)이 반응할 경우 훨씬 용이하게 치환 반응이 일어날 수 있어 낮은 온도에서도 반응이 진행되므로, 구조식(Ⅰ)의 화합물의 순도와 수율이 향상될 수 있는 것이다.
요오드화나트륨의 첨가량은 출발물질(Ⅱ)에 대하여 등몰량 또는 부족량을 사용할 수 있으나, 그 사용량의 증가에 따라 목적 생성물(Ⅰ)의 색깔이 나타나게 되므로, 5-10%의 촉매량이 가장 효과적이다. 이 결과, 종전의 방법에 비하여 10-15%의 수율 증대 효과를 얻을 수 있다. 더 나아가, 본 발명 방법에서는 보다 온화한 조건에서 보다 단시간 내에 반응이 완결되므로, 높은 순도의 목적 화합물을 얻을 수 있는 효과가 있다.
상기 반응의 진행에는 피리딘, α-피콜린, 트리에틸아민 등과 같은 유기 염기를 사용함으로써 촉진시킬 수도 있는데, 피리딘이 바람직하다. 이 반응은 70-120℃, 바람직하게는 80-110℃의 온도에서 3-6시간 진행된다. 반응물질(Ⅲ)은 출발물질(Ⅱ)에 대하여 2-5몰량으로 사용하는 것이 효율적이다.
이하, 본 발명을 실시예로서 상술하겠다. 그러나 본 발명이 이들 실시예에만 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1]
1-에틸-6-플루오로-7-클로로-4-옥소-1, 4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산에틸에스테르(4.06g, 15밀리몰)와 피페라진(5.16g, 60밀리몰)을 피리딘(10ml)에 용해시키고, 이 결과 생성된 혼합물에 요오드화나트륨(0.12g)을 가하였다. 이 혼합물을 80-85℃에서 3시간 동안 반응시켰다. 냉각시킨 다음에, 감압증류로 피리딘을 제거하였다. 잔사를 디클로로메탄(30ml)에 녹인 다음 물로 3회 세척하였다. 무수 황산 마그네슘으로 건조한 다음 감암증류하여 잔류용매를 제거하였다. 톨루엔(20ml)으로 재결정하여 1-에틸-6-플루오로-7-(1-피페라지닐)-4-옥소-1, 4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산에틸에스테르 4.84g을 얻었다.
수율 : 93%, 융점 : 177-179℃.
IR(KBr, cm-1) : 3320, 1725 및 1625.
NMR(DCCl, δ) : 1.3-1.6 (m, 6H, CH3CH2), 4.0-3.3(m, 8H, 피페라진 CH2), 6.0-6.8(d, 1H, J=12.5Hz, C8-H), 7.8-8.0 (d, 1H, J=12.5Hz, C5-H), 8.3(s, 1H, C2-H).
[실시예 2]
1-에틸-6-플루오로-7-클로로-4-옥소-1, 4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산에틸에스테르(4.25g, 15밀리몰), 피페라진(5.16g, 60밀리몰)을 피리딘(10ml) 및 요오드화나트륨(0.12g)으로 이루어진 혼합액을 80-85℃에서 3시간동안 반응시킨 다음 실온으로 냉각하고, 이어서 실시예 1과 동일한 방법으로 처리하였다. 디클로로메탄과 메탄올 혼합액으로 재결정하여, 1-에틸-6-플루오로-7-(1-피페라지닐)-4-옥소-1, 4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산데틸에스테르 5.5g을 얻었다.
수율 : 91.7%, 융점 : 178-180℃.
IR(KBr, cm-1) : 1715. 및 1635.
NMR(DCCl, δ) : 1.5(t, 3H, CH3CH2-), 2.1(s, 1H, -NH), 2.9-3.4(m, 8H, 피페라진 -CH2-), 3.9(s, 3H, -OCH3), 4.2(q, 2H, CH3CH2-), 6.7(d, 1H, j=12.5Hz, C8-H), 7.9(d, 1H, J=12.5Hz, C5-H), 8.4(s, 1H, C2-H).
[실시예 3]
1-에틸-6-플루오로-7-클로로-4-옥소-1, 4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산(4.04g, 15밀리몰)과 피페라진(5.16g, 60밀리몰)을 피리딘(10ml)에 용해시킨 용액에 요오드화나트륨(0.12g)을 가하였다. 이 반응혼합물을 80-90℃로 유지시키면서 3시간동안 반응시켰다. 실온으로 냉각한 후에 감압하에서 피리딘을 제거하고, 잔사를 물(20ml) 및 2N-NaOH(20ml)에 용해시켰다. 35℃에서 20% 초산을 사용하여 pH를 6.9-7.0으로 조정하고, 빙냉하에서 30분간 교반하였다. 여과 후 아세톤으로 세척하여 건조시킨 결과, 1-에틸-6-플루오로-7-(1-피페라지닐)-4-옥소-1, 4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산메틸에스테르 4.1g을 얻었다.
수율 : 85.7%, 융점 : 222-223℃.
IR(KBr, cm-1) : 3320, 1730 및 1620.
NMR(DCCl, δ) : 1.78(t, 3H, CH3CH2-), 3.7-4.10(m, 10H, 피페라진-CH2-), 8.35 (d, 1H, J=12.5Hz, C2-H), 9.32(s, 1H, C2-H).
[실시예 4]
1-에틸-6-플루오로-7-클로로-4-옥소-1, 4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산(4.04g, 15밀리몰)과 1-메틸피페라진(6.0g, 60밀리몰)을 피리딘(20ml)에 용해시킨 용액에 요오드화 나트륨(0.12g)을 가하였다.
이 혼합물을 80-90℃에서 4시간 반응시켰다. 이 반응 혼합물을 실시예 3과 동일한 방법으로 처리하여, 1-에틸-6-플루오로-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-4-옥소-1, 4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 4.17g을 얻었다.
수율 : 83.4%, 융점 : 268-270℃.

Claims (3)

  1. 다음 일반 구조식(Ⅱ)의 화합물을 다음 일반 구조식(Ⅲ)의 화합물과 요오드화나트륨 존재하에 반응시키는 것이 특징인 다음 일반 구조식(Ⅰ)의 퀴놀린 카르복실산 피페라지닐 유도체의 제조방법.
    Figure kpo00005
    위 각 식에서, R1은 수소 또는 C1-C5저급 알킬기이고, R2는 수소, 메틸기 또는 에틸기이며, R3은 수소 또는 에틸기이다.
  2. 제1항에 있어서, 요오드화나트륨의 촉매량이 5-10%인 것이 특징인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 반응이 70-120℃에서 3-6시간 진행되는 것이 특징인 방법.
KR1019840001588A 1984-03-27 1984-03-27 퀴놀린 카르복실산의 피페라지닐 유도체의 제조 방법 KR860000671B1 (ko)

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