JP4308824B2 - 高純度１−アンドロステン誘導体の製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、高純度１−アンドロステン誘導体の製造方法に関する。

周知のように、１−アンドロステン誘導体はアンドロスタンの１番及び２番位置の炭素間に二重結合を有する化合物であって、このような化学構造を有する代表的な薬剤はフィナステリド及びデュタステリドを含む。

アンドロステンの基本骨格を有する下記式(II)の化合物であるフィナステリド(１７β−(Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル)−５α−４−アザ−アンドロスト−１−エン−３−オン)は、陽性前立腺肥大症及び男性型脱毛症の治療に有効であると知られている。

前立腺肥大症及び男性型脱毛症は、テストステロンから誘導された過量の５α−ジヒドロテストステロン(ＤＨＴ)がアンドロゼン受容体と結合することによって引き起こされる。前記テストステロンのＤＨＴへの転換はテストステロン５α−還元酵素によって行われるが、これはフィナステリドによって阻害される。このようなフィナステリドのテストステロン５α−還元酵素の阻害は、血漿及び細胞中のＤＨＴ濃度を減少させ、前立腺の回復を促進し、毛髪の成長を増加させる。フィナステリドは前立腺肥大症及び男性型脱毛症に対する効能だけではなく、耐薬品性に優れ、副作用も軽くて一時的である。フィナステリドは米国ＦＤＡが現在まで承認した二つの毛髪−成長薬剤のうち唯一の経口投与用製品である。

フィナステリドの製造方法は、米国特許第４，７６０，０７１号及び韓国特許公告第１９９０−０００１２０６号に開示されている。下記反応式１に示すように、式(III)の３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスタン−１７β−カルボン酸の１７β位のカルボキシル基を２，２’−ピリジルジスルフィドを用いて式(IV)のピリジルチオエステル基に転換する。次いで、式(IV)の化合物をｔｅｒｔ−ブチルアミンと反応させて式(V)の１７β−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル化合物を得た後、ベンゼンセレン酸無水物を用いて１番及び２番位置の炭素間に二重結合を導入して式(II)のフィナステリドを製造する。

この方法は、脱水素反応を一段階で行う点で有利である。しかし、前記方法は２，２’−ピリジルジスルフィド及びベンゼンセレン酸無水物のような高価の試薬の使用による高生産費用、及び副産物の生成による７５〜８０％程度の低純度という問題点を有する。また、カラムクロマトグラフィー及び再結晶のような精製段階を経ても製造されたフィナステリドの純度を改善することは難しい。

ヨーロッパ特許第２９８，６５２号、米国特許第５，０８４，５７４号、米国特許第５，１１６，９８３号及び韓国特許公告第１９９６−００１５０３８号には、ビストリメチルシリルトリフルオロアセトアミド(ＢＳＴＦＡ)を用いて前記式(III)の化合物の３−オキソ基をシリル化した後、酸化剤として２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン(ＤＤＱ)を用いて１番及び２番位置の炭素間に二重結合を導入することを含む、フィナステリドの製造方法が開示されている。

しかし、この方法は高価の試薬を用いるだけではなく、水分に敏感なＢＳＴＦＡの使用のため窒素気流下で無水溶媒を使わなければならないという問題点があり、また、高い沸点を有する溶媒、即ち、１，４−ジオキサン中で２０時間の還流条件下で酸化剤としてキノンを用いることによって過量の不純物が生成されるという問題点がある。また、生成物の精製過程で相当量の損失が生ずるので、大量生産にも不適合である。

米国特許第５，０９１，５３４号、ヨーロッパ特許第４２８，３６６号及びヨーロッパ特許第４７３，２２５号には前記式(III)の化合物を塩基の存在下でシリル化させ、前記化合物の２位置にヨウ素及び臭素のようなハロゲンを導入した後、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデック−７−エン(ＤＢＵ)及び１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン(ＤＢＮ)のような強塩基を用いて１番及び２番位置の炭素間に二重結合を導入することを含む、フィナステリドの製造方法が開示されている。

