KR100415858B1 - 17베타-(엔-3차-부틸카바모일)-3-온 스테로이드 화합물의제조방법 - Google Patents

17베타-(엔-3차-부틸카바모일)-3-온 스테로이드 화합물의제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 양성 전립선비대증 및 남성형 탈모증의 치료제인 피나스테라이드의 중간체로 사용되는 하기 화학식 1의 17β-(N-tert-부틸카바모일)-3-온 스테로이드 화합물의 제조방법에 관한 것으로, 유기용매 중에서 염기의 존재 하에 17β-카복시-3-온 스테로이드 화합물을 피발로일 할로겐화물과 반응시켜 피발로일 산 무수물을 제조한 다음, 이를 t-부틸아민과 반응시키는 본 발명의 방법에 의하면, 기존의 방법에 비해 훨씬 온화한 조건 하에서 목적하는 피나스테라이드 중간체를 고순도 및 고수율로 용이하게 제조할 수 있다.
상기 식에서,
X는 CH2, CH, NH 또는 N을 나타내고,

Description

17베타-(엔-3차-부틸카바모일)-3-온 스테로이드 화합물의 제조방법{PROCESS FOR THE PREPARATION OF 17β-(N-TERT-BUTYLCARBAMOYL)-3-ONE STEROID COMPOUND}
본 발명은 양성 전립선비대증 및 남성형 탈모증의 치료제인 피나스테라이드의 중간체로 사용되는 17β-(N-tert-부틸카바모일)-3-온 스테로이드 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
피나스테라이드는 안드로스텐을 기본골격으로 하는 하기 화학식 2의 4-아자 스테로이드 화합물(17β-(N-tert-부틸카바모일)-5α-4-아자-안드로스트-1-엔-3-온)로서, 양성 전립선비대증 및 남성형 탈모증에 대하여 탁월한 치료효능을 나타내는 약제이다.
전립선비대증 및 남성형 탈모는 과량의 5α-디히드로테스토스테론(DHT)이 안드로젠 수용체와 결합함으로써 발현이 된다. 이 5α-디히드로테스토스테론은 테스토스테론으로부터 얻어지는데, 이때 테스토스테론 5α-환원효소(reductase)가 테스토스테론을 5α-디히드로테스토스테론으로 전환시키는 단계에 직접 관여를 한다. 피나스테라이드는 테스토스테론 5α-환원효소의 저해제로서, 혈장과 세포내에서 테스토스테론이 5α-디히드로테스토스테론으로 전환되는 것을 억제함으로써 DHT 농도를 현저히 떨어뜨려 전립선을 원상태로 급속히 회복시키거나 모발을 증가시켜 주게 된다. 이 약제는 효능 뿐만이 아니라 내약성이 아주 훌륭하고 부작용도 대부분 가볍고 일시적이며, 더욱이 미국 FDA가 지금까지 승인한 두 개의 탈모 치료제 가운데 경구용으로는 유일한 제품이라는 장점도 가지고 있다.
피나스테라이드는 3-옥소-4-안드로스텐-17β-카복실산 또는 3-옥소-4-아자-5α-안드로스탄-17β-카복실산을 출발물질로 하여 17β-위치의 카복시기를 t-부틸카바모일로 전환시키거나 1,2-위치를 탈수소화시키는 방법들을 통하여 제조할 수 있는데, 특히 17β-위치의 카복시기를 t-부틸카바모일로 전환시키는 반응이 전자적으로나 입체적으로 어려워, 이를 해결하기 위한 다양한 방법들이 개시되어 있다.
17β-위치에 t-부틸카바모일을 도입하는 방법이 제시되어 있는 문헌으로서, 예를 들면 미국 특허 제 4,760,071 호는 17β-카복시기를 피리딜티오 에스테르로 전환시킨 후 t-부틸아민과 반응시켜 17β-t-부틸카바모일 화합물을 제조하는 방법을 개시하고 있는데, 이 방법은 피리딜티오 에스테르의 제조에 사용되는 2,2'-피리딜 디설파이드가 고가의 시약이어서 제조원가에 상당한 부담을 주며, 피리딜티오 에스테르 화합물을 분리하여 수득한 다음에 t-부틸아민과 반응시켜야 하는 등 공정이 번거롭고 비효율적이라는 단점을 갖는다.
