CN102282133A - 十氢-1h-茚并喹啉酮和十氢-3h-环戊并菲啶酮cyp17抑制剂 - Google Patents

十氢-1h-茚并喹啉酮和十氢-3h-环戊并菲啶酮cyp17抑制剂 Download PDF

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Abstract

本发明提供CYP17酶的抑制剂。本发明还描述了包含至少一种本发明所述的化合物的药物组合物，以及本发明所述的化合物或药物组合物在治疗雄激素依赖性疾病、病症或病况中的应用。

Description

十氢-1H-茚并喹啉酮和十氢-3H-环戊并菲啶酮CYP17抑制剂
交叉引用
本申请享有于2008年10月28日提交的第61/108,966号美国临时申请的权益，并将其通过援引完整地并入本文。
技术领域
本文描述了化合物、制造这些化合物的方法、含有这些化合物的药物组合物和药物以及使用这些化合物来治疗雄激素依赖型疾病或病症的方法。
背景技术
17α-羟化酶/C17-20裂解酶酶复合体对雄激素的生物合成而言必不可少。CYP17是具有C17，20-裂解酶活性和C17-羟化酶活性的双功能酶。CYP17的这两种可供选择的酶活性会导致在类固醇生物合成中形成截然不同的中间体，并且每种活性看似受到差异化的发育上的调控。
发明内容
本文提供用于抑制CYP17酶的化合物、组合物和方法。本文还描述了这类化合物和组合物在治疗癌症和/或雄激素依赖型疾病、病症或病况中的应用。
在一方面，本文提供的化合物具有式(I)、(II)或(III)的结构及其药物可接受的盐、溶剂化物、酯、酸和前药。
在一些实施方式中，还提供了具有式(I)、(II)或(III)所示结构的化合物的异构体和经化学保护的形式。
在一方面，本发明提供具有式(I)的结构的化合物或其药物可接受盐或溶剂化物：
Figure BDA0000071438670000021
其中：
X是O或NR1；
L是直接键合或
Figure BDA0000071438670000022
Y是直接键合、O、C＝O、C(O)O、S(O)u、NR1或NR7C(O)；
q是0～4的整数；
u是0～2的整数；
A是可选地取代有1、2、3或4个R8的杂芳基；
Figure BDA0000071438670000023
是单键或双键；
R1选自由氢、烷基、环烷基、烯基、炔基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基组成的组；其中，所述烷基、环烷基、烯基、炔基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基可选地取代有1、2或3个取代基，所述取代基独立地选自由卤素、烯基、烷氧基、烷氧基羰基、羟基、羟烷基、炔基、氰基、卤代烷氧基、卤代烷基、硝基、NRARB、(NRARB)羰基组成的组；
RA和RB独立地选自由氢、可选地具有取代基的烷基、卤代烷基、可选地具有取代基的烷氧基烷基、可选地具有取代基的环烷基、可选地具有取代基的芳基、可选地具有取代基的芳烷基、可选地具有取代基的杂芳基或可选地具有取代基的杂芳烷基组成的组；或者
RA和RB与其所连接的氮原子一起形成具有一个或两个杂原子的可选地具有取代基的4～7元杂环；
R2选自由氢、卤素、可选地具有取代基的烷基、可选地具有取代基的环烷基、氰基、硝基、可选地具有取代基的烷氧基、可选地具有取代基的烷氧基烷基、可选地具有取代基的卤代烷氧基、可选地具有取代基的卤代烷氧基烷基、羟基、可选地具有取代基的羟烷基和可选地具有取代基的烷基羰基氧基组成的组；
R3选自由氢、卤素、可选地具有取代基的烷基、可选地具有取代基的环烷基、可选地具有取代基的炔基、氰基、可选地具有取代基的卤代烷氧基、可选地具有取代基的卤代烷基、羟基、可选地具有取代基的羟烷基、硝基、RA羰基、NRARB和(NRARB)羰基组成的组；并且
R5和R6各自独立地为氢、卤素、硝基、氰基、羟基、可选地具有取代基的烷基、可选地具有取代基的环烷基、全氟烷基、可选地具有取代基的杂烷基、可选地具有取代基的杂环烷基、可选地具有取代基的芳基、可选地具有取代基的杂芳基；
R7是氢或可选地具有取代基的烷基；
R8各自独立地选自由卤素、氰基、羟基、可选地具有取代基的烷氧基、可选地具有取代基的烷基、可选地具有取代基的环烷基、可选地具有取代基的杂环烷基、可选地具有取代基的芳基、可选地具有取代基的杂芳基、CORA、NRARB羰基或NRARB组成的组。
在一个实施方式中，本发明提供具有式(II)的结构的化合物或其药物可接受盐或溶剂化物：
Figure BDA0000071438670000031
其中：
X是O或NR1；
L是直接键合或
Figure BDA0000071438670000032
Y是直接键合、O、C＝O、C(O)O、S(O)u、NR1或NR7C(O)；
q是0～4的整数；
u是0～2的整数；
A是可选地取代有1、2、3或4个R8的杂芳基；
R1选自由氢、烷基、环烷基、烯基、炔基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基组成的组；其中，所述烷基、环烷基、烯基、炔基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基可选地取代有1、2或3个取代基，所述取代基独立地选自由卤素、烯基、烷氧基、烷氧基羰基、羟基、羟烷基、炔基、氰基、卤代烷氧基、卤代烷基、硝基、NRARB、(NRARB)羰基组成的组；
RA和RB独立地选自由氢、可选地具有取代基的烷基、卤代烷基、可选地具有取代基的烷氧基烷基、可选地具有取代基的环烷基、可选地具有取代基的芳基、可选地具有取代基的芳烷基、可选地具有取代基的杂芳基或可选地具有取代基的杂芳烷基组成的组；或者
RA和RB与其所连接的氮原子一起形成具有一个或两个杂原子的可选地具有取代基的4～7元杂环；
R2选自由氢、卤素、可选地具有取代基的烷基、可选地具有取代基的环烷基、氰基、硝基、可选地具有取代基的烷氧基、可选地具有取代基的烷氧基烷基、可选地具有取代基的卤代烷氧基、可选地具有取代基的卤代烷氧基烷基、羟基、可选地具有取代基的羟烷基和可选地具有取代基的烷基羰基氧基组成的组；
R3选自由氢、卤素、可选地具有取代基的烷基、可选地具有取代基的环烷基、可选地具有取代基的炔基、氰基、可选地具有取代基的卤代烷氧基、可选地具有取代基的卤代烷基、羟基、可选地具有取代基的羟烷基、硝基、RA羰基、NRARB和(NRARB)羰基组成的组；并且
R5和R6各自独立地为氢、卤素、硝基、氰基、羟基、可选地具有取代基的烷基、可选地具有取代基的环烷基、全氟烷基、可选地具有取代基的杂烷基、可选地具有取代基的杂环烷基、可选地具有取代基的芳基、可选地具有取代基的杂芳基；
R7是氢或可选地具有取代基的烷基；
R8各自独立地选自由卤素、氰基、羟基、可选地具有取代基的烷氧基、可选地具有取代基的烷基、可选地具有取代基的环烷基、可选地具有取代基的杂环烷基、可选地具有取代基的芳基、可选地具有取代基的杂芳基、CORA、NRARB羰基或NRARB组成的组。
在另一个实施方式中，本发明提供具有式(III)的结构的化合物或其药物可接受盐或溶剂化物：
Figure BDA0000071438670000051
其中：
L是直接键合或
Figure BDA0000071438670000052
Y是直接键合、O、C＝O、C(O)O、S(O)u、NR1或NR7C(O)；
q是0～4的整数；
u是0～2的整数；
A是可选地取代有1、2、3或4个R8的杂芳基；
R1选自由氢、烷基、环烷基、烯基、炔基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基组成的组；其中，所述烷基、环烷基、烯基、炔基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基可选地取代有1、2或3个取代基，所述取代基独立地选自由卤素、烯基、烷氧基、烷氧基羰基、羟基、羟烷基、炔基、氰基、卤代烷氧基、卤代烷基、硝基、NRARB、(NRARB)羰基组成的组；
RA和RB独立地选自由氢、可选地具有取代基的烷基、卤代烷基、可选地具有取代基的烷氧基烷基、可选地具有取代基的环烷基、可选地具有取代基的芳基、可选地具有取代基的芳烷基、可选地具有取代基的杂芳基或可选地具有取代基的杂芳烷基组成的组；或者
RA和RB与其所连接的氮原子一起形成具有一个或两个杂原子的可选地具有取代基的4～7元杂环；
R2选自由氢、卤素、可选地具有取代基的烷基、可选地具有取代基的环烷基、氰基、硝基、可选地具有取代基的烷氧基、可选地具有取代基的烷氧基烷基、可选地具有取代基的卤代烷氧基、可选地具有取代基的卤代烷氧基烷基、羟基、可选地具有取代基的羟烷基和可选地具有取代基的烷基羰基氧基组成的组；
R3选自由氢、卤素、可选地具有取代基的烷基、可选地具有取代基的环烷基、可选地具有取代基的炔基、氰基、可选地具有取代基的卤代烷氧基、可选地具有取代基的卤代烷基、羟基、可选地具有取代基的羟烷基、硝基、RA羰基、NRARB和(NRARB)羰基组成的组；
R4选自由氢、可选地具有取代基的烷基、可选地具有取代基的环烷基、可选地具有取代基的卤代烷基、可选地具有取代基的羟烷基、RA羰基、(NRARB)烷基和(NRARB)羰基组成的组；并且
R5和R6各自独立地为氢、卤素、硝基、氰基、羟基、可选地具有取代基的烷基、可选地具有取代基的环烷基、全氟烷基、可选地具有取代基的杂烷基、可选地具有取代基的杂环烷基、可选地具有取代基的芳基、可选地具有取代基的杂芳基；
R7是氢或可选地具有取代基的烷基；
R8各自独立地选自由卤素、氰基、羟基、可选地具有取代基的烷氧基、可选地具有取代基的烷基、可选地具有取代基的环烷基、可选地具有取代基的杂环烷基、可选地具有取代基的芳基、可选地具有取代基的杂芳基、CORA、NRARB羰基或NRARB组成的组。
在一个实施方式中，本发明提供具有式(IA)的结构的化合物：
Figure BDA0000071438670000061
或其药物可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方式中，本发明提供具有式(IB)的结构的化合物：
Figure BDA0000071438670000062
或其药物可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方式中，本发明提供具有式(IIA)的结构的化合物：
Figure BDA0000071438670000071
或其药物可接受的盐或溶剂化物。
在另外一个实施方式中，本发明提供具有式(IIB)的结构的化合物：
Figure BDA0000071438670000072
或其药物可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方式中，本发明提供具有式(I)、(II)或(III)的结构的化合物，其中A是可选地具有取代基的杂芳基。
在另一实施方式中，本发明提供具有式(I)、(II)或(III)的结构的化合物，其中杂芳基选自由吡啶、嘧啶、吡嗪、吡唑、噁唑、噻唑、异噁唑、异噻唑、1，3，4-噁二唑、哒嗪、1，3，5-三嗪、1，2，4-三嗪、喹喔啉、苯并咪唑、苯并三唑、嘌呤、1H-[1，2，3]三嗪并[4，5-d]嘧啶、三唑、咪唑、噻吩、呋喃、异苯并呋喃、吡咯、吲嗪、异吲哚、吲哚、吲唑、异喹啉、喹啉、酞嗪、萘啶、喹唑啉、噌啉和蝶啶组成的组。
在又一个实施方式中，本发明提供具有式(I)、(II)或(III)的结构的化合物，其中杂芳基选自由吡啶、咪唑、苯并咪唑、吡咯、吡唑、嘧啶、吡嗪和哒嗪组成的组。
在另一个实施方式中，本发明提供具有式(I)、(II)或(III)的结构的化合物，其中杂芳基是吡啶。
在一个实施方式中，本发明提供具有式(I)、(II)或(III)的结构的化合物，其中杂芳基是苯并咪唑。
在又一个实施方式中，本发明提供具有式(I)、(II)或(III)的结构的化合物，其中杂芳基是咪唑。
在再一个实施方式中，本发明提供具有式(I)、(II)或(III)的结构的化合物，其中杂芳基选自由吡嗪和嘧啶组成的组。
在又一个实施方式中，本发明提供具有式(I)、(II)或(III)的结构的化合物，其中R1是氢、烷基、环烷基且其中所述烷基和环烷基可选地取代有1、2或3个取代基，所述取代基独立地选自由卤素、烯基、烷氧基、烷氧基羰基、羟基、羟烷基、炔基、氰基、卤代烷氧基、卤代烷基、硝基、NRARB和(NRARB)羰基组成的组。
在又一个实施方式中，本发明提供具有式(I)、(II)或(III)的结构的化合物，其中R1是氢或C1～C6烷基。
在一个实施方式中，本发明提供具有式(I)、(II)或(III)的结构的化合物，其中R2选自由氢、卤素、羟基、可选地具有取代基的烷基、可选地具有取代基的环烷基、氰基或硝基组成的组。
在另一个实施方式中，本发明提供具有式(I)、(II)或(III)的结构的化合物，其中R2是氢或C1～C6烷基。
在又一个实施方式中，本发明提供具有式(I)、(II)或(III)的结构的化合物，其中R3选自由氢、卤素、可选地具有取代基的烷基、可选地具有取代基的环烷基、氰基、羟基或硝基组成的组。
在再一个实施方式中，本发明提供具有式(I)、(II)或(III)的结构的化合物，其中R3是氢或C1～C6烷基。
在又一个实施方式中，本发明提供具有式(III)的结构的化合物，其中R4选自由氢、可选地具有取代基的烷基、可选地具有取代基的环烷基或RA羰基组成的组。
在另一个实施方式中，本发明提供具有式(III)的结构的化合物，其中R4是氢或RA羰基。
在另一个实施方式中，本发明提供具有式(III)的结构的化合物，其中RA是可选地具有取代基的烷基。
在一个实施方式中，本发明提供具有式(I)、(II)或(III)的结构的化合物，其中L是直接键合。
在另一个实施方式中，本发明提供具有式(I)、(II)或(III)的结构的化合物，其中L是
Figure BDA0000071438670000081
Y是C＝O；且q是0。
在一个实施方式中，本发明提供具有式(I)、(II)或(III)的结构的化合物，其中L是
Figure BDA0000071438670000091
Y是直接键合；R5和R6独立地为氢，且q为0～4。
在另一个实施方式中，本发明提供具有式(I)、(II)或(III)的结构的化合物，其中q是1。
在另一个实施方式中，本发明提供具有式(I)的结构的化合物，其中
Figure BDA0000071438670000092
是双键。
在另一个实施方式中，本发明提供具有式(I)的结构的化合物，其中
Figure BDA0000071438670000093
是单键。
本文还描述了药物组合物，该药物组合物包含具有式(I)、(II)或(III)的结构的化合物及其药物可接受的载剂、赋形剂或粘合剂。
在一方面，本发明提供用于治疗受试者的癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗可接受量的具有式(I)、(II)或(III)的结构的化合物或其药物可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方式中，本发明提供用于治疗受试者的癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗可接受量的具有式(I)、(II)或(III)的结构的化合物或其药物可接受的盐或溶剂化物，其中所述癌症选自由膀胱癌、脑癌、乳腺癌、子宫颈癌、结肠直肠癌、子宫内膜癌、胃癌、神经胶质母细胞瘤、头颈癌、卡波西氏肉瘤、肾癌、平滑肌肉瘤、白血病、肝癌、肺癌、黑色素瘤、多发性骨髓瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳头状肾细胞癌、前列腺癌、肾癌、鳞状细胞癌和胸部癌组成的组。
在另一实施方式中，本发明提供用于治疗受试者的癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗可接受量的具有式(I)、(II)或(III)的结构的化合物或其药物可接受的盐或溶剂化物，其中所述癌症是前列腺癌。
在另一实施方式中，本发明提供用于治疗受试者的癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗可接受量的具有式(I)、(II)或(III)的结构的化合物或其药物可接受的盐或溶剂化物，其中所述癌症是乳腺癌。
在又一个实施方式中，治疗癌症的方法还包括向有需要的受试者提供额外疗法，所述额外疗法选自由外科手术、放射疗法、化疗、基因疗法、免疫疗法或其组合组成的组。
在另外一个实施方式中，所述额外疗法是外科手术。
在一个实施方式中，对有需要的受试者进行化疗包括施用治疗有效量的至少一种抗雄激素剂。
在另一个实施方式中，所述至少一种抗雄激素剂选自由氟他胺、尼卡鲁胺(nicalutamide)、比卡鲁胺(bicalutamide)、17α-羟化酶/C17-20裂解酶抑制剂、促黄体激素-释放激素激动剂、促黄体激素-释放激素拮抗剂、I型和/或II型5α-还原酶及其组合组成的组。
本文还描述了抑制CYP17酶的方法，该方法包括使CYP17酶接触具有式(I)、(II)或(III)的结构的化合物或其药物可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方式中，上述接触步骤是在体内。
本文还描述了治疗受试者的雄激素依赖型病症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗可接受量的具有式(I)、(II)或(III)的结构的化合物或其药物可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方式中，所述雄激素依赖型病症选自由前列腺癌、良性前列腺增生、前列腺上皮内的瘤形成、多毛症、痤疮、雄激素性脱发和多囊性卵巢综合征组成的组。
在另一个实施方式中，所述雄激素依赖型病症是前列腺癌。
本文呈现了治疗增生疾病的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的具有式(I)、(II)或(III)的结构的化合物或其药物可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方式中，所述方法还包括施用治疗有效量的选自由化疗剂、生物药剂、外科手术和放射疗法组成的组的至少一种药剂或疗法。
在另一个实施方式中，所述施用同步执行或依次执行。
在一方面，本发明提供一种制造物品，所述制造物品包含：包装材料，具有式(I)、(II)或(III)的结构的化合物和标签，其中所述化合物对治疗雄激素依赖型病症是有效的，其中将所述化合物包装在包装材料内，且其中所述标签指明了所述化合物或其药物可接受的盐或溶剂化物是用于治疗雄激素依赖型病症。
在一方面中，本发明提供具有式(I)、(II)或(III)的结构的化合物及其药物可接受的盐或溶剂化物在制造用于治疗前列腺癌的药物中的应用。
具体实施方式
在睾丸和肾上腺中，睾酮生物合成的最后一步涉及两个关键反应，其依次进行并均由单一的酶催化，所述酶是细胞色素P450单氧化酶17α-羟化酶/C17，20-裂解酶(P45017或CYP17)。CYP17是雄激素生物合成中的关键酶，其在睾丸和肾上腺中将C21类固醇(孕烯醇酮和孕酮)转化为C19雄激素、脱氢表雄甾酮(DHEA)、雄烯二醇(A-二醇)、睾酮和雄烯二酮。DHEA和雄烯二酮裂解酶产物不仅在雄激素睾酮和二氢睾酮(DHT)的合成中均为关键中间体，而且在雌激素17β-雌二醇和雌酮的合成中亦均为关键中间体。肾上腺雌激素和卵巢雌激素是绝经后女性的主要雌激素来源。CYP17的C17-羟化酶活性催化共同中间体孕酮向17-羟基孕酮(皮质醇的前体)的转化。因此，C17-羟化酶活性促进糖皮质激素的形成，而C17，20-裂解酶活性促进性激素的形成、特别是包括睾酮在内的雄激素以及雌激素的形成。
前列腺癌是全世界最常见的恶性病及癌症死亡的年龄相关原因。除了肺癌以外，前列腺癌是男性中癌症的最常见形式，且是美国男性的第二大死亡原因。在1992年～1999年期间，非洲裔美国男性的前列腺癌年均发生率比白种人的高59％，并且其年均死亡率高于白种人的两倍(American Cancer Society-Cancer Facts and Figures 2003)。
雄激素在前列腺癌的发生、生长和进展中起重要作用。在这点上，两种重要的雄激素是睾酮和二氢睾酮(DHT)。睾丸合成约90％的睾酮，而其余的(10％)则由肾上腺来合成。睾酮由主要位于前列腺中的酶类固醇5α-还原酶进一步转化为更强的雄激素DHT。
由于前列腺癌通常是雄激素依赖型的，所以通过外科手术阉割或药理学阉割来减少雄激素产量是对于该适应症的主要治疗选择。已将雄激素剥夺用作针对晚期的和转移的前列腺癌的疗法。已显示雄激素消除疗法可在前列腺癌患者中的多种设定中产生最有益的响应。然而，睾丸切除仍是多数前列腺癌患者的标准治疗选择。
内科和外科睾丸切除会减少或消除睾丸的雄激素产生，但不会影响肾上腺中的雄激素合成。若干研究已报导睾丸切除疗法和用抗雄激素来抑制肾上腺雄激素作用的治疗明显延长了前列腺癌患者的存活期。此外，已显示睾酮和DHT以足够激活雄激素受体的水平出现在复发的前列腺癌组织中。另外，对基于微阵列的同基因前列腺癌异种移植模型概况分析的使用显示出：雄激素受体mRNA的略微升高是与针对抗雄激素疗法的抗性的形成一致地相关的唯一变化。由于在雄激素关键中间体的合成中牵涉到CYP17，所以对CYP17的药理学抑制是有前景的治疗，这是因为睾丸雄激素、肾上腺雄激素和外周雄激素的生物合成都会有所减少，而不是仅睾丸的雄激素产生会减少(Njar，V.等，J. Med.Chem.1998，41，902)。
对CYP17的抑制先前已有描述。举例而言，在对晚期前列腺癌患者的治疗中已使用酮康唑(活性咪唑杀真菌剂)来减少睾酮的生物合成。但却存在包括肝损伤、对若干其他细胞色素P450类固醇生成酶的抑制以及皮质醇产量减少在内的副作用。
作为潜在的前列腺癌治疗药物的强力选择性CYP17抑制剂已成为先前研究的主题。非纳甾胺(finasteride)是5α-还原酶抑制剂，是用于良性前列腺增生(BPH)的许可治疗药物，但是其仅对显示出最小程度疾病的患者有效。虽然非纳甾胺会降低血清DHT水平，但是其会使睾酮水平升高，并因此在前列腺癌的治疗中可能是不够的。
除了CYP17抑制剂在治疗前列腺癌中的用途以外，CYP17抑制剂还可用于乳腺癌的适应症，更特别是雌激素依赖型乳腺癌。在患晚期乳腺癌的绝经患者中，用高剂量的酮康唑进行的治疗造成了对睾酮和雌二醇水平的抑制，从而暗示CYP17是激素疗法的潜在靶标(Harris，A.L等，Br.J. Cancer 1988，58，493)。
在治疗癌症、抑制CYP17和治疗雄激素依赖型疾病中，本文提供具有式(I)、(II)或(III)的结构的化合物或其药物可接受的盐或溶剂化物。
在一方面，本发明提供具有式(I)的结构的化合物或其药物可接受盐或溶剂化物：
Figure BDA0000071438670000121
其中：
X是O或NR1；
L是直接键合或
Figure BDA0000071438670000122
Y是直接键合、O、C＝O、C(O)O、S(O)u、NR1或NR7C(O)；
q是0～4的整数；
u是0～2的整数；
A是可选地取代有1、2、3或4个R8的杂芳基；
是单键或双键；
R1选自由氢、烷基、环烷基、烯基、炔基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基组成的组；其中，所述烷基、环烷基、烯基、炔基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基可选地取代有1、2或3个取代基，所述取代基独立地选自由卤素、烯基、烷氧基、烷氧基羰基、羟基、羟烷基、炔基、氰基、卤代烷氧基、卤代烷基、硝基、NRARB、(NRARB)羰基组成的组；
RA和RB独立地选自由氢、可选地具有取代基的烷基、卤代烷基、可选地具有取代基的烷氧基烷基、可选地具有取代基的环烷基、可选地具有取代基的芳基、可选地具有取代基的芳烷基、可选地具有取代基的杂芳基或可选地具有取代基的杂芳烷基组成的组；或者
RA和RB与其所连接的氮原子一起形成具有一个或两个杂原子的可选地具有取代基的4～7元杂环；
R2选自由氢、卤素、可选地具有取代基的烷基、可选地具有取代基的环烷基、氰基、硝基、可选地具有取代基的烷氧基、可选地具有取代基的烷氧基烷基、可选地具有取代基的卤代烷氧基、可选地具有取代基的卤代烷氧基烷基、羟基、可选地具有取代基的羟烷基和可选地具有取代基的烷基羰基氧基组成的组；
R3选自由氢、卤素、可选地具有取代基的烷基、可选地具有取代基的环烷基、可选地具有取代基的炔基、氰基、可选地具有取代基的卤代烷氧基、可选地具有取代基的卤代烷基、羟基、可选地具有取代基的羟烷基、硝基、RA羰基、NRARB和(NRARB)羰基组成的组；并且
R5和R6各自独立地为氢、卤素、硝基、氰基、羟基、可选地具有取代基的烷基、可选地具有取代基的环烷基、全氟烷基、可选地具有取代基的杂烷基、可选地具有取代基的杂环烷基、可选地具有取代基的芳基、可选地具有取代基的杂芳基；
R7是氢或可选地具有取代基的烷基；
R8各自独立地选自由卤素、氰基、羟基、可选地具有取代基的烷氧基、可选地具有取代基的烷基、可选地具有取代基的环烷基、可选地具有取代基的杂环烷基、可选地具有取代基的芳基、可选地具有取代基的杂芳基、CORA、NRARB羰基或NRARB组成的组。
在一个实施方式中，本发明提供具有式(I)的结构的化合物，其中X是O。在另一个实施方式中，本发明提供具有式(IA)的结构的化合物：
Figure BDA0000071438670000141
或其药物可接受的盐或溶剂化物。
在又一个实施方式中，本发明提供具有式(I)的结构的化合物，其中X是NR1。在另一个实施方式中，本发明提供具有式(IB)的结构的化合物：
Figure BDA0000071438670000142
或其药物可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方式中，本发明提供具有式(I)、(IA)或(IB)的结构的化合物，其中A是可选地具有取代基的杂芳基。在另一个实施方式中，A是可选地具有取代基的杂芳基。在另一实施方式中，所述杂芳基由选自N、S和O的一个、两个、三个或四个杂原子组成。在一个实施方式中，本发明提供具有式(I)、(IA)或(IB)的结构的化合物，其中所述杂芳基选自由吡啶、嘧啶、吡嗪、吡唑、噁唑、噻唑、异噁唑、异噻唑、1，3，4-噁二唑、哒嗪、1，3，5-三嗪、1，2，4-三嗪、喹喔啉、苯并咪唑、苯并三唑、嘌呤、1H-[1，2，3]三嗪并[4，5-d]嘧啶、三唑、咪唑、噻吩、呋喃、异苯并呋喃、吡咯、吲嗪、异吲哚、吲哚、吲唑、异喹啉、喹啉、酞嗪、萘啶、喹唑啉、噌啉和蝶啶组成的组。在另一实施方式中，所述杂芳基选自吡啶、咪唑、苯并咪唑、吡咯、吡唑、嘧啶、吡嗪和哒嗪。在另外一个实施方式中，所述杂芳基是吡啶。在另一个实施方式中，所述杂芳基是苯并咪唑。在又一个实施方式中，所述杂芳基是咪唑。在再一个实施方式中，所述杂芳基是吡嗪。
在一个实施方式中，本发明提供具有式(I)、(IA)或(IB)的化合物，其中A是可选地具有取代基的杂芳基，且在该杂芳基的杂原子处与L连接。仅举例而言，A是可选地具有取代基的苯并咪唑基团，其中，苯并咪唑基团在氮原子处与L连接，
Figure BDA0000071438670000152
在一个实施方式中，L是直接键合，致使苯并咪唑基团直接与类固醇骨架连接，
Figure BDA0000071438670000153
在另一个实施方式中，本发明提供具有式(I)、(IA)或(IB)的化合物，其中A是可选地具有取代基的杂芳基，且在该杂芳基的碳原子处与L连接。还是仅举例而言，A是可选地具有取代基的吡啶基团，
Figure BDA0000071438670000154
其中，吡啶基团在碳原子处与L连接，在一个实施方式中，L是直接键合，致使吡啶基团直接与类固醇骨架连接，
Figure BDA0000071438670000156
在一个实施方式中，L是直接键合。在一个实施方式中，L是
Figure BDA0000071438670000157
其中Y是直接键合、O、C＝O、C(O)O、S(O)u、NR1或NR7C(O)；q是0～4的整数；u是0～2的整数；R5和R6各自独立地为氢、卤素、硝基、氰基、羟基、可选地具有取代基的烷基、可选地具有取代基的环烷基、全氟烷基、可选地具有取代基的杂烷基、可选地具有取代基的杂环烷基、可选地具有取代基的芳基、可选地具有取代基的杂芳基；且R7是氢或可选地具有取代基的烷基。在另一个实施方式中，L是其中Y是直接键合且q是0。在又一个实施方式中，Y是直接键合；q是1～4；且R5和R6皆为氢。在另外一个实施方式中，L是-CH2-。在另一个实施方式中，L是-CH2CH2-。在另一个实施方式中，Y是-O-且q是0～4。在另一个实施方式中，L是
Figure BDA0000071438670000161
Y是C＝O；且q是0。在又一个实施方式中，Y是C＝O、C(O)O、NR1或NR7C(O)。在再又一个实施方式中，Y是NH。在另一个实施方式中，Y是-N(C1～C6烷基)-。
在一个实施方式中，本发明提供具有式(I)、(IA)或(IB)的结构的化合物，其中R2选自由氢、卤素、可选地具有取代基的烷基、可选地具有取代基的环烷基、氰基、硝基、可选地具有取代基的烷氧基、可选地具有取代基的烷氧基烷基、可选地具有取代基的卤代烷氧基、可选地具有取代基的卤代烷氧基烷基、羟基、可选地具有取代基的羟烷基和可选地具有取代基的烷基羰基氧基组成的组。在另一个实施方式，R2选自由氢、可选地具有取代基的C1～C6烷基、可选地具有取代基的C1～C8环烷基、氰基、卤素或硝基组成的组。在又一个实施方式中，R2是氢或C1～C6烷基。在再一个实施方式中，R2是氢。
在一个实施方式中，本发明提供具有式(I)、(IA)或(IB)的结构的化合物，其中R3选自由氢、卤素、可选地具有取代基的烷基、可选地具有取代基的环烷基、可选地具有取代基的炔基、氰基、可选地具有取代基的卤代烷氧基、可选地具有取代基的卤代烷基、羟基、可选地具有取代基的羟烷基、硝基、RA羰基、NRARB和(NRARB)羰基组成的组。在另一个实施方式中，R3是RA羰基，其中RA是氢。在又一个实施方式，R3选自由氢、可选地具有取代基的C1～C6烷基、可选地具有取代基的C1～C8环烷基、氰基、卤素或硝基组成的组。在再一个实施方式中，R3是氢或C1～C6烷基。在再又一个实施方式中，R3是氢。
在一个实施方式中，本发明提供具有式(I)、(IA)或(IB)的结构的化合物，其中，R1选自由氢、烷基、环烷基、烯基、炔基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基组成的组；其中，所述烷基、环烷基、烯基、炔基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基可选地取代有1、2或3个取代基，所述取代基独立地选自由卤素、烯基、烷氧基、烷氧基羰基、羟基、羟烷基、炔基、氰基、卤代烷氧基、卤代烷基、硝基、NRARB、(NRARB)羰基组成的组；
RA和RB独立地选自由氢、可选地具有取代基的烷基、卤代烷基、可选地具有取代基的烷氧基烷基、可选地具有取代基的环烷基、可选地具有取代基的芳基、可选地具有取代基的芳烷基、可选地具有取代基的杂芳基或可选地具有取代基的杂芳烷基组成的组；或者
RA和RB与其所连接的氮原子一起形成具有一个或两个杂原子的可选地具有取代基的4～7元杂环。在一个实施方式中，R1选自由氢、可选地具有取代基的烷基或可选地具有取代基的环烷基组成的组。在另一个实施方式中，R1是氢或C1～C6烷基。在又一个实施方式中，R1是氢。在又一个实施方式中，R1是-CH3。
在另一方面，本发明提供具有式(II)的结构的化合物或其药物可接受的盐或溶剂化物：
Figure BDA0000071438670000171
其中：
X是O或NR1；
L是直接键合或
Y是直接键合、O、C＝O、C(O)O、S(O)u、NR1或NR7C(O)；
q是0～4的整数；
u是0～2的整数；
A是可选地取代有1、2、3或4个R8的杂芳基；
R1选自由氢、烷基、环烷基、烯基、炔基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基组成的组；其中，所述烷基、环烷基、烯基、炔基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基可选地取代有1、2或3个取代基，所述取代基独立地选自由卤素、烯基、烷氧基、烷氧基羰基、羟基、羟烷基、炔基、氰基、卤代烷氧基、卤代烷基、硝基、NRARB、(NRARB)羰基组成的组；
RA和RB独立地选自由氢、可选地具有取代基的烷基、卤代烷基、可选地具有取代基的烷氧基烷基、可选地具有取代基的环烷基、可选地具有取代基的芳基、可选地具有取代基的芳烷基、可选地具有取代基的杂芳基或可选地具有取代基的杂芳烷基组成的组；或者
RA和RB与其所连接的氮原子一起形成具有一个或两个杂原子的可选地具有取代基的4～7元杂环；
R2选自由氢、卤素、可选地具有取代基的烷基、可选地具有取代基的环烷基、氰基、硝基、可选地具有取代基的烷氧基、可选地具有取代基的烷氧基烷基、可选地具有取代基的卤代烷氧基、可选地具有取代基的卤代烷氧基烷基、羟基、可选地具有取代基的羟烷基和可选地具有取代基的烷基羰基氧基组成的组；
R3选自由氢、卤素、可选地具有取代基的烷基、可选地具有取代基的环烷基、可选地具有取代基的炔基、氰基、可选地具有取代基的卤代烷氧基、可选地具有取代基的卤代烷基、羟基、可选地具有取代基的羟烷基、硝基、RA羰基、NRARB和(NRARB)羰基组成的组；并且
R5和R6各自独立地为氢、卤素、硝基、氰基、羟基、可选地具有取代基的烷基、可选地具有取代基的环烷基、全氟烷基、可选地具有取代基的杂烷基、可选地具有取代基的杂环烷基、可选地具有取代基的芳基、可选地具有取代基的杂芳基；
R7是氢或可选地具有取代基的烷基；
R8各自独立地选自由卤素、氰基、羟基、可选地具有取代基的烷氧基、可选地具有取代基的烷基、可选地具有取代基的环烷基、可选地具有取代基的杂环烷基、可选地具有取代基的芳基、可选地具有取代基的杂芳基、CORA、NRARB羰基或NRARB组成的组。
在一个实施方式中，本发明提供具有式(II)的结构的化合物，其中X是O。在另一个实施方式中，本发明提供具有式(IIA)的结构的化合物：
Figure BDA0000071438670000181
或其药物可接受的盐或溶剂化物。
在又一个实施方式中，本发明提供具有式(II)的结构的化合物，其中X是NR1。
在另一个实施方式中，本发明提供具有式(IIB)的结构的化合物：
Figure BDA0000071438670000191
或其药物可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方式中，本发明提供具有式(II)、(IIA)或(IIB)的结构的化合物，其中A是可选地具有取代基的杂芳基。在另一个实施方式中，A是可选地具有取代基的杂芳基。在另一实施方式中，所述杂芳基由选自N、S和O的一个、两个、三个或四个杂原子组成。在一个实施方式中，本发明提供具有式(II)、(IIA)或(IIB)的结构的化合物，其中所述杂芳基选自由吡啶、嘧啶、吡嗪、吡唑、噁唑、噻唑、异噁唑、异噻唑、1，3，4-噁二唑、哒嗪、1，3，5-三嗪、1，2，4-三嗪、喹喔啉、苯并咪唑、苯并三唑、嘌呤、1H-[1，2，3]三嗪并[4，5-d]嘧啶、三唑、咪唑、噻吩、呋喃、异苯并呋喃、吡咯、吲嗪、异吲哚、吲哚、吲唑、异喹啉、喹啉、酞嗪、萘啶、喹唑啉、噌啉和蝶啶组成的组。在另一实施方式中，所述杂芳基选自吡啶、咪唑、苯并咪唑、吡咯、吡唑、嘧啶、吡嗪和哒嗪。在另外一个实施方式中，所述杂芳基是吡啶。在另一个实施方式中，所述杂芳基是苯并咪唑。在又一个实施方式中，所述杂芳基是咪唑。在再一个实施方式中，所述杂芳基是吡嗪。
在一个实施方式中，本发明提供具有式(II)、(IIA)或(IIB)的化合物，其中A是可选地具有取代基的杂芳基，且在该杂芳基的杂原子处与L连接。仅举例而言，A是可选地具有取代基的苯并咪唑基团，
Figure BDA0000071438670000192
其中，苯并咪唑基团在氮原子处与L连接，
Figure BDA0000071438670000193
在一个实施方式中，L是直接键合，致使苯并咪唑基团直接与类固醇骨架连接，在另一个实施方式中，本发明提供具有式(II)、(IIA)或(IIB)的化合物，其中A是可选地具有取代基的杂芳基，且在该杂芳基的碳原子处与L连接。还是仅举例而言，A是可选地具有取代基的吡啶基团，
Figure BDA0000071438670000202
其中，吡啶基团在碳原子处与L连接，
Figure BDA0000071438670000203
在一个实施方式中，L是直接键合，致使吡啶基团直接与类固醇骨架连接，
Figure BDA0000071438670000204
在一个实施方式中，L是直接键合。在一个实施方式中，L是
Figure BDA0000071438670000205
其中Y是直接键合、O、C＝O、C(O)O、S(O)u、NR1或NR7C(O)；q是0～4的整数；u是0～2的整数；R5和R6各自独立地为氢、卤素、硝基、氰基、羟基、可选地具有取代基的烷基、可选地具有取代基的环烷基、全氟烷基、可选地具有取代基的杂烷基、可选地具有取代基的杂环烷基、可选地具有取代基的芳基、可选地具有取代基的杂芳基；且R7是氢或可选地具有取代基的烷基。在另一个实施方式中，L是
Figure BDA0000071438670000206
其中Y是直接键合且q是0。在又一个实施方式中，Y是直接键合；q是1～4；且R5和R6皆为氢。在另外一个实施方式中，L是-CH2-。在另一个实施方式中，L是-CH2CH2-。在另一个实施方式中，Y是-O-且q是0～4。在又一个实施方式中，Y是C＝O、C(O)O、NR1或NR7C(O)。在另一个实施方式中，L是
Figure BDA0000071438670000207
Y是C＝O；且q是0。在又一个实施方式中，Y是NH。在另一个实施方式中，Y是-N(C1～C6烷基)-。
在一个实施方式中，本发明提供具有式(II)、(IIA)或(IIB)的结构的化合物，其中R2选自由氢、卤素、可选地具有取代基的烷基、可选地具有取代基的环烷基、氰基、硝基、可选地具有取代基的烷氧基、可选地具有取代基的烷氧基烷基、可选地具有取代基的卤代烷氧基、可选地具有取代基的卤代烷氧基烷基、羟基、可选地具有取代基的羟烷基和可选地具有取代基的烷基羰基氧基组成的组。在又一个实施方式，R2选自由氢、可选地具有取代基的C1～C6烷基、可选地具有取代基的C1～C8环烷基、氰基、卤素或硝基组成的组。在另外一个实施方式中，R2是氢或C1～C6烷基。在又一个实施方式中，R2是氢。
在一个实施方式中，本发明提供具有式(II)、(IIA)或(IIB)的结构的化合物，其中R3选自由氢、卤素、可选地具有取代基的烷基、可选地具有取代基的环烷基、可选地具有取代基的炔基、氰基、可选地具有取代基的卤代烷氧基、可选地具有取代基的卤代烷基、羟基、可选地具有取代基的羟烷基、硝基、RA羰基、NRARB和(NRARB)羰基组成的组。在另一个实施方式中，R3是RA羰基，其中RA是氢。在又一个实施方式中，R3选自由氢、可选地具有取代基的C1～C6烷基、可选地具有取代基的C1～C8环烷基、氰基、卤素或硝基组成的组。在另外一个实施方式中，R3是氢或C1～C6烷基。在又一个实施方式中，R3是氢。
在一个实施方式中，本发明提供具有式(II)、(IIA)或(IIB)的结构的化合物，其中，R1选自由氢、烷基、环烷基、烯基、炔基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基组成的组；其中，所述烷基、环烷基、烯基、炔基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基可选地取代有1、2或3个取代基，所述取代基独立地选自由卤素、烯基、烷氧基、烷氧基羰基、羟基、羟烷基、炔基、氰基、卤代烷氧基、卤代烷基、硝基、NRARB、(NRARB)羰基组成的组；
RA和RB独立地选自由氢、可选地具有取代基的烷基、卤代烷基、可选地具有取代基的烷氧基烷基、可选地具有取代基的环烷基、可选地具有取代基的芳基、可选地具有取代基的芳烷基、可选地具有取代基的杂芳基或可选地具有取代基的杂芳烷基组成的组；或者
RA和RB与其所连接的氮原子一起形成具有一个或两个杂原子的可选地具有取代基的4～7元杂环。在一个实施方式中，R1选自由氢、可选地具有取代基的烷基或可选地具有取代基的环烷基组成的组。在另外一个实施方式中，R1是氢或C1～C6烷基。在又一个实施方式中，R1是氢。
在又一方面，本发明提供具有式(III)的结构的化合物或其药物可接受的盐或溶剂化物：
Figure BDA0000071438670000221
其中：
L是直接键合或
Figure BDA0000071438670000222
Y是直接键合、O、C＝O、C(O)O、S(O)u、NR1或NR7C(O)；
q是0～4的整数；
u是0～2的整数；
A是可选地取代有1、2、3或4个R8的杂芳基；
R1选自由氢、烷基、环烷基、烯基、炔基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基组成的组；其中，所述烷基、环烷基、烯基、炔基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基可选地取代有1、2或3个取代基，所述取代基独立地选自由卤素、烯基、烷氧基、烷氧基羰基、羟基、羟烷基、炔基、氰基、卤代烷氧基、卤代烷基、硝基、NRARB、(NRARB)羰基组成的组；
RA和RB独立地选自由氢、可选地具有取代基的烷基、卤代烷基、可选地具有取代基的烷氧基烷基、可选地具有取代基的环烷基、可选地具有取代基的芳基、可选地具有取代基的芳烷基、可选地具有取代基的杂芳基或可选地具有取代基的杂芳烷基组成的组；或者
RA和RB与其所连接的氮原子一起形成具有一个或两个杂原子的可选地具有取代基的4～7元杂环；
R2选自由氢、卤素、可选地具有取代基的烷基、可选地具有取代基的环烷基、氰基、硝基、可选地具有取代基的烷氧基、可选地具有取代基的烷氧基烷基、可选地具有取代基的卤代烷氧基、可选地具有取代基的卤代烷氧基烷基、羟基、可选地具有取代基的羟烷基和可选地具有取代基的烷基羰基氧基组成的组；
R3选自由氢、卤素、可选地具有取代基的烷基、可选地具有取代基的环烷基、可选地具有取代基的炔基、氰基、可选地具有取代基的卤代烷氧基、可选地具有取代基的卤代烷基、羟基、可选地具有取代基的羟烷基、硝基、RA羰基、NRARB和(NRARB)羰基组成的组；
R4选自由氢、可选地具有取代基的烷基、可选地具有取代基的环烷基、可选地具有取代基的卤代烷基、可选地具有取代基的羟烷基、RA羰基、(NRARB)烷基和(NRARB)羰基组成的组；并且
R5和R6各自独立地为氢、卤素、硝基、氰基、羟基、可选地具有取代基的烷基、可选地具有取代基的环烷基、全氟烷基、可选地具有取代基的杂烷基、可选地具有取代基的杂环烷基、可选地具有取代基的芳基、可选地具有取代基的杂芳基；
R7是氢或可选地具有取代基的烷基；
R8各自独立地选自由卤素、氰基、羟基、可选地具有取代基的烷氧基、可选地具有取代基的烷基、可选地具有取代基的环烷基、可选地具有取代基的杂环烷基、可选地具有取代基的芳基、可选地具有取代基的杂芳基、CORA、NRARB羰基或NRARB组成的组。
在一个实施方式中，本发明提供具有式(III)的结构的化合物，其中A是可选地具有取代基的杂芳基。在另一个实施方式中，A是可选地具有取代基的杂芳基。在另一实施方式中，所述杂芳基由选自N、S和O的一个、两个、三个或四个杂原子组成。在一个实施方式中，本发明提供具有式(III)的结构的化合物，其中所述杂芳基选自由吡啶、嘧啶、吡嗪、吡唑、噁唑、噻唑、异噁唑、异噻唑、1，3，4-噁二唑、哒嗪、1，3，5-三嗪、1，2，4-三嗪、喹喔啉、苯并咪唑、苯并三唑、嘌呤、1H-[1，2，3]三嗪并[4，5-d]嘧啶、三唑、咪唑、噻吩、呋喃、异苯并呋喃、吡咯、吲嗪、异吲哚、吲哚、吲唑、异喹啉、喹啉、酞嗪、萘啶、喹唑啉、噌啉和蝶啶组成的组。在另一实施方式中，所述杂芳基选自吡啶、咪唑、苯并咪唑、吡咯、吡唑、嘧啶、吡嗪和哒嗪。在另外一个实施方式中，所述杂芳基是吡啶。在另一个实施方式中，所述杂芳基是苯并咪唑。在又一个实施方式中，所述杂芳基是咪唑。在再一个实施方式中，所述杂芳基是吡嗪。
在一个实施方式中，本发明提供具有式(III)的化合物，其中A是可选地具有取代基的杂芳基，且在该杂芳基的杂原子处与L连接。仅举例而言，A是可选地具有取代基的苯并咪唑基团，
Figure BDA0000071438670000241
其中，苯并咪唑基团在氮原子处与L连接，在一个实施方式中，L是直接键合，致使苯并咪唑基团直接与类固醇骨架连接，
Figure BDA0000071438670000243
在另一个实施方式中，本发明提供具有式(III)的化合物，其中A是可选地具有取代基的杂芳基，且在该杂芳基的碳原子处与L连接。还是仅举例而言，A是可选地具有取代基的吡啶基团，
Figure BDA0000071438670000244
其中，吡啶基团在碳原子处与L连接，在一个实施方式中，L是直接键合，致使吡啶基团直接与类固醇骨架连接，
Figure BDA0000071438670000246
在另一个实施方式中，本发明提供具有式(III)的结构的化合物，其中A是可选地具有取代基的杂环烷基。在一个实施方式中，所述杂环烷基选自由吡咯烷、咪唑烷、哌啶、哌嗪、吡唑烷、四氢呋喃、四氢噻吩、1，3-氧硫杂环戊烷、吲哚啉、异吲哚啉、吗啉和吡唑啉组成的组。
在一个实施方式中，L是直接键合。在一个实施方式中，L是
Figure BDA0000071438670000247
其中Y是直接键合、O、C＝O、C(O)O、S(O)u、NR1或NR7C(O)；q是0～4的整数；u是0～2的整数；R5和R6各自独立地为氢、卤素、硝基、氰基、羟基、可选地具有取代基的烷基、可选地具有取代基的环烷基、全氟烷基、可选地具有取代基的杂烷基、可选地具有取代基的杂环烷基、可选地具有取代基的芳基、可选地具有取代基的杂芳基；且R7是氢或可选地具有取代基的烷基。在另一个实施方式中，L是
Figure BDA0000071438670000251
其中Y是直接键合且q是0。在又一个实施方式中，Y是直接键合；q是1～4；且R5和R6皆为氢。在另外一个实施方式中，L是-CH2-。在另一个实施方式中，L是-CH2CH2-。在另一个实施方式中，Y是-O-且q是0～4。在另一个实施方式中，L是Y是C＝O；且q是0。在又一个实施方式中，Y是C＝O、C(O)O、NR1或NR7C(O)。在又一个实施方式中，Y是NH。在另一个实施方式中，Y是-N(C1～C6烷基)-。
在一个实施方式中，本发明提供具有式(III)的结构的化合物，其中R2选自由氢、卤素、可选地具有取代基的烷基、可选地具有取代基的环烷基、氰基、硝基、可选地具有取代基的烷氧基、可选地具有取代基的烷氧基烷基、可选地具有取代基的卤代烷氧基、可选地具有取代基的卤代烷氧基烷基、羟基、可选地具有取代基的羟烷基和可选地具有取代基的烷基羰基氧基组成的组。在又一个实施方式，R2选自由氢、可选地具有取代基的C1～C6烷基、可选地具有取代基的C1～C8环烷基、氰基、卤素或硝基组成的组。在另外一个实施方式中，R2是氢或C1～C6烷基。在又一个实施方式中，R2是氢。
在一个实施方式中，本发明提供具有式(III)的结构的化合物，其中R3选自由氢、卤素、可选地具有取代基的烷基、可选地具有取代基的环烷基、可选地具有取代基的炔基、氰基、可选地具有取代基的卤代烷氧基、可选地具有取代基的卤代烷基、羟基、可选地具有取代基的羟烷基、硝基、RA羰基、NRARB和(NRARB)羰基组成的组。在另一个实施方式中，R3是RA羰基。在另外一个实施方式中，R3是RA羰基，其中RA是氢或C1～C6烷基。在另一个实施方式中，R3是CHO。在又一个实施方式，R3选自由氢、可选地具有取代基的C1～C6烷基、可选地具有取代基的C1～C8环烷基、氰基、卤素或硝基组成的组。在另外一个实施方式中，R3是氢或C1～C6烷基。在又一个实施方式中，R3是氢。
在一个实施方式中，本发明提供具有式(III)的结构的化合物，其中，R1选自由氢、烷基、环烷基、烯基、炔基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基组成的组；其中，所述烷基、环烷基、烯基、炔基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基可选地取代有1、2或3个取代基，所述取代基独立地选自由卤素、烯基、烷氧基、烷氧基羰基、羟基、羟烷基、炔基、氰基、卤代烷氧基、卤代烷基、硝基、NRARB、(NRARB)羰基组成的组；
RA和RB独立地选自由氢、可选地具有取代基的烷基、卤代烷基、可选地具有取代基的烷氧基烷基、可选地具有取代基的环烷基、可选地具有取代基的芳基、可选地具有取代基的芳烷基、可选地具有取代基的杂芳基或可选地具有取代基的杂芳烷基组成的组；或者
RA和RB与氮原子一起形成具有一个或两个杂原子的可选地具有取代基的4～7元杂环。在一个实施方式，R1选自由氢、可选地具有取代基的烷基或可选地具有取代基的环烷基组成的组。在另外一个实施方式中，R1是氢或C1～C6烷基。在又一个实施方式中，R1是氢。在又一个实施方式中，R1是-CH3。
在另一个实施方式中，本发明提供具有式(III)的结构的化合物，其中R4选自由氢、可选地具有取代基的烷基、可选地具有取代基的环烷基、可选地具有取代基的卤代烷基、可选地具有取代基的羟烷基、RA羰基、(NRARB)烷基和(NRARB)羰基组成的组。在又一个实施方式，R4选自由氢、可选地具有取代基的烷基、可选地具有取代基的环烷基和RA羰基组成的组。在一个实施方式中，R4是氢。在另一个实施方式中，R4是RA羰基，其中RA选自由氢、可选地具有取代基的烷基、卤代烷基、可选地具有取代基的烷氧基烷基、可选地具有取代基的环烷基、可选地具有取代基的芳基、可选地具有取代基的芳烷基、可选地具有取代基的杂芳基或可选地具有取代基的杂芳烷基组成的组。在另外一个实施方式中，RA是C1～C6烷基或氢。在另外一个实施方式中，RA是-CH3。
在一个实施方式中，本发明提供具有式(IC)、式(IIC)或式(IIIC)的结构的化合物或者其药物可接受的盐或溶剂化物：
Figure BDA0000071438670000261
其中：
L是直接键合或
Figure BDA0000071438670000271
Y是直接键合、O、C＝O、C(O)O、S(O)u、NR1或NR7C(O)；
q是0～4的整数；
u是0～2的整数；
Figure BDA0000071438670000272
是单键或双键；