しかし、この方法も強塩基を含む反応溶液の高いｐＨ中で反応物及び生成物が分解する傾向があるため純度が低く(約８０％)、数回の精製段階を経るにつれ収率が低くなるという問題がある(約３０％)。

スルフィナート中間体を通じて３−オキソ−４−アザステロイド化合物を脱水素化させる方法が文献［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，２７(１２)：１６９０(１９８４)］に開示されている。まず、下記反応式２に示すように、式(VI)の化合物をジメチルスルフェートと反応させて保護されたアミドを有する式(VII)の化合物を製造する。その後、式(VII)の化合物をリチウムジイソプロピルアミド(ＬＤＡ)のような強塩基の存在下で−７８℃でジフェニルジスルフィドと反応させて２位置にフェニルスルフィド基を有する式(VIII)の化合物を製造した後、強酸の存在下で式(VIII)の化合物のアミド基を脱保護して式(ＩＸ)の化合物を製造する。最後に、酸化剤を用いて式(X)の化合物を製造し、式(X)の化合物をトルエン中で加熱還流して式(XI)の化合物を製造する。

しかし、この方法はアミド基を保護してから保護基を除去するという不必要な段階を含む、全５段階の複雑な工程からなり、引火性のジイソプロピルアミドを用いる。また、極低温、即ち、−７８℃で反応が行われるので、産業的規模で行うには不適合である。

上述のように、従来のフィナステリドの製法は水分に敏感であるか高い生産費を要し、または毒性試薬を用いるか、極限の反応条件を要求し、複雑な多数の工程を含んでいるので、大量生産には不適合である。特に、大部分の従来方法においてフィナステリドは最終段階で厳しい条件または強塩基の存在下で製造されるので、過量の不純物が生成する。

フィナステリドの不純物については厳格な規定がある。例えば、ヨーロッパ薬典によれば、下記の不純物Ａ、Ｂ及びＣの含量はそれぞれ０．３％を超過してはならず、総不純物の含量は０．６％を超過してはならない。これと同様に、米国薬典によれば、不純物Ａ，Ｂ及びＣの含量はそれぞれ０．５％を超過してはならなく、総不純物の含量は１．０％を超過してはならない。

不純物Ａはフィナステリドの二重結合の飽和された構造を有し、不純物Ｂはフィナステリドの１７β位にｔｅｒｔ−ブチルアミノ基の代わりにメチルエステル基を有し、不純物Ｃは５番及び６番位置の炭素間に二重結合を追加的に有する。

また、前記不純物Ａ〜Ｃはフィナステリドと類似する構造を有するので、これらの不純物が過量含有されている場合、再結晶等の通常の方法を用いても容易に精製できない。特に、フィナステリドの再結晶を通じて不純物Ａの含量を０．３％以下にする場合は、収率の損失が不可避になって、結局最終段階の収率が３０〜４０％に過ぎなくなる。また、不純物Ａ及びＣはカラムクロマトグラフィーを用いても容易に除去されない。従って、フィナステリドを含む１−アンドロステン誘導体を高純度で製造する方法を開発する必要がある。
米国特許第４，７６０，０７１号 韓国特許公告第１９９０−０００１２０６号 ヨーロッパ特許第２９８，６５２号 米国特許第５，０８４，５７４号 米国特許第５，１１６，９８３号 韓国特許公告第１９９６−００１５０３８号 米国特許第５，０９１，５３４号 ヨーロッパ特許第４２８，３６６号 ヨーロッパ特許第４７３，２２５号 文献［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，２７(１２)：１６９０(１９８４)］

本発明の目的は、最終段階で強塩基を用いることなく、穏やかな条件下で高純度１−アンドロステン誘導体を製造する方法を提供することである。

本発明は、下記式(XII)の２−ヨード−アンドロスタン誘導体を酸化剤と反応させることを含む、下記式(I)の１−アンドロステン誘導体の製造方法を提供する：

式中、Ｒは−ＯＨ、−ＯＲ^１または−ＮＨＲ^２であり、Ｒ^１は直鎖または分岐状のＣ_１−５アルキル基であり、Ｒ^２は直鎖または分岐状のＣ_１−５アルキル基、又は２，５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル基である。