또한, 미국 특허 제 5,670,643 호에는 17β-카복시기를 산 염화물로 전환시킨 후 t-부틸아민과 반응시켜 17β-t-부틸카바모일을 도입하는 방법이 개시되어 있는데, 이 방법은 중간체인 산 염화물을 분리하지 않고 바로 다음 반응을 진행한다는 장점은 있으나, 맹독성인 티오닐 클로라이드를 사용하므로 취급이 어렵고 환경을 오염시킨다는 문제점을 갖는다.
한편, 미국 특허 제 5,468,860 호, 제 5,652,365호 및 유럽 특허 제 599,376 호에는 유기 마그네슘 할라이드와 t-부틸아민을 반응시켜 t-부틸아미노마그네슘 할라이드를 만든 다음, 이를 17β-카보알콕시 화합물과 반응시킴으로써 17β-t-부틸카바모일을 제조하는 방법이 개시되어 있는데, 이 방법은 수분에 극히 민감한 유기마그네슘 할라이드를 사용하므로 무수 조건에서 반응시켜야 하고 그에 따라 대량 생산이 불가능하다는 문제점이 있다.
또한, 국제 특허출원 제PCT/ESOO/0239호에는 리튬 t-부틸아마이드를 17β-카보알콕시 화합물과 반응시켜 17β-t-부틸카바모일을 제조하는 방법이 개시되어 있는데, 이 방법은 반응시약으로 사용되는 리튬 t-부틸아마이드가 인화성이 좋아 까다로운 조건 하에서 직접 합성하고 취급시에도 각별한 주의가 요구된다는 문제점이 있다.
또한, 유럽 특허 제 271,200 호에는 17β-카복시기를 히드록시벤조티아졸릴 에스테르 또는 이미다졸라이드로 전환시킨 후, t- 부틸아민과 반응시켜 17β-t-부틸카바모일을 도입하는 방법이 개시되어 있는데, 이 방법은, 히드록시 벤조티아졸릴 에스테르의 경우 아실화 반응 후 떨어져 나온 히드록시 벤조티아졸을 반응액으로부터 제거하기가 용이하지 않아 결과적으로 수득한 목적산물의 순도가 떨어지며, 이미다졸라이드의 경우 활성화 형태인 이미다졸라이드가 수분에 용이하게 분해되므로 반응 용매나 반응 환경이 수분이 철저하게 배제된 상태에서 반응을 진행하여야만 되는 문제점이 있다.
이상에서 살펴본 바와 같이, 이제까지 알려진 피나스테라이드 제조방법은 고가이거나 맹독성의 시약을 사용함으로써 제조원가에 부담을 주거나 환경을 오염시키는 문제점이 있으며, 특히 부생성물의 제거가 용이하지 않아 목적산물의 순도가 떨어지거나, 수분에 용이하게 분해되는 시약 또는 활성 유도체를 사용함으로써 대량생산이 어렵다는 문제점을 갖는다.
따라서, 본 발명의 목적은 피나스테라이드의 제조시 중간체로 사용되는17β-N-tert-부틸카바모일-3-온 스테로이드 화합물을 온화한 조건 하에서 고순도 및 고수율로 용이하게 제조할 수 있는 개선된 방법을 제공하는 것이다.