R1选自由氢、烷基、环烷基、烯基、炔基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基组成的组；其中，所述烷基、环烷基、烯基、炔基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基可选地取代有1、2或3个取代基，所述取代基独立地选自由卤素、烯基、烷氧基、烷氧基羰基、羟基、羟烷基、炔基、氰基、卤代烷氧基、卤代烷基、硝基、NRARB、(NRARB)羰基组成的组；
RA和RB独立地选自由氢、可选地具有取代基的烷基、卤代烷基、可选地具有取代基的烷氧基烷基、可选地具有取代基的环烷基、可选地具有取代基的芳基、可选地具有取代基的芳烷基、可选地具有取代基的杂芳基或可选地具有取代基的杂芳烷基组成的组；或者
RA和RB与其所连接的氮原子一起形成具有一个或两个杂原子的可选地具有取代基的4～7元杂环；
R2选自由氢、卤素、可选地具有取代基的烷基、可选地具有取代基的环烷基、氰基、硝基、可选地具有取代基的烷氧基、可选地具有取代基的烷氧基烷基、可选地具有取代基的卤代烷氧基、可选地具有取代基的卤代烷氧基烷基、羟基、可选地具有取代基的羟烷基和可选地具有取代基的烷基羰基氧基组成的组；
R3选自由氢、卤素、可选地具有取代基的烷基、可选地具有取代基的环烷基、可选地具有取代基的炔基、氰基、可选地具有取代基的卤代烷氧基、可选地具有取代基的卤代烷基、羟基、可选地具有取代基的羟烷基、硝基、RA羰基、NRARB和(NRARB)羰基组成的组；
R4选自由氢、可选地具有取代基的烷基、可选地具有取代基的环烷基、可选地具有取代基的卤代烷基、可选地具有取代基的羟烷基、CORA、(NRARB)烷基和(NRARB)羰基组成的组；
R5和R6各自独立地为氢、卤素、硝基、氰基、羟基、可选地具有取代基的烷基、可选地具有取代基的环烷基、全氟烷基、可选地具有取代基的杂烷基、可选地具有取代基的杂环烷基、可选地具有取代基的芳基、可选地具有取代基的杂芳基；
R7是氢或可选地具有取代基的烷基；
R8各自独立地选自由氢、卤素、氰基、羟基、可选地具有取代基的烷氧基、可选地具有取代基的烷基、可选地具有取代基的环烷基、可选地具有取代基的杂环烷基、可选地具有取代基的芳基、可选地具有取代基的杂芳基、CORA、NRARB羰基或NRARB组成的组；且m是1～4的整数。
在一个实施方式中，本发明提供具有式(IC)、(IIC)或(IIIC)的结构的化合物，其中L是直接键合，致使吡啶直接与类固醇连接。在另一实施方式中，L在1位、2位或3位连接至可选地具有取代基的吡啶基团。在又一实施方式中，L在3位连接至可选地具有取代基的吡啶基团。在再一个实施方式中，L是键，致使类固醇在3位上直接连接至可选的环。
在一个实施方式中，本发明提供具有式(IC)、(IIC)或(IIIC)的结构的化合物，其中R2选自由氢、卤素、可选地具有取代基的烷基、可选地具有取代基的环烷基、氰基、硝基、可选地具有取代基的烷氧基、可选地具有取代基的烷氧基烷基、可选地具有取代基的卤代烷氧基、可选地具有取代基的卤代烷氧基烷基、羟基、可选地具有取代基的羟烷基和可选地具有取代基的烷基羰基氧基组成的组。在又一个实施方式，R2选自由氢、可选地具有取代基的C1～C6烷基、可选地具有取代基的C1～C8环烷基、氰基、卤素或硝基组成的组。在另外一个实施方式中，R2是氢或C1～C6烷基。在又一个实施方式中，R2是氢。
在一个实施方式中，本发明提供具有式(IC)、(IIC)或(IIIC)的结构的化合物，其中R3选自由氢、卤素、可选地具有取代基的烷基、可选地具有取代基的环烷基、可选地具有取代基的炔基、氰基、可选地具有取代基的卤代烷氧基、可选地具有取代基的卤代烷基、羟基、可选地具有取代基的羟烷基、硝基、RA羰基、NRARB和(NRARB)羰基组成的组。在另一个实施方式中，R3是RA羰基。在另外一个实施方式中，R3是RA羰基，其中RA是氢或C1～C6烷基。在另一个实施方式中，R3是CHO。在又一个实施方式，R3选自由氢、可选地具有取代基的C1～C6烷基、可选地具有取代基的C1～C8环烷基、氰基、卤素或硝基组成的组。在另外一个实施方式中，R3是氢或C1～C6烷基。在又一个实施方式中，R3是氢。
在一个实施方式中，本发明提供具有式(IC)、(IIC)或(IIIC)的结构的化合物，其中，R1选自由氢、烷基、环烷基、烯基、炔基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基组成的组；其中，所述烷基、环烷基、烯基、炔基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基可选地取代有1、2或3个取代基，所述取代基独立地选自由卤素、烯基、烷氧基、烷氧基羰基、羟基、羟烷基、炔基、氰基、卤代烷氧基、卤代烷基、硝基、NRARB、(NRARB)羰基组成的组；
RA和RB独立地选自由氢、可选地具有取代基的烷基、卤代烷基、可选地具有取代基的烷氧基烷基、可选地具有取代基的环烷基、可选地具有取代基的芳基、可选地具有取代基的芳烷基、可选地具有取代基的杂芳基或可选地具有取代基的杂芳烷基组成的组；或者
RA和RB与其所连接的氮原子一起形成具有一个或两个杂原子的可选地具有取代基的4～7元杂环。在一个实施方式，R1选自由氢、可选地具有取代基的烷基或可选地具有取代基的环烷基组成的组。在另外一个实施方式中，R1是氢或C1～C6烷基。在又一个实施方式中，R1是氢。在又一个实施方式中，R1是-CH3。
在另一个实施方式中，本发明提供具有式(IIIC)的结构的化合物，其中R4选自由氢、可选地具有取代基的烷基、可选地具有取代基的环烷基、可选地具有取代基的卤代烷基、可选地具有取代基的羟烷基、RA羰基、(NRARB)烷基和(NRARB)羰基组成的组。在又一个实施方式，R4选自由氢、可选地具有取代基的烷基、可选地具有取代基的环烷基和RA羰基组成的组。在一个实施方式中，R4是氢。在另一个实施方式中，R4是RA羰基，其中RA选自由氢、可选地具有取代基的烷基、卤代烷基、可选地具有取代基的烷氧基烷基、可选地具有取代基的环烷基、可选地具有取代基的芳基、可选地具有取代基的芳烷基、可选地具有取代基的杂芳基或可选地具有取代基的杂芳烷基组成的组。在另外一个实施方式中，RA是C1～C6烷基或氢。在另外一个实施方式中，RA是-CH3。
在一个实施方式中，本发明提供具有式(IC)、(IIC)或(IIIC)的结构的化合物，其中R8各自独立地选自由卤素、氰基、羟基、可选地具有取代基的烷氧基、可选地具有取代基的烷基、可选地具有取代基的环烷基、可选地具有取代基的杂环烷基、可选地具有取代基的芳基、可选地具有取代基的杂芳基、CORA、NRARB羰基或NRARB组成的组；且m是1～4的整数。在一个实施方式中，每个R8独立地为氢。在另一个实施方式中，至少一个R8是卤素。在另一个实施方式中，至少一个R8选自Cl、Br或F。在另外一个实施方式中，至少一个R8是C1～C6烷氧基。在另外一个实施方式中，至少一个R8是C1～C6烷基。在另一个实施方式中，m是1～4的整数。
在一个实施方式中，本发明提供具有式(ID)、式(IID)或式(IIID)的结构的化合物或者其药物可接受的盐或溶剂化物：
Figure BDA0000071438670000301
其中：
L是直接键合或
Figure BDA0000071438670000302
Y是直接键合、O、C＝O、C(O)O、S(O)u、NR1或NR7C(O)；
q是0～4的整数；
u是0～2的整数；
Figure BDA0000071438670000303
是单键或双键；
R1选自由氢、烷基、环烷基、烯基、炔基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基组成的组；其中，所述烷基、环烷基、烯基、炔基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基可选地取代有1、2或3个取代基，所述取代基独立地选自由卤素、烯基、烷氧基、烷氧基羰基、羟基、羟烷基、炔基、氰基、卤代烷氧基、卤代烷基、硝基、NRARB、(NRARB)羰基组成的组；
RA和RB独立地选自由氢、可选地具有取代基的烷基、卤代烷基、可选地具有取代基的烷氧基烷基、可选地具有取代基的环烷基、可选地具有取代基的芳基、可选地具有取代基的芳烷基、可选地具有取代基的杂芳基或可选地具有取代基的杂芳烷基组成的组；或者
RA和RB与其所连接的氮原子一起形成具有一个或两个杂原子的可选地具有取代基的4～7元杂环；
R2选自由氢、卤素、可选地具有取代基的烷基、可选地具有取代基的环烷基、氰基、硝基、可选地具有取代基的烷氧基、可选地具有取代基的烷氧基烷基、可选地具有取代基的卤代烷氧基、可选地具有取代基的卤代烷氧基烷基、羟基、可选地具有取代基的羟烷基和可选地具有取代基的烷基羰基氧基组成的组；
R3选自由氢、卤素、可选地具有取代基的烷基、可选地具有取代基的环烷基、可选地具有取代基的炔基、氰基、可选地具有取代基的卤代烷氧基、可选地具有取代基的卤代烷基、羟基、可选地具有取代基的羟烷基、硝基、RA羰基、NRARB和(NRARB)羰基组成的组；
R4选自由氢、可选地具有取代基的烷基、可选地具有取代基的环烷基、可选地具有取代基的卤代烷基、可选地具有取代基的羟烷基、CORA、(NRARB)烷基和(NRARB)羰基组成的组；
R5和R6各自独立地为氢、卤素、硝基、氰基、羟基、可选地具有取代基的烷基、可选地具有取代基的环烷基、全氟烷基、可选地具有取代基的杂烷基、可选地具有取代基的杂环烷基、可选地具有取代基的芳基、可选地具有取代基的杂芳基；
R7是氢或可选地具有取代基的烷基；
R8各自独立地选自由氢、卤素、氰基、羟基、可选地具有取代基的烷氧基、可选地具有取代基的烷基、可选地具有取代基的环烷基、可选地具有取代基的杂环烷基、可选地具有取代基的芳基、可选地具有取代基的杂芳基、CORA、NRARB羰基或NRARB组成的组；且o是1～5的整数。
在一个实施方式中，本发明提供具有式(ID)、(IID)或(IIID)的结构的化合物，其中L是直接键合，致使苯并咪唑与类固醇直接连接。在另一实施方式中，L在苯并咪唑的氮原子位置连接至可选地具有取代基的该苯并咪唑基团。在又一实施方式中，L在氮原子位置连接至可选地具有取代基的苯并咪唑基团。在再一个实施方式中，L是键，致使类固醇在氮原子位置上直接连接至可选地具有取代基的苯并咪唑。
在一个实施方式中，本发明提供具有式(ID)、(IID)或(IIID)的结构的化合物，其中R2选自由氢、卤素、可选地具有取代基的烷基、可选地具有取代基的环烷基、氰基、硝基、可选地具有取代基的烷氧基、可选地具有取代基的烷氧基烷基、可选地具有取代基的卤代烷氧基、可选地具有取代基的卤代烷氧基烷基、羟基、可选地具有取代基的羟烷基和可选地具有取代基的烷基羰基氧基组成的组。在又一个实施方式，R2选自由氢、可选地具有取代基的C1～C6烷基、可选地具有取代基的C1～C8环烷基、氰基、卤素或硝基组成的组。在另外一个实施方式中，R2是氢或C1～C6烷基。在又一个实施方式中，R2是氢。
在一个实施方式中，本发明提供具有式(ID)、(IID)或(IIID)的结构的化合物，其中R3选自由氢、卤素、可选地具有取代基的烷基、可选地具有取代基的环烷基、可选地具有取代基的炔基、氰基、可选地具有取代基的卤代烷氧基、可选地具有取代基的卤代烷基、羟基、可选地具有取代基的羟烷基、硝基、RA羰基、NRARB和(NRARB)羰基组成的组。在另一个实施方式中，R3是RA羰基。在另外一个实施方式中，R3是RA羰基，其中RA是氢或C1～C6烷基。在另一个实施方式中，R3是CHO。在又一个实施方式，R3选自由氢、可选地具有取代基的C1～C6烷基、可选地具有取代基的C1～C8环烷基、氰基、卤素或硝基组成的组。在另外一个实施方式中，R3是氢或C1～C6烷基。在又一个实施方式中，R3是氢。
在一个实施方式中，本发明提供具有式(ID)、(IID)或(IIID)的结构的化合物，其中，R1选自由氢、烷基、环烷基、烯基、炔基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基组成的组；其中，所述烷基、环烷基、烯基、炔基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基可选地取代有1、2或3个取代基，所述取代基独立地选自由卤素、烯基、烷氧基、烷氧基羰基、羟基、羟烷基、炔基、氰基、卤代烷氧基、卤代烷基、硝基、NRARB、(NRARB)羰基组成的组；
RA和RB独立地选自由氢、可选地具有取代基的烷基、卤代烷基、可选地具有取代基的烷氧基烷基、可选地具有取代基的环烷基、可选地具有取代基的芳基、可选地具有取代基的芳烷基、可选地具有取代基的杂芳基或可选地具有取代基的杂芳烷基组成的组；或者
RA和RB与氮原子一起形成具有一个或两个杂原子的可选地具有取代基的4～7元杂环。在一个实施方式，R1选自由氢、可选地具有取代基的烷基或可选地具有取代基的环烷基组成的组。在另外一个实施方式中，R1是氢或C1～C6烷基。在又一个实施方式中，R1是氢。在又一个实施方式中，R1是-CH3。
在另一个实施方式中，本发明提供具有式(IIID)的结构的化合物，其中R4选自由氢、可选地具有取代基的烷基、可选地具有取代基的环烷基、可选地具有取代基的卤代烷基、可选地具有取代基的羟烷基、RA羰基、(NRARB)烷基和(NRARB)羰基组成的组。在又一个实施方式，R4选自由氢、可选地具有取代基的烷基、可选地具有取代基的环烷基和RA羰基组成的组。在一个实施方式中，R4是氢。在另一个实施方式中，R4是RA羰基，其中RA选自由氢、可选地具有取代基的烷基、卤代烷基、可选地具有取代基的烷氧基烷基、可选地具有取代基的环烷基、可选地具有取代基的芳基、可选地具有取代基的芳烷基、可选地具有取代基的杂芳基或可选地具有取代基的杂芳烷基组成的组。在另外一个实施方式中，RA是C1～C6烷基或氢。在另外一个实施方式中，RA是-CH3。
在一个实施方式中，本发明提供具有式(ID)、(IID)或(IIID)的结构的化合物，其中R8各自独立地选自由卤素、氰基、羟基、可选地具有取代基的烷氧基、可选地具有取代基的烷基、可选地具有取代基的环烷基、可选地具有取代基的杂环烷基、可选地具有取代基的芳基、可选地具有取代基的杂芳基、CORA、NRARB羰基或NRARB组成的组；且o是1～5的整数。在一个实施方式中，每个R8独立地为氢。在另一个实施方式中，至少一个R8是卤素。在另一个实施方式中，至少一个R8选自Cl、Br或F。在另外一个实施方式中，至少一个R8是C1～C6烷氧基。在另外一个实施方式中，至少一个R8是C1～C6烷基。在另一个实施方式中，o是1～5的整数。
本文还描述了选自下述物质组成的组的化合物：
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1，4a，6a-三甲基-7-(吡啶-3-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮、
(4aR，4bS，6aS，9aS)-4a，6a-二甲基-7-(吡啶-3-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮、
(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-5，9a，11a-三甲基-1-(吡啶-3-基)-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十二氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮、
(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-9a，11a-二甲基-1-(吡啶-3-基)-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮、
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1，4a，6a-三甲基-4，4a，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮、
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bR)-7-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1，4a，6a-三甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮、
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1，4a，6a-三甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮、
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(5-甲氧基吡啶-3-基)-1，4a，6a-三甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮、
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1，4a，6a-三甲基-7-(4-甲基吡啶-3-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2-酮、
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1，4a，6a-三甲基-7-(嘧啶-5-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮、
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1，4a，6a-三甲基-7-(吡嗪-2-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮、
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1，4a，6a-三甲基-7-(喹啉-3-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮、
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(5-氯吡啶-3-基)-1，4a，6a-三甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮、
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(4-氯吡啶-3-基)-1，4a，6a-三甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮、
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1-乙基-4a，6a-二甲基-7-(吡啶-3-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮、
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1-乙基-4a，6a-二甲基-7-(嘧啶-5-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮、
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1-乙基-4a，6a-二甲基-7-(吡嗪-2-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮、
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1-环丙基-4a，6a-二甲基-7-(吡啶-3-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮、
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1-环丙基-4a，6a-二甲基-7-(嘧啶-5-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮、
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1-环丙基-4a，6a-二甲基-7-(吡嗪-2-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮、
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(5-氯吡啶-3-基)-1-乙基-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮、
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1-乙基-7-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮、
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1-乙基-7-(4-甲氧基吡啶-3-基)-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮、
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(5-氯吡啶-3-基)-1-环丙基-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(-3H)-酮、
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1-环丙基-7-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮、
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(5-氯吡啶-3-基)-4a，6a-二甲基-1-丙基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮、
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-4a，6a-二甲基-7-(吡啶-3-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10，11，11a-十二氢茚并[5，4-f]色烯-2(3H)-酮、
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bR)-4a，6a-二甲基-7-(吡啶-3-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢茚并[5，4-f]色烯-2(3H)-酮、
(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-9a，11a-二甲基-1-(吡啶-3-基)-3a，3b，4，6，7，8，9，9a，9b，10，11，11a-十二氢-3H-环戊并[i]菲啶-7-醇、
乙酸(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-9a，11a-二甲基-1-(吡啶-3-基)-3a，3b，4，6，7，8，9，9a，9b，10，11，11a-十二氢-3H-环戊并[i]菲啶-7-基酯、
(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-1-(5-甲氧基吡啶-3-基)-9a，11a-二甲基-3a，3b，4，6，7，8，9，9a，9b，10，11，11a-十二氢-3H-环戊并[i]菲啶-7-醇、
乙酸(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-1-(5-甲氧基吡啶-3-基)-9a，11a-二甲基-3a，3b，4，6，7，8，9，9a，9b，10，11，11a-十二氢-3H-环戊并[i]菲啶-7-基酯、
(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-9a，11a-二甲基-1-(吡啶-3-基)-3，3a，3b，4，9，9a，9b，10，11，11a-十氢茚并[4，5-c]色烯-7(8H)-酮、
(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-1-(5-甲氧基吡啶-3-基)-9a，11a-二甲基-3，3a，3b，4，9，9a，9b，10，11，11a-十氢茚并[4，5-c]色烯-7(8H)-酮、
(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-1-(4-甲氧基吡啶-3-基)-9a，11a-二甲基-3，3a，3b，4，9，9a，9b，10，11，11a-十氢茚并[4，5-c]色烯-7(8H)-酮、
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-4a，6a-二甲基-7-(吡嗪-2-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10，11，11a-十二氢茚并[5，4-f]色烯-2(3H)-酮、
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10，11，11a-十二氢茚并[5，4-f]色烯-2(3H)-酮、
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-4a，6a-二甲基-7-(吡嗪-2-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢茚并[5，4-f]色烯-2(3H)-酮、
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢茚并[5，4-f]色烯-2(3H)-酮、
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-4a，6a-二甲基-7-(吡啶-3-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10，11，11a-十二氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮、
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(5-甲氧基吡啶-3-基)-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10，11，11a-十二氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮、
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(4-甲氧基吡啶-3-基)-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10，11，11a-十二氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮、
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(5-氟吡啶-3-基)-1，4a，6a-三甲基-1，3，4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十二氢-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮、
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(5-甲基吡啶-3-基)-1，4a，6a-三甲基-1，3，4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十二氢-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮、
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(4-甲氧基-吡啶-3-基)-1，4a，6a-三甲基-1，3，4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十二氢-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮、
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(5-乙氧基-吡啶-3-基)-1，4a，6a-三甲基-1，3，4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十二氢-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮、
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1-乙基-7-(5-甲氧基吡啶-3-基)-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮、
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1-乙基-7-(5-乙氧基吡啶-3-基)-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮、
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1-乙基-7-(5-氟吡啶-3-基)-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮、
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1-乙基-7-(5-甲基吡啶-3-基)-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮、
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1-乙基-7-(5-氯吡啶-3-基)-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮、
4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1-乙基-7-(5-甲基吡啶-3-基)-4a，6a-二甲基4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮、
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1-环丙基-7-(5-甲氧基吡啶-3-基)-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3-H)-酮、
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1-环丙基-7-(5-乙氧基吡啶-3-基)-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮、
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1-环丙基-7-(5-氟吡啶-3-基)-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H-)-酮、
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1-环丙基-7-(5-甲基吡啶-3-基)-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮、
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1-环丙基-7-(4-甲氧基吡啶-3-基)-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3-H)-酮、
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1-环丙基-7-(4-氯吡啶-3-基)-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮、
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1-环丙基-7-(4-甲基吡啶-3-基)-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H-)-酮、
(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-1-(5-甲氧基吡啶-3-基)-5，9a，11a-三甲基-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮、
(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-1-(5-乙氧基吡啶-3-基)-5，9a，11a-三甲基-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮、
(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-1-(5-氟吡啶-3-基)-5，9a，11a-三甲基-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮、
(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-1-(5-氯吡啶-3-基)-5，9a，11a-三甲基-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮、
(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-1-(5-甲基吡啶-3-基)-5，9a，11a-三甲基-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮、
(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-1-(4-甲氧基吡啶-3-基)-5，9a，11a-三甲基-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮、
(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-1-(4-氯吡啶-3-基)-5，9a，11a-三甲基-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮、
(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-1-(4-甲基吡啶-3-基)-5，9a，11a-三甲基-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮、
(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-1-(5-甲氧基吡啶-3-基)-9a，11a-二甲基-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮、
(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-1-(5-乙氧基吡啶-3-基)-9a，11a-二甲基-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7-(3aH)-酮、
(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-1-(5-氟吡啶-3-基)-9a，11a-二甲基-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮、
(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-1-(5-氯吡啶-3-基)-9a，11a-二甲基-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7-(3aH)-酮、
(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-1-(5-甲基吡啶-3-基)-9a，11a-二甲基-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮、
(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-1-(4-甲氧基吡啶-3-基)-9a，11a-二甲基-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮、
(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-1-(4-氯吡啶-3-基)-9a，11a-二甲基-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮、
(3aS，3bS，9aR，9bS，1aS)-1-(4-甲基吡啶-3-基)-9a，11a-二甲基-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮、
(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-5-乙基-9a，11a-二甲基-1-(吡啶-3-基)-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮、
(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-5-乙基-1-(5-甲氧基吡啶-3-基)-9a，11a-二甲基-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮、
(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-5-乙基-1-(5-乙氧基吡啶-3-基)-9a，11a-二甲基-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮、
(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-5-乙基-1-(5-氟吡啶-3-基)-9a，11a-二甲基-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮、
(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-5-乙基-1-(5-氯吡啶-3-基)-9a-，11a-二甲基-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮、
(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-5-乙基-1-(5-甲基吡啶-3-基)-9a，11a-二甲基-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮、
(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-5-乙基-1-(4-甲氧基吡啶-3-基)-9a，11a-二甲基-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮、
(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-5-乙基-1-(4-氯吡啶-3-基)-9a，11a-二甲基-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮、
(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-5-乙基-1-(4-甲基吡啶-3-基)-9a-，11a-二甲基-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮、
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-1，4a，6a-三甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮、
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1，4a，6a-三甲基-7-(6-甲基吡嗪-2-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮、
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(6-乙基吡嗪-2-基)-1，4a，6a-三甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮、
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-1，4a，6a-三甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮、
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1-乙基-7-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮、
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1-乙基-7-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮、
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1-乙基-7-(6-乙基吡嗪-2-基)-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮、
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1-乙基-7-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮、
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1-环丙基-7-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮、
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1-环丙基-7-(6-甲基吡嗪-2-基)-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮、
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1-环丙基-7-(6-乙基吡嗪-2-基)-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮、
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1-环丙基-7-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮、
(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-5，9a，11a-三甲基-1-(吡嗪-2-基)-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮、
(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-1-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-5，9a，11a-三甲基-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮、
(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-1-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-5，9a，11a-三甲基-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮、
(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-1-(6-乙基吡嗪-2-基)-5，9a，11a-三甲基-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮、
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(5-甲氧基吡啶-3-基)-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10，11，11a-十二氢茚并[5，4-f]色烯-2(3H)-酮、
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(5-乙氧基吡啶-3-基)-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10，11，11a-十二氢茚并[5，4-f]色烯-2(3H)-酮、
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(4-甲氧基吡啶-3-基)-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10，11，11a-十二氢茚并[5，4-f]色烯-2(3H)-酮、
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(5-甲氧基吡啶-3-基)-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢茚并[5，4-f]色烯-2(3H)-酮、
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(5-乙氧基吡啶-3-基)-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢茚并[5，4-f]色烯-2(3H)-酮、
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(4-甲氧基吡啶-3-基)-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢茚并[5，4-f]色烯-2(3H)-酮、
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(4-甲氧基吡啶-3-基)-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮、
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(5-甲氧基吡啶-3-基)-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮、
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮、
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-4a，6a-二甲基-7-(吡嗪-2-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮、
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮、
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-4a，6a-二甲基-7-(嘧啶-5-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮、
(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-1-碘-9a，11a-二甲基-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮、
(3aS，3bS，9aR，9bS，111aS)-9a，11a-二甲基-1-(吡嗪-2-基)-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮、
(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-1-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-9a，11a-二甲基-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮、
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-4a，6a-二甲基-7-(噁唑-5-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮、