本発明の方法によれば、穏やかな条件下で目的とする１−アンドロステン誘導体を高純度及び高収率で製造できる。

本発明において、下記反応式３に示すように、式(XII)の２−ヨード−アンドロスタン誘導体を酸化剤と反応させることによって式(XII)の化合物のヨード基をヨードオキシ(ｉｏｄｏｘｙ)基に酸化させて式(I)の１−アンドロステン誘導体を製造するが、この際、ヨードオキシは反応中、下記のように容易に除去される。

本発明の簡単な方法によれば、穏やかな条件下で高純度及び高収率で１−アンドロステン誘導体を製造できる。

本発明で出発物質として用いる式(XII)の化合物は、ヨーロッパ特許第４７３，２２５号に開示された通常の方法、即ち、アンドロスタン化合物、例えば、式(XIII)の化合物を塩基の存在下でシリル化剤と反応させた後、ヨウ素と反応させて式(XII)の誘導体を製造する方法によって製造できる。

式中、Ｒは−ＯＨ、−ＯＲ^１または−ＮＨＲ^２であり、Ｒ^１は直鎖または分岐状のＣ_１−５アルキル基であり、Ｒ^２は直鎖または分岐状のＣ_１−５アルキル基、又は２，５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル基である。

本発明において、Ｒがｔｅｒｔ−ブチルアミノである式(XIII)の化合物に対応する式(XIIIａ)の化合物は、下記反応式４の方法によって製造される(韓国特許出願第２００３−２０６７１号)。

本発明で用いられる酸化剤はｍ−クロロ過安息香酸、過酢酸、トリフルオロ過酢酸、過マレイン酸、亜臭素酸ナトリウム、次亜塩素酸ナトリウム、過酸化水素、ヨードソメチルベンゼン及びヨードソベンゼンを含み；ｍ−クロロ過安息香酸が最も好ましい。

本発明の好ましい実施形態において、酸化剤は式(XII)の誘導体１．０当量に対して２．０〜６．０当量、好ましくは３．０〜４．０当量の範囲で用いる。

本発明において、酸化剤の全体使用量を反応初期に一度に加えるか、或いは全体使用量の１／２〜１／４ずつ分けて３０〜６０分間隔で加えることができる。

本発明で用いられる有機溶媒は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド及びジメチルスルホキシドからなる群から選ばれた少なくとも1つの溶媒を含み；テトラヒドロフランが最も好ましい。

本発明の方法は酸化剤のみを用いて反応を行うことができる。しかし、もし反応中に生成された遊離酸、即ち、酸化剤としてｍ−クロロ過安息香酸を用いた場合に生成されたｍ−クロロ安息香酸及びヨウ素酸が中和段階なしに反応混合物に残っている場合、反応溶液のｐＨが減少して反応物、生成物及び試薬が分解することによって目的としない副産物が生成される。一方、反応が５．５〜７．５範囲のｐＨで行われば、実質的にほとんど副産物が発生することなく反応が完結される。

本発明による方法は０〜５０℃、望ましくは１５〜３０℃の温度範囲で行われる。

たとえ本発明の反応を完結するのに掛かる時間は、反応温度または酸化剤の使用量によって異なるが、約８〜２４時間であれば十分である。

従って、本発明の簡単な方法によれば、穏やかな条件下で１−アンドロステン誘導体を高純度及び８０％以上の収率で製造できる。また、本発明の方法は反応段階数が少ないので大量生産に適合である。

以下、本発明を下記実施例によってより詳しく説明する。但し、下記実施例は本発明を例示するためのものであり、これらに限定されない。

［製造例１］：ベンゾチアゾリル３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスタン−１７β−チオカルボキシレートの製造
３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスタン−１７β−カルボン酸２００ｇとビスベンゾチアゾリルチオエステル(ｂｉｓ−ＢＴＳ)２５０ｇをメチレンクロリド３ｌに混合した後、３０分間室温で攪拌した。これにトリフェニルホスフィン１９７ｇを加えて３０分間攪拌した後、メチレンクロリド２００ｍｌで希釈したトリエチルアミン１０５ｍｌを３０分にわたって滴下し、混合物を室温で４時間攪拌した。生成した沈殿物を濾過し、メチレンクロリド及びジエチルエーテルで順次洗浄した後、４０℃でひと晩乾燥して微白色の固体状の標題化合物２８１ｇ(収率：９６％)を得た。