상기 목적에 따라 본 발명에서는, 유기용매 중에서 염기의 존재 하에 하기 화학식 3의 17β-카복시-3-온 스테로이드 화합물을 하기 화학식 4의 피발로일 할로겐화물과 반응시켜 하기 화학식 5의 피발로일 산 무수물을 제조한 다음, 이를 t-부틸아민과 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 1의 17β-N-tert-부틸카바모일-3-온 스테로이드 화합물의 제조방법을 제공한다:
화학식 1
화학식 3
화학식 4
화학식 5
상기 식에서,
X는 CH2, CH, NH 또는 N을 나타내고,
은 단일결합 또는 이중결합을 나타내며,
Y는 Cl, Br 또는 I를 나타낸다.
이하 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명의 방법에 사용되는 화학식 3의 17β-카복시-3-온 스테로이드 화합물은 공지된 문헌인 의약화학 저널[J. Med. Chem., 1986년, 29권, 2298페이지] 또는 미국 특허 제 4,760,071 호 등에 기재된 방법에 따라 통하여 용이하게 제조할 수 있다.
본 발명의 방법에서 사용되는 화학식 4의 피발로일 할로겐화물 또한 통상적인 방법(문헌[Beil.,2, 320] 참조)에 의해 제조하거나 상업적으로 용이하게 구입할 수 있으며, 사용량은 화학식 3의 17β-카복시-3-온 스테로이드 화합물 1.0 당량에 대하여 1.0 내지 2.0 당량, 바람직하게는 1.1 내지 1.3 당량 범위이다.
상기 반응에 사용되는 유기용매로는 통상적인 것을 사용할 수 있으며, 염기로는 아닐린, 트리에틸아민, n-트리부틸아민, t-부틸아민, N,N-디메틸아닐린, 피리딘, N,N-디메틸아미노피리딘, 벤질아민, 사이클로헥실아민 및 디사이클로헥실아민 등을 사용할 수 있으며, 이들 중 트리에틸아민이 바람직하다. 염기의 사용량은, 화학식 3의 17β-카복시-3-온 스테로이드 화합물 1.0 당량에 대하여 0.5 내지 3.0 당량, 바람직하게는 0.7 내지 1.2 당량 범위이다.
상기 화학식 3 및 4의 화합물의 반응에 의해 생성되는 활성 유도체인 화학식 5의 피발로일 산 무수물은 반응 혼합액으로부터 따로 분리하지 않고 반응 혼합액 상태로 t-부틸아민과 반응시킬 수 있으며, 특히 수분에 민감하지 않으므로 반응용매나 시약을 별도로 건조하거나 증류하지 않고 그대로 사용하여도 무방하다.
또한, t-부틸아민의 사용량은 화학식 3의 17β-카복시-3-온 스테로이드 화합물 1.0 당량에 대하여 1.0 내지 4.0 당량, 바람직하게는 1.5 내지 2.5 당량 범위이다.
본 발명의 방법에 있어서, 반응온도는 -10 내지 30℃, 특히 -5 내지 20℃가 바람직하며, 반응 완결에 소요되는 시간은 반응온도, 염기의 종류 및 염기의 사용량에 따라 변할 수 있으나, 대략 3 내지 6 시간이면 충분하다.
본 발명의 방법은 화학식 3의 17β-카복시-3-온 스테로이드 화합물을 화학식4의 피발로일 할로겐화물과 반응시켜 17β-카복시기를 보다 활성화된 형태인 화학식 5의 피발로일 산 무수물로 전환시킴으로써 t-부틸카바모일을 보다 용이하게 도입할 수 있다는데 가장 큰 특징이 있는 것으로서, 특히 이 활성 중간체를 분리하지 않고 곧바로 반응 혼합액 상태로 다음 반응을 진행하므로 이를 따로 분리하는 번거로운, 비효율적인 작업을 거치지 않아도 되는 등 제조공정이 간단하고, 또한 활성 유도체에서 유리된 피발로인 산이 후처리 과정에서 용이하게 제거되어 목적하는 t-부틸카바모일 화합물, 즉 피나스테라이드 중간체를 98% 이상의 고순도로 수득할 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예에 의거하여 보다 상세하게 설명하고자 하나, 이는 본 발명의 구성 및 작용의 이해를 돕기 위한 것일 뿐이며 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 17β-(N-tert-부틸카바모일)-안드로스트-4-엔-3-온 의 제조
염화메틸렌 50ml에 안드로스트-4-엔-3-온-17β-카복실산(화합물 3) 3.16g(10밀리몰)을 가하고 트리에틸아민 1.0ml를 가하여 용해시킨 다음, 피발로일 클로리드(화합물 4) 1.45g(12밀리몰)을 0℃ 내외를 유지하며 서서히 적가하였다. 반응혼합물을 5 내지 10℃에서 1시간 동안 교반시킨 다음, t-부틸아민 1.46g(20밀리몰)을 서서히 적가하고 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 0℃로 냉각하고 1N-염산 50ml를 서서히 가한 후 유기층을 분리하여 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 건조액을 여과하고 감압 하에서 용매를 제거한 다음, 칼럼 크로마토그래피(column chromatography)하여 미백색의 목적 화합물 3.45g(수율: 93%)을 수득하였다.