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-4a，6a-二甲基-7-(噻唑-5-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮、
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(异噁唑-4-基)-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮、
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1，4a，6a-三甲基-7-(噁唑-5-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮、
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1，4a，6a-三甲基-7-(噻唑-5-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮、
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(异噁唑-4-基)-1，4a，6a-三甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮、
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-4a，6a-二甲基-7-(噁唑-5-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10，11，11a-十二氢茚并[5，4-f]色烯-2(3H)-酮、
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-4a，6a-二甲基-7-(噻唑-5-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10，11，11a-十二氢茚并[5，4-f]色烯-2(3H)-酮、
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(异噁唑-4-基)-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10，11，11a-十二氢茚并[5，4-f]色烯-2(3H)-酮、
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-4a，6a-二甲基-7-(噁唑-5-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢茚并[5，4-f]色烯-2(3H)-酮、
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-4a，6a-二甲基-7-(噻唑-5-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢茚并[5，4-f]色烯-2(3H)-酮、
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(异噁唑-4-基)-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢茚并[5，4-f]色烯-2(3H)-酮、
(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-9a，11a-二甲基-1-(噁唑-5-基)-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮、
(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-9a，11a-二甲基-1-(噻唑-5-基)-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮、
(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-1-(异噁唑-4-基)-9a，11a-二甲基-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮、
(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-5，9a，11a-三甲基-1-(噁唑-5-基)-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮、
(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-5，9a，11a-三甲基-1-(噻唑-5-基)-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮、
(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-1-(异噁唑-4-基)-5，9a，11a-三甲基-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮、
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-4a，6a-二甲基-7-(1H-1，2，3-三唑-4-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10，11，11a-十二氢茚并[5，4-f]色烯-2(3H)-酮、
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-4a，6a-二甲基-7-(1H-1，2，3-三唑-4-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢茚并[5，4-f]色烯-2(3H)-酮、
(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-5，9a，11a-三甲基-1-(1H-1，2，3-三唑-4-基)-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮、
(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-9a，11a-二甲基-1-(1H-1，2，3-三唑-4-基)-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮、
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1，4a，6a-三甲基-7-(1H-1，2，3-三唑-4-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮和
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-4a，6a-二甲基-7-(1H-1，2，3-三唑-4-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮。
本文提供药物组合物，该药物组合物包含具有式(I)、(II)或(III)的结构的化合物，或其药物可接受的盐、药物可接受的溶剂化物、药物可接受的前药，且组合有药物可接受的载剂、赋形剂、粘合剂或稀释剂。
本文还提供了治疗受试者的雄激素依赖型疾病的方法，其中所述受试者需要此类治疗，所述方法包括向所述受试者施用治疗可接受量的具有式(I)、(II)或(III)的结构的化合物或其治疗可接受的盐或溶剂化物。
在一方面，本发明提供用于治疗受试者的癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗可接受量的具有式(I)、(II)或(III)的结构的化合物或其药物可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方式中，提供了用于治疗CYP17相关疾病和病症的方法和组合物。实例包括但不限于性类固醇依赖型癌症，例如雄激素依赖型前列腺癌，其在一些实施方式中通过抑制CYP17所介导的雄激素合成而受到治疗，以及雌激素依赖型乳腺癌或卵巢癌，其在另一些实施方式中通过抑制CYP17所介导的雌激素合成而受到治疗。
举例而言，前列腺的腺癌是常见疾病，其在成年男性群体中造成显著的发病率和死亡率(参见Han和Nelson，Expert Opin.Pharmacother.2000，1，443-9)。当患者用诸如根治性前列腺切除术或确定的放射疗法等早期治愈性疗法失败时，或者如果发现患者具有晚期疾病，即考虑对前列腺癌的激素疗法。已经开发了激素药剂以利用前列腺癌生长依赖于雄激素这一事实。非类固醇抗雄激素(NSAA)在细胞水平上阻断雄激素。阉割虽然极端，却是另一种为了治疗或预防前列腺癌的降雄激素手段。本文所述的方法和组合物可用于抑制CYP 17的C17，20-裂解酶活性，并因此使雄激素产生水平及相关的雄激素依赖型癌症(例如前列腺癌)的生长水平降低。
在其他实施方式中，乳腺癌，仅举例而言，例如绝经女性的乳腺癌，通过施用本文所述的CYP17抑制剂而受到治疗，这是由于肾上腺和卵巢雄激素是雌激素的主要前体，其会刺激激素依赖型乳腺癌的生长。在另外的实施方式中，对乳腺癌的治疗是通过使用抑制雌激素与肾上腺及卵巢雄激素间相互转化的CYP17抑制剂。已据显示，对芳香酶抑制剂不产生响应的患者在响应于芳香酶抑制剂治疗时会显示出升高的雄激素水平(参见Harris等，Bi.J. Cancer 1988，58，493-496)。因此，在其他实施方式中，用来抑制雄激素产生以及抑制芳香酶的依次阻断会产生更大的雌激素抑制作用并且增强了在治疗乳腺癌和其他雌激素依赖型癌形式中的治疗效果。所以，在一些实施方式中，将对本文所述的抑制剂单独使用或与其他药物的组合使用，以治疗和/或预防激素依赖型癌症，例如乳腺癌和前列腺癌。
另外，已将对前列腺癌和乳腺癌的易感性与CYP17基因的特定多态等位基因联系起来(参见例如McKean-Cowdin，Cancer Res.2001，61，848-9；Haiman等，CancerEpidmeiol.Biomarkers 2001，10，743-8；Huang等，Cancer Res.2001，59，4870-5)。因此，在其他实施方式中，本文所述的组合物适合用来治疗或预防个体中的激素依赖型癌症，其中所述个体是在遗传上易患此类癌症的个体，特别是那些因CYP17基因变异而易患病的个体。
在一个实施方式中，本发明提供用于治疗受试者的癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗可接受量的具有式(I)、(II)或(III)的结构的化合物或其药物可接受的盐或溶剂化物，其中所述癌症选自由膀胱癌、脑癌、乳腺癌、子宫颈癌、结肠直肠癌、子宫内膜癌、胃癌、神经胶质母细胞瘤、头颈癌、卡波西氏肉瘤、肾癌、平滑肌肉瘤、白血病、肝癌、肺癌、黑色素瘤、多发性骨髓瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳头状肾细胞癌、前列腺癌、肾癌、鳞状细胞癌和胸部癌组成的组。
在另一实施方式中，本发明提供用于治疗受试者的癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗可接受量的具有式(I)、(II)或(III)的结构的化合物或其药物可接受的盐或溶剂化物，其中所述癌症是前列腺癌。
在另一实施方式中，本发明提供用于治疗受试者的癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗可接受量的具有式(I)、(II)或(III)的结构的化合物或其药物可接受的盐或溶剂化物，其中所述癌症是乳腺癌。
在又一个实施方式中，治疗癌症的方法还包括向有需要的受试者提供额外疗法，所述额外疗法选自由外科手术、放射疗法、化疗、基因疗法、免疫疗法或其组合组成的组。
在另外一个实施方式中，所述额外疗法是外科手术。
在一个实施方式中，对有需要的受试者进行化疗包括施用治疗有效量的至少一种抗雄激素剂。
在另一个实施方式中，所述至少一种抗雄激素剂选自由氟他胺、尼卡鲁胺(nicalutamide)、比卡鲁胺(bicalutamide)、17α-羟化酶/C17-20裂解酶抑制剂、促黄体激素-释放激素激动剂、促黄体激素-释放激素拮抗剂、I型和/或II型5α-还原酶及其组合组成的组。
本文还描述了抑制CYP17酶的方法，该方法包括使CYP17酶接触具有式(I)、(II)或(III)的结构的化合物或其药物可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方式中，上述接触步骤是在体内。
本文还描述了治疗受试者的雄激素依赖型病症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗可接受量的具有式(I)、(II)或(III)的结构的化合物或其药物可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方式中，所述雄激素依赖型病症选自由前列腺癌、良性前列腺增生、前列腺上皮内的瘤形成、多毛症、痤疮、雄激素性脱发和多囊性卵巢综合征组成的组。
在另一个实施方式中，所述雄激素依赖型病症是前列腺癌。
本文呈现了治疗增生性疾病的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的具有式(I)、(II)或(III)的结构的化合物或其药物可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方式中，所述方法还包括施用选自由化疗剂、生物药剂、外科手术和放射疗法组成的组的治疗有效量的至少一种药剂或疗法。
在另一个实施方式中，所述施用为同步执行或依次执行。
在一个实施方式中，本发明提供治疗通过抑制CYP17酶而得到改善的癌症相关疾病的方法，所述方法包括向有治疗需要的受试者施用治疗有效量的具有式(I)、(II)或(III)的结构的化合物或其治疗可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方式中，本发明提供用于治疗或预防诸如前列腺癌或乳腺癌等疾病的方法，所述方法包括向有治疗需要的受试者施用治疗有效量的具有式(I)、(II)或(III)的结构的化合物或其治疗可接受的盐或溶剂化物。
通常考虑的是，具有式(I)、(II)或(III)的结构的化合物或其治疗可接受的盐或溶剂化物可用于治疗，且在一些实施方式中其会产生抑制，尤其是抑制CYP17酶。
易于接受用本文公开的组合物和方法进行的治疗的另一组CYP17相关疾病或病症包括与盐皮质激素过量相关的那些疾病，例如由肾小管钠滞留引起的高血压。在一些实施方式中，CYP17活性的降低导致盐皮质激素(例如醛甾酮)的生物合成发生变化。因此，在一些实施方式中，CYP17相关疾病包括与变化后的醛甾酮产生水平相关的那些疾病(例如，高血压、原发性肾上腺增生)。
考虑用具有式(I)、(II)或(III)的结构的化合物来治疗的CYP17相关疾病或病症的其他实例为Cushing氏病、前列腺增生、糖皮质激素缺乏和子宫内膜癌。
某些实施方式提供具有式(I)、(II)或(III)的结构的化合物或其治疗可接受的盐或溶剂化物及其他药剂的组合在治疗各种疾病或病症中的应用。本文公开的组合疗法包括施用至少一种本文所公开的化合物和至少一种其他药物活性成分。在一些实施方式中，用于组合疗法的第二药物活性药剂包括抗癌剂。在一些实施方式中，独立施用或一起施用所述活性成分和所述药物活性药剂。在其他实施方式中，独立施用可同时出现或以任何顺序独立发生。对活性成分和药物活性药剂的量以及施用的相对时机进行选择，以实现所需的组合疗效。
某些实施方式提供具有式(I)、(II)或(III)的结构的化合物或其治疗可接受的盐或溶剂化物在制备用于治疗CYP17酶相关疾病的药物中的应用。
某些化学术语
除非另有限定，本文所用的所有技术术语和科学术语都具有要求保护的主题所属领域中的标准意义。如果本文中存在对术语的多重定义，以本部分中的定义为准。如果对URL或其他此类识别符或地址进行了引用，应理解的是，此类识别符可以发生变化，而且互联网上的特定信息会时有时无，但是通过搜索互联网能够找到等价的信息。对其的引用证实了此类信息的可用性和公开传播。
应理解的是，前文的一般描述和下文的详细描述仅仅是示例性和说明性的，对要求保护的任何主题都不具约束性。在本申请中，除非另有特别说明，对单数的使用包括复数。必须注意的是，除非上下文另有明确规定，本说明书和所附的权利要求中所用的单数形式“a”、“an”和“the”包括复数的所指对象。在本申请中，除非另有说明，对“或”的使用意为“和/或”。另外，对术语“包括”(including)及其他形式(例如“include”、“includes”和“included”)的使用是开放式的。
除非另有规定，使用质谱、NMR、HPLC、蛋白质化学、生物化学、重组DNA技术和药理学的常规方法。除非提供了具体定义，使用分析化学、合成有机化学和医药及制药化学中所用的相关标准命名法以及标准实验方法和技术。在某些情况中，使用标准技术来进行化学合成、化学分析、药物制备、配制及递送和对患者的治疗。在某些实施方式中，将标准技术用于重组DNA、寡核苷酸合成和组织培养及转化(例如，电穿孔、脂质转染)。在一些实施方式中，通过例如依制造商的说明书使用试剂盒或用公知的方式或用本文所述的方式来执行反应和纯化技术。
在本申请和所附权利要求中通篇使用的下述术语具有下述意义：
本文所用的术语“烯基”意为直链、支链或环状(在该情况下亦称其为“环烯基”)烃，其包含2～10个碳原子且包含至少一个通过除去两个氢而形成的碳碳双键。根据结构，烯基包括单价基或二价基(即，亚烯基)。烯基包括可选地具有取代基的基团。烯基的说明性实例为乙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基、2-庚烯基、2-甲基-1-庚烯基和3-癸烯基。
本文所用的术语“烷氧基”意为通过氧原子附加至母分子部分的本文所定义的烷基。烷氧基的说明性实例为甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。
本文所用的术语“烷基”意为直链、支链或环状(在该情况下亦称其为“环烷基”)烃，其包含1～10个碳原子。烷基的说明性实例为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2，2-二甲基戊基、2，3-二甲基己基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基。
本文所用的术语“环烷基”意为仅包含碳和氢的单环或多环基，并且包括饱和的、部分不饱和的以及完全不饱和的那些。环烷基包括具有3～10个环原子的基团。环的说明性实例为下述部分：
Figure BDA0000071438670000471
根据结构，环烷基包括单价基或二价基(例如，亚环烷基)。
本文所用的术语“环烷基”是指可选地取代有1、2、3或4个取代基的基团，所述取代基选自烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基羰基氧基、烷基硫基、烷基硫基烷基、炔基、羧基、氰基、甲酰基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤素、羟基、羟烷基、巯基、氧基(oxo)、-NRARA和(NRARB)羰基。
本文所用的术语“环烷基烷基”意为通过本文所定义的烷基附加至母分子部分的本文所定义的环烷基。环烷基烷基的说明性实例为环丙基甲基、2-环丁基乙基、环戊基甲基、环己基甲基和4-环庚基丁基。
本文所用的术语“碳环”是指其中构成环的每个原子都是碳原子的环。碳环包括由三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个或多于九个碳原子形成的那些。碳环可选地具有取代基。
本文所用的术语“烷氧基烷基”是指通过本文所定义的烷基附加至母分子部分的至少一个本文所定义的烷氧基。烷氧基烷基的说明性实例为2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、叔丁氧基乙基和甲氧基甲基。
本文所用的术语“烷氧基羰基”意为通过本文所定义的羰基附加至母分子部分的本文所定义的烷氧基。烷氧基羰基的说明性实例为甲氧基羰基、乙氧基羰基和叔丁氧基羰基。
本文所用的术语“烷氧基羰基烷基”意为通过本文所定义的烷基附加至母分子部分的本文所定义的烷氧基羰基。
本文所用的术语“烷基羰基”意为通过本文所定义的羰基附加至母分子部分的本文所定义的烷基。烷基羰基的说明性实例为乙酰基、1-氧代丙基、2，2-二甲基-1-氧代丙基、1-氧代丁基和1-氧代戊基。
本文所用的术语“烷基羰基氧基”意为通过氧原子附加至母分子部分的本文所定义的烷基羰基。烷基羰基氧基的说明性实例为乙酰基氧基、乙基羰基氧基和叔丁基羰基氧基。
本文所用的术语“烷基硫基”或“烷硫基”(thioalkoxy)意为通过硫原子附加至母分子部分的烷基的本文所定义的烷基。烷基硫基的说明性实例为甲基硫基、乙基硫基、丁基硫基、叔丁基硫基和己基硫基。
本文所用的术语“烷基硫基烷基”意为通过本文所定义的烷基附加至母分子部分的本文所定义的烷基硫基。烷基硫基烷基的说明性实例为甲基硫基甲基、2-(乙基硫基)乙基、丁基硫基甲基和己基硫基乙基。
本文所用的术语“炔基”意为包含2～10个碳原子且包含至少一个碳碳三键的直链、支链烃。炔基可选地具有取代基。炔基的说明性实例为乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-戊炔基和1-丁炔基。
本文所用的术语“芳香环”是指具有含4n+2个π电子的离域π-电子系统的平面环，其中n是整数。芳香环包括由五个、六个、七个、八个、九个或多于九个原子形成的那些。芳香环可选地具有取代基。该术语包括单环基团或稠环多环(即，共享相邻碳原子对的环)基团。
本文所用的术语“芳基”是指芳香族环，其中构成该环的每个原子都是碳原子。芳基环包括由五个、六个、七个、八个、九个或多于九个碳原子形成的那些。芳基的说明性实例包括苯基、萘基、菲基、蒽基、芴基和茚基。
本文所用的术语“芳基”意为可选地取代有1、2、3、4或5个取代基的芳基，所述取代基独立地选自由烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基羰基氧基、烷基硫基、烷基硫基烷基、炔基、羰基、氰基、甲酰基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤素、羟基、羟烷基、巯基、硝基、-NRARA和(NRARB)羰基组成的组。
本文所用的术语“芳烷基”意为通过本文所定义的烷基附加至母分子部分的本文所定义的芳基。芳烷基的说明性实例为苄基、2-苯基乙基、-苯基丙基、1-甲基-3-苯基丙基和2-萘-2-基乙基。
本文所用的术语“羰基”，意为-C(O)-基团。
本文所用的术语“羧基”，意为-COOH基团。
本文所用的术语“氰基”，意为-CN基团。
本文所用的术语“甲酰基”，意为-C(O)H基团。
本文所用的术语“卤代”或“卤素”，意为-Cl、-Br、-I或-F。
本文所用的术语“巯基”，意为-SH基团。
本文所用的术语“硝基”，意为-NO2基团。
本文所用的术语“羟基”，意为-OH基团。
本文所用的术语“氧基”，意为＝O基团。
本文所用的术语“键”或“单键”是指两个原子间的化学键，或者当认为该键所连接的原子属于更大的亚结构时，指两个部分间的化学键。
本文所用的术语“卤代烷基”、“卤代烯基”、“卤代炔基”和“卤代烷氧基”包括烷基、烯基、炔基和烷氧基结构，其中至少一个氢原子被卤素原子替换。在用卤素原子置换了两个以上氢原子的一些实施方式中，所述卤素原子彼此都相同。在用卤素原子置换了两个以上氢原子的另一些实施方式中，所述卤素原子彼此不都相同。术语“氟代烷基”和“氟代烷氧基”分别包括其中所述卤素为氟的卤代烷基和卤代烷氧基。在某些实施方式中，卤代烷基可选地具有取代基。
术语“烷基氨基”是指-N(烷基)xHy基团，其中x和y选自(x＝11，y＝1)和(x＝2，y＝0)之中。当x＝2时，烷基与其所连接的N原子一起可选地形成环体系。
本文所用的术语“酰氨基”是具有式-C(O)NHR或-NHC(O)R的化学部分，其中R选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基(通过环碳键合)和杂脂族环(通过环碳键合)之中。酰胺部分包括在氨基酸或肽分子与本文所述的化合物之间的键(例如，在前药中)。本文所述的化合物上的任何胺或羧基侧链都都可选地发生酰胺化。
术语“酯”是具有式-COOR的化学部分，其中R选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基(通过环碳键合)和杂脂族环(通过环碳键合)。本文所述的化合物上的任何羟基或羧基侧链都都可选地发生酯化。
本文所用的术语“杂烷基”、“杂烯基”和“杂炔基”包括可选地具有取代基的烷基、烯基和炔基，其中一种以上骨架原子选自非碳原子，例如氧、氮、硫、硅、磷或其组合。
本文所用的术语“杂原子”是指碳或氢以外的原子。杂原子通常独立地选自氧、硫、氮、硅和磷之中，但并不限于这些原子。在存在两个或更多个杂原子的实施方式中，所述两个或更多个杂原子彼此相同，或者所述两个或更多个杂原子中的一些或全部彼此不相同。
本文所用的术语“环”是指任何以共价方式闭合的结构。环包括例如碳环(例如，芳基和环烷基)、杂环(例如，杂芳基和非芳香族杂环)、芳香环(例如，芳基和杂芳基)和非芳香环(例如，环烷基和非芳香族杂环)。环可选地具有取代基。在一些实施方式中，环构成环体系的一部分。
本文所用的术语“环体系”是指两个或更多个环，其中两个或更多个环发生稠合。术语“稠合”是指其中两个或更多个环共享一个或更多个键的结构。
本文所用的术语“杂芳基”或替代性的“杂芳香环”是指包括选自氮、氧和硫中的一个或更多个环杂原子的芳香族基团。含N的“杂芳香环”或“杂芳基”部分是指芳香环，其中至少一个环骨架原子是氮原子。多环杂芳基包括稠合的和非稠合的基团。杂芳基的说明性实例为下述部分：
Figure BDA0000071438670000511
根据结构，杂芳基包括单价基或二价基(即，亚杂芳基)。
本文所用的术语“具有取代基的杂芳基”(或其等价物)是指取代有0、1、2、3或4个取代基的杂芳基，所述取代基独立地选自烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基羰基氧基、烷基硫基、烷基硫基烷基、炔基、羧基、氰基、甲酰基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤素、羟基、羟烷基、巯基、硝基、-NRARB和-(NRARB)羰基。
本文所用的术语“杂芳烷基”意为通过本文所定义的烷基附加至母分子部分的本文所定义的杂芳基。杂芳烷基的说明性实例为吡啶基甲基。
本文所用的术语“非芳香族杂环”、“杂环烷基”或“杂脂族环”是指非芳香族环，其中构成该环的一个或更多个原子是杂原子。本文所用的术语“非芳香族杂环”、“杂环烷基”或“杂脂族环”是指包含选自氮、氧和硫的至少一个杂原子的环烷基。这些基团包括与芳基或杂芳基稠合的那些。非芳香族杂环包括由三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个或多于九个原子构成的那些。杂环烷基环可选地具有取代基。在某些实施方式中，非芳香族杂环包含一个或更多个羰基或硫代羰基，例如含有氧基和硫基的基团。杂环烷基的说明性实例为内酰胺类、内酯类、环状亚胺类、环状硫代亚胺类、环状氨基甲酸酯类、四氢噻喃、4H-吡喃、四氢吡喃、哌啶、1，3-二噁英、1，3-二氧六环、1，4-二噁英、1，4-二氧六环、哌嗪、1，3-氧硫杂环己烷、1，4-氧硫杂环己二烯、1，4-氧硫杂环己烷、四氢-1，4-噻嗪、2H-1，2-噁嗪、马来酰亚胺、琥珀酰亚胺、巴比妥酸、硫代巴比妥酸、二氧代哌嗪、乙内酰脲、二氢尿嘧啶、吗啉、三噁烷、六氢-1，3，5-三嗪、四氢噻吩、四氢呋喃、吡咯啉、吡咯烷、吡咯烷酮、吡咯烷二酮(pyrrolidione)、吡唑啉、吡唑烷、咪唑啉、咪唑烷、1，3-二氧杂环戊烯、1，3-二氧杂环茂烷、1，3-二硫杂环戊烯、1，3-二硫杂环茂烷、异噁唑啉、异噁唑烷、噁唑啉、噁唑烷、噁唑烷酮、噻唑啉、噻唑烷和1，3-氧硫杂环戊烷。杂环烷基，亦称为非芳香族杂环，其说明性实例为：
Figure BDA0000071438670000521
术语杂脂族环还包括碳水化合物的所有环形式，包括但不限于单糖、二糖和低聚糖。
术语“杂环”指本文所用的杂芳香环和杂脂族环，即含有1～4个杂原子的基团，每个杂原子选自O、S和N，其中每个杂环基团在其环体系中含有4～10个原子，并且前提是所述基团的环不含两个相邻的O或S原子。本文中，无论何时指出杂环中的碳原子数(例如，C1～C6杂环)，该环中一定存在至少一个其他原子(杂原子)。诸如“C1～C6杂环”等名称仅指该环中的碳原子数，而并非指该环中的总原子数。应理解的是，杂环在该环中可选地具有其他杂原子。诸如“4～6元杂环”等名称是指该环中所包含的原子总数(即，4、5或6元环，其中至少一个原子是碳原子，至少一个原子是杂原子，而剩余的2～4个原子是碳原子或杂原子)。在具有两个或更多个杂原子的杂环中，该两个或更多个杂原子彼此相同或不同。杂环可选地具有取代基。与杂环的结合是在杂原子上或碳原子上。非芳香族杂环基团包括在其环体系中仅具有4个原子的基团，但芳香族杂环基团在其环体系中必须具有至少5个原子。杂环基团包括苯并稠环体系。4元杂环基团的实例是吖丁啶基(源自吖丁啶)。5元杂环基团的实例是噻唑基。6元杂环基团的实例是吡啶基，10元杂环基团的实例是喹啉基。非芳香族杂环基团的实例为吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢硫基吡喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、噻噁烷基、哌嗪基、吖丁啶基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、高哌啶基、氧杂环庚基、硫杂环庚基、氧氮杂环庚烯基、二氮杂环庚烯基、三氮杂环庚烯基、1，2，3，6-四氢吡啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吲哚啉基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二氧六环基、1，3-二氧杂环戊烷基、吡唑啉基、二噻烷基、二噻茂烷基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、吡唑烷基、咪唑啉基、3-氮双环并[3.1.0]己烷基、3-氮双环并[4.1.0]庚烷基、3H-吲哚基和喹嗪基。芳香族杂环基团的实例为吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲嗪基、酞嗪基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、噁二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并硫代苯基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹噁啉基、萘啶基和呋喃并吡啶基。前述基团，如上文所列基团衍生出的基团，在可能的情况下包括C-连接的或N-连接的那些基团。例如，衍生自吡咯的基团包括吡咯-1-基(N-连接的)或吡咯-3-基(C-连接的)。此外，衍生自咪唑的基团包括咪唑-1-基或咪唑-3-基(均为N-连接的)或者咪唑-2-基、咪唑-4-基或咪唑-5-基(皆为C-连接的)。杂环基团包括苯并稠环体系以及取代有一个或两个氧基(＝O)部分的环体系(例如吡咯烷-2-酮)。根据结构，杂环基团包括单价基或二价基(即，亚杂环基)。
本文所述的杂环取代有0、1、2、3或4个取代基，所述取代基独立地选自烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基羰基氧基、烷基硫基、烷基硫基烷基、炔基、羧基、氰基、甲酰基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤素、羟基、羟烷基、巯基、硝基、-NRARB和-(NRARB)羰基。
本文所用的术语“杂环烷基烷基”意为通过本文所定义的烷基附加至母分子部分的本文所定义的杂环烷基。
本文所用的术语“元环”囊括任何环状结构。术语“元”意在表示组成环的骨架原子数。所以，举例而言，环己基、吡啶、吡喃和噻喃是6元环，而环戊基、吡咯、呋喃和噻吩是5元环。
本文所用的术语“非芳香族5、6、7、8、9、10、11或12-双环杂环”是指由在同一碳原子处稠合(形成螺结构)的或在不同的碳原子处稠合(其中两个环共享一个或更多个键)的两个碳环组成的本文所定义的非芳香族杂环，其在其整个环体系中具有5～12个原子，其中形成环的一个或更多个原子是杂原子。非芳香族5、6、7、8、9、10、11或12-双环杂环的说明性实例为2-氮双环并[2.2.1]庚烷基、7-氮双环并[2.2.1]庚烷基、2-氮双环并[3.2.0]庚烷基、3-氮双环并[3.2.0]庚烷基、4-氮螺[2.4]庚烷基、5-氮螺[2.4]庚烷基、2-氧杂-5-氮双环并[2.2.1]庚烷基、4-氮螺[2.5]辛烷基、5-氮螺[2.5]辛烷基、5-氮螺[3.4]辛烷基、6-氮螺[3.4]辛烷基、4-氧杂-7-氮螺[2.5]辛烷基、2-氮双环并[2.2.2]辛烷基、1，3-二氮双环并[2.2.2]辛烷基、5-氮螺[3.5]壬烷基、6-氮螺[3.5]壬烷基、5-氧代-8-氮螺[3.5]壬烷基、八氢环戊二烯并[c]吡咯基、八氢-1H-喹嗪基、2，3，4，6，7，9a-六氢-1H-喹嗪基、十氢吡啶并[1，2-a]氮杂环庚烯基、十氢-1H-吡啶并[1，2-a]氮杂环辛烯基、1-氮双环并[2.2.1]庚烷基、1-氮双环并[3.3.1]壬烷基、奎宁环基和1-氮双环并[4.4.0]癸烷基。
本文所用的术语“羟烷基”是指通过本文所定义的烷基附加至母分子部分的至少一个本文所定义的羟基。羟烷基的说明性实例为羟基甲基、2-羟基-乙基、3-羟基丙基和4-羟基庚基。
本文所用的术语“NRARB”意为通过氮原子附加至母分子部分的本文所定义的两个基团RA和RB。NRARB的说明性实例为氨基、甲基氨基、乙酰基氨基和乙酰基甲基氨基。
本文所用的术语“(NRARB)羰基”意为通过本文所定义的羰基附加至母分子部分的本文所定义的NRARB基团。(NRARB)羰基的说明性实例为氨基羰基、(甲基氨基)羰基、(二甲基氨基)羰基和(乙基甲基氨基)羰基。
本文所用的术语“NRCRD”意为通过氮原子附加至母分子部分的本文所定义的两个基团RC和RD。NRCRD的说明性实例为氨基、甲基氨基、乙酰基氨基和乙酰基甲基氨基。
本文所用的术语“(NRCRD)羰基”意为通过本文所定义的羰基附加至母分子部分的本文所定义的NRCRD基团。(NRCRD)羰基的说明性实例为氨基羰基、(甲基氨基)羰基、(二甲基氨基)羰基和(乙基甲基氨基)羰基。
本文所用的术语“巯基”是指(烷基)S-基团。
本文所用的术语“部分(moiety)”是指分子的特定片段或官能团。通常认为化学部分是嵌入分子内或附加至分子上的化学实体。
术语“亚磺酰基”是指-S(＝O)-R，其中R选自由烷基、环烷基、芳基、杂芳基(通过环碳键合)和杂脂族环(通过环碳键合)组成的组。
术语“磺酰基”是指-S(＝O)2-R，其中R选自由烷基、环烷基、芳基、杂芳基(通过环碳键合)和杂脂族环(通过环碳键合)组成的组。
本文所用的术语“O羧基”是指式RC(＝O)O-的基团。
本文所用的术语“C羧基”是指式-C(＝O)OR的基团。
本文所用的术语“乙酰基”是指式-C(＝O)CH3的基团。
本文所用的术语“酰基”是指式-C(＝O)R的基团或基，其中R是有机基团(酰基的实例是乙酰基)。
本文所用的术语“芳基酰基”是指式-C(＝O)R的基团或基，其中R是已定义的芳基。
本文所用的术语“杂芳基酰基”是指式-C(＝O)R的基团或基，其中R是已定义的杂芳基。
本文所用的术语“具有取代基的芳基酰基”是指式-C(＝O)R的基团或基，其中R是已定义的具有取代基的芳基。
本文所用的术语“具有取代基的杂芳基酰基”是指具有式-C(＝O)R的基团或基，其中R是已定义的具有取代基的杂芳基。
本文所用的术语“三卤代甲烷磺酰基”是指式X3CS(＝O)2-的基团，其中X是卤素。
本文所用的术语“异氰酸基”是指式-NCO的基团。
本文所用的术语“硫氰基”是指式-CNS的基团。
本文所用的术语“异硫氰基”是指式-NCS的基团。
本文所用的术语“S磺酰氨基”是指式-S(＝O)2NR2的基团。
本文所用的术语“N磺酰氨基”是指具有式RS(＝O)2NH-的基团。
本文所用的术语“三卤代甲烷磺酰氨基”是指式X3CS(＝O)2NR-的基团。
本文所用的术语“O氨基甲酰基”是指式-OC(＝O)NR2的基团。
本文所用的术语“N氨基甲酰基”是指式ROC(＝O)NH-的基团。
本文所用的术语“O氨基硫甲酰基”是指式-OC(＝S)NR2的基团。
本文所用的术语“N氨基硫甲酰基”是指式ROC(＝S)NH-的基团。
本文所用的术语“C酰胺基”是指式-C(＝O)NR2的基团。
本文所用的术语“N酰胺基”是指式RC(＝O)NH-的基团。
本文所用的独立出现且未标出数字的取代基“R”是指选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基(通过环碳键合)和非芳香族杂环(通过环碳键合)之中的取代基。
术语“具有取代基”意为所指的基团可选地取代(具有取代基或不具有取代基)有一种或更多种额外基团，所述额外基团单独地且独立地选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂脂族环、羟基、烷氧基、芳基氧基、巯基、烷基硫基、芳基硫基、烷基亚砜、芳基亚砜、烷基砜、芳基砜、氰基、卤素、羰基、硫代羰基、异氰酸基、硫氰基、异硫氰基、硝基、全卤烷基、全氟烷基、甲硅烷基和氨基，包括经单基取代或双基取代的氨基及其受保护的衍生物。举例而言，可选的取代基是LsRs，其中每个Ls独立地选自键、-O-、-C(＝O)-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-NH-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、S(＝O)2NH-、-NHS(＝O)2、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-(具有取代基或不具有取代基的C1～C6烷基)或-(具有取代基或不具有取代基的C2～C6烯基)；并且每个Rs独立地选自H、(具有取代基或不具有取代基的低级烷基)、(具有取代基或不具有取代基的低级环烷基)、杂芳基或杂烷基。
本文所用的术语“可选地具有取代基”意为所指的基团取代有一种或更多种本文所定义的取代基。
术语“受保护的羟基”是指用羟基保护基团保护的上文所定义的羟基。
在一些实施方式中，本文所述的化合物作为立体异构体存在，其中存在非对称或手性中心。根据手性碳中心周围的取代基构型，将立体异构体定名为(R)或(S)。本文所用的术语(R)和(S)是IUPAC 1974 Recommendations for Section E，FundamentalStereochemistry，Pure Appl.Chem.，(1976)，45：13-30中所定义的构型，由此将该文献通过援引并入本文中。本文所述的实施方式特别包括各种立体异构体及其混合物。立体异构体包括对映异构体、非对映异构体、以及对映异构体或非对映异构体的混合物。在一些实施方式中，化合物的单个立体异构体从包含非对称或手性中心的商购起始材料合成制得，或者通过制备外消旋的混合物并进行拆分而制得。这些拆分方法的实例为：(1)将对映异构体混合物连接至手性辅助剂，通过再结晶或层析来分离所得的非对映异构体混合物，并且从所述辅助剂上释放出光学纯的产物，或(2)在手性层析柱上直接分离光学对映异构体混合物。
本文所述的方法和配制包括对本文所述的化合物的N-氧化物、晶体形式(亦称为多晶型物)或药物可接受的盐以及这些化合物的具有相同类型活性的活性代谢产物的使用。在一些场合中，化合物作为互变异构体而存在。所有的互变异构体都包括在本文所呈现的化合物的范围内。在一些实施方式中，本文所述的化合物以未溶剂化和溶剂化的形式与药物可接受的溶剂(例如水、乙醇等)共存。将本文呈现的化合物的溶剂化形式亦认为是本文所公开的。
在本说明书中，在某些实施方式中，基团及其取代基经选择来提供稳定的部分和化合物。
化合物的制备
在某些实施方式中，使用包括标准合成技术和本文所述的合成方法在内的任何合成技术来合成本文所述的化合物。在特定实施方式中，使用了以下合成方法。
通过亲电试剂与亲核试剂的反应来形成共价键
共价键及产生其的前体官能团的选定实例在名为“共价键及其前体的实例”的表格中给出。将前体官能团作为亲电基团和亲核基团示出。在某些实施方式中，在有机物上的官能团是直接连接的，或者通过下文所定义的任何有效的间隔子或连接子而连接。
表1：共价键及其前体的实例
  共价键产物   亲电试剂   亲核试剂
  甲酰胺   活化酯   胺/苯胺
  甲酰胺   酰叠氮   胺/苯胺
  甲酰胺   酰卤   胺/苯胺
  酯   酰卤   醇/酚
  酯   酰基腈   醇/酚
  甲酰胺   酰基腈   胺/苯胺
  亚胺   醛   胺/苯胺
  腙   醛或酮   肼
  肟   醛或酮   羟胺
  烷基胺   卤代烷   胺/苯胺
  酯   卤代烷   羧酸
  硫醚   卤代烷   硫醇
  醚   卤代烷   醇/酚
  硫醚   磺酸烷基酯   硫醇
  酯   磺酸烷基酯   羧酸
  醚   磺酸烷基酯   醇/酚
  酯   酐   醇/酚
  甲酰胺   酐   胺/苯胺
  苯硫酚   卤代芳烃   硫醇
  芳基胺   卤代芳烃   胺
  硫醚   氮丙啶   硫醇
  烃基硼酸酯   烃基硼酸盐   二醇
  甲酰胺   羧酸   胺/苯胺
  酯   羧酸   醇
  肼   酰肼   羧酸
  N-酰基脲或酐   碳化二亚胺   羧酸
  酯   重氮烷   羧酸
  硫醚   环氧化物   硫醇
  硫醚   卤代乙酰胺   硫醇
  氨基三嗪   卤代三嗪   胺/苯胺
  三嗪基醚   卤代三嗪   醇/酚
  脒   酰亚胺酯   胺/苯胺
  脲   异氰酸酯   胺/苯胺
  尿烷   异氰酸酯   醇/酚
  硫脲   异硫氰酸酯   胺/苯胺
  硫醚   马来酰亚胺   硫醇
  亚磷酸酯   亚磷酰胺   醇
  甲硅烷基醚   甲硅卤代烷   醇
  烷基胺   磺酸酯   胺/苯胺
  硫醚   磺酸酯   硫醇
  酯   磺酸酯   羧酸
  醚   磺酸酯   醇
  磺酰胺   磺酰卤   胺/苯胺
  磺酸酯   磺酰卤   醇/酚
一般而言，碳亲电试剂易受互补亲核试剂(包括碳亲核试剂)的攻击的影响，其中攻击性亲核试剂将电子对带至碳亲电试剂，从而在该亲核试剂和该碳亲电试剂间形成新键。
适合的碳亲核试剂包括但不限于：烷基、烯基、芳基及炔基格氏试剂(Grignard)，有机锌，烷基锡试剂、烯基锡试剂、芳基锡试剂及炔基锡试剂(有机锡烷)，烷基硼烷试剂、烯基硼烷试剂、芳基硼烷试剂及炔基硼烷试剂(有机硼烷和有机硼酸酯)；这些碳亲核试剂具有在水或极性有机溶剂中在动力学上稳定的优势。其他碳亲核试剂包括磷叶立德、烯醇和烯醇化物试剂；这些碳亲核试剂具有相对易于从前体生成的优势。碳亲核试剂在与碳亲电试剂一起使用时会在该碳亲核试剂和碳亲电试剂之间形成新的碳碳键。
适合于偶合至碳亲电试剂的非碳亲核试剂包括但不限于伯胺和仲胺、硫醇、硫醇盐和硫醚、醇、烷氧化物、叠氮化物和氨基脲等。这些非碳亲核试剂在与碳亲电试剂一起使用时通常会产生杂原子键(C-X-C)，其中X是杂原子，例如氧或氮。
保护基的使用
术语“保护基”是指化学部分，其阻断一些或全部反应性部分并阻止此类基团参与化学反应，直至该保护基被除去。在特定实施方式中，使用了多于一个的保护基。在更特定的实施方式中，每个保护基可通过不同的方法来除去。在全然不同的反应条件下切掉的保护基符合差异性去除的需要。在多个实施方式中，通过酸、碱或氢解作用来移除保护基。诸如三苯甲基、二甲氧基三苯甲基、乙缩醛和叔丁基二甲基甲硅烷基等基团呈酸不稳定性，并且在一些实施方式中其用来在存在受Cbz基团(可通过氢解作用而除去)保护的氨基时保护羧基和羟基反应性部分；而Fmoc基团则呈碱不稳定性。在一些实施方式中，在已被酸不稳定性基团(例如氨基甲酸叔丁酯)或用酸碱皆稳定但可水解除去的氨基甲酸酯封闭的胺存在时，用碱不稳定性基团(例如但不限于甲基、乙基和乙酰基)来封闭羧酸和羟基反应性部分。
在某些实施方式中，用可水解除去的保护基(例如苄基)来封闭羧酸和羟基反应性部分，而在一些实施方式中，用碱不稳定性基团(例如Fmoc)来封闭能够与酸形成氢键的胺基。在多个实施方式中，羧酸反应性部分通过转化为本文所例示的简单酯衍生物而得到保护，或者用可氧化除去的保护基(例如2，4-二甲氧基苄基)来将其封闭，而在一些实施方式中，用氟化物不稳定性的氨基甲酸甲硅烷酯来封闭共存的氨基。
在某些情况下，烯丙基封闭基团可在酸保护基和碱保护基存在时使用，因为烯丙基封闭基团是稳定的。在一些实施方式中，随后通过金属或π-酸催化剂来将此类基团除去。举例而言，在一些实施方式中，在酸不稳定的氨基甲酸叔丁酯或碱不稳定的乙酸胺保护基存在时，用Pd0所催化的反应来使经烯丙基封闭的羧酸脱保护。在一些实施方式中，保护基是连接有化合物或中间体的树脂。只要将残基连接至树脂上，官能团则受到封闭且不能反应。一旦从树脂上释放出，该官能团即可进行反应。
在一些实施方式中，封闭/保护基选自下述非限制性实例：
Figure BDA0000071438670000601
在Greene和Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，John Wiley&Sons，NewYork，N.Y.，1999.中描述了其他保护基。
式(I)、(II)或(III)的化合物
在某些实施方式中，如合成方案I～VI中所概述，式(I)、(II)和(III)的化合物通过多种方法而制成。在每个方案中，可变基(例如R1、R2、R3和R4)的定义与上文所叙述的定义相同。在一些实施方式中，化合物是用与下述方法类似的方法通过使用适合的替代性起始材料而合成的。当R2和R3不是氢时，该适合的起始材料在进行后续的合成步骤前获得。
在某些实施方式中，式(IE)的化合物根据合成方案I而合成：
Figure BDA0000071438670000602
具有式(IE)的结构的化合物是从商购的起始材料1合成的。在水和叔丁醇溶液中用高碘酸钠、高锰酸钾和碳酸钾于回流温度氧化化合物(1)并随后用稀盐酸进行处理，从而产生开环产物化合物(2)(步骤1)。在密封的压力容器中，在乙二醇或其他类似的有机溶剂中用氨(或乙酸铵和乙酸)对化合物(2)进行1～2小时的高温处理，从而产生化合物(3)(步骤2)。化合物(3)向化合物(4)的转化通过使用步骤3的条件来实现，步骤3涉及在诸如三乙胺等碱存在时使用三氟甲磺酸酐(三氟甲烷磺酸酐)来形成三氟甲磺酸烯醇酯。在诸如碳酸钠等碱存在时在THF中用3-(二乙基硼基)吡啶和(Ph3P)2PdCl2在化合物(4)上进行Suzuki偶联反应，从而产生具有式(IE)的结构的化合物(步骤4)。有时可能有必要用叔丁氧基羰基对化合物(3)中的NH进行保护。
在某些实施方式中，式(IF)的化合物根据合成方案II而合成：
Figure BDA0000071438670000611
具有式(IF)的结构的化合物是从化合物(5)合成的。化合物(5)依照J.Chem.Soc.(1958)，2311-2319中所概述的方法获得。该合成的步骤1需要在诸如三乙胺等碱存在时使用三氟甲磺酸酐(三氟甲烷磺酸酐)来形成三氟甲磺酸酯。步骤2需要在诸如碳酸钠等碱存在时在THF中用3-(二乙基硼基)吡啶和(Ph3P)2PdCl2在化合物(6)上进行Suzuki偶联反应，从而产生具有式(IF)的结构的化合物。
在某些实施方式中，式(IIE)的化合物根据合成方案III而合成：
Figure BDA0000071438670000621
具有式(IIE)的结构的化合物是从中间体7经12个步骤而合成的。该合成的步骤1需要在诸如2，6-二甲基吡啶等有机碱存在时使用三氟甲磺酸三异丙基硅烷酯来保护羟基，从而产生3-三异丙基硅烷氧基衍生化合物(8)。步骤2涉及用臭氧进行开环反应，继而用磷酸二氢钠和氨基磺酸并随后用亚氯酸钠进行处理，从而产生化合物(9)。用亚硫酰二氯来使化合物(9)氯化(步骤3)，从而产生化合物(10)。用叠氮化钠来置换化合物(10)的酰氯(步骤4)，从而产生化合物(11)。通过使用叠氮磷酸二苯酯可以将步骤3和步骤4合并。该合成的步骤5需要在无水甲苯中对化合物(11)进行加热，随后添加中性氧化铝来产生化合物(12)。在吡啶中用二碳酸二叔丁酯来处理化合物(12)(步骤6)，从而产生化合物(13)。用氟化四丁基铵来除去化合物(13)的羟基保护基(步骤7)，从而产生化合物(14)。用N-甲基吗啡N-氧化物和过钌酸四丙基铵来氧化化合物(14)的羟基(步骤8)，从而产生化合物(15)。用三氟乙酸来水解叔丁氧基羰基(步骤9)，从而产生化合物(16)。在无水DMF和氢化钠中用碘代甲烷或R-Br来处理化合物(16)(步骤10)，从而产生化合物(17)。该合成的步骤11需要在诸如三乙胺等碱存在时使用三氟甲磺酸酐(三氟甲烷磺酸酐)来形成化合物(17)的三氟甲磺酸酯，从而产生三氟甲磺酸烯醇酯化合物(18)。步骤12需要在诸如碳酸钠等碱存在时在THF中用3-(二乙基硼基)吡啶和(Ph3P)2PdCl2在化合物(18)上进行Suzuki偶联反应，从而产生具有式(IIE)的结构的化合物。作为另一选择，在诸如三乙胺等碱存在时使用三氟甲磺酸酐(三氟甲烷磺酸酐)来形成三氟甲磺酸酯，并随后用三氟乙酸进行水解，从而可以使化合物(15)转化为化合物(18)(步骤11A)。
在某些实施方式中，式(IIIE)的化合物根据合成方案IV而合成：
Figure BDA0000071438670000631