融点(ｍ．ｐ)：２４５〜２４７℃；^１Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，δ)；８．０２(ｄ，１Ｈ)，７．９１(ｄ，１Ｈ)，７．５０(ｍ，２Ｈ)，５．５４(ｂｒｓ，１Ｈ)，３．０６(ｄｄ，１Ｈ)，２．７６(ｔ，１Ｈ)，２．４５(ｍ，２Ｈ)，２．２６(ｍ，２Ｈ)，１．９(ｍ，２Ｈ)，１．７５(ｍ，２Ｈ)，１．６５(ｍ，１Ｈ)，１．５１〜１．３４(ｍ，７Ｈ)，１．２１(ｍ，１Ｈ)，１．１２(ｍ，１Ｈ)，０．９１(ｓ，３Ｈ)，０．８１(ｍ，１Ｈ)，０．７９(ｓ，３Ｈ)
［製造例２］：Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブチル)−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスタン−１７β−カルボッキサミド(式(XIIIａ)の化合物)の製造
製造例１で得たベンゾチアゾリル３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスタン−１７β−チオカルボシキレート２８１ｇをジメチルホルムアミド２．８ｌに加え、これにｔｅｒｔ−ブチルアミン３１５ｍｌを加えた後、混合物を５０℃で４時間攪拌した。生成物を約１０℃に冷却し、これに水５．６ｌを徐々に加えた後、室温で１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾過し、水及びイソプロピルエーテルで順次洗浄した後、４０℃でひと晩乾燥して、微白色の固体状の標題化合物２０６ｇ(収率：９２％)を得た。

融点(ｍ．ｐ)：２８０〜２８４℃；^１Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，δ)；５．６６(ｂｒｓ，１Ｈ)，５．０７(ｂｒｓ，１Ｈ)，３．０７(ｄｄ，１Ｈ)，２．４１，(ｍ，２Ｈ)，２．１２(ｍ，２Ｈ)，２．１０〜１．８０(ｍ，３Ｈ)，１．８〜１．５２(ｍ，４Ｈ)，１．５１〜１．４１(ｍ，４Ｈ)，１．３５(ｓ，９Ｈ)，１．３〜１．１８(ｍ，２Ｈ)，１．１５〜０．９２(ｍ，２Ｈ)，０．９１(ｓ，３Ｈ)，０．９０〜０．７０(ｍ，１Ｈ)，０．６９(ｓ，３Ｈ)
［製造例３］：Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブチル)−２−ヨード−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスタン−１７β−カルボッキサミド(Ｒがｔｅｒｔ−ブチルアミノである式(XII)の化合物)の製造
製造例２で得たＮ−(ｔｅｒｔ−ブチル)−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスタン−１７β−カルボッキサミド２０５ｇとテトラメチルエチレンジアミン２４８ｍｌをトルエン２ｌに加えて０℃に冷却した後、これにトリメチルクロロシラン１３８ｍｌを滴下して３０分間攪拌した。これにヨウ素２０８ｇを１／４ずつ分けて３０分間隔で２時間にわたって加えた後、混合物を２時間攪拌した。混合物に１０％のチオ硫酸ナトリウム溶液２ｌを滴下し、ひと晩攪拌した。生成した沈殿物を濾過し、水及びイソプロピルエーテルで順次洗浄した後、４０℃でひと晩乾燥して白色の固体状の標題化合物２５５ｇ(収率：９３％)を得た。