H-NMR(δ, CDCl3): 0.62(3H,s,18-CH3), 0.91(3H,s,19-CH3), 1.20∼1.27(4H,m,환-CH), 1.25(9H,3,t-Bu), 1.29∼2.11(10H,m,환-CH), 2.43∼2.48(2H,m,2-CH2), 5.13(1H,bs,-NH), 5.74(1H,s,4-CH)
실시예 2: 17β-(N-tert-부틸카바모일)-4-아자-안드로스트-5-엔-3-온의 제조
4-아자-안드로스트-5-엔-3-온-17β-카복실산(화합물 3) 3.17g(10밀리몰) 및 트리에틸아민 1.0ml를 실온에서 테트라히드로퓨란 60ml에 용해시킨 다음, 0℃ 내외로 온도를 낮추고 피발로일 클로리드(화합물 4) 1.45g(12밀리몰)을 서서히 적가하였다. 반응혼합물을 5 내지 10℃에서 2시간 동안 교반시킨 다음, t-부틸아민 1.46g(20밀리몰)을 서서히 적가하고 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 0℃로 냉각하고 1N-염산 50ml를 서서히 가한 후 유기층을 분리하여 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 건조액을 여과하고 감압 하에서 용매를 제거한 다음,칼럼 크로마토그래피하여 미백색의 목적 화합물 3.38g(수율: 91%)을 수득하였다.
H-NMR(δ, CDCl3): 0.69(3H,s,18-CH3), 0.86(3H,s,19-CH3), 1.05∼1.27(4H,m,환-CH), 1.29(9H,3,t-Bu), 1.32∼2.15(10H,m,환-CH), 2.51∼2.55(2H,m,2-CH2), 4.81(1H,s,6-CH), 5.19(1H,bs,-NH), 5.87(1H,bs,-NH)
실시예 3: 17β-(N-tert-부틸카바모일)-4-아자-5α-안드로스탄-3-온의 제조
테트라히드로퓨란 30ml에 5α-안드로스탄-3-온-4-아자-17β-카복실산(화합물 3) 1.60g(5밀리몰) 및 트리에틸아민 0.5ml를 혼합하고 용해시킨 다음, 피발로일 클로리드(화합물 4) 0.73g(6밀리몰)을 0℃에서 서서히 적가하였다. 반응혼합물을 10℃ 이하를 유지하면서 1시간 동안 교반시킨 다음, t-부틸아민 0.74g(10밀리몰)을 서서히 적가하고 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 0℃로 냉각하고 1N-염산 50ml를 서서히 가한 후 유기층을 분리하여 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 건조액을 여과하고 감압 하에서 용매를 제거한 다음, 칼럼 크로마토그래피하고 에틸아세테이트에서 재결정하여 미백색의 목적 화합물 1.63g(수율: 88%)을 수득하였다.