具有式(IIIE)的结构的化合物是使用商购的起始材料19合成的。步骤1需要用臭氧在化合物(19)上进行开环反应，继而用磷酸二氢钠和氨基磺酸并随后用亚氯酸钠进行处理，从而产生化合物(20)。用亚硫酰二氯来使化合物(20)氯化(步骤2)，从而产生化合物(21)。用叠氮化钠来置换化合物(21)的酰氯(步骤3)，从而产生化合物(22)。通过使用叠氮磷酸二苯酯可以将步骤2和步骤3合并。该合成的步骤4需要在无水甲苯中对化合物(22)进行加热，随后添加中性氧化铝来产生化合物(23)。在吡啶中用二碳酸二叔丁酯来处理化合物(23)(步骤5)，从而产生化合物(24)。该合成的步骤6需要在诸如三乙胺等碱存在时使用三氟甲磺酸酐(三氟甲烷磺酸酐)来形成化合物(24)的三氟甲磺酸酯，从而产生三氟甲磺酸烯醇酯化合物(25)。步骤7需要在诸如碳酸钠等碱存在时在THF中用3-(二乙基硼基)吡啶和(Ph3P)2PdCl2在化合物(25)上进行Suzuki偶联反应，从而产生化合物(26)。在低温用三氟乙酸来水解叔丁氧基羰基(步骤8)，从而产生具有式(IIIE)的结构的化合物。
在某些实施方式中，式(IG)的化合物根据合成方案V而合成：
Figure BDA0000071438670000641
具有式(IG)的结构的化合物是从中间体2经4个步骤而合成的。步骤1需要在密封容器中对化合物(2)与甲胺(以33％重量/重量溶于乙醇)的混合物加热数小时，从而产生化合物(27)。作为另一选择，步骤1可以涉及在乙醇钠存在时用溶于乙醇的甲胺于回流状态下对化合物(2)进行处理。在DMF中，化合物(27)与三氯氧磷的反应产生化合物(28A)与化合物(28B)的混合物(步骤2)。在碳酸钾存在时于80℃在DMF中用苯并咪唑置换化合物(28)的氯原子，从而产生化合物(29)(步骤3)。该合成的步骤4涉及化合物(29)与10％钯碳在回流的苄腈中的反应，从而产生具有式(IG)的结构的化合物。
在某些实施方式中，式(IIIF)的化合物根据合成方案VI而合成：
Figure BDA0000071438670000642
具有式(IIIF)的结构的化合物是从中间体24经4个步骤而合成的。步骤1需要在DMF中加热化合物(24)和三氯氧磷，从而产生化合物(30)。在碳酸钾存在时于80℃在DMF中用苯并咪唑置换化合物(30)的氯原子，从而产生化合物(31)(步骤2)。该合成的步骤3涉及化合物(31)与10％钯碳在回流的苄腈中的反应，从而产生化合物(32)。在室温用10％甲醇性氢氧化钾处理化合物(32)，从而产生具有式(IIIF)的结构的化合物。
某些药学术语
本文所用的关于制剂、组合物或成分的术语“可接受”意为对接受治疗的受试者的整体健康状况没有持续性的有害作用。
本文所用的术语“选择性结合化合物”是指与一种或更多种靶蛋白的任何部分选择性地结合的化合物。
本文所用的术语“选择性地结合”是指选择性结合化合物与靶蛋白(例如CYP17酶)结合的能力，而且该结合的亲和力强于其与非靶蛋白结合的亲和力。在某些实施方式中，特异性结合是指与靶标的结合，且其亲和力是与非靶标结合的亲和力的至少约10倍、约50倍、约100倍、约250倍、约500倍、约1000倍或更多倍。
本文所用的术语“靶蛋白”是指能够被选择性结合化合物结合的蛋白分子或蛋白的一部分。在某些实施方式中，靶蛋白是酶CYP17。
本文所用的术语“进行治疗”或“治疗”涵盖了响应性措施和/或预防性措施，例如，经设计用来抑制、延缓或推迟疾病或紊乱的症状发作的措施，用来实现症状或疾病状态的全面或部分减少的措施，和/或用来减轻、改善、减少或治愈疾病或病症和/或其症状的措施。
如本文中所用的，通过施用特定化合物或药物组合物而实现的对特定病症的症状的改善，是指可以归因于或者与该化合物或组合物的施用有关的永久或临时的、长期或短期的严重程度降低、发作的推迟、进展的延缓或持续时间的缩短。
本文所用的术语抑制剂是指下述化合物：所述化合物会使靶蛋白或靶分子的活性的量值与不存在该抑制剂时的该种活性量值相比降低。
本文所用的术语“选择性抑制剂”是指选择性地抑制靶活性的化合物。
本文所用的IC50是指在测量响应的测定中对该响应(例如对CYP17的调节)的最大值形成50％抑制的特定测试化合物的量、浓度或剂量。
本文所用的EC50是指引发特定响应最大表现值的50％的剂量依赖型响应的特定测试化合物的剂量、浓度或量，所述特定响应由所述特定测试化合物诱导、激发或强化。
在一个实施方式中，化合物的毒性和治疗效用通过在细胞培养物或实验动物中的标准药学程序来确定，例如用于确定LD50(对总数的50％致命的剂量)和ED50(在总数的50％中的治疗有效剂量)的程序。毒性和治疗效果之间的剂量比即为治疗指数，并将其表达为比率LD50/ED50。本文中考虑了显示出高治疗指数的化合物。虽然在一些实施方式中使用了显示出毒性副作用的化合物，但应慎重设计一种将此类试剂靶定至患病组织的递送系统，从而使对正常细胞的潜在伤害最小并因此减少副作用。
本文所用的术语“载剂”是指促使化合物进入细胞或组织中的相对无毒的化合物或药剂。
本文所用的术语“共施用”等意在涵盖向单个患者施用选定的治疗剂，并且意在包括在相同或不同的时刻通过相同或不同的途径来施用药剂的治疗方案。
术语“CYP17底物”包括CYP17或CYP17样P450酶所作用于的多种类固醇激素中的任何一种。实例包括孕烯醇酮、孕酮及其17α-羟基化形式。孕烯醇酮通过CYP17C17，20-裂解酶反应而转化为DHEA，但也会经由C17，20-裂解酶活性而发生17α-羟基化。孕酮通过CYP17C17，20-裂解酶反应而转化为δ4-雄烯二酮，但也会经由C17-裂解酶活性而发生17α-羟基化，从而形成17-羟基孕酮，即氢化可的松(即皮质醇)的前体。
术语“CYP17代谢产物相关疾病或病症”是指在一些实施方式中通过改变一种或更多种CYP17代谢产物的水平来治疗的疾病或病症。实例包括激素依赖型癌症，例如雄激素依赖型前列腺癌，其在其他实施方式中通过抑制CYP17所介导的雄激素合成而受到治疗，以及雌激素依赖型乳腺癌或卵巢癌，其在另外的实施方式中通过抑制CYP17所介导的雌激素合成而受到治疗。
术语“稀释剂”是指用来在递送前稀释所关注化合物的化合物。稀释剂包括用来使化合物稳定的化学物质，这是因为其会提供更稳定的环境。使用溶解于缓冲溶液(其还能够提供pH控制或维持)中的盐来作为某些实施方式中的稀释剂，其包括但不限于磷酸盐缓冲盐溶液。
本文所用的术语“有效量”或“治疗有效量”是指施用中的药剂或化合物的充足量，其会在一定程度上减轻治疗中的疾病或病症的一种或更多种症状。其结果包括体征、症状或病因的减少和/或减轻，或者生物系统的其他任何所需改变。例如，用于治疗用途的“有效量”是使疾病症状在临床上显著降低所需要的包含本文所公开的化合物的组合物的量。在任何单个病例中的适当“有效”量可使用任何适合的技术(例如剂量递增研究)来确定。
本文所用的术语“增强”或“增强性”意为在效力或持续时间上提高或延长所需效果。因此，对于使治疗剂的效果增强，术语“增强”是指在效力或持续时间上使其他治疗剂对系统的效果提高或延长的能力。本文所用的“增强性有效量”是指足够使另一种治疗剂在所需系统中的效果增强的量。
本文所用的术语“可酶切的连接”是指可通过一种或更多种酶来降解的不稳定或可降解的键。
将术语“试剂盒”和“制造物品”作为同义词来使用。
本文所公开的化合物的“代谢产物”是在该化合物代谢时所形成的该化合物的衍生物。术语“活性代谢产物”是指在化合物代谢时所形成的该化合物的生物活性衍生物。本文所用的术语“代谢”是指生物体改变特定物质所经历的过程(包括但不限于，水解反应和酶催化反应)的总和。因此，在某些情况中，酶会使化合物发生特定的结构改变。在一些实施方式中，本文所公开的化合物的代谢产物通过下述方式来鉴定：或者向宿主施用化合物并分析来自该宿主的组织样品，或者在体外温育化合物与肝细胞并分析所得的化合物。
本文所用的术语“调节”意为直接或间接地与靶标相互作用，从而改变靶标活性，仅就实例而言包括增强靶标活性、抑制靶标活性、限制靶标活性或扩大靶标活性。
本文所用的“药物可接受”或“治疗可接受”是指不会消除化合物的生物活性或性质且相对无毒的材料，例如载剂或稀释剂。在某些情况中，无毒和非消除性的材料包括在向个体施用时不会造成实质性的不良生物学效果并且/或者不会以有害方式与包含其的组合物中的任何成分相互作用的材料。
术语“药物可接受的盐”或“治疗可接受的盐”是指化合物的制剂，其不会对施用该制剂后的生物体产生显著刺激并且不会消除该化合物的生物活性或性质。在某些情况中，药物可接受的盐通过使本文所述的化合物与酸反应而获得，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、对苯甲磺酸、水杨酸等。在一些情况中，药物可接受的盐通过使本文所述的具有酸性基团的化合物与碱反应形成盐而获得，例如铵盐、碱金属盐(例如钠盐或钾盐)、碱土金属盐(例如钙盐或镁盐)、有机碱(例如二环己胺、N-甲基-D-葡萄糖胺、三(羟甲基)甲胺)的盐和氨基酸(例如精氨酸、赖氨酸等)的盐，或者通过本领域中已知的其他方法而获得。
本文所用的术语“药物组合”是指通过混合或合并多于一种活性成分而获得的结果，其包含这些活性成分的固定组合和非固定组合。术语“固定组合”的意思是，将活性成分(例如助剂和本文所述的化合物)以单一实体或剂量的形式一起向患者施用。术语“非固定组合”的意思是，将活性成分(例如助剂和本文所述的化合物)作为分离的实体以无特定间隔时间限制的方式同时、同步或依次向患者施用，其中此类施用在患者体内会提供这两种化合物的有效水平。后者还适用于混合疗法，例如施用三种或更多种活性成分。
术语“药物组合物”是指本文所述的化合物与其他化学组分(例如载剂、稳定剂、稀释剂、分散剂、混悬剂、增稠剂和/或赋形剂)的混合物。该药物组合物促进化合物向生物体的施用。存在于本领域中的施用化合物的多种技术包括但不限于：静脉内施用、口服施用、气雾剂施用、肠胃外施用、眼部施用、肺部施用和局部施用。
“前药”是指会在体内转化为原药(parent drug)的药剂。前药往往是有效的，因为在一些情况中其比原药更易施用。在某些情况中，前药通过口服施用而变得生物可利用，而原药则不然。在一些情况中，相对于原药，前药在药物组合物中具有更高的溶解度。前药的一个非限制性实例是本文所述的化合物，其作为酯(“前药”)来施用，从而促进跨膜(其中水溶解度不利于移动性)传输，然而一旦进入细胞内(其中水溶解度是有利的)，其随后会经代谢而水解为羧酸，即活性实体。前药的另一实例可以是短肽(多聚氨基酸)，其与酸或氨基键合，其中该肽经代谢可露出活性部分。在某些实施方式中，在进行体内施用时，前药会化学转化为该化合物的更具生物活性、药物活性或治疗活性的形式。在某些实施方式中，前药经过一个或更多个步骤或过程通过酶而代谢为该化合物的具生物活性、药物活性或治疗活性的形式。为了产生前药，对药物活性化合物进行修饰，使得该活性化合物在体内施用时会再生。在一些实施方式中，前药经设计用来改变药物的代谢稳定性或转运特性，从而掩盖副作用或毒性、改进药物口味或改变药物的其他特性或性质。
术语“受试者”或“患者”涵盖哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于哺乳动物纲的任何成员：人类、非人类灵长类(例如黑猩猩和其他猿和猴物种)；农场动物(例如牛、马、绵羊、山羊、猪)；家养动物(例如兔、狗和猫)；包括啮齿动物在内的实验室动物(例如大鼠、小鼠和豚鼠)等。非哺乳动物的实例包括但不限于鸟、鱼等。在本文提供的方法和组合物的一个实施方式中，所述哺乳动物是人。
本文所用的术语“治疗”包括：减轻、减弱或改善疾病或病症的症状，预防其他症状，改善或预防症状的基础代谢原因，抑制疾病或病症，例如以预防方式和/或治疗方式遏制疾病或病症的发展、减轻疾病或病症、引起疾病或病症的衰退、减轻由疾病或病症引起的病症或终止疾病或病症的症状。
药物组合物/制剂
在某些实施方式中，药物组合物以任何方式配制成，包括使用一种或更多种生理可接受的载剂，所述载剂包含有助于将活性化合物加工成药物制品的赋形剂和/或辅助剂。在一些实施方式中，适当的制剂取决于所选的施用途径。在多个实施方式中，所用的任何技术、载剂和赋形剂都是适合的。
本文提供包含本文所述的化合物以及药物可接受的稀释剂、赋形剂和/或载剂的药物组合物。此外，在一些实施方式中，如在组合疗法中，将本文所述的化合物作为药物组合物来施用，其中本文所述的化合物与其他活性成分混合。
本文所用的药物组合物是指本文所述的化合物与其他化学组分(例如载剂、稳定剂、稀释剂、分散剂、混悬剂、增稠剂和/或赋形剂)的混合物。在某些实施方式中，药物组合物有助于化合物向生物体的施用。在一些实施方式中，实现本文提供的治疗方法或用途包括施用或使用包含治疗有效量的本文提供的化合物的药物组合物。在特定实施方式中，本文提供的治疗方法包括向患有待治疗的疾病或病症的哺乳动物施用这种药物组合物。在一个实施方式中，所述哺乳动物是人。在一些实施方式中，治疗有效量会根据疾病的严重程度、受试者的年龄和相对健康状况、所用化合物的效用及其他因素而发生大幅度变化。在多个实施方式中，单独使用本文所述的化合物，或者组合使用该化合物与作为混合物组分的一种或更多种治疗剂。
在某些实施方式中，本文提供的药物组合物经配制用于静脉内注射。在某些方面中，将本文提供的静脉内注射制剂配制成水溶液，而在一些实施方式中，则将其配于生理相容的缓冲液中，例如Hank氏溶液、林格氏溶液或生理盐水缓冲液。在某些实施方式中，本文提供的药物组合物经配制用于经粘膜施用。在一些方面中，经粘膜制剂包括适用于待渗透的障碍物的渗透剂。在某些实施方式中，本文提供的药物组合物经配制用于其他肠胃外注射，适合的制剂包括水溶液或非水溶液，并且在一个实施方式中，还伴有生理相容的缓冲液或赋形剂。
在某些实施方式中，本文提供的药物组合物经配制用于口服施用。在某些方面中，本文提供的口服制剂包含用药物可接受的载剂或赋形剂配制的本文所述的化合物。此类载剂使得能够将本文所述的化合物配制成片剂、粉末剂、丸剂、糖锭剂、胶囊剂、液体、凝胶剂、糖浆剂、酏剂、浆剂、混悬剂等，以供待治疗的患者口服摄入。
在一些实施方式中，用于口服用途的药物制品通过下述方式来获得：将一种或更多种固体赋形剂与一种或更多种本文所述的化合物混合，可选地对所得的混合物进行研磨，如有需要则添加适合的辅助剂，之后加工颗粒混合物，从而获得片剂或糖锭剂的核。适合的赋形剂具体包括：诸如糖等填充剂，包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；纤维素制品，例如玉米淀粉、小麦淀粉、稻米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、微晶纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羧基甲基纤维素钠；或其他物质，例如聚乙烯吡咯烷酮(PVP或聚烯吡酮(povidone))或磷酸钙。如有需要，可选地添加崩解剂，例如交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或者海藻酸或其盐(例如海藻酸钠)。
在某些实施方式中，本文提供的药物组合物经配制成为具有适合涂层的糖锭剂核。在某些实施方式中，浓缩的糖溶液用于形成适合的涂层，且可选地包含阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆凝胶(carbopol gel)、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液和适合的有机溶剂或溶剂混合物。在一些实施方式中，将染料和/或颜料添加到片剂、糖锭剂和/或其涂层中，用来例如鉴定或表征活性化合物剂量的不同组合。
在某些实施方式中，口服使用的药物制品包括用明胶制成的推入配合式胶囊以及用明胶和增塑剂(例如甘油或山梨糖醇)制成的软密封胶囊。在一些实施方式中，该推入配合式胶囊包含与填充剂(例如乳糖)、粘合剂(例如淀粉)和/或润滑剂(例如滑石或硬脂酸镁)及可选的稳定剂混合的活性成分。在某些实施方式中，在软胶囊中，使活性成分溶解或悬浮于适合的液体中，例如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇。此外，可选地添加稳定剂。在某些实施方式中，用于口服施用的制剂具有适合于此类施用的剂量。
在某些实施方式中，本文提供的药物组合物经配制用于口腔施用或舌下施用。在某些实施方式中，口腔或舌下组合物具有以常规方式配制成的片剂、锭剂或凝胶剂的形式。在某些实施方式中，肠胃外注射涉及弹丸式注射或连续灌注。在一些实施方式中，用于注射的制剂以单位剂型存在，例如，在安瓿中或在多剂量容器中，其中还添加有防腐剂。在一些实施方式中，本文所述的药物组合物具有适合于肠胃外注射的形式，即在油性或水性媒介物中的无菌悬浮液、溶液或乳液，且可选地含有诸如混悬剂、稳定剂和/或分散剂等配制剂。用于肠胃外施用的药物制剂包括处于水溶性形式的活性化合物的水溶液。在一些实施方式中，将活性化合物的悬浮液制备成适合的油性注射悬浮液。适合的亲脂溶剂或媒介物包括脂肪油(例如芝麻油)或合成脂肪酸酯(例如油酸乙酯或甘油三酯)或脂质体。在某些实施方式中，水性注射悬浮液包含可提高该悬浮液粘性的物质，例如羧基甲基纤维素钠、山梨糖醇或葡聚糖。可选的是，悬浮液还包含适合的稳定剂或可提高化合物溶解度的试剂，从而可制备高度浓缩的溶液。在替代性实施方式中，活性成分具有粉末形式，用于在使用前用适合的媒介物(例如无菌无热原水)进行配制。
在一些实施方式中，对本文提供的化合物进行局部施用。在特定实施方式中，将本文所述的化合物配制成各种可局部施用的组合物，例如溶液、悬浮液、洗剂、凝胶剂、糊剂、药用涂棒(medicated stick)、药膏、乳膏或软膏。此类药物化合物可选地包含增溶剂、稳定剂、紧张性增强剂、缓冲剂和/或防腐剂。
在某些实施方式中，本文提供的药物组合物经配制用于经皮施用本文所述的化合物。在一些实施方式中，对此类组合物的施用采用经皮递送装置和经皮递送贴片。在某些实施方式中，该组合物是亲脂乳液或缓冲水溶液，并溶解和/或悬浮于聚合物或粘着剂中。此类贴片包括经构建用于对药剂进行连续递送、搏动递送或应要求递送的那些贴片。在一些实施方式中，对本文所述化合物的经皮递送是通过使用离子电渗贴片等而完成的。在某些实施方式中，经皮贴片提供对本文所述化合物(例如式(I)、(II)或(III)的化合物)的受控递送。在某些实施方式中，使用速度控制膜或者使化合物陷于聚合物基质或溶胶内而使吸收速度变慢。反之，可选地使用吸收增强剂来提高吸收。吸收增强剂和载剂包括可吸收的药物可接受的溶剂，其有助于使化合物透过皮肤。举例而言，经皮装置为绷带形式，其包含：衬背部件，含有可选地带有载剂的化合物的储存器，用来以受控的预定速度长时间地向宿主皮肤递送化合物的可选的速率控制屏障，以及用来将该装置固定至皮肤的元件。
在某些实施方式中，本文提供的药物组合物经配制用于吸入式施用。在某些实施方式中，在经配制用于吸入的此类药物组合物中，本文所述的化合物为气雾剂、细雾或粉末形式。在一些实施方式中，对本文所述的药物组合物以气雾剂喷雾呈现形式从加压包或喷雾器中方便地进行递送，并且使用适合的推进剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他适合的气体。在加压的气雾剂的某些方面中，通过提供阀门来确定剂量单位，从而递送计定量的量。在某些实施方式中，仅举例而言，用于吸入器或吹入器中的明胶胶囊或小筒经配制而包含本文所述的化合物与适合的粉末基底(例如乳糖或淀粉)的粉末混合物。
在一些实施方式中，将本文所述的化合物配制到直肠组合物中，例如灌肠剂、直肠凝胶剂、直肠泡沫剂、直肠气雾剂、栓剂、胶冻栓剂或保留灌肠剂。在某些实施方式中，直肠组合物可选地含有常规的栓剂基底，例如可可油或其他甘油酯，以及合成聚合物，例如聚乙烯吡咯烷酮、PEG等。在组合物的某些栓剂形式中，首先使低熔点蜡熔化，例如但不限于可选地组合有可可油的脂肪酸甘油酯的混合物。
在文本提供的多个实施方式中，药物组合物是使用一种或更多种生理可接受的载剂以常规方式配制成，所述载剂包含有助于将活性化合物加工成药物可接受的制品的赋形剂和辅助剂。在某些实施方式中，适当的制剂取决于所选的施用途径。在多个实施方式中，所用的任何技术、载剂和赋形剂都是适当的。在一些实施方式中，包含本文所述的化合物的药物组合物是以常规方式制成，仅举例而言，例如通过下述方式：常规的混合、溶解、研磨、糖锭剂制造、磨细、乳化、胶囊封装、截留或压缩处理。
在某些实施方式中，药物组合物包含至少一种药物可接受的载剂、稀释剂或赋形剂，以及作为活性成分的、呈游离酸或游离碱形式或药物可接受的盐的形式的本文所述的化合物。此外，本文所述的方法和药物组合物包括使用N-氧化物、晶体形式(亦称为多晶型物)，以及这些化合物的具有相同类型活性的活性代谢产物。在一些场合中，本文所述的化合物作为互变异构体而存在。所有的互变异构体都包括在本文所呈现的化合物的范围内。此外，本文包括本文所述化合物的溶剂化和未溶剂化的形式。溶剂化化合物包括用药物可接受的溶剂(例如水、乙醇等)溶剂化的那些化合物。将本文所述的化合物的溶剂化形式亦认为是本文所公开的。在一些实施方式中，本文所述的药物组合物包括其他医学或药学试剂、载剂、佐剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶解促进剂、调控渗透压的盐和/或缓冲剂。在另外的实施方式中，本文提供的药物组合物还包含其他有治疗价值的物质。
制备包含本文所述化合物的组合物的方法包括用一种或更多种惰性的药物可接受的赋形剂或载剂来配制所述化合物，从而形成固体、半固体或液体。固体组合物包括但不限于粉末、片剂、可分散颗粒、胶囊、扁囊剂和栓剂。液体组合物包括：其中溶解有化合物的溶液，包含化合物的乳液，或者包含内部包封有本文所述化合物的脂质体、囊泡或纳米颗粒的溶液。半固体组合物包括但不限于凝胶剂、混悬剂和乳膏。在多个实施方式中，该组合物处于液体溶液或悬浮液中，或者为适于在使用前溶解或悬浮于液体中的固体形式，或者为乳液。这些组合物可选地包含少量的无毒辅助性物质，例如润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂等。
在一些实施方式中，包含本文所述化合物的组合物为液体形式，其中药剂以溶液和/或悬浮液形式存在。在一些实施方式中，当将组合物作为溶液或悬浮液来施用时，第一部分药剂以溶液形式存在，而第二部分药剂以在液体基质中悬浮的颗粒形式存在。在一些实施方式中，液体组合物包括凝胶制剂。在其他实施方式中，液体组合物是水性的。
有用的水性悬浮液可选地包含作为混悬剂的一种或更多种聚合物。有用的聚合物包括诸如纤维素聚合物(例如，羟丙基甲基纤维素)等水溶性聚合物和诸如交联的含羧基聚合物等非水溶性聚合物。有用的组合物可选地包含粘膜粘着剂聚合物，其选自例如羧基甲基纤维素、卡波姆(carbomer)(丙烯酸聚合物)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚丙烯酰胺、聚卡波非(polycarbophil)、丙烯酸/丙烯酸丁酯共聚物、海藻酸钠和葡聚糖。
有用的组合物可选地包含增溶剂，从而增进本文所述化合物的溶解度。术语“增溶剂”通常包括致使形成药剂的囊泡溶液或真溶液的试剂。增溶剂包括某种可接受的非离子表面活性剂，例如聚山梨酸酯80和眼部可接受的二醇、聚二醇(例如聚乙二醇400)及二醇醚。
有用的组合物可选地包括一种或更多种pH调节剂或缓冲剂，其包括：诸如乙酸、硼酸、柠檬酸、乳酸、磷酸和盐酸等酸；诸如氢氧化钠、磷酸钠、硼酸钠、柠檬酸钠、乙酸钠、乳酸钠和三羟甲基氨基甲烷等碱；以及诸如柠檬酸盐/右旋糖、碳酸氢钠和氯化铵等缓冲剂。所包括的这些酸、碱和缓冲剂具有使组合物的pH保持在可接受范围内所需的量。
有用的组合物可选地包含具有使该组合物的摩尔渗透压浓度在可接受范围内所需的量的一种或更多种盐。此类盐包括具有钠、钾或铵阳离子和氯、柠檬酸根、抗坏血酸根、硼酸根、磷酸根、碳酸氢根、硫酸根、硫代硫酸根或亚硫酸氢根阴离子的那些；适合的盐包括氯化钠、氯化钾、硫代硫酸钠、亚硫酸氢钠和硫酸铵。
某些有用的组合物可选地包含用来抑制微生物活性的一种或更多种防腐剂。适合的防腐剂包括：含汞物质，例如硼酸苯汞(merfen)和硫柳汞；稳定化的二氧化氯；和季铵化合物，例如苯扎氯铵、溴化十六烷基三甲铵和氯化十六烷基吡啶。
一些有用的组合物可选地包含用来增强物理稳定性或用于其他目的的一种或更多种表面活性剂。适合的非离子表面活性剂包括聚氧乙烯脂肪酸甘油酯和植物油，例如聚氧乙烯(60)氢化蓖麻油；以及聚氧乙烯烷基醚和烷基苯基醚，例如辛基酚聚醚10、辛基酚聚醚40。
某些有用的组合物可选地包含用来在需要时增强化学稳定性的一种或更多种抗氧化剂。适合的抗氧化剂包括，仅举例而言，抗坏血酸和偏亚硫酸氢钠。
在一些实施方式中，将水性悬浮液组合物包装于单剂量不可重新封闭的容器中。在替代性实施方式中，使用了多剂量可重新封闭的容器，在此情况下组合物中通常包含防腐剂。
在多个实施方式中，采用了疏水性药物化合物的任何递送系统。脂质体和乳液是疏水性药物的递送媒介物或载剂的实例。在某些实施方式中，采用了某些有机溶剂，例如N-甲基吡咯烷酮。在一些实施方式中，使用持续释放系统来递送化合物，例如含有治疗剂的固体疏水性聚合物的半透性基质。将各种持续释放材料用于本文的实施方式中。在某些实施方式中，持续释放胶囊对化合物的释放可持续几周到最多100天以上。在一些实施方式中，根据治疗剂的化学性质和生物稳定性，采用了使蛋白稳定的其他方案。
在某些实施方式中，本文所述的制剂或组合物得益于并且/或者可选地包含抗氧化剂、金属螯合剂、含硫醇化合物及其他常见的稳定剂。此类稳定剂的实例包括但不限于：(a)约0.5％～约2％(重量/体积)的甘油，(b)约0.1％～约1％(重量/体积)的蛋氨酸，(c)约0.1％～约2％(重量/体积)的单硫代甘油，(d)约1mM～约10mM EDTA，(e)约0.01％～约2％(重量/体积)的抗坏血酸，(f)0.003％～约0.02％(重量/体积)的聚山梨醇酯80，(g)0.001％～约0.05％(重量/体积)的聚山梨醇酯20，(h)精氨酸，(i)肝素，(j)硫酸葡聚糖，(k)环糊精，(l)多硫酸戊聚糖和其他的类肝素，(m)二价阳离子，例如镁和锌，或(n)其组合。
定量给药方法和治疗方案
在某些实施方式中，在制备或制造治疗CYP17酶所介导的疾病或病症的药物中，使用了本文所述的化合物。对该酶的抑制改善了CYP17相关疾病或病症。在一些实施方式中，治疗需要此治疗的受试者的本文所述的任何疾病或病症的方法涉及向所述受试者施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含至少一种本文所述的化合物或其药物可接受的盐、药物可接受的N-氧化物、药物活性的代谢产物、药物可接受的前药或药物可接受的溶剂化物。
在某些实施方式中，施用包含本文所述化合物的组合物来进行预防性治疗和/或治疗性治疗。在某些治疗应用中，向已患有疾病或病症的患者施用组合物，且所述组合物的量足以治愈或至少在部分程度上遏制该疾病或病症的症状。在一些实施方式中，该用途的治疗有效量将取决于疾病或病症的严重程度和进程、先前的疗法、患者的健康状况、体重和对该药物的响应以及治疗医师的判断。
在某些预防性应用中，向对特定疾病、病症或病况有患病倾向或患病风险的患者施用包含本文所述化合物的组合物。在一些实施方式中，将所施用的量限定为“预防有效量或剂量”。在此用途的某些实施方式中，所施用的化合物的精确量取决于患者的健康状况、重量等。在某些实施方式中，当在患者中进行使用时，该用途的治疗有效量将取决于疾病、病症或病况的严重程度和进程、先前的疗法、患者的健康状况和对该药物的响应以及治疗医师的判断。
在一些实施方式中，在施用本文所述的化合物或组合物后患者的病症并未好转或未显著好转，而且根据医生的判断，对该化合物的施用可以可选地长期进行，即在较长的时段中进行(包括患者的整个生命期间)，从而改善或者控制或限制该患者的疾病或病症的症状。
在某些实施方式中，一旦患者的病症已出现好转，则在必要时施用维持剂量。在一些实施方式中，根据症状，将剂量(例如维持剂量)和/或施用频率降低至可使好转的疾病、病症或病况得以保留的水平。然而，在某些实施方式中，在症状出现任何复发时，可选地对患者进行长期的间歇性治疗。
在某些实施方式中，与有效量对应的给定药剂的量会根据诸如特定的化合物、疾病或病症及其严重程度、有治疗需要的受试者或宿主的特征(例如，重量)等因素而有所不同。而在一些实施方式中，治疗有效量视病例周围的特定环境而定，所述特定环境包括例如所施用的特定药剂、施用途径、治疗中的病症和治疗中的受试者或宿主。然而在某些实施方式中，用于成年人类治疗的使用剂量为每日约0.02mg～约5000mg。在一个实施方式中，用于成年人类治疗的使用剂量为每日约1mg～约1,500mg。在多个实施方式中，使所需的剂量以如下形式方便地呈现：单剂量，或者作为同时施用(或在短时间内施用)或以适合的间隔(例如作为每日2、3、4或更多个亚剂量)施用的单独剂量。
在一些实施方式中，虽然剂量根据年龄、体重、症状、治疗效果、施用方法等而有所不同，但是将本文所述的药物组合物以每次施用约0.01mg～约1g的剂量给予成人，且以口服或注射剂型(例如静脉内注射等)的方式每日给予一次或多次。通常需要抗癌剂长时间地保持其效果，从而不仅能够在暂时抑制中有效，还能在长期预防中有效。在一个实施方式中，长期施用本文所述的化合物。
在一些实施方式中，本文所述的药物组合物为适合于单次施用精确剂量的单位剂型。在一些情况下，将制剂以单位剂型分为包含适合量的一种或更多种化合物的单位剂量。在某些实施方式中，单位剂量的形式为含有离散的量的制剂的包装。非限制性的实例为经包装的片剂或胶囊剂，以及小瓶或安瓿中的粉末剂。在一些实施方式中，将水性悬浮液组合物包装于单剂量不可重新封闭的容器中。在替代性实施方式中，使用了多剂量可重新封闭的容器，在此情况下组合物中通常包含防腐剂。仅举例而言，在一些实施方式中，用于胃肠外注射的制剂以单位剂型存在，包括但不限于添加有防腐剂的安瓿或在多剂量容器中。
在某些实施方式中，适合于本文所述的化合物的每日剂量为每公斤体重约0.01mg～约5mg。在一些实施方式中，在较大受试者(包括但不限于人类)中所指示的每日剂量为约0.5mg～约1000mg，且以分离剂量(包括但不限于每日最多4次)或长时间释放形式方便地进行施用。在某些实施方式中，用于口服施用的适合的单位剂型包含约1mg～约500mg活性成分。上述范围仅为示意性的，因为就单独的治疗方案而言可变因素数量较多，并且与这些推荐值的明显偏离并不罕见。在某些实施方式中，剂量视多种可变因素而改变，所述可变因素不限于所用化合物的活性、待治疗的疾病或病症、施用模式、个体受试者的要求、治疗中的疾病或病症的严重程度和从业医师的判断。
在某些实施方式中，此类治疗方案的毒性和治疗效用通过在细胞培养物或实验动物中的标准药学程序来确定，包括但不限于对LD50(对总数的50％致命的剂量)和ED50(在总数的50％中的治疗有效剂量)的确定。毒性效果和治疗效果间的剂量比为治疗指数，并且可以将其表示为LD50与ED50间的比率。在某些实施方式中，优选显示出高治疗指数的化合物。在一些实施方式中，从细胞培养物测定和动物研究中获得的数据用于配制供人类用的剂量范围。在特定实施方式中，此类化合物的剂量处于循环浓度范围内，其包括具有最小毒性的ED50。在某些实施方式中，剂量视所用的剂型和所用的施用途径而在此范围内变化。
组合治疗
此处呈现的是具有式(I)、(II)或(III)的结构的化合物与用于治疗雄激素依赖型疾病、病症或病况的第二治疗剂的组合。在一个实施方式中，组合施用本文所述的化合物与有效抗癌的第二活性药剂。
用于与具有式(I)、(II)或(III)的结构的化合物组合的适合的化合物包括抗癌剂，例如激素消除剂、抗雄激素剂、分化剂、抗肿瘤剂、激酶抑制剂、抗代谢物剂、烷基化剂、抗生素剂、免疫药剂、干扰素型药剂、插入剂、生长因子抑制剂、细胞循环抑制剂、酶、拓扑异构酶抑制剂、生物反应调节剂、有丝分裂抑制剂、基质金属蛋白酶抑制剂、基因治疗剂和抗雄激素。向患有癌症的哺乳动物施用的附加抗癌剂的量是足以治疗癌症的量，其或者单独施用，或者与具有式(I)、(II)或(III)的结构的化合物组合施用。以下是一些类型的抗癌剂的实例列表。这些实例并非包括全部，且仅出于说明目的而不是限制目的。许多下述实例不以任何方式受限于其被列入的类型，而且在一些实施方式中将其列入抗癌剂的多种类型中。
适合的激素消除剂包括但不限于雄激素消除剂和雌激素消除剂。在一些实施方式中，具有式(I)、(II)或(III)的结构的化合物与诸如地洛瑞林(deslorelin)、亮脯利特(leuprolide)、戈舍瑞林(goserelin)或曲普瑞林(triptorelin)等激素消除剂一起施用。向患有癌症的哺乳动物施用的激素消除剂的量是足以治疗癌症的量，其或者单独施用，或者与具有式(I)、(II)或(III)的结构的化合物组合施用。
适合的抗雄激素剂包括但不限于比卡鲁胺(bicalutamide)、氟他胺和尼卡鲁胺(nicalutamide)。向患有癌症的哺乳动物施用的抗雄激素剂的量是足以治疗癌症的量，其或者单独施用，或者与具有式(I)、(II)或(III)的结构的化合物组合施用。
在另一个实施方式中，具有式(I)、(II)或(III)的结构的化合物与分化剂一起施用。适合的分化剂包括但不限于：多胺抑制剂；维生素D及其类似物，例如骨化三醇、度骨化醇和西奥骨化醇；维生素A的代谢产物，例如ATRA、视黄酸、类视色素；短链脂肪酸；丁酸苯酯；和非类固醇抗炎剂。向患有癌症的哺乳动物施用的分化剂的量是足以治疗癌症的量，其或者单独施用，或者与具有式(I)、(II)或(III)的结构的化合物组合施用。
在又一个实施方式中，具有式(I)、(II)或(III)的结构的化合物与抗肿瘤剂一起施用，所述抗肿瘤剂包括但不限于：微管蛋白相互作用剂、拓扑异构酶抑制剂及药剂、阿维A(acitretin)、鸡骨常山碱(alstonine)、氨萘非特、amphethinile、安吖啶、ankinomycin、抗瘤酮(antineoplaston)、阿非迪霉素甘氨酸酯、天冬酰胺酶、酒神菊素(baccharin)、达尼喹酮(batracylin)、苯氟伦(benfluoron)、氯苯酰色氨酸、bromofosfamide、卡醋胺、盐酸卡米昔唑(carmethizole)、氯硫喹喔酮(chlorsulfaquinoxalone)、克兰氟脲、claviridenone、克立那托、curaderm、阿糖胞苷、cytocytin、氮烯唑胺、玫瑰树碱(datelliptinium)、二血卟啉醚、二氢仑哌隆、地那林、偏端霉素、多西他奇(docetaxel)、elliprabin、依利醋铵、埃博霉素(epothilone)、麦角胺、依托泊苷、依曲替酯、维甲酰酚胺、硝酸镓、芫花烯(genkwadaphnin)、十六烷胆碱磷酸、高三尖杉酯碱、羟基脲、伊莫福新(ilmofosine)、异谷氨酰胺、异维甲酸、白细胞调节素、氯尼达明(lonidamine)、美巴龙(merbarone)、merocyanlne衍生物、甲基苯胺吖啶、茗萘酊(minactivin)、米托萘胺、米托喹酮、米托蒽醌、莫哌达醇、莫维A胺、N-(视黄酰基)氨基酸、N-酰基化-脱氢丙氨酸、萘氧唑酮、诺考达唑(nocodazole)衍生物、ocreotide、oquizanocine、紫杉醇、水鬼蕉碱(pancratistatin)、帕折普汀、吡罗蒽醌、多血卟啉、polypreic acid、丙双吗啉(probimane)、丙卡巴肼、丙谷胺、雷佐生(razoxane)、瑞替普汀、褐舌藻醇(spatol)、螺环丙烷衍生物、螺旋锗、strypoldinone、超氧化物歧化酶、替尼泊苷、厚果糖松草碱(thaliblastine)、生育三烯酚、托泊替康、ukrain、硫酸长春碱、长春新碱、长春地辛、长春酰胺(vinestramide)、长春瑞滨、长春曲醇、长春利定和睡茄交酯。向患有癌症的哺乳动物施用的抗肿瘤剂的量是足以治疗癌症的量，其或者单独施用，或者与具有式(I)、(II)或(III)的结构的化合物组合施用。
在一些实施方式中，本文所述的化合物，例如具有式(I)、(II)或(III)的结构的化合物，与激酶抑制剂一起使用，包括p38抑制剂及CDK抑制剂、TNF抑制剂、基质金属蛋白酶抑制剂(MMP)、COX-2抑制剂(包括塞来考昔、罗非考昔、帕瑞考昔、伐地考昔和艾托考昔)、SOD模拟物或αvβ3抑制剂。向患有癌症的哺乳动物施用的激酶抑制剂的量是足以治疗癌症的量，其或者单独施用，或者与具有式(I)、(II)或(III)的结构的化合物组合施用。
在另一个实施方式中，具有式(I)、(II)或(III)的结构的化合物与抗代谢产物剂一起施用。在一个实施方式中，适合的抗代谢产物剂选自但不限于：5-FU-纤维蛋白原、棘皮海绵酸(acanthifolic acid)、氨基噻二唑、布喹那钠、卡莫氟、环戊基胞嘧啶、阿糖胞苷磷酸硬脂酸酯、阿糖胞苷偶联物、地扎胍宁、双脱氧胞苷、双脱氧鸟苷、didox、去氧氟尿苷、法扎拉滨、氟尿苷、磷酸氟达拉滨、5-氟尿嘧啶、N-(2’-呋喃烷基)-5-氟尿嘧啶、异丙基吡咯嗪、甲基苯那普利(methobenzaprim)、甲氨喋呤、去甲精眯、喷司他丁、吡曲克辛、普卡霉素、硫代鸟嘌呤、噻唑呋林、三甲曲沙、酪氨酸激酶抑制剂和uricytin。向患有癌症的哺乳动物施用的抗代谢产物剂的量是足以治疗癌症的量，其或者单独施用，或者与具有式(I)、(II)或(III)的结构的化合物组合施用。
在另一个实施方式中，具有式(I)、(II)或(III)的结构的化合物与烷基化剂一起施用。在另一个实施方式中，适合的烷基化剂选自但不限于：醛-磷酰胺类似物、六甲蜜胺、阿那昔酮、bestrabucil、布度钛、卡铂、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、顺铂、环磷酰胺、cyplatate、二苯基螺氮芥、二铂细胞抑制剂、依莫司汀、雌氮芥磷酸钠、福莫司汀、hepsulfam、异环磷酰胺、异丙铂、洛莫司汀、马磷酰胺、二溴卫矛醇、奥克赛铂、泼尼莫司汀、雷诺氮芥、司莫司汀、螺莫司汀、牛碘莫司汀、替莫唑胺、替罗昔隆、四铂和三甲密醇(trimelamol)。向患有癌症的哺乳动物施用的烷基化剂的量是足以治疗癌症的量，其或者单独施用，或者与具有式(I)、(II)或(III)的结构的化合物组合施用。
在又一个实施方式中，具有式(I)、(II)或(III)的结构的化合物与抗生素剂一起施用。在又一个实施方式中，适合的抗生素剂选自但不限于：阿柔比星、放线菌素D、游放线酮(actinoplanone)、亚德里亚霉素(adriamycin)、aeroplysinin衍生物、氨柔比星、蒽环类抗生素、阿齐诺霉素A、重溶癌菌素(bisucaberin)、硫酸博来霉素、苔藓虫素-1、加利车霉素(calichemycin)、色氧霉素(chromoximycin)、更生霉素(dactinomycin)、正定霉素、二丙八叠红菌素B(ditrisarubicin B)、地塞米松、阿霉素、阿霉素-纤维蛋白原、爱萨霉素A(elsamicin-A)、表柔比星、制表菌素(erbstatin)、依索比星、埃斯波霉素A1(esperamicin-A1)、埃斯波霉素A1b、福司曲星、滑杆菌素(glidobactin)、聚头孢素A(gregatin-A)、浅内红霉素(grincamycin)、除莠霉素、皮质类固醇(例如氢化可的松)、伊达比星、隐杯伞素、上总霉素(kazusamycin)、kesarirhodins、美诺立尔、丝裂霉素、新拟定菌素(neoenactin)、噁溶菌素(oxalysine)、oxaunomycin、培洛霉素、必杯菌素(pil atin)、吡柔比星、porothramycin、泼尼松、泼尼松龙、pyrindanycin A、雷帕霉素、根霉素、罗多比星、西班米星、siwenimycin、堆囊菌素A(sorangicin-A)、司帕索霉素、他利霉素、类萜菌素(terpentecin)、氯丙嗪(thrazine)、tricrozarin A和佐柔比星。向患有癌症的哺乳动物施用的抗生素剂的量是足以治疗癌症的量，其或者单独施用，或者与具有式(I)、(II)或(III)的结构的化合物组合施用。
在另一个实施方式中，具有式(I)、(II)或(III)的结构的化合物与其他抗癌剂一起使用，所述抗癌剂包括但不限于：醋孟南、阿柔比星、阿地白介素、阿仑单抗、阿利维A酸、六甲蜜胺、氨磷汀、安吖啶、阿那格雷、阿那曲唑、安塞司亭(ancestim)、贝沙罗汀、溴尿苷、卡培他滨、西莫白介素、西曲瑞克、克拉屈滨、克霉唑、达克珠单抗、右雷佐生、地拉齐普、二十二醇、去氧氟尿苷、溴隐亭、卡莫司汀、阿糖胞苷、双氯芬酸、依地福新、依决洛单抗、依氟鸟氨酸(eflomithine)、乙嘧替氟、依西美坦、依昔舒林、法倔唑、非拉司汀、非那雄胺、磷酸氟达拉滨、福美坦、福莫司汀、硝酸镓、吉西他滨、glycopine、庚铂、伊班膦酸、咪喹莫特、碘苄胍、依立替康、伊索拉定、兰瑞肽、来氟米特、来格司亭、硫酸香菇多糖、来曲唑、利阿唑、洛铂、氯尼达明、马索罗酚、硫胂蜜胺、甲氧普胺、米非司酮、米替福新、米立司亭、米托胍腙、二溴卫矛醇、莫拉司亭、那法瑞林、那托司亭、奈达铂、尼卡鲁胺、诺司卡品、奥普瑞白介素、奥沙特隆、奥沙利铂、帕米膦酸、培门冬酶、戌聚糖聚硫酸钠、喷司他丁、溶链菌、吡柔比星、卟菲尔钠、雷洛昔芬、雷替曲塞、拉布立酶、利妥昔单抗、罗莫肽、沙格司亭、施佐非兰(sizofuran)、索布佐生、索纳明、苏拉明、他索纳明(tasonermin)、他扎罗汀、喃氟啶、替莫泊芬、替莫唑胺、替尼泊苷、四氯癸氧化物、沙立度胺、胸腺法新、促甲状腺素α、拓扑替康、托瑞米芬、曲妥单抗、曲奥舒凡、维甲酸、曲洛司坦、三甲曲沙、乌苯美司、戊柔比星、维替泊芬、长春瑞滨。向患有癌症的哺乳动物施用的该抗癌剂的量是足以治疗癌症的量，其或者单独施用，或者与具有式(I)、(II)或(III)的结构的化合物组合施用。
在又一个实施方式中，具有式(I)、(II)或(III)的结构的化合物与类固醇(例如皮质类固醇或糖皮质激素)一起施用或进行组合。在另一个实施方式中，将具有式(I)、(II)或(III)的结构的化合物和类固醇在同一组合物中或在不同的组合物中施用。适合的类固醇的非限制性实例包括氢化可的松、泼尼松或地塞米松。向患有癌症的哺乳动物施用的类固醇的量是足以治疗癌症的量，其或者单独施用，或者与具有式(I)、(II)或(III)的结构的化合物组合施用。
在一些实施方式中，如果患者在接受一种本文的化合物时所经受的一种副作用是炎症，则在一些实施方式中适合组合施用消炎剂与起始治疗剂。在一些实施方式中，通过施用佐剂而增强了本文所述的一种化合物的治疗效果(即，佐剂本身可能具有极小的治疗益处，但与其他治疗剂组合时，会增强对患者的总体治疗益处)。在某些实施方式中，通过一起施用本文所述的一种化合物与其他治疗剂(其还包括亦具有相同治疗益处的治疗方案(例如所针对的酶与本文所述化合物所针对的相同但具有不同的作用机制的抗癌剂)，从而使发展对酶的抵抗性的机会减少)，提高了患者所得到的益处。在一些实施方式中，不论所治疗的为何种疾病、病症或病况，患者所得到的总体治疗益处作为组合治疗的结果是附加性的或协同性的。
在某些实施方式中，当在治疗组合中使用药物时，治疗有效剂量会有所不同。在一些实施方式中，用于组合治疗方案的药物及其他药剂的治疗有效剂量是以任何适合的方式确定的，例如，通过使用节律性定量给药(metronomic dosing)，即提供更频繁且更少的剂量，来使毒性副作用最小。在一些实施方式中，本文所述的组合治疗方案包括下述方案：其中，在用上述第二药剂治疗之前、期间或之后，开始施用本文所述的具有式(I)、(II)或(III)的结构的化合物，并且持续施用至用所述第二药剂治疗的期间或结束之后的任何时刻。该组合方案还包括下述治疗：其中，在治疗期间，对本文所述的具有式(I)、(II)或(III)的结构的化合物和所组合使用的第二药剂进行同时或不同时施用，并且/或者以递减或递增的间隔进行施用。
在某些实施方式中，本文提供用于组合疗法的组合物和方法。在一个方面中，将本文公开的药物组合物用在治疗CYP17所介导的病症或者通过抑制这些酶而得到改善的疾病或病症的方法中。
在某些实施方式中，将本文所述的组合疗法作为意在提供有益效果的特定治疗方案的一部分来使用，其中所述有益效果来自本文所述的具有式(I)、(II)或(III)的结构的化合物与同步治疗的协同作用。应理解的是，对于用来治疗、预防或改善需要缓解的病症的剂量方案，可根据多种因素可选地对其进行修改。
在本文所述的某些组合疗法中，根据所用的助药(co-drug)的类型、所用的特定药物、治疗中的疾病或病症等，所共施用的化合物的剂量会有所不同。在一些实施方式中，当与一种或更多种生物活性药剂共施用时，本文提供的化合物与该生物活性药剂同时被施用或依次被施用。在依次施用药剂的某些方面中，主治医师将决定蛋白与生物活性药剂在组合施用中的适当次序。
在多个实施方式中，对多种治疗剂(其中一种是一种本文所述的化合物)以任意顺序进行施用，或者甚至同时进行施用。在某些情况下，施用为同时施用，而且将多种治疗剂可选地提供为单个的一体形式或多重形式(仅举例而言，为单个丸剂或者为两个独立的丸剂)。在一些实施方式中，将上述治疗剂中的一种以多剂量形式给出，或者将两种都以多剂量形式给出。在一些实施方式中，施用不是同时进行的，并且多剂量之间的定时会有所不同，以非限制性实例而言，从多于0周到少于4周。此外，组合方法、组合物和制剂不限于仅使用两种药剂；本文还涵盖对多种治疗组合的使用。
在某些实施方式中，对本文所述的化合物和组合疗法的施用是在疾病或病症出现之前、期间或之后。在某些实施方式中，施用含化合物的组合物的时机会有所不同。因此，举例而言，在一些实施方式中，为了预防疾病或病症的出现，将化合物用作预防剂，并将其向有发展该病症或疾病倾向的受试者持续施用。在一些实施方式中，在症状发作过程中或发作后尽快向受试者施用化合物和组合物。初次施用可通过任何实际途径来实现，例如静脉内注射、弹丸式注射、超过5分钟至约5小时的灌注、丸剂、胶囊、经皮贴片、口腔递送等或其组合。
试剂盒/制造物品
本文还描述了试剂盒和制造物品，以用在本文所述的治疗应用中。在多个实施方式中，此类试剂盒包含经划分可收纳一种或更多种容器(例如小瓶、管等)载器、包装或容纳器，每个所述容器都包含一种将在本文所述的方法中进行使用的单独要素。适合的容器包括例如瓶、小瓶、注射器和试管。在一些实施方式中，这些容器由多种材料形成，例如玻璃或塑料。
在一些实施方式中，本文提供的制造物品包含包装材料。用于包装药物产品的包装材料包括但不限于罩板包装、瓶、管、吸入器、泵、小瓶、容器、注射器、瓶和适用于选定制剂和试图进行的施用模式及治疗模式的任何包装材料。
在一些实施方式中，本文所述的容器包含可选地存在于组合物中或者与本文所述的其他药剂组合的一种或更多种本文所述的化合物。所述容器可选地具有无菌接入口(例如该容器可以是带有可被皮下注射器针头穿透的塞的静脉内注射液袋或小瓶)。此类试剂盒可选地包含化合物，以及与该化合物在本文所述方法中的应用有关的识别性描述或标签或者操作说明。
在一些实施方式中，试剂盒会包含一个或更多个额外的容器，且每个容器都含有从商业或用户角度看对于使用本文所述化合物所需要的各种材料(例如装置和/或可选地为浓缩形式的试剂)中的一种或更多种。此类材料的非限制性实例包括但不限于缓冲剂、稀释剂、过滤器、针头、注射剂；列示内容物的载器、包装、容器、小瓶和/或管的标签，和/或使用操作说明，以及带有使用操作说明的药品说明书。可选地将一套操作说明包括在内。
在某些实施方式中，标签在容器上，或与容器对应。在一些实施方式中，当将构成标签的字母、数字或其他字符贴附、模压或蚀刻至容器本身中时，该标签在该容器上；当标签出现在包含容器的接收器或载器中时，可使该标签与该容器对应，例如，作为药品说明书。在某些实施方式中，标签指示了内容物将用于特定的治疗应用。在一些实施方式中，标签指示了使用内容物的指导，例如在本文所述的方法中使用内容物的指导。
在某些实施方式中，药物组合物出现在包含一种或更多种单位剂型的包装或分配装置中，所述单位剂型包含本文所述的化合物。在一些实施方式中，该包装包含金属或塑料箔，例如泡罩包装。该包装或分配装置可选地伴随有施用操作说明。在一些实施方式中，包装或分配器伴随有与容器对应的声明书，该声明书的形式为管制药物的制造、使用或销售的政府机构所规定的形式，且反映出所述机构对用于人类施用或兽用施用的药物形式的许可。在某些实施方式中，举例而言，此类声明书是美国食品和药物管理局所许可的处方药物的标签，或者是经许可的产品说明书。在一些实施方式中，将包含本文提供的化合物的组合物配制到相容的药物载剂中，并置于适合的容器中，并标明其用于指定病症的治疗。
实施例
以下实施例旨在作为对所附权利要求中所限定的多个实施方式的说明。在一些实施方式中，化合物通过多种合成途径制成。
实施例1
实施例1a：肠胃外组合物
为了制备适合于注射施用的肠胃外药物组合物，将100mg具有式(I)、(II)或(III)的结构的化合物的水溶性盐与2-羟丙基-β-环糊精混合，并随后溶解于10ml 0.9％的无菌盐水中。将混合物并入适合于注射施用的剂量单位形式中。
实施例1b：口服组合物
为了制备适合于口服施用的胶囊，将具有式(I)、(II)或(III)的结构的化合物的水溶性盐(20mg)与乳糖(180mg)、微晶纤维素(140mg)及硬脂酸镁(20mg)混合。使混合物粒化并添加剩余的10mg硬脂酸镁。随后将内容物密封于凝胶化胶囊中。
为了制备适合于口服施用的片剂，将具有式(I)、(II)或(III)的结构的化合物的水溶性盐(20mg)与乳糖(70mg)、玉米淀粉(300mg)、微晶纤维素(60mg)及硬脂酸镁(10mg)混合。使混合物粒化并添加剩余的10mg微晶纤维素和2.5mg硬脂酸镁。将混合物压缩塑形而得到适合的片剂。
为了制备适合于口服施用的糖浆剂，将具有式(I)、(II)或(III)的结构的化合物(每5ml糖浆剂15mg)添加至含有0.1％苯甲酸、5％乙醇、柠檬酸、依地酸二钠、乙基麦芽醇、调味剂、甘油、含氨甘草甜素、丙二醇、纯水、糖精钠、蔗糖、FD&C蓝#1和FD&C红#40的溶液中。
实施例1c：舌下(硬锭剂)组合物
为了制备用于口腔递送的药物组合物，例如硬锭剂，将与420mg粉末状糖混合的100mg具有式(I)、(II)或(III)的结构的化合物与1.6ml淡玉米糖浆、2.4ml蒸馏水及0.42ml薄荷提取物混合。将混合物温和混合并倒入模具中，从而形成适合于口腔施用的锭剂。
实施例1d：吸入式组合物
为了制备用于吸入式递送的药物组合物，将20mg具有式(I)、(II)或(III)的结构的化合物与50mg无水柠檬酸及100ml 0.9％的氯化钠溶液混合。将混合物加入适合于吸入式施用的吸入式递送器件中，例如喷雾器。
实施例1e：直肠凝胶组合物
为了制备用于直肠递送的药物组合物，将100mg具有式(I)、(II)或(III)的结构的化合物与2.5g甲基纤维素(1500mPa)、100mg对羟基苯甲酸甲酯、5g甘油及100ml纯水混合。随后将所得的凝胶混合物加入适合于直肠施用的直肠递送器件中，例如注射器。
实施例1f：局部凝胶组合物
为了制备药物局部凝胶组合物，将100mg具有式(I)、(II)或(III)的结构的化合物与1.75g羟丙基纤维素、10ml丙二醇、10ml肉豆蔻酸异丙酯及100ml USP纯乙醇混合。随后将所得的凝胶混合物加入适合于局部施用的容器中，例如管。
实施例2