融点(ｍ．ｐ)：２１８〜２２０℃；^１Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，δ)；５．８２(ｂｒｓ，１Ｈ)，５．０６(ｂｒｓ，１Ｈ)，４．７５(ｄｄ，１Ｈ)，３．１５(ｄｄ，１Ｈ)，２．５６(ｄｄ，１Ｈ)，２．２０〜１．８８(ｍ，４Ｈ)，１．８０〜１．３６(ｍ，８Ｈ)，１．３４(ｓ，９Ｈ)，１．３２〜１．１２(ｍ，２Ｈ)，１．１０〜０．９０(ｍ，２Ｈ)，０．８８(ｓ，３Ｈ)，０．８５(ｍ，１Ｈ)，０．６７(ｓ，３Ｈ)
［実施例１］：Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブチル)−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロステン−１７β−カルボッキサミド(フィナステリド：式(II)の化合物)の製造
製造例３で得たＮ−(ｔｅｒｔ−ブチル)−２−ヨード−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスタン−１７β−カルボッキサミド２４４ｇをテトラヒドロフラン２．４ｌと飽和重炭酸ナトリウム水溶液１．４ｌの混合液に加えた。これにｍ−クロロ過安息香酸(含量：最大７５％)１１２ｇを１／４ずつ分けて１時間間隔で加えた後、この混合物をひと晩攪拌した。反応が完結した後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を用いて混合物のｐＨを約７に調整した後、混合物を１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾過して粗生成物をメチレンクロリド１．５ｌに溶解した後、１０％亜硫酸ナトリウム水溶液１．５ｌ(２回)及び水１．５ｌで順次洗浄した。分離したメチレンクロリド層を乾燥して濾過した後、溶媒を減圧蒸留した。残渣を酢酸イソプロピル４３５ｍｌで１時間加熱還流し、室温に冷却した後、濾過してエーテルで洗浄した。生成した沈殿を水２．２５ｌと酢酸２５０ｍｌの混合物に分散し、５０℃で２時間攪拌した後、室温に冷却して濾過し、水で洗浄した。その後、４０℃でひと晩乾燥して、白色の固体状の標題化合物１４８．６ｇ(収率：８２％)を得た。

融点(ｍ．ｐ．)：２５７〜２５９℃；純度：９９．８％(ＨＰＬＣ)；不純物Ａ：０．０７％、不純物Ｂ：０％、不純物Ｃ：０．０５％；
^１Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，^１Ｈ−ＮＭＲ ＣＤＣｌ_３)δ６．８２(ｄ，１Ｈ)，５．８１(ｄ，１Ｈ)，５．４９(ｂｒｓ，１Ｈ)，５．１０(ｂｒｓ，１Ｈ)，３．３４(ｄｄ，１Ｈ)，２．２１(ｔ，１Ｈ)，２．０１(ｍ，２Ｈ)，１．８０〜１．６０(ｍ，７Ｈ)，１．３４(ｓ，９Ｈ)，１．５０−１．２６(ｍ，５Ｈ)，１．０７−１．００(ｍ，３Ｈ)，０．９８(ｓ，３Ｈ)，０．７１(ｓ，３Ｈ)
［実施例２］：Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブチル)−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロステン−１７β−カルボッキサミド(フィナステリド：式(II)の化合物)の製造
製造例３で得たＮ−(ｔｅｒｔ−ブチル)−２−ヨード−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスタン−１７β−カルボッキサミド２４４ｇをテトラヒドロフラン２．０ｌと飽和重炭酸ナトリウム水溶液２．０ｌとの混合液に加えた。これにｍ−クロロ過安息香酸(含量：最大７５％)１４１ｇを１／３ずつ分けて１時間間隔で加えた後、この混合物をひと晩攪拌した。以後、前記実施例１と同様に行って白色の固体状の標題化合物１４５．２ｇ(収率：８０％)を得た。