융점(mp): 273∼275℃
H-NMR(δ, CDCl3): 0.71(3H,s,18-CH3), 0.92(3H,s,19-CH3), 1.05∼1.27(4H,m,환-CH), 1.25(9H,3,t-Bu), 1.30∼2.10(10H,m,환-CH), 2.47∼2.51(2H,m,2-CH2), 3.35(1H,dd,5α-CH), 5.38(1H,bs,-NH), 5.89(1H,bs,-NH)
참조예 : 17β-(N-tert-부틸카바모일)-5α-4-아자-안드로스트-1-엔-3-온 (피나스테라이드)의 제조
상기 실시예 3에서 제조된 17β-(N-tert-부틸카바모일)-4-아자-5α-안드로스탄-3-온 3.74g(10밀리몰) 및 벤젠셀레닌 무수물 5.04g(14밀리몰)을 클로로벤젠 100ml에 현탁시키고, 딘-스탁(Dean-stark) 장치하에서 3시간 동안 환류시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하고 생성된 암갈색 잔사를 염화메틸렌 100ml에 희석시킨 다음, 포화 중조 50ml 및 포화 염수 50ml로 세척하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조하고 여과하여 용매를 제거한 다음, 칼럼 크로마토그래피하여 소망 유분을 분리한 후 염화메틸렌/에틸아세테이트 중에서 재결정하여 백색 결정상의 목적 화합물 2.83g(수율: 76%)을 수득하였다.
융점(mp): 256∼258℃
H-NMR(δ, CDCl3): 0.73(3H,s,18-CH3), 0.99(3H,s,19-CH3), 1.05∼1.27(4H,m,환-CH), 1.27(9H,3,t-Bu), 1.30∼2.10(10H,m,환-CH), 3.33(1H,dd,5α-CH), 5.31(1H,bs,-NH), 5.82(1H,dd,2-CH), 5.93(1H,bs,-NH), 6.81(1H,dd,1-CH)
본 발명의 방법에 의하면, 반응 중 생성되는 활성 중간체를 반응 혼합액으로부터 분리하지 않고 바로 다음 반응에 사용할 수 있고, 저렴하고 무독성인 반응 시약을 사용하며, 반응 중 생성된 유리된 피발로일 산이 목적 산물로부터 용이하게 제거되는 등, 기존의 방법에 비해 훨씬 온화한 조건 하에서 고순도 및 고수율로 목적하는 피나스테라이드 중간체를 용이하게 제조할 수 있다.

Claims (6)

  1. 유기용매 중에서 염기의 존재 하에 하기 화학식 3의 17β-카복시-3-온 스테로이드 화합물을 하기 화학식 4의 피발로일 할로겐화물과 반응시켜 하기 화학식 5의 피발로일 산 무수물을 제조한 다음, 이를 t-부틸아민과 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 1의 17β-N-tert-부틸카바모일-3-온 스테로이드 화합물의 제조방법:
    화학식 1
    화학식 3
    화학식 4
    화학식 5
    상기 식에서,
    X는 CH2, CH, NH 또는 N을 나타내고,
    은 단일결합 또는 이중결합을 나타내며,
    Y는 Cl, Br 또는 I를 나타낸다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    화학식 5의 피발로일 산 무수물을 분리하지 않고 반응 혼합액 상태로 바로 t-부틸아민과 반응시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 1 항에 있어서,
    화학식 4의 피발로일 할로겐화물을 화학식 3의 화합물 1.0 당량에 대하여 1.0 내지 2.0 당량으로 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 1 항에 있어서,
    t-부틸아민을 화학식 3의 화합물 1.0 당량에 대하여 1.0 내지 4.0 당량으로 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 1 항에 있어서,
    염기가 아닐린, 트리에틸아민, n-트리부틸아민, t-부틸아민, N,N-디메틸아닐린, 피리딘, N,N-디메틸아미노피리딘, 벤질아민, 사이클로헥실아민 또는 디사이클로헥실아민인 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 1 항 또는 제 5 항에 있어서,
    염기를 화학식 3의 화합물 1.0 당량에 대하여 0.5 내지 3.0 당량으로 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
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