純度：９９．７％(ＨＰＬＣ)；不純物Ａ：０．０９％、不純物Ｂ：０％、不純物Ｃ：０．０７％；融点及び^１Ｈ−ＮＭＲデータは前記実施例１と同一である。

［比較例１］：反応溶液のｐＨを５．５〜７．５に維持しないＮ−(ｔｅｒｔ−ブチル)−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロステン−１７β−カルボッキサミド(フィナステリド：式(II)の化合物)の製造
製造例３で得たＮ−(ｔｅｒｔ−ブチル)−２−ヨード−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスタン−１７β−カルボッキサミド２４４ｇをテトラヒドロフラン２．４ｌに溶解した。これにｍ−クロロ過安息香酸(含量：最大７５％)１４１ｇを１／３ずつ分けて１時間間隔で加えた後、薄膜クロマトグラフィ(ＴＬＣ)を用いて反応の進行をモニターした。反応溶液の色が徐々に濃い黒色になりｐＨは４以下に落ち、多量の目的としない不純物が生成した。反応が完結しないまま６時間後に終結させた。以後、前記実施例１と同様に行って黄色の固体状の粗標題化合物１３６．１ｇ(収率：７５％)を得た。

純度：５２．７％(ＨＰＬＣ)；不純物：反応しない製造例３の化合物＝４．６％、未確認化合物＝３９．２％、不純物Ａ＝２．８％、不純物Ｂ＝０％、不純物Ｃ＝０．６５％
［比較例２］：ヨーロッパ特許第４２８，３６６号及び第４７３，２２５号に開示された従来の方法によるＮ−(ｔｅｒｔ−ブチル)−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロステン−１７β−カルボッキサミド(フィナステリド：式(II)の化合物)の製造
カリウムｔ−ブトキシド８．０ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)２０ｍｌに分散させて−１０℃に冷却した後、ＤＭＦ１５ｍｌに溶解したＮ−(ｔ−ブチル)−２−ヨード−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスタン−１７β−カルボッキサミド３．５ｇを同一温度に維持しながら滴下した。混合物を１０分間激しく攪拌した後、反応温度を１０℃以下に維持しながら酢酸７．２ｍｌを滴下して反応を抑制した。この混合物を５分間攪拌した後、これに２０％塩水２００ｍｌを０℃で徐々に加えた。この溶液を０℃でひと晩攪拌し、濾過した後、洗浄して６０℃で真空乾燥した。この粗生成物(ＨＰＬＣ純度：７５％)を酢酸イソプロピル２０ｍｌで１時間加熱還流し、冷却した後、濾過してエーテルで洗浄した。生成した沈殿を水４５ｍｌと酢酸５ｍｌとの混合物に分散した後、５０℃で２時間攪拌し、室温に冷却し、濾過し、水で洗浄した。その後、沈殿物をひと晩４０℃で乾燥して白色の固体状の標題化合物０．９６ｇ(収率：３７％)を得た。

融点：２５６〜２５９℃；純度：９８．１％(ＨＰＬＣ)；不純物Ａ＝０．９％、不純物Ｂ＝０％、不純物Ｃ＝０．４５％；^１Ｈ−ＮＭＲデータは前記実施例１と同一である。

本発明は前記特定形態で説明したが、以下の特許請求の範囲で定義された発明の範囲から逸脱することなく、当業者によって多様な変形及び変更をなし得るものである。

Claims (5)

1. 下記式(XII)の２−ヨード−アンドロスタン誘導体を酸化剤とｐＨ５．５〜７．５の範囲で反応させることを含む、下記式(I)の１−アンドロステン誘導体の製造方法：
   

   

   式中、Ｒは−ＯＨ，−ＯＲ^１または−ＮＨＲ^２であり、Ｒ^１は直鎖または分岐状のＣ_１−５アルキル基であり、Ｒ^２は直鎖または分岐状のＣ_１−５アルキル基、又は２，５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル基である。
2. 前記酸化剤がｍ−クロロ過安息香酸、過酢酸、トリフルオロ過酢酸、過マレイン酸、亜臭素酸ナトリウム、次亜塩素酸ナトリウム、過酸化水素、ヨードソメチルベンゼン及びヨードソベンゼンからなる群から選ばれる請求項１に記載の方法。
3. 前記酸化剤がｍ−クロロ過安息香酸である請求項１又は２に記載の方法。
4. 前記酸化剤が前記式(XII)の誘導体１．０当量に対して２．０〜６．０当量の範囲で用いられる請求項１に記載の方法。
5. Ｒがｔｅｒｔ−ブチルアミノ、又は２，５−ビス(トリフルオロメチル)フェニルアミノである請求項１に記載の方法。