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1，4a，6a-三甲基-7-(吡啶-3-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮
实施例2A
3-((3aS，5aS，6R，9aR，9bS)-3a，6-二甲基-3，7-二氧代十二氢-1H-环戊并[a]萘-6-基)丙酸
将K2CO3(2.9g，20.9mmol，1.2当量)的水溶液(15ml)添加到(8R，9S，10R，13S，14S)-10，13-二甲基-7，8，9，10，11，12，13，14，15，16-十氢-1-H-环戊并[a]菲-3，17(2H，6H)-二酮(雄烯二酮，5g，17.5mmol)悬浮于t-BuOH(200ml)中形成的混合物中。将混合物加热至80℃后，持续1.5小时逐滴添加含有KMnO4(166mg，1.05mmol，0.06当量)和NaIO4(21g，99.8mmol，5.7当量)的水溶液(150ml)。将该混合物加热至80℃～90℃并持续5小时，冷却至室温，过滤。用水清洗固体3次。浓缩过滤物以除去大部分t-BuOH，用1N HCl将pH调至1.5，用DCM萃取3次，进行干燥(Na2SO4)，浓缩至干燥状态，从而得到无色胶质3-((3aS，5aS，6R，9aR，9bS)-3a，6-二甲基-3，7-二氧代十二氢-1H-环戊并[a]萘-6-基)丙酸。(C18H26O4)+的MS计算值：306.2；MS实测值(电喷雾)：(M-H)-＝305.0；1HNMR(CDCl3，300MHz)主要特征峰：δ1.15(s，3H)，0.90(s，3H)。
实施例2B
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1，4a，6a-三甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2，7(3H，8H）-二酮
将甲胺(以33％(重量/重量)溶于乙醇中，28ml，228mmol，10当量)添加到密封瓶中的3-((3aS，5aS，6R，9aR，9bS)-3a，6-二甲基-3，7-二氧代十二氢-1H-环戊并[a]萘-6-基)丙酸(7.0g，22.8mmol)中。于140℃将混合物加热过夜。冷却至室温后，用水清洗残余物，用1N HCl酸化至pH 1.5，用乙酸乙酯萃取3次，进行干燥(Na2SO4)，浓缩，从而得到(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1，4a，6a-三甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2，7(3H，8H）-二酮(5g，73％)。(C19H27NO2+H)+的MS计算值：302.2；MS实测值(电喷雾)：(M+H)+＝302.2；1H NMR(CDCl3，300MHz)主要特征峰：δ4.80(brs，1H)，2.85(s，3H)，0.80(s，3H)，0.60(s，3H)。
实施例2C
三氟甲磺酸(4aR，4bS，6aS，9aS，9bR)-1，4a，6a-三甲基-2-氧代-2，3，4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十二氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-7-基酯
于室温将三氟甲磺酸酐(0.61ml，3.63mmol，1.1当量)添加到(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1，4a，6a-三甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2，7(3H，8H）-二酮(1.0g，3.3 mmol)的DCM(5ml)溶液中，并搅拌10分钟。在20分钟内向该溶液中逐滴添加含TEA(0.46ml，mmol)的DCM(2ml，1.0当量)。将该混合物搅拌4小时。TLC表明剩余有起始原料(SM)。添加额外的0.5当量试剂。将该混合物搅拌过夜，并添加水(5ml)。用DCM萃取混合物3次。合并有机层，用1N HCl、盐水清洗，进行干燥(Na2SO4)，浓缩，通过硅胶层析(己烷/乙酸乙酯，1∶1)来进行纯化，从而得到三氟甲磺酸(4aR，4bS，6aS，9aS，9bR)-1，4a，6a-三甲基-2-氧代-2，3，4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十二氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-7-基酯(460mg，32％)。(C20H26F3NO4S+H)+的MS计算值：434.1；MS实测值(电喷雾)：(M+H)+＝434.2；1H NMR(CDCl3，300MHz)主要特征峰：δ5.60(s，1H)，5.05(brs，3H)，3.15(s，3H)，1.10(s，3H)，1.05(s，3H)。
实施例2
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1，4a，6a-三甲基-7-(吡啶-3-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮
将3-(二乙基硼烷基)吡啶(2.94g，20mmol，2.0当量)、(Ph3P)2PdCl2(70mg，0.1mmol，0.01当量)和碳酸钠(4.77g，45mmol，在40ml水中)添加到三氟甲磺酸(4aR，4bS，6aS，9aS，9bR)-1，4a，6a-三甲基-2-氧代-2，3，4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十二氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-7-基酯(4.3g，10mmol)的THF(100ml)溶液中。使混合物脱气并重新充入氮气(3×)，密封并于80℃加热过夜。使反应混合物冷却至室温，用DCM萃取2次，合并，进行干燥(Na2SO4)，浓缩，通过硅胶柱层析(DCM/MeOH，9.5∶0.5)来进行纯化，从而得到灰白色固体(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1，4a，6a-三甲基-7-(吡啶-3-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮(1.8g，50％)。(C24H30N2O+H)+的MS计算值：363.2；MS实测值(电喷雾)：(M+H)+＝363.2；1H NMR(CDCl3，300MHz)主要特征峰：δ8.62(s，1H)，8.46(brs，1H)，7.64(d，1H)，7.23(m，1H)，6.02(s，1H)，5.06(brs，1H)，3.13(s，3H)，1.10(s，3H)，1.06(s，3H)。
实施例3
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-4a，6a-二甲基-7-(吡啶-3-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮
实施例3A
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bR)-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2，7(3H，8H)-二酮
将氨(2.2g，129mmol)在-10℃添加到压力容器中的3-((3aS，5aS，6R，9aR，9bS)-3a，6-二甲基-3，7-二氧代十二氢-1H-环戊并[a]萘-6-基)丙酸(5.5g，17.9mmol)的乙二醇(15ml)溶液中。将该容器密封并加热至80℃并持续40分钟，随后加热至120℃并持续30分钟，140℃持续30分钟，最后160℃持续30分钟。使反应混合物冷却至室温，用水(50ml)稀释，用1N HCl酸化至pH 1～1.5。将黄色沉淀物过滤，用水清洗3次，真空干燥，从而得到黄色固体(4aR，4bS，6aS，9aS，9bR)-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2，7(3H，8H)-二酮(3.0g，58％)。1HNMR(CDCl3，300MHz)主要特征峰：δ8.20(s，1H)，4.90(brs，1H)，1.07(s，3H)，0.90(s，3H)。
实施例3B
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bR)-4a，6a-二甲基-2，7-二氧代-2，3，4，4a，4b，5，6，6a，7，8，9，9a，9b，10-十四氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-1-甲酸叔丁酯
将TEA(4.94ml，35.5mmol，1.2当量)、DMAP(181mg，1.48mmol)和2.4当量的(Boc)2O(7.74g，35.5mmol)添加到(4aR，4bS，6aS，9aS，9bR)-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2，7(3H，8H)-二酮(8.5g，29.6mmol)的DCM(100ml)溶液中。将混合物加热至回流状态并持续过夜。添加更多的DMAP(543mg，4.44mmol)和(Boc)2O(7.74g，35.5mmol)。使混合物回流另外2小时。添加水。用DCM萃取反应混合物2次，合并，用NaH2PO4(0.5N水溶液)、饱和NaHCO3、盐水进行清洗，并在Na2SO4上进行干燥，浓缩至干燥状态。使残余物流经短硅胶柱(DCM/MeOH，9.5∶0.5)，从而得到棕色胶质(4aR，4bS，6aS，9aS，9bR)-4a，6a-二甲基-2，7-二氧代-2，3，4，4a，4b，5，6，6a，7，8，9，9a，9b，10-十四氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-1-甲酸叔丁酯(11g，100％)，不进行进一步纯化即将其用于下一步反应。
实施例3C
3-((3aS，5aS，6R，9aS，9bS)-3a，6-二甲基-7-氧代-3-(吡啶-3-基)-3a，4，5，5a，6，7，8，9，9a，9b-十氢-1H-环戊并[a]萘-6-基)丙酸
将Tf2O(5.7ml，34mmol)添加到0℃的(4aR，4bS，6aS，9aS，9bR)-4a，6a-二甲基-2，7-二氧代-2，3，4，4a，4b，5，6，6a，7，8，9，9a，9b，10-十四氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-1-甲酸叔丁酯(12g，31mmol)的DCM(150ml)溶液中。于0℃将混合物搅拌30分钟。持续30分钟向该溶液中逐滴添加三乙胺(4.3ml，31mmol)的DCM(50ml)溶液。使该混合物缓慢升温至室温，并过夜搅拌。添加水(25ml)，随后用DCM萃取反应混合物2次。合并有机层，用NaHCO3清洗，进行干燥(Na2SO4)，浓缩，并使之流经短硅胶柱，用DCM-MeOH(9.5∶0.5)快速清洗，浓缩至干燥，从而得到(4aR，4bS，6aS，9aS，9bR)-4a，6a-二甲基-2-二氧代-7-(三氟甲基磺酰氧基)-2，3，4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十二氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-1-甲酸叔丁酯(8g，50％)，不进行进一步纯化即将其用于下一步反应。在氮气下将(4aR，4bS，6aS，9aS，9bR)-4a，6a-二甲基-2-二氧代-7-(三氟甲基磺酰氧基)-2，3，4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十二氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-1-甲酸叔丁酯(930mg，1.79mmol)、3-(二乙基硼烷基)吡啶(527mg，3.58mmol)、(Ph3P)2PdCl2(63mg，0.11mmol，0.05当量)与Na2CO3(854mg，8.06mmol，在2mL水中)的混合物加热至80℃并持续过夜。冷却至室温后，添加水，用乙酸乙酯萃取3次。用1N HCl将水层酸化至pH 1.5，用乙酸乙酯萃取3次，进行干燥(Na2SO4)，浓缩至干燥，从而得到3-((3aS，5aS，6R，9aS，9bS)-3a，6-二甲基-7-氧代-3-(吡啶-3-基)-3a，4，5，5a，6，7，8，9，9a，9b-十氢-1H-环戊并[a]萘-6-基)丙酸(400mg，64％)。(C23H29NO3+H)+的MS计算值：368.2；MS实测值(电喷雾)：(M+H)+＝368.2；1H NMR(CDCl3，300MHz)主要特征峰：δ8.60(s，1H)，8.45(d，1H)，7.65(d，1H)，7.26(d，1H)，6.00(s，1H)，1.15(s，3H)，1.08(s，3H)。
实施例3
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-4a，6a-二甲基-7-(吡啶-3-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮
将在密封管中的3-((3aS，5aS，6R，9bS)-3a，6-二甲基-7-氧代-3-(吡啶-3-基)-3a，4，5，5a，6，7，8，9，9a，9b-十氢-1H-环戊并[a]萘-6-基)丙酸(1g，2.72mmol)的乙二醇溶液(10ml)与NH3(2g，118mmol)的混合物加热至80℃并持续40分钟，加热至120℃并持续30分钟，加热至140℃并持续30分钟，随后冷却至室温。添加水，随后用乙酸乙酯萃取混合物3次，进行干燥(Na2SO4)，浓缩至干燥状态。在硅胶上用DCM/MeOH(9.5∶0.5)进行洗脱来纯化残余物，从而得到(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-4a，6a-二甲基-7-(吡啶-3-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮(130mg，14％)。(C23H28N2O+H)+的MS计算值：349.2；MS实测值(电喷雾)：(M+H)+＝349.2；1H NMR(CDCl3，300MHz)主要特征峰：δ8.60(s，1H)，8.45(brs，1H)，7.65(d，1H)，7.35(s，1H)，7.26(d，1H)，6.00(s，1H)，4.85(brs，1H)，1.15(s，3H)，1.05(s，3H)。
实施例4
(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-5，9a，11a-三甲基-1-(吡啶-3-基)-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮
实施例4A
与二异丙基硅酮复合的(3S，8R，9S，10R，13S，14S)-3-异丙基-10，13-二甲基-3，4，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16-十二氢-1H-环戊并[a]菲-17(2H)-酮(1∶1)
将2，6-二甲基吡啶(23.8ml，1.5当量)添加到脱氢异雄甾酮(39.2g，136mmol)的二氯甲烷(600ml)悬浮液中，并随后在15分钟内添加三氟甲烷磺酸三异丙基硅烷酯(50g，163mmol，1.2当量)。于25℃将混合物搅拌0.5小时。随后将混合物用2N HCl清洗2次，用饱和NaHCO3、水和盐水清洗1次，在Na2SO4上进行干燥。除去溶剂后，得到白色固体，即与二异丙基硅酮复合的(3S，8R，9S，10R，13S，14S)-3-异丙基-10，13-二甲基-3，4，7，8，9，10，11，120.130.1，15，16-十二氢-1H-环戊并[a]菲-17(2H)-酮(1∶1)(65.4g)，将其直接用于下一步。1H NMR(CDCl3，300MHz)主要特征峰：δ5.32(s，1H)，3.52(m，1H)，1.04(s，12H)，1.02(s，3H)，0.86(s，3H)。
实施例4B
与二异丙基硅酮复合的2-((3aS，4R，5S，7aS)-5-((1R，4S)-4-异丙基-1-甲基-2氧代环己基)-7a-甲基-1-氧代八氢-1H-茚-4-基)-乙酸(1∶1)
用臭氧向-78℃的与二异丙基硅酮复合的(3S，8R，9S，10R，13S，14S)-3-异丙基-10，13-二甲基-3，4，7，8，9，10，11，120.130.1，15，16-十二氢-1H-环戊并[a]菲-17(2H)-酮(1∶1)(136mmol)的二氯甲烷-甲醇(1L，3∶1，体积/体积)冷溶液中鼓泡，直至蓝色保持。用氮气将多余的臭氧除净，随后添加二甲基硫醚(80ml，7.5当量)。使该混合物升温至室温，并过夜搅拌。除去溶剂后，将残余物溶解于四氢呋喃(500ml)，添加磷酸二氢钠(81.6g，5当量)和氨基磺酸(66g，5当量)的水(300ml)溶液。在于0℃进行冷却并进行激烈搅拌的情况下，添加亚氯酸钠(61.5g，5当量)的水(400ml)溶液。在0℃进行又1小时的搅拌之后，用乙酸乙酯萃取混合物3次。用水清洗经合并的有机层，在Na2SO4上进行干燥。在除去溶剂后，一批与二异丙基硅酮复合的2-((3aS，4R，5S，7aS)-5-((1R，4S)-4-异丙基-1-甲基-2氧代环己基)-7a-甲基-1-氧代八氢-1H-茚-4-基)-乙酸(1∶1)(18g)结晶析出，通过硅胶层析(2∶1的己烷-乙酸乙酯)来纯化剩余物，从而产生36.5g的另一批(总量为54.5g，产率81％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)主要特征峰：δ4.53(s，1H)，3.01(m，1H)，1.05(s，3H)，1.03(s，12H)，0.86(s，3H)。
实施例4C
与二异丙基硅酮复合的2-((3aS，4R，5S，7aS)-5-((1R，4S)-4-异丙基-1-甲基-2氧代环己基)-7a-甲基-1-氧代八氢-1H-茚-4-基)-乙酰叠氮化物(1∶1)
将叠氮磷酸二苯酯(23.9ml，1.0当量)和三乙胺(28.1ml，1.5当量)添加到与二异丙基硅酮复合的2-((3aS，4R，5S，7aS)-5-((1R，4S)-4-异丙基-1-甲基-2氧代环己基)-7a-甲基-1-氧代八氢-1H-茚-4-基)-乙酸(1∶1)(54.5g，110.6mmol)的无水甲苯(500ml)溶液中。于室温将混合物搅拌1小时。在除去溶剂后，用硅胶层析(3∶1至1∶1的己烷-乙酸乙酯)来纯化残余物，从而得到与二异丙基硅酮复合的2-((3aS，4R，5S，7aS)-5-((1R，4S)-4-异丙基-1-甲基-2氧代环己基)-7a-甲基-1-氧代八氢-1H-茚-4-基)-乙酰叠氮化物(1∶1)(48.5g，产率85％)，其为无色浆液。1H NMR(CDCl3，300MHz)主要特征峰：δ4.48(s，1H)，2.96(m，1H)，1.02(s，12H)，0.84(s，3H)。
实施例4D
与二异丙基硅酮复合的(3aS，3bR，7S，9aR，9bS，11aS)-7-异丙基-9a，11a-二甲基-2，3，3a，3b，4，6，7，8，9，9a，9b，10，11，11a-十四氢-1H-环戊并[i]菲啶-1-酮(1∶1)
在氮气下于80℃将与二异丙基硅酮复合的2-((3aS，4R，5S，7aS)-5-((1R，4S)-4-异丙基-1-甲基-2氧代环己基)-7a-甲基-1-氧代八氢-1H-茚-4-基)-乙酰叠氮化物(1∶1)(48.5g，93.8mmol)的无水甲苯(500ml)溶液加热0.5小时。在冷却后添加中性铝(60.0g)，并于70℃再次加热混合物2小时。过滤并除去溶剂后得到白色固体，即与二异丙基硅酮复合的(3aS，3bR，7S，9aR，9bS，11aS)-7-异丙基-9a，11a-二甲基-2，3，3a，3b，4，6，7，8，9，9a，9b，10，11，11a-十四氢-1H-环戊并[i]菲啶-1-酮(1∶1)(35.2g)，不进行纯化即将其用于下一步。1H NMR(CDCl3，300MHz)主要特征峰：δ3.75(s，1H)，3.02(m，1H)，1.09(s，3H)，1.00(s，12H)，0.89(s，3H)。
实施例4E
(3aS，3bR，7S，9aR，9bS，11aS)-9a，11a-二甲基-1-氧代-7-(三异丙基甲硅烷基氧基)-3，3a，3b，4，7，8，9，9a，9b，10，11，11a-十二氢-1H-环戊并[i]菲啶-5(2H)-甲酸叔丁酯
于室温将与二异丙基硅酮复合的(3aS，3bR，7S，9aR，9bS，11aS)-7-异丙基-9a，11a-二甲基-2，3，3a，3b，4，6，7，8，9，9a，9b，10，11，11a-十四氢-1H-环戊并[i]菲啶-1-酮(1∶1)(35.2g，79mmol)与Boc酐(86g，5当量)在无水吡啶(200ml)中的混合物搅拌过夜。在真空中除去溶剂后，用硅胶层析(5∶1至2∶1的己烷-乙酸乙酯)来纯化残余物，从而得到白色固体(3aS，3bR，7S，9aR，9bS，11aS)-9a，11a-二甲基-1-氧代-7-(三异丙基甲硅烷基氧基)-3，3a，3b，4，7，8，9，9a，9b，10，11，11a-十二氢-1H-环戊并[i]菲啶-5(2H)-甲酸叔丁酯(30.2g，最后两步的总产率为59％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)主要特征峰：δ5.38(s，1H)，4.36(m，1H)，1.46(s，9H)，1.00(s，12H)，0.99(s，3H)，0.82(s，3H)。
实施例4F
(3aS，3bR，9aR，9bS，11aS)-9a，11a-二甲基-1，7-二氧代-3，3a，3b，4，7，8，9，9a，9b，10，11，11a-十二氢-1H-环戊并[i]菲啶-5(2H)-甲酸叔丁酯
用氟化四丁基铵(以1M溶于THF中，221ml，4当量)处理(3aS，3bR，7S，9aR，9bS，11aS)-9a，11a-二甲基-1-氧代-7-(三异丙基甲硅烷基氧基)-3，3a，3b，4，7，8，9，9a，9b，10，11，11a-十二氢-1H-环戊并[i]菲啶-5(2H)-甲酸叔丁酯(30.2g，55.3 mmol)的四氢呋喃(200ml)溶液。于室温搅拌混合物1小时，随后用二氯甲烷稀释，并用水和盐水清洗，在Na2SO4上进行干燥。在过滤后，将过滤物浓缩至约400ml，随后添加分子筛(50g)，随后添加N-甲基吗啉N-氧化物(9.7g，1.5当量)和过钌酸四丙基铵(1.0g，0.05当量)。于室温将混合物搅拌2小时。在过滤和浓缩后，用硅胶层析(2∶1至1∶1的己烷-乙酸乙酯)来纯化残余物，从而得到纯产物(3aS，3bR，9aR，9bS，11aS)-9a，11a-二甲基-1，7-二氧代-3，3a，3b，4，7，8，9，9a，9b，10，11，11a-十二氢-1H-环戊并[i]菲啶-5(2H)-甲酸叔丁酯(21.1g，产率98％)。(C23H34NO4)+的MS计算值：387.2；MS实测值(电喷雾)：388.2；1H NMR(CDCl3，300MHz)主要特征峰：δ5.79(s，1H)，4.39(dd，1H)，1.44(s，9H)，1.25(s，3H)，0.91(s，3H)。
实施例4G
(3aS，3bR，9aR，9bS，11aS)-9a，11a-二甲基-3，3a，3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十二氢-1H-环戊并[i]菲啶-1，7(2H)-二酮
将三氟乙酸(90ml)添加到(3aS，3bR，9aR，9bS，11aS)-9a，11a-二甲基-1，7-二氧代-3，3a，3b，4，7，8，9，9a，9b，10，11，11a-十二氢-1H-环戊并[i]菲啶-5(2H)-甲酸叔丁酯(21.1g，54.5mmol)的二氯甲烷(400ml)溶液中。于室温将混合物搅拌1小时。在用冰浴进行冷却的情况下，用2N NaOH小心中和反应溶液，随后用二氯甲烷萃取3次，并在Na2SO4上进行干燥，从而得到(3aS，3bR，9aR，9bS，11aS)-9a，11a-二甲基-3，3a，3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十二氢-1H-环戊并[i]菲啶-1，7(2H)-二酮(17.4g)，不进行纯化即将其用于下一步。(C18H26NO2)+的MS计算值：287.2；MS实测值(电喷雾)：288.2；1H NMR(CDCl3，300MHz)主要特征峰：δ5.54(br.s，1H)，5.17(s，1H)，3.48(m，1H)，2.95(m，1H)，1.26(s，3H)，0.92(s，3H)。
实施例4H
(3aS，3bR，9aR，9bS，11aS)-5，9a，11a-三甲基-3，3a，3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十二氢-1H-环戊并[i]菲啶-1，7(2H)-二酮
将氢化钠(1.56g，以60％溶于矿物油中，39mmol)添加到(3aS，3bR，9aR，9bS，11aS)-9a，11a-二甲基-3，3a，3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十二氢-1H-环戊并[i]菲啶-1，7(2H)-二酮(5.0g，17.4mmol)的无水N，N’-二甲基甲酰胺(100ml)溶液中。于室温将混合物搅拌15分钟，随后添加碘甲烷(104ml，17.4mmol)。于室温再搅拌30分钟后，用饱和NH4Cl淬灭反应，用二氯甲烷萃取3次。用水和盐水清洗经合并的有机层，在Na2SO4上进行干燥。在除去溶剂后，用硅胶层析(含5％甲醇的二氯甲烷)来纯化粗产物，从而得到纯产物(3aS，3bR，9aR，9bS，11aS)-5，9a，11a-三甲基-3，3a，3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十二氢-1H-环戊并[i]菲啶-1，7(2H)-二酮(4.22g，产率80％)。(C19H28NO2)+的MS计算值：301.2；MS实测值(电喷雾)：302.2；1H NMR(CDCl3，300MHz)主要特征峰：δ5.08(s，1H)，3.36(m，1H)，2.77(s，3H)，1.26(s，3H)，0.89(s，3H)。
实施例4I
三氟甲磺酸(3aS，3bR，9aR，9bS，11aS)-5，9a，11a-三甲基-7-氧代-3a，3b，4，5，7，8，9，9a，9b，10，11，11a-十二氢-3H-环戊并[i]菲啶-1-基酯
将KHMDS(溶于甲苯的0.5M溶液，33.5ml，1.2当量)添加到于0℃冷却的(3aS，3bR，9aR，9bS，11aS)-5，9a，11a-三甲基-3，3a，3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十二氢-1H-环戊并[i]菲啶-1，7(2H)-二酮(4.2g，14.0mmol)的无水THF(150ml)溶液中。15分钟后，添加PhNTf2的THF(30ml)溶液。于0℃搅拌混合物1小时，随后用饱和NH4Cl进行淬灭，用二氯甲烷萃取3次，在Na2SO4上进行干燥。在除去溶剂后，用硅胶层析(含5％甲醇的二氯甲烷)来纯化粗产物，从而得到三氟甲磺酸(3aS，3bR，9aR，9bS，11aS)-5，9a，11a-三甲基-7-氧代-3a，3b，4，5，7，8，9，9a，9b，10，11，11a-十二氢-3H-环戊并[i]菲啶-1-基酯(4.6g，产率76％)。(C20H27F3NO4S)+的MS计算值：433.2；MS实测值(电喷雾)：434.2；1H NMR(CDCl3，300MHz)主要特征峰：δ5.60(s，1H)，5.18(s，1H)，3.28(m，1H)，2.82(s，3H)，1.28(s，3H)，1.01(s，3H)。
实施例4
(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-5，9a，11a-三甲基-1-(吡啶-3-基)-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮
将二乙基3-吡啶基硼烷(3.12g，2当量)、碳酸钠(5.06g，4.5当量)的水(30ml)溶液和氯化双(三苯基膦)钯(0.75g，0.1当量)添加到三氟甲磺酸(3aS，3bR，9aR，9bS，11aS)-5，9a，11a-三甲基-7-氧代-3a，3b，4，5，7，8，9，9a，9b，10，11，11a-十二氢-3H-环戊并[i]菲啶-1-基酯(4.6g，10.6mmol)的四氢呋喃(150ml)溶液中。使混合物完全脱气，并于80℃在氮气下加热过夜。在滤过硅藻土垫后，用硅胶柱(含5％～10％甲醇的二氯甲烷)来纯化粗产物，从而得到(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-5，9a，11a-三甲基-1-(吡啶-3-基)-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮(3.1g，81％)。(C24H31N2O)+的MS计算值：362.2；MS实测值(电喷雾)：363.2；1H NMR(CDCl3，300MHz)主要特征峰：δ8.61(brs，1H)，8.48(d，1H)，7.64(d，1H)，7.24(m，1H)，5.98(s，1H)，5.09(s，1H)，2.82(s，3H)，1.30(s，3H)，1.07(s，3H)。
实施例5
(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-9a，11a-二甲基-1-(吡啶-3-基)-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮
实施例5A
9a，11a-二甲基-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-3，3a，3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十二氢-1H-环戊并[i]菲啶-1，7(2H)-二酮
将SEM-Cl(4.88g，29.3mmol)和DIEA(6.05ml，36.6mmol)添加到9a，11a-二甲基-2，3，3a，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十二氢-3bH-环戊并[i]菲啶-1，7-二酮(7.0g，24.4mmol)的DCM(250ml)溶液中。于室温将溶液搅拌过夜。除去溶液得到残余物，在硅胶上用含甲醇(5％)的DCM进行洗脱来纯化所述残余物，从而得到9a，11a-二甲基-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-3，3a，3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十二氢-1H-环戊并[i]菲啶-1，7(2H)-二酮(8.75g，86％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)主要特征峰：δ5.38(s，1H)，4.60(d，1H)，4.38(d，1H)，1.21(s，3H)，0.90(s，3H)，0.0(s，9H)。
实施例5B
三氟甲磺酸(3aS，3bR，9aR，9bS，11aS)-9a，11a-二甲基-7-氧代-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-3a，3b，4，5，7，8，9，9a，9b，10，11，11a-十二氢-3H-环戊并[i]菲啶-1-基酯
将KHMDS(溶于甲苯得到的0.5M溶液，50.4ml，1.2当量)添加到于0℃冷却的9a，11a-二甲基-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-3，3a，3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十二氢-1H-环戊并[i]菲啶-1，7(2H)-二酮(8.75g，21.0mmol)的无水THF溶液(300ml)中。15分钟后添加固体PhNTf2(10.5g，29.4mmol)。于0℃搅拌混合物1小时，随后用饱和NH4Cl进行淬灭，用二氯甲烷萃取3次，在Na2SO4上进行干燥。在除去溶剂后，用硅胶层析(含5％甲醇的二氯甲烷)来纯化粗产物，从而得到三氟甲磺酸(3aS，3bR，9aR，9bS，11aS)-9a，11a-二甲基-7-氧代-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-3a，3b，4，5，7，8，9，9a，9b，10，11，11a-十二氢-3H-环戊并[i]菲啶-1-基酯(13.8g)，其中含有一些PhNTf2和PhNHTf。不进行另外的纯化即将该产物用于下一步反应。1H NMR(CDCl3，300MHz)主要特征峰：δ5.60(brs，1H)，5.38(s，1H)，4.60(d，1H)，4.38(d，1H)，1.25(s，3H)，1.05(s，3H)，0.01(s，9H)。
实施例5C
(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-9a，11a-二甲基-1-(吡啶-3-基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮
将二乙基3-吡啶基硼烷(6.18g，2当量)、碳酸钠(10g，4.5当量)的水溶液(30ml)和氯化双(三苯基膦)钯(1.47g，0.1当量)添加到三氟甲磺酸(3aS，3bR，9aR，9bS，11aS)-9a，11a-二甲基-7-氧代-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-3a，3b，4，5，7，8，9，9a，9b，10，11，11a-十二氢-3H-环戊并[i]菲啶-1-基酯(13.8g，0.021mmol，基于先前的反应)的四氢呋喃溶液(300ml)中。使混合物完全脱气，并于80℃在氮气下加热过夜。在滤过硅藻土垫后，用硅胶柱(含5％～10％甲醇的二氯甲烷)来纯化粗产物，从而得到棕色粘稠固体(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-9a，11a-二甲基-1-(吡啶-3-基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮(7.5g)，不另外进行纯化即将其用于下一步反应。(C29H42N2O2Si)+的MS计算值：478.3；MS实测值(电喷雾)：479.3；1H NMR(CDCl3，300MHz)主要特征峰：δ8.60(brs，1H)，8.45(d，1H)，6.00(brs，1H)，5.38(s，1H)，4.60(d，1H)，4.440(d，1H)，1.30(s，3H)，0.80(s，3H)，0.0(s，9H)。
实施例5
(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-9a，11a-二甲基-1-(吡啶-3-基)-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮
将三氟乙酸(18ml)添加到(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-9a，11a-二甲基-1-(吡啶-3-基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮(7.5g)的DCM溶液(90ml)中。于室温将该溶液搅拌1小时。用冰浴冷却该溶液，并用NaOH(2N水溶液)进行中和。用饱和NaHCO3清洗溶液，在硫酸钠上干燥，并浓缩得到棕色固体，随后在硅胶上用含10％甲醇的DCM进行洗脱来纯化该棕色固体，从而得到(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-9a，11a-二甲基-1-(吡啶-3-基)-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮。(C23H28N2O)+的MS计算值：348.2；MS实测值(电喷雾)：M+1，349.2；1H NMR(CDCl3，300MHz)主要特征峰：δ8.59(brs，1H)，8.46(d，1H)，7.63(d，1H)，7.64-7.20(m，1H)，5.96(s，1H)，5.57(s，1H)，1.34(s，3H)，1.07(s，3H)。
实施例6
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1，4a，6a-三甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮
将无水K3PO4(80mg，375μmol)转移至反应管中，随后添加苯并咪唑(88mg，750μmol)、XPhos(11.9mg，25μmol)和Pd2(dba)3(11.4mg，12.5μmol)。将密封管抽真空并用N2重新填充，进行6次，随后注入无水甲苯(1.2ml)。将所得的深红色混合物加热至60℃。30分钟后，用注射器注入三氟甲磺酸(4aR，4bS，6aS，9aS，9bR)-1，4a，6a-三甲基-2-氧代-2，3，4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十二氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-7-基酯(实施例2C的化合物)(108mg，250μmol)的甲苯溶液(0.3 ml)，从而在约10分钟内使颜色变为绿色。1小时后，使温度升高至110℃，随后将棕色混合物搅拌16小时。除去溶剂后得到残余物，用HPLC纯化该残余物，从而得到(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1，4a，6a-三甲基-4，4a，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮(4mg，4％)。(C26H31N3O)的MS计算值：401.25；MS实测值(电喷雾，MH+)：402.35；1H NMR(CDCl3，300MHz)主要特征峰：δ7.60(2H，m)，7.26(2H，m)，6.57(1H，m)，5.09(1H，d)，3.15(3H，s)，1.14(3H，s)，1.12(3H，s)。
实施例7
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bR)-7-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1，4a，6a-三甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮
将NaOtBu(34mg，340μmol)转移至反应管中，随后添加苯并咪唑(40mg，340μmol)、XPhos(22mg，46μmol)和Pd2(dba)3(21mg，23μmol)。将密封管抽真空并用N2重新填充，进行6次，随后注入无水甲苯(1ml)。将所得的深红色混合物加热至60℃。30分钟后，用注射器注入三氟甲磺酸(4aR，4bS，6aS，9aS，9bR)-1，4a，6a-三甲基-2-氧代-2，3，4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十二氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-7-基酯(实施例2C的化合物)(100mg，230μmol)的甲苯溶液(0.6ml)，从而在约10分钟内使颜色变为绿色。1小时后，使温度升高至110℃，随后将棕色混合物搅拌约16小时。随后，用泵抽去溶剂，用HPLC纯化残余物，从而得到(4aR，4bS，6aS，9aS，9bR)-7-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1，4a，6a-三甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮(4mg，产率4％)。(C26H31N3O)的MS计算值：401.25；MS实测值(电喷雾，MH+)：402.30；1H NMR(CDCl3，300MHz)主要特征峰：δ8.11(1H，m)，7.86(1H，m)，7.51(1H，m)，7.35(2H，m)，6.06(1H，s)，5.10(1H，m)，3.15(3H，s)，1.12(3H，s)，1.05(3H，s)。
实施例8
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1，4a，6a-三甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮
将三氟甲磺酸(4aR，4bS，6aS，9aS，9bR)-1，4a，6a-三甲基-2-氧代-2，3，4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十二氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-7-基酯(实施例2C的化合物)(87mg)与(PPh3)2PdCl2(11mg)、Na2CO3(95mg在0.4ml水中)及6-甲氧基吡啶-3-基硼酸(61mg)混合。使混合物脱气3次，加热至80℃并持续4小时。用乙酸乙酯稀释反应物，并用水清洗。将有机相分离、干燥并浓缩。通过制备型HPLC来纯化残余物，从而得到白色固体(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1，4a，6a-三甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮(60mg)。(C25H32N2O2+H)+的MS计算值：393.3；MS实测值：(M+H)+＝393.3；1H NMR(300MHz，CDCl3)主要特征峰：δ8.18(d，1H)，7.61-7.60(m，1H)，6.70(d，1H)，5.88～5.87(m，1H)，5.09～5.07(m，1H)，3.94(s，3H)，3.14(s，3H)，2.56～2.52(m，2H)，2.32～2.24(m，2H)，2.23～2.03(m，2H)，1.92～1.79(m，3H)，1.69～1.46(m，5H)，1.26～1.23(m，1H)，1.11(s，3H)，1.04(s，3H)。
实施例9
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1，4a，6a-三甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮
使用与实施例8中(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1，4a，6a-三甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮的制备相似的合成程序和条件，且用2-甲氧基嘧啶-5-基硼酸替换6-甲氧基吡啶-3-基硼酸，从而制成(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1，4a，6a-三甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮。(C24H31N3O2+H)+的MS计算值：394.3；MS实测值：(M+H)+＝394.3；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.50(s，2H)，5.97～5.96(m，1H)，5.08～5.07(m，1H)，4.01(s，3H)，3.14(s，3H)，2.56～2.52(m，2H)，2.34～2.28(m，2H)，2.27～1.78(m，4H)，1.71～1.46(m，5H)，1.25～1.22(m，2H)，1.11(s，3H)，1.02(s，3H)。
实施例10
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(5-甲氧基吡啶-3-基)-1，4a，6a-三甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮
使用与实施例8中(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1，4a，6a-三甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮的制备相似的合成程序和条件，且用5-甲氧基吡啶-3-基硼酸替换6-甲氧基吡啶-3-基硼酸，从而制成(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(5-甲氧基吡啶-3-基)-1，4a，6a-三甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮。(C25H32N2O2+H)+的MS计算值：393.3；MS实测值：(M+H)+＝393.3；1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ8.25(s，1H)，8.18(s，1H)，7.17～7.16(m，1H)，6.02～6.01(m，1H)，5.09～5.07(m，1H)，3.89(s，3H)，3.14(s，3H)，2.56～2.52(m，2H)，2.32～2.24(m，2H)，2.23～2.03(m，2H)，1.92～1.79(m，3H)，1.69～1.46(m，5H)，1.26～1.23(m，1H)，1.11(s，3H)，1.04(s，3H)。
实施例11
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1，4a，6a-三甲基-7-(4-甲基吡啶-3-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十二氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮
使用与实施例8中(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1，4a，6a-三甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮的制备相似的合成程序和条件，且用4-甲氧基吡啶-3-基硼酸替换6-甲氧基吡啶-3-基硼酸，从而制成(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1，4a，6a-三甲基-7-(4-甲基吡啶-3-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2-酮。(C25H32N2O+H)+的MS计算值：377.3；MS实测值：(M+H)+＝377.3；1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ8.31～8.30(m，1H)，8.23(s，1H)，7.36～7.34(m，1H)，5.81～5.79(m，1H)，5.31～5.29(m，1H)，3.17(s，3H)，2.56～2.52(m，2H)，2.46(s，3H)，2.42～2.34(m，2H)，2.33～2.08(m，2H)，1.92～1.79(m，3H)，1.69～1.46(m，4H)，1.26～1.23(m，2H)，1.11(s，3H)，1.04(s，3H)。
实施例12
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)-1，4a，6a-三甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮
使用与实施例8中(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1，4a，6a-三甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮的制备相似的合成程序和条件，且用2，4-二甲氧基嘧啶-5-基硼酸替换6-甲氧基吡啶-3-基硼酸，从而制成7-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)-1，4a，6a-三甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2-酮。(C25H33N3O3+H)+的MS计算值：424.3；MS实测值：(M+H)+＝424.4；1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ8.09(s，1H)，5.99～5.97(m，1H)，5.30～5.28(m，1H)，4.03(s，3H)，4.02(s，3H)，3.17(s，3H)，2.57～2.52(m，2H)，2.51～2.33(m，2H)，2.31～2.06(m，2H)，2.04～1.75(m，3H)，1.73～1.49(m，4H)，1.32～1.27(m，2H)，1.13(s，3H)，1.03(s，3H)。
实施例13
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1，4a，6a-三甲基-7-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮
使用与实施例8中(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1，4a，6a-三甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮的制备相似的合成程序和条件，且用6-吗啉基吡啶-3-基硼酸替换6-甲氧基吡啶-3-基硼酸，从而制成1，4a，6a-三甲基-7-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2-酮。(C28H37N3O2+H)+的MS计算值：448.3；MS实测值：(M+H)+＝448.4；1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ8.18～8.17(m，1H)，7.68～7.64(m，1H)，6.83～6.80(m，1H)，5.92～5.90(m，1H)，5.30～5.28(m，1H)，4.81～3.81(m，4H)，3.50～3.41(m，4H)，3.17(s，3H)，2.58～2.52(m，2H)，2.39～2.30(m，2H)，2.29～2.17(m，2H)，2.05～1.97(m，1H)，1.92～1.50(m，8H)，1.15(s，3H)，1.10(s，3H)。
实施例14
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(2-氨基嘧啶-5-基)-1，4a，6a-三甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮
使用与实施例8中(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1，4a，6a-三甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮的制备相似的合成程序和条件，且用2-氨基嘧啶-5-基硼酸替换6-甲氧基吡啶-3-基硼酸，从而制成7-(2-氨基嘧啶-5-基)-1，4a，6a-三甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2-酮。(C23H30N4O+H)+的MS计算值：379.2；MS实测值：(M+H)+＝379.3；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.33(br，2H)，5.88～5.86(m，1H)，5.13(s，2H)，5.08～5.06(m，1H)，3.14(s，3H)，2.56～2.51(m，2H)，2.33～2.23(m，2H)，2.11～1.62(m，6H)，1.58～1.42(m，3H)，1.42～1.22(m，2H)，1.20(s，3H)，1.10(s，3H)。
实施例15
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1，4a，6a-三甲基-7-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮
使用与实施例8中(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1，4a，6a-三甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮的制备相似的合成程序和条件，且用1-甲基-1H-吲哚-6-基硼酸替换6-甲氧基吡啶-3-基硼酸，从而制成1，4a，6a-三甲基-7-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2-酮。(C28H34N2O+H)+的MS计算值：415.3；MS实测值：(M+H)+＝415.5；1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ7.62(s，1H)，7.27～7.25(m，2H)，7.03～7.02(m，1H)，6.46～6.45(m，1H)，5.87～5.86(m，1H)，5.10～5.08(m，1H)，3.78(s，3H)，3.15(s，3H)，2.56～2.52(m，2H)，2.31～2.09(m，4H)，2.05～1.81(m，3H)，1.69～1.50(m，5H)，1.27～1.24(m，1H)，1.11(s，6H)。
实施例16
2-((4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1，4a，6a-三甲基-2-氧代-2，3，4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十二氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-7基)-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯
使用与实施例8中(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1，4a，6a-三甲基0.4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮的制备相似的合成程序和条件，且用1-(叔丁氧基羰基)-1H-吡咯-2-基硼酸替换6-甲氧基吡啶-3-基硼酸，从而制成2-(1，4a，6a-三甲基-2-氧代-2，3，4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十二氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-7基)-吡咯-1-甲酸叔丁酯。(C28H38N2O3+H)+的MS计算值：451.3；MS实测值：(M+H)+＝451.3；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.22～7.20(m，1H)，6.14～6.12(m，1H)，6.01～6.00(m，1H)，5.69～5.67(m，1H)，5.08～5.06(m，1H)，3.13(s，3H)，2.55～2.50(m，2H)，2.33～2.28(m，2H)，2.06～1.92(m，2H)，1.88～1.49(m，7H)，1.64(s，9H)，1.28～1.23(m，2H)，1.08(s，3H)，0.88(s，3H)。
实施例17
N-5((4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1，4a，6a-三甲基-2-氧代-2，3，4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十二氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-7基)-吡啶-2-基]-乙酰胺
使用与实施例8中(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1，4a，6a-三甲基0.4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮的制备相似的合成程序和条件，且用6-乙酰胺基吡啶-3-基硼酸替换6-甲氧基吡啶-3-基硼酸，从而制成N-[5-(1，4a，6a-三甲基-2-氧代-2，3，4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十二氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-7基)-吡啶-2-基]-乙酰胺。(C26H33N3O2+H)+的MS计算值：420.3；MS实测值：(M+H)+＝420.4；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.61(br，1H)，8.24(s，1H)，8.23～8.18(m，1H)，7.78～7.74(m，1H)，6.00～5.98(m，1H)，5.08～5.06(m，1H)，3.14(s，3H)，2.57～2.52(m，2H)，2.34～2.26(m，2H)，2.24(s，3H)，2.15～2.02(m，3H)，1.96～1.46(m，6H)，1.43～1.23(m，2H)，1.10(s，3H)，1.05(s，3H)。
实施例18
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1，4a，6a-三甲基-7-(嘧啶-5-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮
将Pd(PPh3)2Cl2(1.2mg，0.0017mmol)、5-嘧啶基硼酸(61mg，0.49mmol)和Na2CO3(2M，0.65ml，1.3 mmol)依次连贯地添加到受搅拌的三氟甲磺酸(4aR，4bS，6aS，9aS，9bR)-1，4a，6a-三甲基-2-氧代-2，3，4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十二氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-7-基酯(125mg，0.29mmol)的THF溶液(15ml)中。在N2下将反应物加热至80℃并持续5小时。随后冷却至室温，使之在乙酸乙酯(100ml)和水(100ml)间进行分配。将层分离，并用乙酸乙酯(25ml×3)萃取水层。在Na2SO4上干燥经合并的有机层。过滤后，在真空下浓缩有机相，通过制备型层析来纯化残余物，从而得到白色固体(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1，4a，6a-三甲基-7-(嘧啶-5-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮(80mg，产率75％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)主要特征峰：δ9.12(s，1H)，8.80(s，2H)，6.17(m，1H)，5.12(m，1H)，3.16(s，3H)，1.12(s，3H)，1.08(s，3H)。LC-MS(m/z)364[M+H]+。
实施例19
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1，4a，6a-三甲基-7-(吡啶-4-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮
将Pd(PPh3)2Cl2(1mg，0.001mmol)、吡啶-4-硼酸(31mg，0.26mmol)和K2CO3(2M，1.25ml，0.88mmol)依次连贯地添加到受搅拌的三氟甲磺酸(4aR，4bS，6aS，9aS，9bR)-1，4a，6a-三甲基-2-氧代-2，3，4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十二氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-7-基酯(65mg，0.15mmol)的THF溶液(10ml)中。将反应物加热至80℃，并于该温度下搅拌5小时。随后使反应物冷却至室温，并使之在乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)间进行分配。将层分离，并用乙酸乙酯(25ml×3)萃取水层。在Na2SO4上干燥经合并的有机层。过滤后，在真空下浓缩有机相，通过制备型HPLC来纯化残余物，从而得到白色固体(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1，4a，6a-三甲基-7-(吡啶-4-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮(11mg，产率20％)。1HNMR(CDCl3，400MHz)主要特征峰：δ8.54(s，2H)，7.29(s，2H)，6.21(s，1H)，5.06(m，1H)，3.14(s，3H)，1.12(s，3H)，1.10(s，3H)。LC-MS(m/z)363[M+H]+。
实施例20
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1，4a，6a-三甲基-7-(吡嗪-2-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮
将Pd(PPh3)4(30mg，0.027mmol)和2-(三丁基甲锡烷基)吡嗪(257mg，0.693mmol)依次连贯地添加到受搅拌的三氟甲磺酸(4aR，4bS，6aS，9aS，9bR)-1，4a，6a-三甲基-2-氧代-2，3，4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十二氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-7-基酯(200mg，0.462mmol)的DMF溶液(20ml)中。在N2下将反应物加热至120℃并持续6小时。随后使反应物冷却至室温，并使之在乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)间进行分配。将层分离，并用乙酸乙酯(25ml×3)萃取水层。在Na2SO4上干燥经合并的有机层。过滤后，在真空下浓缩有机相，通过制备型HPLC来纯化残余物，从而得到白色固体(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1，4a，6a-三甲基-7-(吡嗪-2-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮(5mg，产率3％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)主要特征峰：δ8.70(s，1H)，8.48(s，1H)，8.34(d，J＝2Hz，1H)，6.49(m，1H)，5.09(t，J＝2Hz，1H)，3.15(s，3H)，1.16(s，3H)，1.12(s，3H)。LC-MS(m/z)364[M+H]+。
实施例21
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1，4a，6a-三甲基-7-(喹啉-3-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮
将Pd(PPh3)2Cl2(1.5mg，0.021mmol)、3-喹啉硼酸(103mg，0.60mmol)和K2CO3(2M，2.24ml，1.58mmol)依次连贯地添加到受搅拌的三氟甲磺酸(4aR，4bS，6aS，9aS，9bR)-1，4a，6a-三甲基-2-氧代-2，3，4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十二氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-7-基酯(150mg，0.35mmol)的THF溶液(10ml)中。在N2下将反应物加热至80℃并持续0.5小时。随后使反应物冷却至室温，并使之在乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)间进行分配。将层分离，并用乙酸乙酯(25ml×3)萃取水层。在Na2SO4上干燥经合并的有机层。过滤后，在真空下浓缩有机相，通过制备型HPLC来纯化残余物，从而得到白色固体(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1，4a，6a-三甲基-7-(喹啉-3-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮(14mg，产率10％)。1HNMR(CDCl3，400MHz)主要特征峰：δ9.30(s，1H)，8.63(s，1H)，8.43(d，J＝8.4Hz，1H)，8.05(d，J＝8Hz，1H)，7.95(m，J＝7.2Hz，1H)，7.82(m，J＝7.2Hz，1H)，6.40(s，1H)，5.15(m，1H)，3.15(s，3H)，1.16(s，3H)，1.10(s，3H)。LC-MS(m/z)413[M+H]+。
实施例22
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(2-氯吡啶-3-基)-1，4a，6a-三甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮
将Pd(PPh3)2Cl2(1.7mg，0.024mmol)、2-氯吡啶-3-基硼酸(105mg，0.667mmol)和2M K2CO3(2M，2.24ml，1.77mmol)依次连贯地添加到受搅拌的三氟甲磺酸(4aR，4bS，6aS，9aS，9bR)-1，4a，6a-三甲基-2-氧代-2，3，4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十二氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-7-基酯(170mg，0.393mmol)的THF溶液(10ml)中。在N2下将反应物加热至80℃并持续0.5小时。随后使反应物冷却至室温，并使之在乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)间进行分配。将层分离，并用乙酸乙酯(25ml×3)萃取水层。在Na2SO4上干燥经合并的有机层。过滤后，在真空下浓缩有机相，通过制备型层析来纯化残余物，从而得到白色固体(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(2-氯吡啶-3-基)-1，4a，6a-三甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮(20mg，产率20％)。1HNMR(CDCl3，400MHz)主要特征峰：δ8.23(dd，J1＝2.0Hz，J2＝4.8Hz，1H)，7.41(dd，J1＝2.0Hz，J2＝4.8Hz，1H，J＝2.4Hz)，7.12(dd，J1＝2.0Hz，J2＝4.8Hz，1H)，5.79(m，1H)，5.01(t，J＝2.4Hz，1H)，3.08(s，3H)，1.03(s，3H)，0.91(s，3H)。LC-MS(m/z)397[M+H]+。
实施例23
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1，4a，6a-三甲基-7-(吡啶-2-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮
将Pd(PPh3)4(30mg，0.027mmol)和2-(三丁基甲锡烷基)吡啶(257mg，0.693mmol)依次连贯地添加到受搅拌的三氟甲磺酸(4aR，4bS，6aS，9aS，9bR)-1，4a，6a-三甲基-2-氧代-2，3，4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十二氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-7-基酯(300mg，0.693mmol)的DMF溶液(20ml)中。将反应物加热至120℃，并于该温度下搅拌2小时。随后使反应物冷却至室温，并使之在乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)间进行分配。将层分离，并用乙酸乙酯(25ml×3)萃取水层。在Na2SO4上干燥经合并的有机层。过滤后，在真空下浓缩有机相，通过制备型HPLC来纯化残余物，从而得到白色固体(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1，4a，6a-三甲基-7-(吡啶-2-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮(23mg，产率9％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)主要特征峰：δ9.50(br，2H)，8.99(s，1H)，8.26(t，J＝7.6Hz，1H)，7.74(d，J＝5.2Hz，1H)，7.66(d，J＝5.2Hz，1H)，7.09(s，1H)，5.10(d，J＝4.4Hz，1H)，3.14(s，3H)，1.17(s，3H)，1.12(s，3H)。LC-MS(m/z)363[M+H]+。
实施例24
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(异喹啉-5-基)-1，4a，6a-三甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮
将Pd(dppf)Cl2(10mg，5％重量/重量)、5-异喹啉硼酸(136mg，0.785mmol)和K2CO3(287mg，在1ml水中，2.08mmol)依次连贯地添加到受搅拌的三氟甲磺酸(4aR，4bS，6aS，9aS，9bR)-1，4a，6a-三甲基-2-氧代-2，3，4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十二氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-7-基酯(200mg，0.462mmol)的1，4-二氧六环溶液(15ml)中。在N2下将反应物加热至80℃并持续1.5小时。随后使反应物冷却至室温，并使之在乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)间进行分配。将层分离，并用乙酸乙酯(25ml×3)萃取水层。在Na2SO4上干燥经合并的有机层。过滤后，在真空下浓缩有机相，通过制备型TLC (使用PE/EA＝1/1)来纯化残余物，从而得到白色固体(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(异喹啉-5-基)-1，4a，6a-三甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮(39mg，产率20％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)主要特征峰：δ9.23(s，1H)，8.49(d，J＝4.4Hz，1H)，7.89(d，J＝8Hz，1H)，7.85(d，J＝6Hz，1H)，7.57(t，J＝7.2Hz，1H)，7.09(dd，J1＝7.2Hz，J2＝1.2Hz，1H)，5.82(m，1H)，5.10(m，1H)，3.15(s，3H)，1.09(s，3H)，1.02(s，3H)。LC-MS(m/z)413[M+H]+。
实施例25
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(5-氯吡啶-3-基)-1，4a，6a-三甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮
将Pd(PPh3)2Cl2(10mg，5％重量/重量)、5-氯吡啶-3-硼酸(124mg，0.785mmol)和K2CO3(287mg，在1ml水中，2.08mmol)依次连贯地添加到受搅拌的三氟甲磺酸(4aR，4bS，6aS，9aS，9bR)-1，4a，6a-三甲基-2-氧代-2，3，4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十二氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-7-基酯(200mg，0.462mmol)的1，4-二氧六环(15ml)溶液中。在N2下将反应物加热至80℃并持续3小时。随后使反应物冷却至室温，并使之在乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)间进行分配。将层分离，并用乙酸乙酯(25ml×3)萃取水层。在Na2SO4上干燥经合并的有机层。过滤后，在真空下浓缩有机相，通过制备型TLC (使用PE/EA＝1/1)来纯化残余物，从而得到白色固体(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(5-氯吡啶-3-基)-1，4a，6a-三甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮(84mg，产率46％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)主要特征峰：δ8.49(d，J＝2Hz，1H)，8.43(d，J＝2.4Hz，1H)，7.63(t，J＝2Hz，1H)，6.06(m，1H)，5.07(m，1H)，3.14(s，3H)，1.11(s，3H)，1.06(s，3H)。LC-MS(m/z)397[M+H]+。
实施例26
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(4-氯吡啶-3-基)-1，4a，6a-三甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮
将Pd(PPh3)2Cl2(10mg，5％重量/重量)、4-氯吡啶-3-基硼酸(124mg，0.785mmol)和K2CO3(287mg，在1ml水中，2.08mmol)依次连贯地添加到受搅拌的三氟甲磺酸(4aR，4bS，6aS，9aS，9bR)-1，4a，6a-三甲基-2-氧代-2，3，4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十二氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-7-基酯(200mg，0.462mmol)的1，4-二氧六环溶液(15ml)中。在N2下将反应物加热至80℃并持续3小时。随后使反应物冷却至室温，并使之在乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)间进行分配。将层分离，并用乙酸乙酯(25ml×3)萃取水层。在Na2SO4上干燥经合并的有机层。过滤后，在真空下浓缩有机相，通过制备型TLC (使用PE/EA＝1/1)来纯化残余物，从而得到(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(4-氯吡啶-3-基)-1，4a，6a-三甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮。
实施例27
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1-乙基-4a，6a-二甲基-7-(吡啶-3-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮
实施例27A
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bR)-1-乙基-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2，7(3H，8H）-二酮
在微波下于140℃将3-((3aS，5aS，6R，9aR，9bS)-3a，6-二甲基-3，7-二氧代十二氢-1H-环戊并[a]萘-6-基)丙酸(1，3.0g，9.8mmol)与乙胺(以4M溶于乙醇，10ml，40mmol)的混合物加热1小时。冷却至室温后，用水清洗残余物，用1N HCl酸化至pH 1.5，用二氯甲烷萃取(3×50ml)，在Na2SO4上进行干燥，浓缩，从而得到黄色固体(4aR，4bS，6aS，9aS，9bR)-1-乙基-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2，7(3H，8H)-二酮(1.85g，60％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)主要特征峰：δ0.92(s，3H)，1.05(s，3H)，1.13(t，J＝7.6Hz，3H)，3.68(m，1H)，3.82(m，1H)，5.13(s，1H)。LC-MS(m/z)316[M+H]+。
实施例27B
三氟甲磺酸(4aR，4bS，6aS，9aS，9bR)-1-乙基-4a，6a-二甲基-2-氧代-2，3，4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十二氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-7-基酯
将Tf2O(110ml，6.5mmol)添加到(4aR，4bS，6aS，9aS，9bR)-1-乙基-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2，7(3H，8H)-二酮(1.85g，5.9mmol)的无水DCM溶液(20ml)中，并于室温将该混合物搅拌30分钟。随后，持续30分钟添加三乙胺(0.82ml，5.9mmol)的无水DCM(20ml)溶液。于室温将所得的混合物搅拌3.5小时，随后添加水(75ml)来进行淬灭，并将层分离。用DCM(3×50ml)萃取水层。用2NHCl(30ml)和盐水(30ml)清洗经合并的有机层，在Na2SO4上进行干燥，浓缩。用硅胶柱层析(己烷/EtOAc，10∶1)纯化残余物，从而得到三氟甲磺酸(4aR，4bS，6aS，9aS，9bR)-1-乙基-4a，6a-二甲基-2-氧代-2，3，4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十二氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-7-基酯(560mg，产率21％)。LCMS(m/z)448[M+H]+。
实施例27
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1-乙基-4a，6a-二甲基-7-(吡啶-3-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮
将吡啶-3-基硼酸(280mg，2.28mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(48mg，0.067mmol)、碳酸铯(1.96g，6.03mmol)和水(2ml)添加到受搅拌的三氟甲磺酸(4aR，4bS，6aS，9aS，9bR)-1-乙基-4a，6a-二甲基-2-氧代-2，3，4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十二氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-7-基酯(600mg，1.34mmol)的1，4-二氧六环(10ml)溶液中。在N2下于100℃将所得的混合物搅拌0.5小时，随后冷却至室温，并使之在EA(50ml)和水(50ml)间进行分配。用EA(50ml×3)萃取水层。在Na2SO4上干燥经合并的有机层，并浓缩。通过制备型HPLC来纯化残余物，从而得到白色固体(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1-乙基-4a，6a-二甲基-7-(吡啶-3-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮(120mg，产率24％)。1HNMR(CDCl3，400MHz)主要特征峰：δ1.07(s，3H)，1.08(s，3H)，1.17(t，J＝5.6Hz，3H)，3.68(m，1H)，3.82(m，1H)，5.14(d，J＝1.6Hz，1H)，6.03(s，1H)，7.26(m，1H)，7.68(m，1H)，8.48(d，J＝1.6Hz，1H)，8.63(d，J＝1.6Hz，1H)。LCMS(m/z)377[M+H]+。
实施例28
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1-乙基-4a，6a-二甲基-7-(吡啶-4-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮
将吡啶-4-基硼酸(275mg，2.24mmol)、Pd(PPh3)Cl2(79mg，0.11mmol)、Cs2CO3(1.09g，3.36mmol)和水(3ml)添加到受搅拌的三氟甲磺酸(4aR，4bS，6aS，9aS，9bR)-1-乙基-4a，6a-二甲基-2-氧代-2，3，4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十二氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-7-基酯(500mg，1.12mmol)的二氧六环溶液(10ml)中。在N2下于回流状态将混合物搅拌2小时，随后冷却至室温，并用EA(10ml)和水(10ml)进行分配。用EA(50ml×3)萃取水层。在Na2SO4上干燥经合并的有机层，并浓缩。通过制备型HPLC来纯化残余物，从而得到白色固体(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1-乙基-4a，6a-二甲基-7-(吡啶-4-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮(108mg，产率26％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)主要特征峰：δ1.09(s，3H)，1.11(s，3H)，1.14(t，J＝5.6Hz，3H)，3.70(m，1H)，3.82(m，1H)，5.14(d，J＝3.6Hz，1H)，6.22(s，1H)，7.29(d，J＝6.0Hz，2H)，8.52(d，J＝5.6Hz，2H)。
实施例29
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1-乙基-4a，6a-二甲基-7-(嘧啶-5-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮
将嘧啶-5-基硼酸(47mg，0.38mmol)、Pd(PPh3)Cl2(8mg，0.011mmol)、乙酸钠(82mg，0.99mmol)和水(0.2ml)添加到受搅拌的三氟甲磺酸(4aR，4bS，6aS，9aS，9bR)-1-乙基-4a，6a-二甲基-2-氧代-2，3，4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十二氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-7-基酯(100mg，0.22mmol)的无水THF溶液(5ml)中。在N2下于80℃将混合物搅拌2小时，随后冷却至室温，并用EA(10ml)和水(10ml)进行分配。用EA(50ml×3)萃取水层。在Na2SO4上干燥经合并的有机层，并浓缩。通过制备型HPLC来纯化残余物，从而得到白色固体(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1-乙基-4a，6a-二甲基-7-(嘧啶-5-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮(10mg，产率12％)。1HNMR(CDCl3，400MHz)主要特征峰：δ1.07(s，3H)，1.08(s，3H)，1.14(t，J＝5.6Hz，3H)，3.70(m，1H)，3.82(m，1H)，5.15(d，J＝4.0Hz，1H)，6.13(s，1H)，8.75(s，2H)，9.09(s，1H)。LCMS(m/z)378[M+H]+。
实施例30
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1-乙基-4a，6a-二甲基-7-(吡嗪-2-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮
将2-(三丁基甲锡烷基)吡嗪(248mg，0.76mmol)和Pd(PPh3)4(46mg，0.04mmol)添加到受搅拌的三氟甲磺酸(4aR，4bS，6aS，9aS，9bR)-1-乙基-4a，6a-二甲基-2-氧代-2，3，4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十二氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-7-基酯(200mg，0.45mmol)的无水DMF溶液(6ml)中。在N2下于120℃将混合物搅拌2小时，随后冷却至室温，并用EA(10ml)和水(10ml)进行分配。用EA(50ml×3)萃取水层。在Na2SO4上干燥经合并的有机层，并浓缩。通过制备型TLC来纯化残余物，从而得到白色固体(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1-乙基-4a，6a-二甲基-7-(吡嗪-2-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮(20mg，产率12％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)主要特征峰：δ5.14(m，1H)，6.67(s，1H)，8.43(d，J＝2.4Hz，1H)，8.55(s，1H)，8.87(s，1H)。LCMS(m/z)378[M+H]+。
实施例31
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1-乙基-4a，6a-二甲基-7-(喹啉-3-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮
将Pd(PPh3)2Cl2(2.0mg，0.0028mmol)、喹啉-3-基硼酸(128mg，0.74mmol)和Cs2CO3(2M，1.0ml，1.98mmol)添加到受搅拌的三氟甲磺酸(4aR，4bS，6aS，9aS，9bR)-1-乙基-4a，6a-二甲基-2-氧代-2，3，4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十二氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-7-基酯(200mg，0.44mmol)的1，4-二氧六环(10ml)溶液中。在N2下于100℃将混合物搅拌15分钟，随后冷却至室温，并用EA(10ml)和水(10ml)进行分配。用EA(50ml×3)萃取水层。在Na2SO4上干燥经合并的有机层，并浓缩。通过制备型TLC来纯化残余物，从而得到白色固体(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1-乙基-4a，6a-二甲基-7-(喹啉-3-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮(28mg，产率15％)。1HNMR(CDCl3，400MHz)主要特征峰：δ1.10(s，3H)，1.15(m，6H)，1.27(m，1H)，1.50(m，5H)，1.90(m，3H)，2.18(m，2H)，2.36(m，2H)，2.52(m，2H)，3.70(m，1H)，3.83(m，1H)，5.15(m，1H)，6.19(m，1H)，7.55(t，J＝7.6Hz，1H)，7.08(t，J＝7.6Hz，1H)，7.81(d，J＝7.6Hz，1H)，8.09(s，2H)，8.99(s，1H)。LCMS(m/z)427[M+H]+。
实施例32
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(2-氯吡啶-3-基)-1-乙基-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮
将2-氯吡啶-3-基硼酸(120mg，0.76mmol)、Pd(PPh3)Cl2(32mg，0.04mmol)、Cs2CO3(438mg，1.34mmol)和水(1.5ml)添加到受搅拌的三氟甲磺酸(4aR，4bS，6aS，9aS，9bR)-1-乙基-4a，6a-二甲基-2-氧代-2，3，4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十二氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-7-基酯(200mg，0.45mmol)的二氧六环溶液(10ml)中。在N2下于回流状态将反应物搅拌2小时，随后冷却至室温，并用EA(10ml)和水(10ml)进行分配。用EA(50ml×3)萃取水层。在Na2SO4上干燥经合并的有机层，并浓缩。通过制备型TLC来纯化残余物，从而得到白色固体(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(2-氯吡啶-3-基)-1-乙基-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮(78mg，产率34％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)主要特征峰：δ0.98(s，3H)，1.06(s，3H)，1.14(t，J＝7.2Hz，3H)，3.70(m，1H)，3.82(m，1H)，5.14(m，1H)，5.87(s，1H)，7.21(d，J＝7.6Hz，4.8Hz，1H)，7.50(dd，J1＝7.6Hz，J＝2.0Hz，1H)，8.31(d，J＝4.8Hz，1.6Hz，1H)。LCMS(m/z)411[M+H]+。
实施例33
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1-乙基-4a，6a-二甲基-7-(吡啶-2-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮
将2-(三丁基甲锡烷基)吡啶(329mg，0.9mmol)和Pd(PPh3)4(20mg，0.02mmol)添加到受搅拌的三氟甲磺酸(4aR，4bS，6aS，9aS，9bR)-1-乙基-4a，6a-二甲基-2-氧代-2，3，4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十二氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-7-基酯(200mg，0.447mmol)的DMF溶液(10ml)中。在N2下于120℃将混合物搅拌3小时，随后冷却至室温，并用EA(10ml)和水(10ml)进行分配。用EA(50ml×3)萃取水层。在Na2SO4上干燥经合并的有机层，并浓缩。通过TLC来纯化残余物，从而得到白色固体(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1-乙基-4a，6a-二甲基-7-(吡啶-2-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮(5mg，产率3％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)主要特征峰：δ1.03(s，3H)，1.07(s，3H)，1.15(t，J＝5.6Hz，3H)，3.75(m，2H)，5.17(d，J＝3.6Hz，1H)，6.41(s，1H)，7.11(t，J＝6.0Hz，1H)，7.39(d，J＝8.4Hz，1H)，7.60(t，J＝7.2Hz，1H)，8.56(d，J＝4.0Hz，1H)。LCMS(m/z)377[M+H]+。
实施例34
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1-乙基-7-(异喹啉-4-基)-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮
将异喹啉-4-基硼酸(116mg，0.67mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(20mg，0.02mmol)、碳酸钾(185mg，1.34mmol)和水(2ml)添加到受搅拌的三氟甲磺酸(4aR，4bS，6aS，9aS，9bR)-1-乙基-4a，6a-二甲基-2-氧代-2，3，4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十二氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-7-基酯(200mg，0.447mmol)的1，4-二氧六环溶液(10ml)中。在N2下于120℃将混合物搅拌3小时，随后冷却至室温，并用EA(10ml)和水(10ml)进行分配。用EA(50ml×3)萃取水层。在Na2SO4上干燥经合并的有机层，并浓缩。通过制备型TLC(EA/PE＝3∶1)来纯化残余物，从而得到白色固体(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1-乙基-7-(异喹啉-4-基)-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮(15mg，产率8％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)主要特征峰：δ1.03(s，3H)，1.07(s，3H)，1.15(t，J＝5.6Hz，3H)，3.75(m，2H)，5.17(s，1H)，5.89(s，1H)，7.60(m，1H)，7.68(m，1H)，8.00(q，J＝8Hz，2H)，8.34(s，1H)，9.17(s，1H)。LCMS(m/z)427[M+H]+。
实施例35
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1-环丙基-4a，6a-二甲基-7-(吡啶-3-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮
实施例35A
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bR)-1-环丙基-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2，7(3H，8H)-二酮
用环丙胺(6.65g，117mmol)对在冰浴中的3-((3aS，5aS，6R，9aR，9bS)-3a，6-二甲基-3，7-二氧代十二氢-1H-环戊并[a]萘-6-基)丙酸(5.1g，17mmol)的乙二醇悬浮液(30ml)进行处理。于室温将混合物搅拌1小时。随后将溶液缓慢加热(3℃/分钟)至180℃，并在此温度保持30分钟。冷却至室温后，用水清洗残余物，用DCM萃取(30mL×3)，干燥，浓缩，从而得到(4aR，4bS,6aS，9aS，9bR)-1-环丙基-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2，7(3H，8H)-二酮(1.6g，产率30％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)主要特征峰：δ5.37(m，1H)，0.72(m，2H)，0.39(m，1H)。LC-MS(m/z)328[M+H]+。
实施例35B
三氟甲磺酸(4aR，4bS，6aS，9aS，9bR)-1-环丙基-4a，6a-二甲基-2-氧代-2，3，4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十二氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-7-基酯
将三氟甲磺酸酐(1.2g，4.2mmol)添加到受搅拌的(4aR，4bS，6aS，9aS，9bR)-1-环丙基-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2，7(3H，8H)-二酮(11g，3.5mmol)的DCM溶液(20ml)中，并于室温将该混合物搅拌10分钟。于0℃下持续30分钟逐滴添加三乙胺(0.35g，3.5mmol)的DCM(3ml)溶液。于室温将所得的紫色溶液搅拌0.5小时，随后添加水(25ml)来进行淬灭，并将层分离。用DCM(75ml×3)萃取水层。用2N HCl(75ml)和盐水(75ml)清洗经合并的有机部分，用Na2SO4进行干燥，浓缩，从而得到粗产物。用硅胶柱层析(PE/EA，3∶1)纯化混合物，从而得到三氟甲磺酸(4aR，4bS，6aS，9aS，9bR)-1-环丙基-4a，6a-二甲基-2-氧代-2，3，4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十二氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-7-基酯(500mg，产率31％)。1H NMR(DMSO，400MHz)主要特征峰：δ5.75(s，1H)，5.29(m，1H)，2.51(m，1H)，0.97(s，3H)，0.92(s，3H)，1.01(s，3H)，0.18(s，1H)。LC-MS(m/z)460[M+H]+。
实施例35
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1-环丙基-4a，6a-二甲基-7-(吡啶-3-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮
将Pd(PPh3)2Cl2(2.0mg，0.0028mmol)、吡啶-3-基硼酸(92mg，0.74mmol)和K2CO3(2M，1.00ml，1.98mmol)依次连贯地添加到受搅拌的三氟甲磺酸(4aR，4bS，6aS，9aS，9bR)-1-环丙基-4a，6a-二甲基-2-氧代-2，3，4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十二氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-7-基酯(200mg，0.44mmol)的1，4-二氧六环溶液中(10ml)。在N2下将反应物加热至100℃并持续0.5小时。随后使反应物冷却至室温，并使之在乙酸乙酯(100ml)和水(100ml)间进行分配。将层分离，并用乙酸乙酯(25ml×3)萃取水层。在Na2SO4上干燥经合并的有机层。过滤后，在真空下浓缩有机相，从而得到白色固体(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1-环丙基-4a，6a-二甲基-7-(吡啶-3-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮(80mg，产率47％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：0.29(m，1H)，0.78(m，2H)，1.00(s，3H)，1.07(s，3H)，1.23(m，2H)，1.51～1.79(m，8H)，2.04～2.16(m，2H)，2.29～2.36(m，2H)，2.42～2.48(m，2H)，2.58(m，1H)，5.38(m，1H)，6.02(m，1H)，7.24(m，1H)，7.66(m，1H)，8.47(m，1H)，8.63(s，1H)。LC-MS(m/z)389[M+H]+。
实施例36
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1-环丙基-4a，6a-二甲基-7-(吡啶-4-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮
将Pd(PPh3)2Cl2(2.0mg，0.0028mmol)、吡啶-4-基硼酸(92mg，0.74mmol)和K2CO3(2M，1.0ml，1.98mmol)依次连贯地添加到受搅拌的三氟甲磺酸(4aR，4bS，6aS，9aS，9bR)-1-环丙基-4a，6a-二甲基-2-氧代-2，3，4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十二氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-7-基酯(200mg，0.44mmol)的1，4-二氧六环(10ml)溶液中。在N2下将混合物加热至100℃并持续0.5小时。随后使反应物冷却至室温，并使之在乙酸乙酯(100ml)和水(100ml)间进行分配。将层分离，并用乙酸乙酯(25ml×3)萃取水层。在Na2SO4上干燥经合并的有机层。过滤后，在真空下浓缩有机相，通过制备型HPLC来纯化残余物，从而得到白色固体(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1-环丙基-4a，6a-二甲基-7-(吡啶-4-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮(48mg，产率29％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)主要特征峰：δ8.44～8.46(d，J＝6.0Hz，2H)，7.21～7.22(d，J＝6.0Hz，2H)，6.14～6.15(q，J＝2.0Hz，1H)，5.30～5.32(d，J＝4.4Hz，1H)，2.51(m，1H)，1.03(s，3H)，0.93(s，3H)，0.23(s，1H)。LC-MS(m/z)389[M+H]+。
实施例37
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1-环丙基-4a，6a-二甲基-7-(嘧啶-5-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮
将Pd(PPh3)2Cl2(1.2mg，0.0017mmol)、5-嘧啶基硼酸(56mg，0.44mmol)和Na2CO3(2M，120mg，1.2mmol)依次连贯地添加到受搅拌的三氟甲磺酸(4aR，4bS，6aS，9aS，9bR)-1-环丙基-4a，6a-二甲基-2-氧代-2，3，4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十二氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-7-基酯(120mg，0.26mmol)的THF溶液(10ml)中。在N2下将混合物加热至80℃，并于该温度下搅拌5小时。随后使反应物冷却至室温，并使之在乙酸乙酯(100ml)和水(100ml)间进行分配。将层分离，并用乙酸乙酯(25ml×3)萃取水层。在Na2SO4上干燥经合并的有机层。过滤后，在真空下浓缩有机相，通过制备型HPLC来纯化残余物，从而得到白色固体(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1-环丙基-4a，6a-二甲基-7-(嘧啶-5-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮(13mg，产率13％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)主要特征峰：δ9.01(s，1H)，8.67(s，2H)，6.06(m，1H)，5.31(d，J＝3.6Hz，1H)，2.51(s，1H)，1.00(s，3H)，0.93(s，3H)，0.23(s，1H)。LC-MS(m/z)390[M+H]+。
实施例38
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1-环丙基-4a，6a-二甲基-7-(吡嗪-2-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮
将Pd(PPh3)4(催化量)添加到2-(三丁基甲锡烷基)吡嗪(112mg，0.3mmol)与三氟甲磺酸(4aR，4bS，6aS，9aS，9bR)-1-环丙基-4a，6a-二甲基-2-氧代-2，3，4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十二氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-7-基酯(100mg，0.218mmol)在DMF(2ml)中的混合物中。在N2下将混合物加热至120℃并持续2小时。随后冷却至室温，使之在乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)间进行分配。将层分离，并用乙酸乙酯(25ml×3)萃取水层。在Na2SO4上干燥经合并的有机层。过滤后，在真空下浓缩有机相，通过制备型HPLC来纯化残余物，从而得到白色固体(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1-环丙基-4a，6a-二甲基-7-(吡嗪-2-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮(6mg，产率6％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)主要特征峰：δ8.65(s，1H)，8.45(s，1H)，8.29(s，1H)，8.46(s，1H)，5.31-5.32(d，J＝5.2Hz，1H)，2.53(s，1H)，1.15(s，3H)，1.10(s，3H)，0.25(s，1H)。LC-MS(m/z)390[M+H]+。
实施例39
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1-环丙基-4a，6a-二甲基-7-(喹啉-3-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮
将Pd(PPh3)2Cl2(2.8mg，0.0039mmol)、喹啉-4-基硼酸(179mg，1.04mmol)和K2CO3(2M，1.4ml，2.74mmol)依次连贯地添加到受搅拌的三氟甲磺酸(4aR，4bS，6aS，9aS，9bR)-1-环丙基-4a，6a-二甲基-2-氧代-2，3，4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十二氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-7-基酯(280mg，0.61mmol)的1，4-二氧六环溶液(15ml)中。在N2下将混合物加热至90℃并持续10分钟。随后冷却至室温，使之在乙酸乙酯(100ml)和水(100ml)间进行分配。将层分离，并用乙酸乙酯(25ml×3)萃取水层。在Na2SO4上干燥经合并的有机层。过滤后，在真空下浓缩有机相，通过制备型HPLC来纯化残余物，从而得到白色固体(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1-环丙基-4a，6a-二甲基-7-(喹啉-3-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮(80mg，产率30％)。1HNMR(CDCl3，400MHz)主要特征峰：δ8.90(d，J＝2.0Hz，1H)，8.03(d，J＝8.0Hz，2H)，7.73(d，J＝8.4Hz，1H)，7.62(t，J＝7.2Hz，1H)，7.48(t，J＝7.2Hz，1H)，6.12(s，1H)，5.33(d，J＝4.0Hz，1H)，2.52(m，1H)，1.1(s，3H)，0.95(s，3H)，0.24(s，1H)。LC-MS(m/z)439[M+H]+。
实施例40
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(2-氯吡啶-3-基)-1-环丙基-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮
将Pd(PPh3)2Cl2(1.0mg，0.0014mmol)、2-氯吡啶-3-基硼酸(58mg，0.37mmol)和K2CO3(2M，0.5ml，0.98mmol)依次连贯地添加到受搅拌的三氟甲磺酸(4aR，4bS，6aS，9aS，9bR)-1-环丙基-4a，6a-二甲基-2-氧代-2，3，4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十二氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-7-基酯(100mg，0.22mmol)的1，4-二氧六环(5ml)溶液中。在N2下将混合物加热至100℃并持续0.5小时。随后冷却至室温，使之在乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)间进行分配。将层分离，并用乙酸乙酯(25ml×3)萃取水层。在Na2SO4上干燥经合并的有机层。过滤后，在真空下浓缩有机相，从而得到白色固体(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(2-氯吡啶-3-基)-1-环丙基-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮(18mg，产率19％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：0.31(m，1H)，0.80(m，3H)，0.98(s，6H)，1.20(m，3H)，1.48(m，3H)，1.80(m，6H)，2.17(m，1H)，2.40(m，4H)，2.50(m，1H)，5.39(m，1H)，5.86(m，1H)，7.19(m，1H)，748(m，1H)，8.30(m，1H)。LC-MS(m/z)423[M+H]+。
实施例41
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1-环丙基-4a，6a-二甲基-7-(吡啶-2-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮
将Pd(PPh3)4(催化量)添加到2-(三丁基甲锡烷基)吡啶(225mg，0.61mmol)与三氟甲磺酸(4aR，4bS，6aS，9aS，9bR)-1-环丙基-4a，6a-二甲基-2-氧代-2，3，4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十二氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-7-基酯(200mg，0.436mmol)在DMF(2ml)中的混合物中。在N2下将混合物加热至120℃并持续2小时。使反应物冷却至室温，并使之在乙酸乙酯(100ml)和水(100ml)间进行分配。将层分离，并用乙酸乙酯(25ml×3)萃取水层。在Na2SO4上干燥经合并的有机层。过滤后，在真空下浓缩有机相，通过制备型HPLC来纯化残余物，从而得到白色固体(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1-环丙基-4a，6a-二甲基-7-(吡啶-2-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮(7mg，产率3％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)主要特征峰：δ8.49-8.50(d，J＝4.4Hz，1H)，7.54～7.55(t，J＝6.0Hz，1H)，7.32～7.34(d，J＝8.4Hz，1H)，7.03～7.06(t，J＝6.0Hz，1H)，6.34(s，1H)，5.31～5.32(d，J＝4.0Hz，1H)，2.51(m，1H)，1.10(s，3H)，0.93(s，3H)，0.24(s，1H)。LC-MS(m/z)389[M+H]+。
实施例42
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1-环丙基-7-(异喹啉-5-基)-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮
将Pd(PPh3)2Cl2(1.0mg，0.0014mmol)、异喹啉-5-基硼酸(45mg，0.255mmol)和K2CO3(2M，0.5ml，0.87mmol)依次连贯地添加到受搅拌的三氟甲磺酸(4aR，4bS，6aS，9aS，9bR)-1-环丙基-4a，6a-二甲基-2-氧代-2，3，4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十二氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-7-基酯(90mg，0.20mmol)的1，4-二氧六环溶液(5ml)中。在N2下将混合物加热至120℃并持续0.5小时。随后冷却至室温，使之在乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)间进行分配。将层分离，并用乙酸乙酯(15ml×3)萃取水层。在Na2SO4上干燥经合并的有机层。过滤后，在真空下浓缩有机相，通过制备型层析来纯化残余物，从而得到白色固体(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1-环丙基-7-(异喹啉-5-基)-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮(29mg，产率34％)。1HNMR(CDCl3，400MHz)主要特征峰：δ9.25(s，1H)，8.50(s，1H)，7.90(d，J＝8.4Hz，1H)，7.87(d，J＝5.6Hz，1H)，7.58(q，J＝7.2Hz，1H)，7.50(d，J＝8.0Hz，1H)，5.83(t，J＝1.6Hz，1H)，5.41～5.42(dd，J1＝1.6Hz，J2＝5.2Hz，1H)，2.59(m，1H)，1.02(s，3H)，1.00(s，3H)，0.31(s，1H)。LC-MS(m/z)439[M+H]+。
实施例43
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1-环丙基-7-(异喹啉-4-基)-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮
将Pd(PPh3)2Cl2(1.0mg，0.0014mmol)、异喹啉-4-基硼酸(64mg，0.37mmol)和K2CO3(2M，0.5ml，0.98mmol)依次连贯地添加到受搅拌的三氟甲磺酸(4aR，4bS，6aS，9aS，9bR)-1-环丙基-4a，6a-二甲基-2-氧代-2，3，4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十二氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-7-基酯(3，100mg，0.22mmol)的1，4-二氧六环溶液(5ml)中。在N2下将混合物加热至100℃并持续0.5小时。随后冷却至室温，使之在乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)间进行分配。将层分离，并用乙酸乙酯(25ml×3)萃取水层。在Na2SO4上干燥经合并的有机层。过滤后，在真空下浓缩有机相，从而得到白色固体(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1-环丙基-7-(异喹啉-4-基)-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮(40mg，产率42％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：0.33(m，1H)，0.80(m，2H)，0.98(s，3H)，1.03(s，3H)，1.25(m，2H)，1.53(m，5H)，1.85(m，4H)，2.30(m，1H)，2.46(m，4H)，2.60(m，1H)，5.41(m，1H)，5.88(m，1H)，7.60(m，1H)，7.68(m，1H)，8.00(m，2H)，8.34(s，1H)，9.17(s，1H)。LC-MS(m/z)439[M+H]+。
实施例44
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1-(2-(二甲基氨基)乙基)-4a，6a-二甲基-7-(吡啶-3-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮
实施例44A
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bR)-1-(2-(二甲基氨基)乙基)-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2，7(3H，8H)-二酮
在微波下于145℃将3-((3aS，5aS，6R，9aR，9bS)-3a，6-二甲基-3，7-二氧代十二氢-1H-环戊并[a]萘-6-基)丙酸(15.0g，49mmol)与N1，N1-二甲基乙烷-1，2-二胺(30.2g，0.3mol)的甲醇(120ml)溶液搅拌45分钟。随后冷却至室温，浓缩，用水清洗残余物，用DCM萃取(100ml×3)，干燥，浓缩，从而得到(4aR，4bS，6aS，9aS，9bR)-1-(2-(二甲基氨基)乙基)-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2，7(3H，8H)-二酮(8.8g，产率60％)。LC-MS(m/z)359[M+H]+。
实施例44B
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bR-E)-1-(2-(二甲基氨基)乙基)-7-亚肼基-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，7，8，9，9a，9b，10-十二氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮
将水合肼(8.0g，251mmol)和三乙胺(2.54g，25.1mmol)添加到含有在乙醇(40ml)中的(4aR，4bS，6aS，9aS，9bR)-1-(2-(二甲基氨基)乙基)-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2，7(3H，8H)-二酮(30g，8.4mmol)的悬浮液中，并于回流状态下将该混合物搅拌2小时。随后冷却，浓缩，从而得到(4aR，4bS，6aS，9aS，9bRE)-1-(2-(二甲基氨基)乙基)-7-亚肼基-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，7，8，9，9a，9b，10-十二氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮(3.1g)。LC-MS(m/z)373[M+H]+。
实施例44C
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bR)-1-(2-(二甲基氨基)乙基)-7-碘-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮
使碘(11.7g，46.2mmol)溶于无水THF(80ml)和无水乙醚(40ml)中。在冰浴中使该溶液冷却，随后用1，1，3，3，-四甲基胍(5.8g，50.8mmol)进行处理。在使反应温度保持在0℃的情况下，持续2小时向该碘溶液中逐滴添加(4aR，4bS，6aS，9aS，9bR-E)-1-(2-(二甲基氨基)乙基)-7-亚肼基-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，7，8，9，9a，9b，10-十二氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮(3.21g，8.4mmol)的THF(40ml)溶液。随后在真空中除去溶剂，用二氯甲烷重新溶解残余物，并用Na2SO3和盐水清洗。在Na2SO4上干燥溶液，随后浓缩，从而得到(4aR，4bS，6aS，9aS，9bR)-1-(2-(二甲基氨基)乙基)-7-碘-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮。LC-MS(m/z)469[M+H]+。
实施例44
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1-(2-(二甲基氨基)乙基)-4a，6a-二甲基-7-(吡啶-3-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮
将Pd(PPh3)2Cl2(1.7mg，0.024mmol)、吡啶-3-基硼酸(105mg，0.667mmol)和K2CO3(2M，2.5ml，1.77mmol)依次连贯地添加到受搅拌的(4aR，4bS，6aS，9aS，9bR)-1-(2-(二甲基氨基)乙基)-7-碘-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮(170mg，0.393mmol)的1，4-二氧六环溶液(10ml)中。在N2下将混合物加热至85℃并持续1小时，随后冷却至室温。添加水(50ml)，随后用乙酸乙酯(25ml×3)萃取混合物。在Na2SO4上干燥经合并的有机层，过滤，浓缩。通过制备型HPLC来纯化残余物，从而得到白色固体(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1-(2-(二甲基氨基)乙基)-4a，6a-二甲基-7-(吡啶-3-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮(55mg，产率45％)。1HNMR(CDCl3，400MHz)主要特征峰：δ8.81(s，1H)，8.61(m，1H)，8.19(m，1H)，7.71(m，1H)，6.24(m，1H)，5.18(m，1H)，4.18(m，1H)，3.87(m，1H)，3.16(m，2H)，2.86(s，6H)，1.04(s，3H)，1.01(s，3H)。LC-MS(m/z)420[M+H]+。
实施例45
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1-(2-(二甲基氨基)乙基)-4a，6a-二甲基-7-(喹啉-3-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮
将Pd(PPh3)2Cl2(1.7mg，0.024mmol)、喹啉-3-基硼酸(126mg，0.73mmol)和K2CO3(2M，2.5ml，1.77mmol)添加到受搅拌的(4aR，4bS，6aS，9aS，9bR)-1-(2-(二甲基氨基)乙基)-7-碘-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮(200mg，0.43mmol)的1，4-二氧六环溶液(10ml)中。在N2下将混合物加热至85℃并持续1小时，随后冷却至室温。添加水(50ml)，随后用乙酸乙酯(25ml×3)萃取混合物。在Na2SO4上干燥经合并的有机层，过滤，浓缩。通过制备型HPLC来纯化残余物，从而得到白色固体(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1-(2-(二甲基氨基)乙基)-4a，6a-二甲基-7-(喹啉-3-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮(19mg，产率11％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)主要特征峰：δ8.96(d，J＝2.0Hz，1H)，8.06(m，2H)，7.78(d，J＝8.0Hz，1H)，7.66(t，J＝9.0Hz，1H)，7.54(t，J＝9.0Hz，1H)，6.17(m，1H)，5.20(t，J＝4.4Hz，1H)，3.87(m，2H)，2.31(s，6H)，1.14(s，3H)，1.09(s，3H)。LC-MS(m/z)470[M+H]+。
实施例46
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(2-氯吡啶-3-基)-1-(2-(二甲基氨基)乙基)-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮
将Pd(PPh3)2Cl2(1.7mg，0.024mmol)、2-氯吡啶-3-基硼酸(115mg，0.73mmol)和K2CO3(2M，2.5ml，1.77mmol)添加到受搅拌的(4aR，4bS，6aS，9aS，9bR)-1-(2-(二甲基氨基)乙基)-7-碘-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮(200mg，0.43mmol)的1，4-二氧六环溶液(10ml)中。在N2下将混合物加热至85℃并持续1小时，随后冷却至室温。添加水(50ml)，随后用乙酸乙酯(25ml×3)萃取混合物。在Na2SO4上干燥经合并的有机层，过滤，浓缩。通过制备型HPLC来纯化残余物，从而得到白色固体(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(2-氯吡啶-3-基)-1-(2-(二甲基氨基)乙基)-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮(35mg，产率38％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)主要特征峰：δ8.29(dd，J；＝2Hz，J2＝4.8Hz，1H)，7.47(dd，J1＝2Hz，J2＝7.2Hz，1H)，7.19(dd，J1＝4.8Hz，J2＝7.2Hz，1H)，5.85(m，1H)，5.25(t，J＝4.0Hz，1H)，4.21(m，1H)，3.97(m，1H)，3.17(t，J＝8.0Hz，2H)，2.89(s，6H)，1.05(s，3H)，0.97(s，3H)。LC-MS(m/z)454[M+H]+。
实施例47
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1-(2-(二甲基氨基)乙基)-7-(异喹啉-5-基)-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮
将Pd(PPh3)2Cl2(1.7mg，0.024mmol)、异喹啉-5-基硼酸(126mg，0.73mmol)和K2CO3(2M，2.5ml，1.77mmol)添加到受搅拌的(4aR，4bS，6aS，9aS，9bR)-1-(2-(二甲基氨基)乙基)-7-碘-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮(200mg，0.43mmol)的1，4-二氧六环(10ml)溶液中。在N2下将混合物加热至85℃并持续1小时，随后冷却至室温。添加水(50ml)，随后用乙酸乙酯(25ml×3)萃取混合物。在Na2SO4上干燥经合并的有机层，过滤，浓缩。通过制备型HPLC来纯化残余物，从而得到白色固体(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1-(2-(二甲基氨基)乙基)-7-(异喹啉-5-基)-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮(27mg，产率21％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)主要特征峰：δ9.17(s，1H)，8.42(d，J＝6.0Hz，1H)，7.82(d，J＝8.0Hz，1H)，7.78(d，J＝5.6Hz，1H)，7.50(t，J＝7.2Hz，1H)，7.42(d，J＝7.2Hz，1H)，5.83(s，1H)，5.23(m，1H)，3.89(m，2H)，2.37(s，6H)，1.07(s，3H)，1.02(s，3H)。LC-MS(m/z)470[M+H]+。
实施例48
2-((4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-4a，6a-二甲基-2-氧代-7-(吡啶-3-基)-2，3，4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十二氢茚并[5，4-f]喹啉-1-基)-N，N-二甲基乙酰胺
实施例48A
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bR)-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2，7(3H，8H)-二酮
将乙酸铵添加到3-((3aS，5aS，6R，9aR，9bS)-3a，6-二甲基-3，7-二氧代-十二氢-1H-环戊并[a]萘-6-基)丙酸(6.12g，20mmol)的冰醋酸(80ml)溶液中，将该混合物在回流状态下搅拌4小时。在低压下除去冰醋酸，随后将残余物倾倒至水中。过滤沉淀物并用水清洗，从而得到黄色固体(4aR，4bS，6aS，9aS，9bR)-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2，7(3H，8H)-二酮(4.8g，产率84％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：0.91(s，3H)，1.13(s，3H)，1.18～2.00(m，12H)，2.06～2.16(m，1H)，2.22～2.27(m，1H)，2.45～2.52(m，3H)，4.92～4.94(m，1H)，8.63(s，1H)。LC-MS(m/z)288[M+H]+。
实施例48B
2-((4aR，4bS，6aS，9aS，9bR)-4a，6a-二甲基-2，7-二氧代-2，3，4，4a，4b，5，6，6a，7，8，9，9a，9b，10-十四氢茚并[5，4-f]喹啉-1-基)-N，N-二甲基乙酰胺
于0℃将NaH(60％，324mg，8.1mmol)和2-氯-N，N-二甲基乙酰胺(670mg，5.5mmol)添加到(4aR，4bS,6aS，9aS，9bR)-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2，7(3H，8H)-二酮(794mg，2.7mmol)的无水DMF悬浮液(30ml)中，随后在50℃将反应物搅拌2小时。随后冷却至室温，使之在乙酸乙酯(20ml)和水(20ml)间进行分配。将层分离，并用乙酸乙酯(25ml×3)萃取水层。在Na2SO4上干燥经合并的有机层。过滤后，在真空下浓缩有机相，从而得到黄色固体2-((4aR，4bS，6aS，9aS，9bR)-4a，6a-二甲基-2，7-二氧代-2，3，4，4a，4b，5，6，6a，7，8，9，9a，9b，10-十四氢茚并[5，4-f]喹啉-1-基)-N，N-二甲基乙酰胺(760mg，产率74％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：4.82(m，1H)，4.15(m，1H)，3.06(s，3H)，2.97(m，3H)，2.50(m，3H)，2.25(m，1H)，2.14(m，1H)，1.19(m，12H)，1.15(s，3H)，0.90(s，3H)。LC-MS(m/z)373[M+H]+。
实施例48C
三氟甲磺酸(4aR，4bS，6aS，9aS，9bR)-1-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)-4a，6a-二甲基-2-氧代-2，3，4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十二氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-7-基酯
将Tf2O(288mg，0.5mmol)添加到2-((4aR，4bS，6aS，9aS，9bR)-4a，6a-二甲基-2，7-二氧代-2，3，4，4a，4b，5，6，6a，7，8，9，9a，9b，10-十四氢茚并[5，4-f]喹啉-1-基)-N，N-二甲基乙酰胺(220mg，0.6mmol)的DCM溶液(5ml)中。用DCM(1ml)稀释三乙胺(60mg，0.6mmol)，并将其逐滴添加到上述溶液中。于室温下将混合物搅拌2小时。添加水(10ml)，随后用DCM(20ml×3)萃取混合物。用2N HCl(20ml)和盐水(20ml)清洗经合并的有机层，干燥并浓缩，从而得到三氟甲磺酸(4aR，4bS，6aS，9aS，9bR)-1-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)-4a，6a-二甲基-2-氧代-2，3，4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十二氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-7-基酯(70mg，产率23％)。LC-MS(m/z)505[M+H]+。
实施例48
2-((4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-4a，6a-二甲基-2-氧代-7-(吡啶-3-基)-2，3，4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十二氢茚并[5，4-f]喹啉-1-基)-N，N-二甲基乙酰胺
将Pd(PPh3)2Cl2(2.0mg，0.0028mmol)、吡啶-3-基硼酸(30mg，0.24mmol)和K2CO3(2M，0.3 ml，0.63mmol)添加到受搅拌的三氟甲磺酸(4aR，4bS，6aS，9aS，9bR)-1-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)-4a，6a-二甲基-2-氧代-2，3，4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十二氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-7-基酯(70mg，0.14mmol)的1，4-二氧六环溶液(3ml)中。在N2下将混合物加热至100℃并持续0.5小时，随后冷却至室温。添加水(20ml)，随后用乙酸乙酯(35ml×3)萃取混合物。在Na2SO4上干燥经合并的有机层，过滤，浓缩。通过制备型HPLC来纯化残余物，从而得到黄色固体2-((4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-4a，6a-二甲基-2-氧代-7-(吡啶-3-基)-2，3，4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十二氢茚并[5，4-f]喹啉-1-基)-N，N-二甲基乙酰胺(13mg，产率22％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.62(s，1H)，8.50(m，1H)，7.65(m，1H)，7.24(m，1H)，6.00(m，1H)，4.85(m，2H)，4.13(m，1H)，3.07(s，3H)，2.98(s，3H)，2.60(m，2H)，2.28(m，2H)，2.07(m，2H)，1.95(m，1H)，1.83(m，2H)，1.70(m，1H)，1.62(m，3H)，1.79(m，1H)，1.26(m，2H)，1.19(s，3H)，1.06(s，3H)。LC-MS(m/z)434[M+H]+。
实施例49
2-((4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-4a，6a-二甲基-2-氧代-7-(吡啶-4-基)-2，3，4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十二氢茚并[5，4-f]喹啉-1-基)-N，N-二甲基乙酰胺
将Pd(PPh3)2Cl2(14mg，0.02mmol)、吡啶-4-基硼酸(42mg，0.34mmol)和K2CO3(2M，0.3ml，0.6mmol)添加到受搅拌的三氟甲磺酸(4aR，4bS，6aS，9aS，9bR)-1-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)-4a，6a-二甲基-2-氧代-2，3，4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十二氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-7-基酯(100mg，0.20mmol)的1，4-二氧六环溶液(5ml)中。在N2下将混合物加热至100℃并持续0.5小时，随后冷却至室温。添加水(20ml)，随后用乙酸乙酯(35ml×3)萃取混合物。在Na2SO4上干燥经合并的有机层，过滤，浓缩。通过TLC(DCM/CH3OH＝20/1)来纯化残余物，从而得到白色固体2-((4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-4a，6a-二甲基-2-氧代-7-(吡啶-4-基)-2，3，4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十二氢茚并[5，4-f]喹啉-1-基)-N，N-二甲基乙酰胺(3mg，产率4％)。1H NMR δ(400MHz，CDCl3)主要特征峰：8.52(s，2H)，7.26(s，2H)，6.188.52(s，1H)，4.84(m，2H)，4.13(d，J＝16.4Hz，1H)，3.07(s，3H)，2.98(s，3H)，1.19(s，3H)，1.09(s，3H)。LC-MS(m/z)434[M+H]+。
实施例50
2-((4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-4a，6a-二甲基-2-氧代-7-(嘧啶-5-基)-2，3，4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十二氢茚并[5，4-f]喹啉-1-基)-N，N-二甲基乙酰胺
将Pd(PPh3)2Cl2(2.0mg，0.003mmol)、嘧啶-5-基硼酸(43mg，0.34mmol)和K2CO3(2M，0.45ml，0.9mmol)添加到受搅拌的三氟甲磺酸(4aR，4bS，6aS，9aS，9bR)-1-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)-4a，6a-二甲基-2-氧代-2，3，4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十二氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-7-基酯(100mg，0.20mmol)的1，4-二氧六环溶液(5ml)中。在N2下将混合物加热至100℃并持续0.5小时，随后冷却至室温。添加水(20ml)，随后用乙酸乙酯(35ml×3)萃取混合物。在Na2SO4上干燥经合并的有机层，过滤，浓缩。通过TLC(DCM/CH3OH＝20/1)来纯化残余物，从而得到白色固体2-((4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-4a，6a-二甲基-2-氧代-7-(嘧啶-5-基)-2，3，4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十二氢茚并[5，4-f]喹啉-1-基)-N，N-二甲基乙酰胺(10mg，产率11％)。1H NMR δ(400MHz，CDCl3)：9.06(s，1H)，8.74(s，2H)，6.11(s，1H)，4.85(m，2H)，4.13(m，1H)，3.07(s，3H)，2.98(s，3H)，2.58(m，2H)，2.34(m，1H)，2.23(s，1H)，2.12(m，2H)，1.95(m，1H)，1.83(m，3H)，1.60(m，3H)，1.26(m，2H)，1.19(s，3H)，1.06(s，3H)。LC-MS(m/z)435[M+H]+。
实施例51
2-((4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(5-氯吡啶-3-基)-4a，6a-二甲基-2-氧代-2，3，4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十二氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-1-基)-N，N-二甲基乙酰胺
将Pd(PPh3)2Cl2(2.0mg，0.003mmol)、5-氯吡啶-3-基硼酸(42mg，0.27mmol)和K2CO3(2M，0.36ml，0.72mmol)添加到受搅拌的三氟甲磺酸(4aR，4bS，6aS，9aS，9bR)-1-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)-4a，6a-二甲基-2-氧代-2，3，4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十二氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-7-基酯(80mg，0.16mmol)的1，4-二氧六环溶液(5ml)中。在N2下将混合物加热至100℃并持续0.5小时，随后冷却至室温。添加水(20ml)，随后用乙酸乙酯(35ml×3)萃取混合物。在Na2SO4上干燥经合并的有机层，过滤，浓缩。通过制备型TLC(DCM/CH3OH＝20/1)来纯化残余物，从而得到灰色固体2-((4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(5-氯吡啶-3-基)-4a，6a-二甲基-2-氧代-2，3，4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十二氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-1-基)-N，N-二甲基乙酰胺(20mg，产率27％)。1H NMR δ(400MHz，CDCl3)：0.90(m，2H)，1.05(s，3H)，1.14(s，3H)，4.10(m，1H)，4.72(s，1H)，5.05(s，1H)，6.06(s，1H)，7.63(s，1H)，8.45(m，2H)。LC-MS(m/z)[441+H]+。
实施例52
2-((4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(异喹啉-4-基)-4a，6a-二甲基-2-氧代-2，3，4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十二氢茚并[5，4-f]喹啉-1-基)-N，N-二甲基乙酰胺
将Pd(PPh3)2Cl2(40mg，0.05mmol)、异喹啉-4-基硼酸(158mg，0.92mmol)和Cs2CO3(2M，0.80ml，1.62mmol)添加到受搅拌的三氟甲磺酸(4aR，4bS，6aS，9aS，9bR)-1-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)-4a，6a-二甲基-2-氧代-2，3，4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十二氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-7-基酯(270mg，0.54mmol)的1，4-二氧六环溶液(10ml)中。在N2下将混合物加热至回流状态并持续1小时，随后冷却至室温。添加水(20ml)，随后用乙酸乙酯(35ml×3)萃取混合物。在Na2SO4上干燥经合并的有机层，过滤，浓缩。通过TLC(DCM/CH3OH＝20/1)来纯化残余物，从而得到白色固体2-((4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(异喹啉-4-基)-4a，6a-二甲基-2-氧代-2，3，4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十二氢茚并[5，4-f]喹啉-1-基)-N，N-二甲基乙酰胺(40mg，产率15％)。1H NMR δ(400MHz，CDCl3)主要特征峰：9.17(s，1H)，8.33(s，1H)，8.02(m，2H)，7.70(t，J＝7.2Hz 1H)，7.62(t，J＝7.2Hz 1H)，5.88(s，1H)，4.87(m，2H)，4.13(d，J＝16.4Hz 1H)，3.08(s，3H)，2.99(s，3H)，1.17(s，3H)，1.03(s，3H)。LC-MS(m/z)484[M+H]+。
实施例53
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-4a，6a-二甲基-1-(2-吗啉基乙基)-7-(吡啶-3-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮
实施例53A
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bR)-4a，6a-二甲基-1-(2-吗啉基乙基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2，7(3H，8H)-二酮
在冰浴中用2-吗啉基乙胺(3.3 g，25.45mmol)对3-((3aS，5aS，6R，9aR，9bS)-3a，6-二甲基-3，7-二氧代十二氢-1H-环戊并[a]萘-6-基)丙酸(2.6g，8.48mmol)在乙醇(40ml)和乙二醇(100ml)中的悬浮液进行处理。于室温将混合物搅拌过夜。随后将溶液缓慢加热(3℃/分钟)至180℃，并在此温度保持30分钟。冷却至室温后，用水清洗残余物，用DCM萃取(100ml×3)，干燥，浓缩，从而得到(4aR，4bS，6aS，9aS，9bR)-4a，6a-二甲基-1-(2-吗啉基乙基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2，7(3H，8H)-二酮(1.9g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)主要特征峰：δ0.85(s，3H)，1.00(s，3H)，2.42(m，9H)，3.63(t，J＝4.4Hz，4H)，3.72(m，1H)，3.90(m，1H)，5.10(m，1H)。LC-MS(m/z)401[M+H]+。
实施例53B
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bR)-7-亚肼基-4a，6a-二甲基-1-(2-吗啉基乙基)-4，4a，4b，5，6，6a，7，8，9，9a，9b，10-十二氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮
使(4aR，4bS，6aS，9aS，9bR)-4a，6a-二甲基-1-(2-吗啉基乙基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2，7(3H，8H)-二酮(3.8g，9.49mmol)溶解于乙醇(100ml)中，并于室温将水合肼(9.1g，284.7mmol)和Et3N(2.9g，28.46mmol)添加到该溶液中，随后使该混合物在回流状态下沸腾2小时。反应完成后，使混合物冷却，使该溶液蒸发至原体积的1/10，添加水，用DCM萃取3次，将有机相分离出并合并，用盐水清洗，在无水Na2SO4上进行干燥，浓缩，从而得到(4aR，4bS，6aS，9aS，9bR)-7-亚肼基-4a，6a-二甲基-1-(2-吗啉基乙基)-4，4a，4b，5，6，6a，7，8，9，9a，9b，10-十二氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮。LC-MS(m/z)344[M+H]+。
实施例53C
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bR)-7-碘-4a，6a-二甲基-1-(2-吗啉基乙基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮
在冰浴中使I2(1.35g，5.31mmol)溶于THF/乙醚(体积∶体积＝2∶1，15ml)中，逐滴添加1，1，3，3，-四甲基胍(0.8ml，5.76mmol)，随后添加溶于THF(5ml)中的(4aR，4bS，6aS，9aS，9bR)-7-亚肼基-4a，6a-二甲基-1-(2-吗啉基乙基)-4，4a，4b，5，6，6a，7，8，9，9a，9b，10-十二氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮(400mg)。滴加完成后，在冰浴中搅拌混合物2小时，在真空中浓缩，使残余物重新溶解于二氯甲烷中，并用Na2SO3和盐水清洗。在无水Na2SO4上干燥溶液，随后浓缩，从而得到(4aR，4bS，6aS，9aS，9bR)-7-碘-4a，6a-二甲基-1-(2-吗啉基乙基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮(450mg)。LC-MS(m/z)：511[M+H]+。
实施例53
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-4a，6a-二甲基-1-(2-吗啉基乙基)-7-(吡啶-3-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮
将Pd(dppf)Cl2(17mg，0.021mmol)、吡啶-3-基硼酸(70mg，0.583mmol)和K2CO3(2M，0.77ml，1.54mmol)依次连贯地添加到受搅拌的化合物(4aR，4bS，6aS，9aS，9bR)-7-碘-4a，6a-二甲基-1-(2-吗啉基乙基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮(175mg，0.34mmol)的1，4-二氧六环溶液(17ml)中。在N2下于80℃将混合物搅拌2小时，随后冷却至室温，并使之在乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)之间进行分配。将有机相分离，并再萃取水相3次。在无水Na2SO4上干燥经合并的有机相。过滤后，在真空下浓缩该相，通过柱层析来纯化残余物，从而得到白色固体(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-4a，6a-二甲基-1-(2-吗啉基乙基)-7-(吡啶-3-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮(56mg，产率35％)。1HNMR(CD3OD，400MHz)主要特征峰：δ8.89(s，1H)，8.72(m，1H)，8.64(d，J＝8.4Hz，1H)，8.04(m，1H)，6.50(m，1H)，5.06(m，1H)，1.16(m，6H)。LC-MS(m/z)：463[M+H]+。
实施例54
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-4a，6a-二甲基-1-(2-吗啉基乙基)-7-(嘧啶-5-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮
将Pd(dppf)Cl2(16mg，0.024mmol)、嘧啶-5-基硼酸(82mg，0.67mmol)和K2CO3(2M，0.88ml，1.76mmol)依次连贯地添加到受搅拌的(4aR，4bS，6aS，9aS，9bR)-7-碘-4a，6a-二甲基-1-(2-吗啉基乙基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮(65mg，0.15mmol)的1，4-二氧六环溶液(10ml)中。将反应物加热至80℃，并于该温度搅拌2小时。随后使反应物冷却至室温，并使之在乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)间进行分配。将层分离，并用乙酸乙酯(25ml×3)萃取水层。在Na2SO4上干燥经合并的有机层。过滤后，在真空下浓缩有机相，通过制备型HPLC来纯化残余物，从而得到白色固体(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-4a，6a-二甲基-1-(2-吗啉基乙基)-7-(嘧啶-5-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮(24mg，产率35％)。1HNMR(CD3OD，400MHz)主要特征峰：δ9.00(s，1H)，8.74(s，2H)，6.20(m，1H)，5.27(m，1H)，1.09(s，6H)。LC-MS(m/z)：463[M+H]+。
实施例55
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(5-氯吡啶-3-基)-1-乙基-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮
将Pd(dppf)Cl2(33mg，0.04mmol)、5-氯吡啶-3-基硼酸(116mg，0.76mmol)和K2CO3(2M，1.0ml，2.03mmol)依次连贯地添加到受搅拌的三氟甲磺酸(4aR，4bS，6aS，9aS，9bR)-1-乙基-4a，6a-二甲基-2-氧代-2，3，4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十二氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-7-基酯(200mg，0.45mmol)的1，4-二氧六环溶液(10ml)中。在N2下于100℃将混合物加热1小时。随后冷却至室温，并使之在乙酸乙酯(20ml)和水(20ml)间进行分配。用乙酸乙酯(50ml×3)萃取水层。在Na2SO4上干燥经合并的有机层。过滤后，有机相经浓缩并通过制备型TLC(石油/乙酸乙酯，4/1)来纯化，从而得到白色固体(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(5-氯吡啶-3-基)-1-乙基-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮(33mg，产率18％)。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)主要特征峰：δ1.04(m，9H)，3.67(m，2H)，5.14(d，J＝4.0Hz，1H)，6.29(s，1H)，7.86(t，J＝2.0Hz，1H)，8.50(d，J＝2.0Hz，1H)，8.57(d，J＝1.6Hz，1H)。LC-MS(m/z)411[M+H]+。
实施例56
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1-乙基-7-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮
将Pd(PPh3)2Cl2(20mg，0.028mmol)、4-甲氧基吡啶-3-基硼酸(117mg，0.76mmol)和K2CO3(2M，1.00ml，2.00mmol)依次连贯地添加到受搅拌的三氟甲磺酸(4aR，4bS，6aS，9aS，9bR)-1-乙基-4a，6a-二甲基-2-氧代-2，3，4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十二氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-7-基酯(200mg，0.45mmol)的1，4-二氧六环溶液(15ml)中。在N2下于100℃将混合物加热1小时，随后冷却至室温，并使之在乙酸乙酯(100ml)和水(100ml)之间进行分配。将层分离，并用乙酸乙酯(25ml×3)萃取水层。在Na2SO4上干燥经合并的有机层，过滤，在真空下浓缩，并通过制备型HPLC来纯化残余物，从而得到白色固体(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1-乙基-7-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮(45mg，产率23％)。1HNMR(CDCl3，400MHz)主要特征峰：δ8.18(d，J＝2.4Hz 1H)，7.58(dd，J1＝8.8Hz，J2＝2.4Hz 1H)，6.70(d，J＝8.8Hz 1H)，5.87(m，1H)，5.14(m，1H)，3.93(s，3H)，3.83(m，1H)，3.68(m，1H)，1.14(t，J＝7.2Hz，3H)，1.07(s，3H)，1.03(s，3H)。LC-MS(m/z)407[M+H]+。
实施例57
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1-乙基-7-(4-甲氧基吡啶-3-基)-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮
将Pd(PPh3)2Cl2(20mg，0.028mmol)、4-甲氧基吡啶-3-基硼酸(116mg，0.76mmol)和K2CO3(2M，1.0ml，2.0mmol)依次连贯地添加到受搅拌的三氟甲磺酸(4aR，4bS，6aS，9aS，9bR)-1-乙基-4a，6a-二甲基-2-氧代-2，3，4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十二氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-7-基酯(200mg，0.45mmol)的1，4-二氧六环溶液(15ml)中。在N2下于100℃将混合物加热1小时。随后冷却至室温，使之在乙酸乙酯(100ml)和水(100ml)间进行分配。将层分离，并用乙酸乙酯(25ml×3)萃取水层。在Na2SO4上干燥经合并的有机层。过滤后，在真空下浓缩有机相，通过制备型HPLC来纯化残余物，从而得到白色固体(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1-乙基-7-(4-甲氧基吡啶-3-基)-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮(46mg，产率25％)。1HNMR(CDCl3，400MHz)主要特征峰：δ8.43(s，1H)，8.24(s，1H)，6.90(s，1H)，5.93(s，1H)，5.14(d，J＝4.0Hz，1H)，3.89(s，3H)，3.17(s，1H)，1.14(s，3H)，1.16(s，3H)，0.97(s，3H)。LC-MS(m/z)407[M+H]+。
实施例58
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(5-氯吡啶-3-基)-1-环丙基-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮
将Pd(PPh3)2Cl2(催化量)、5-氯吡啶-3-基硼酸(161mg，1.03mmol)和K2CO3(2M，1.35ml，2.71mmol)依次连贯地添加到受搅拌的三氟甲磺酸(4aR，4bS，6aS，9aS，9bR)-1-环丙基-4a，6a-二甲基-2-氧代-2，3，4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十二氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-7-基酯(277mg，0.60mmol)的1，4-二氧六环溶液(10ml)中。在N2下于100℃将混合物加热2小时，随后冷却至室温，并使之在乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)之间进行分配。将层分离，并用乙酸乙酯(15ml×3)萃取水层。在Na2SO4上干燥经合并的有机层，在真空下浓缩，并通过制备型TLC(DCM/CH3OH＝20/1)来纯化残余物，从而得到白色固体(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(5-氯吡啶-3-基)-1-环丙基-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮(38mg，产率15％)。1HNMR(CDCl3，400MHz)主要特征峰：δ8.43(s，1H)，8.37(s，1H)，7.58(s，1H)，6.00(m，1H)，5.31(m，1H)，1.00(s，3H)，0.93(s，3H)，0.73(m，1H)，0.67(m，1H)。LC-MS(m/z)423[M+H]+。
实施例59
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1-环丙基-7-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮
将Pd(PPh3)2Cl2(催化量)、6-甲氧基吡啶-3-基硼酸(15mg，0.095mmol)和K2CO3(2M，0.20ml，0.39mmol)依次连贯地添加到受搅拌的三氟甲磺酸(4aR，4bS，6aS，9aS，9bR)-1-环丙基-4a，6a-二甲基-2-氧代-2，3，4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十二氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-7-基酯(40mg，0.087)的1，4-二氧六环溶液(3ml)中。在N2下将混合物加热至100℃并持续2小时，随后冷却至室温，并使之在乙酸乙酯(20ml)和水(20ml)之间进行分配。将层分离，并用乙酸乙酯(10ml×3)萃取水层。在Na2SO4上干燥经合并的有机层，在真空下浓缩，并通过制备型TLC(DCM/CH3OH＝20/1)来纯化残余物，从而得到白色固体(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1-环丙基-7-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮(2mg，产率6％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)主要特征峰：δ8.10(d，J＝1.6Hz，1H)，7.51(dd，J1＝2.0Hz，J2＝8.8Hz，1H)，6.63(d，J＝8.4Hz，1H)，5.80(q，J＝1.2Hz，1H)，5.31(d，J＝4.0Hz，1H)，3.86(s，3H)，2.51(m，1H)，0.96(s，3H)，0.92(s，3H)，0.24(m，1H)。LC-MS(m/z)419[M+H]+。
实施例60
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(5-氯吡啶-3-基)-4a，6a-二甲基-1-丙基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮
将Pd(PPh3)2Cl2(20mg，0.018mmol)、5-氯吡啶-3-基硼酸(120mg，0.336mmol)和K2CO3(2M，0.93ml，1.95mmol)依次连贯地添加到受搅拌的三氟甲磺酸(4aR，4bS，6aS，9aS，9bR)-4a，6a-二甲基-2-氧代-1-丙基-2，3，4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十二氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-7-基酯(200mg，0.433mmol)的1，4-二氧六环溶液(20ml)中。在N2下于80℃将混合物加热2小时，随后冷却至室温，并使之在乙酸乙酯(20ml)和水(20ml)之间进行分配。将层分离，并用乙酸乙酯(10ml×3)萃取水层。在Na2SO4上干燥经合并的有机层，在真空下浓缩，并通过制备型TLC(PE/EA＝5/1)来纯化残余物，从而得到白色固体(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(5-氯吡啶-3-基)-4a，6a-二甲基-1-丙基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮(48mg，产率34％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)主要特征峰：δ0.89(t，3H，J＝7.2Hz)，1.06(s，3H)，1.23(s，3H)，3.62(m，2H)，5.08(m，1H)，6.05(m，1H)，7.61(m，1H)，8.41(s，1H)，8.47(s，1H)。LC-MS(m/z)425[M+H]+。
实施例61
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-4a，6a-二甲基-7-(吡啶-3-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10，11，11a-十二氢茚并[5，4-f]色烯-2(3H)-酮
实施例61A
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bR)-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢茚并[5，4-f]色烯-2，7(3H，8H)-二酮
将NaOAc(1.34g)添加到3-((3aS，5aS，6R，9aR，9bS)-3a，6-二甲基-3，7-二氧代十二氢-1H-环戊并[a]萘-6-基)丙酸(5g)的Ac2O(60ml)溶液中。使反应物回流5小时。使混合物冷却至室温并过滤。用含25％EtOAc的己烷清洗固体。在真空下浓缩溶液。通过硅胶柱层析(己烷∶EtOAc＝8∶1，随后4∶1)来纯化残余物，从而得到(4aR，4bS，6aS，9aS，9bR)-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢茚并[5，4-f]色烯-2，7(3H，8H)-二酮(3.8g，80％)。(C18H24O3)[2M+Na]+的MS计算值：599.76，实测值：599.9；[2M-H]-575.76，实测值：576.0。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ5.35(1H)，1.11(3H)0.88(3H)。
实施例61B
三氟甲磺酸(4aR，4bS，6aS，9aS，9bR)-4a，6a-二甲基-2-氧代-2，3，4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢茚并[5，4-f]色烯-7-基酯和3-((3aS，5aS，6R，9aS，9bS)-3a，6-二甲基-7-氧代-3-(三氟甲基磺酰氧基)-3a，4，5，5a，6，7，8，9，9a，9b-十氢-1H-环戊并[a]萘-6-基)丙酸
于室温将三氟甲磺酸酐(0.75ml，10。4mmol，1.5当量)添加到(4aR，4bS，6aS，9aS，9bR)-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢茚并[5，4-f]色烯-2，7(3H，8H）-二酮(2.0g，6.9mmol)的DCM(35ml)溶液中。将该溶液搅拌10分钟，并且在30分钟内逐滴添加二氯甲烷(DCM)(10ml)中的TEA(1ml，6.9mmol，1当量)。将混合物搅拌5小时。通过TLC(EtOAc∶己烷＝1∶3)监视反应，并且使起始材料完全消耗。添加水(20ml)，并将层分离。用DCM(3×50ml)萃取水层。合并有机层并用2NHCl和盐水清洗，进行干燥(MgSO4)。将溶液浓缩，并通过硅胶柱层析(己烷/EA＝1∶1，1％HOAc)来纯化，从而得到三氟甲磺酸(4aR，4bS，6aS，9aS，9bR)-4a，6a-二甲基-2-氧代-2，3，4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢茚并[5，4-f]色烯-7-基酯与3-((3aS，5aS，6R，9aS，9bS)-3a，6-二甲基-7-氧代-3-(三氟甲基磺酰氧基)-3a，4，5，5a，6，7，8，9，9a，9b-十氢-1H-环戊并[a]萘-6-基)丙酸(2g，66％)的混合物，不进一步纯化即将该混合物用于下一步。C0023(C19H25F3O6S)的MS计算值：[M+H]+439.46，实测值：439.0；[2M-H]-437.46，实测值：437.1。
实施例61C
3-((3aS，5aS，6R，9aS，9bS)-3a，6-二甲基-7-氧代-3-(吡啶-3-基)-3a，4，5，5a，6，7，8，9，9a，9b-十氢-1H-环戊并[a]萘-6-基)丙酸
将吡啶-3-基硼酸(1.5g，2.5当量)、(Ph3P)2PdCl2(160mg，0.05当量)和2NNa2CO3水溶液(12ml)添加到三氟甲磺酸(4aR，4bS，6aS，9aS，9bR)-4a，6a-二甲基-2-氧代-2，3，4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢茚并[5，4-f]色烯-7-基酯与3-((3aS，5aS，6R，9aS，9bS)-3a，6-二甲基-7-氧代-3-(三氟甲基磺酰氧基)-3a，4，5，5a，6，7，8，9，9a，9b-十氢-1H-环戊并[a]萘-6-基)丙酸(2.3g)在THF(350ml)中的溶液中。使该混合物脱气并重新充入氩，进行3次。并于80℃将混合物加热过夜。通过TLC监视反应。使混合物冷却至室温，并用DCM(2×30ml)萃取。合并有机层并用盐水(2×20ml)清洗，进行干燥(Na2SO4)。将溶液浓缩并通过硅胶柱层析(EtOAc/己烷＝1∶1，0.5％HOAc)进行纯化，从而得到浅黄色固体3-((3aS，5aS，6R，9aS，9bS)-3a，6-二甲基-7-氧代-3-(吡啶-3-基)-3a，4，5，5a，6，7，8，9，9a，9b-十氢-1H-环戊并[a]萘-6-基)丙酸(1.1g，65％)。(C23H29NO3)[2M+H]+的MS计算值：735.96，实测值：735.5；[2M-H]-733.96，实测值：733.6。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.619(s，1H)，8.45(brs，1H)，7.68(d，1H)，7.29(m，1H)，6.00(s，1H)，1.163(s，3H)，1.062(s，3H)。
实施例61
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-4a，6a-二甲基-7-(吡啶-3-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10，11，11a-十二氢茚并[5，4-f]色烯-2(3H)-酮
于0℃将NaBH4(160mg，4mmol)添加到3-((3aS，5aS，6R，9aS，9bS)-3a，6-二甲基-7-氧代-3-(吡啶-3-基)-3a，4，5，5a，6，7，8，9，9a，9b-十氢-1H-环戊并[a]萘-6-基)丙酸(370mg，1mmol)的甲醇溶液(5ml)中。在室温将该溶液持续搅拌1.5小时，随后在低压下除去甲醇。用1N HCl来酸化残余物。用EtOAc(2×5ml)萃取粗产物，在Na2SO4上进行干燥。浓缩该溶液，从而得到(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-4a，6a-二甲基-7-(吡啶-3-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10，11，11a-十二氢茚并[5，4-f]色烯-2(3H)-酮。(C23H29NO2)[M+H]+的MS计算值：352.48，实测值：352.4。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.61(s，1H)，8.46(brs，1H)，7.65(d，1H)，7.26(m，1H)，5.98(s，1H)，4.00-4.20(m，1H)，1.14(s，3H)，1.02(s，3H)。
实施例62
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-4a，6a-二甲基-7-(吡啶-3-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢茚并[5，4-f]色烯-2(3H)-酮
将固体NaOAc(22.2mg，0.163mmol)添加到3-((3aS，5aS，6R，9aS，9bS)-3a，6-二甲基-7-氧代-3-(吡啶-3-基)-3a，4，5，5a，6，7，8，9，9a，9b-十氢-1H-环戊并[a]萘-6-基)丙酸(50mg，0.136mmol)的Ac2O(2ml)溶液中。使反应混合物回流过夜。通过TLC监视反应，并且使起始材料完全消耗。使混合物冷却至室温并浓缩。将DCM(10ml)和Na2CO3的饱和水溶液(2ml)添加至残余物。将层分离，并用DCM(3×10ml)萃取水层。用盐水清洗经合并的有机层，在Na2SO4上进行干燥。在真空下浓缩该溶液，从而得到(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-4a，6a-二甲基-7-(吡啶-3-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢茚并[5，4-f]色烯-2(3H)-酮(25mg)。(C23H27NO2)[2M+Na]+的MS计算值：721.94，实测值：722.1。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.61(s，1H)，8.46(brs，1H)，7.64(d，1H)，7.22(m，1H)，6.00(s，1H)，5.30(s，1H)，2.65(m，2H)，2.01-2.35(m，4H)，1.4-1.95(m，8H)，1.31(m，1H)，1.16(s，3H)，1.06(s，3H)。
实施例63
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(5-氟吡啶-3-基)-1，4a，6a-三甲基-1，3，4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十二氢-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H）-酮
使用与实施例8中相似的合成程序和条件，在7-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-1，4a，6a-三甲基-1，3，4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十二氢-茚并[5，4-f]喹啉-2-酮的制备中用5-氟吡啶-3-基硼酸替换6-甲氧基吡啶-3-基硼酸，从而制成(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(5-氟吡啶-3-基)-1，4a，6a-三甲基-1，3，4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十二氢-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮。
实施例64
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(5-甲基吡啶-3-基)-1，4a，6a-三甲基-1，3，4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十二氢-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮
使用与实施例8中相似的合成程序和条件，在7-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-1，4a，6a-三甲基-1，3，4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十二氢-茚并[5，4-f]喹啉-2-酮的制备中用5-甲基吡啶-3-基硼酸替换6-甲氧基吡啶-3-基硼酸，从而制成(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(5-甲基吡啶-3-基)-1，4a，6a-三甲基-1，3，4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十二氢-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮。
实施例65
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(4-甲氧基-吡啶-3-基)-1，4a，6a-三甲基-1，3，4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十二氢-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮
使用与实施例8中相似的合成程序和条件，在7-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-1，4a，6a-三甲基-1，3，4，4a0.4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十二氢-茚并[5，4-f]喹啉-2-酮的制备中用4-甲氧基吡啶-3-基硼酸替换6-甲氧基吡啶-3-基硼酸，从而制成白色固体(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(4-甲氧基-吡啶-3-基)-1，4a，6a-三甲基-1，3，4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十二氢-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮。1HNMR(CDCl3，400MHz)主要特征峰：δ8.39(s，1H)，8.24(s，1H)，6.80(d，J＝2.8Hz，1H)，5.86(s，1H)，5.05(m，1H)，3.83(s，3H)，3.11(s，3H)，1.06(s，3H)，0.94(s，3H)。LC-MS(m/z)393[M+H]+。
实施例66
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(5-乙氧基-吡啶-3-基)-1，4a，6a-三甲基-1，3，4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十二氢-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮
使用与实施例8中相似的合成程序和条件，在7-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-1，4a，6a-三甲基-1，3，4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十二氢-茚并[5，4-f]喹啉-2-酮的制备中用5-乙氧基吡啶-3-基硼酸替换6-甲氧基吡啶-3-基硼酸，从而制成(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(5-乙氧基-吡啶-3-基)-1，4a，6a-三甲基-1，3，4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十二氢-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮。
实施例67
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1-乙基-7-(5-甲氧基吡啶-3-基)-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮
使用与实施例27中(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1-乙基-4a，6a-二甲基-7-(吡啶-3-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮的制备相似的合成程序和条件，且用5-甲氧基吡啶-3-基硼酸替换吡啶-3-基硼酸，从而制成(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1-乙基-7-(5-甲氧基吡啶-3-基)-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮。
实施例68
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1-乙基-7-(5-乙氧基吡啶-3-基)-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮
使用与实施例27中(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1-乙基-4a，6a-二甲基-7-(吡啶-3-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮的制备相似的合成程序和条件，且用5-乙氧基吡啶-3-基硼酸替换吡啶-3-基硼酸，从而制成(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1-乙基-7-(5-乙氧基吡啶-3-基)-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮。
实施例69
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1-乙基-7-(5-氟吡啶-3-基)-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮
使用与实施例27中(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1-乙基-4a，6a-二甲基-7-(吡啶-3-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮的制备相似的合成程序和条件，且用5-乙氧基氟吡啶-3-基硼酸替换吡啶-3-基硼酸，从而制成(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1-乙基-7-(5-氟吡啶-3-基)-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮。
实施例70
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1-乙基-7-(5-甲基吡啶-3-基)-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮
使用与实施例27中(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1-乙基-4a，6a-二甲基-7-(吡啶-3-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮的制备相似的合成程序和条件，且用5-甲基吡啶-3-基硼酸替换吡啶-3-基硼酸，从而制成(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1-乙基-7-(5-甲基吡啶-3-基)-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮。
实施例71
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1-乙基-7-(5-氯吡啶-3-基)-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮
使用与实施例27中(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1-乙基-4a，6a-二甲基-7-(吡啶-3-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮的制备相似的合成程序和条件，且用5-氯吡啶-3-基硼酸替换吡啶-3-基硼酸，从而制成(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1-乙基-7-(5-氯吡啶-3-基)-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮。
实施例72
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1-乙基-7-(4-甲基吡啶-3-基)-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮
使用与实施例27中(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1-乙基-4a，6a-二甲基-7-(吡啶-3-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮的制备相似的合成程序和条件，且用4-甲基吡啶-3-基硼酸替换吡啶-3-基硼酸，从而制成(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1-乙基-7-(5-甲基吡啶-3-基)-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮。
实施例73
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1-环丙基-7-(5-甲氧基吡啶-3-基)-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮
使用与实施例35中(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1-环丙基-4a，6a-二甲基-7-(吡啶-3-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮的制备相似的合成程序和条件，且用5-甲氧基吡啶-3-基硼酸替换吡啶-3-基硼酸，从而制成(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1-环丙基-7-(5-甲氧基吡啶-3-基)-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮。
实施例74
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1-环丙基-7-(5-乙氧基吡啶-3-基)-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮
使用与实施例35中(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1-环丙基-4a，6a-二甲基-7-(吡啶-3-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮的制备相似的合成程序和条件，且用5-乙氧基吡啶-3-基硼酸替换吡啶-3-基硼酸，从而制成(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1-环丙基-7-(5-乙氧基吡啶-3-基)-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮。
实施例75
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1-环丙基-7-(5-氟吡啶-3-基)-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮
使用与实施例35中(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1-环丙基-4a，6a-二甲基-7-(吡啶-3-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮的制备相似的合成程序和条件，且用5-氟吡啶-3-基硼酸替换吡啶-3-基硼酸，从而制成(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1-环丙基-7-(5-氟吡啶-3-基)-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮。
实施例76
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1-环丙基-7-(5-甲基吡啶-3-基)-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮
使用与实施例35中(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1-环丙基-4a，6a-二甲基-7-(吡啶-3-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮的制备相似的合成程序和条件，且用5-甲基吡啶-3-基硼酸替换吡啶-3-基硼酸，从而制成(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1-环丙基-7-(5-甲基吡啶-3-基)-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮。
实施例77
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1-环丙基-7-(4-甲氧基吡啶-3-基)-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮
使用与实施例35中(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1-环丙基-4a，6a-二甲基-7-(吡啶-3-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮的制备相似的合成程序和条件，且用4-甲氧基吡啶-3-基硼酸替换吡啶-3-基硼酸，从而制成(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1-环丙基-7-(4-甲氧基吡啶-3-基)-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮。
实施例78
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1-环丙基-7-(4-氯吡啶-3-基)-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮
使用与实施例35中(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1-环丙基-4a，6a-二甲基-7-(吡啶-3-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮的制备相似的合成程序和条件，且用4-氯吡啶-3-基硼酸替换吡啶-3-基硼酸，从而制成(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1-环丙基-7-(4-氯吡啶-3-基)-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮。
实施例79
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1-环丙基-7-(4-甲基吡啶-3-基)-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮
使用与实施例35中(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1-环丙基-4a，6a-二甲基-7-(吡啶-3-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮的制备相似的合成程序和条件，且用4-甲基吡啶-3-基硼酸替换吡啶-3-基硼酸，从而制成(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1-环丙基-7-(4-甲基吡啶-3-基)-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮。
实施例80
(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-1-(5-甲氧基吡啶-3-基)-5，9a，11a-三甲基-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮
使用与实施例4中(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-5，9a，11a-三甲基-1-(吡啶-3-基)-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮的制备相似的合成程序和条件，且用5-甲氧基吡啶-3-基硼酸二乙酯替换二乙基3-吡啶基硼烷，从而制成(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-1-(5-甲氧基吡啶-3-基)-5，9a，11a-三甲基-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮。
实施例81
(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-1-(5-乙氧基吡啶-3-基)-5，9a，11a-三甲基-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮
使用与实施例4中(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-5，9a，11a-三甲基-1-(吡啶-3-基)-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮的制备相似的合成程序和条件，且用5-乙氧基吡啶-3-基硼酸二乙酯替换二乙基3-吡啶基硼烷，从而制成(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-1-(5-乙氧基吡啶-3-基)-5，9a，11a-三甲基-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮。
实施例82
(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-1-(5-氟吡啶-3-基)-5，9a，11a-三甲基-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮
使用与实施例4中(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-5，9a，11a-三甲基-1-(吡啶-3-基)-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮的制备相似的合成程序和条件，且用5-氟吡啶-3-基硼酸二乙酯替换二乙基3-吡啶基硼烷，从而制成(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-1-(5-氟吡啶-3-基)-5，9a，11a-三甲基-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮。
实施例83
(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-1-(5-氯吡啶-3-基)-5，9a，11a-三甲基-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮
使用与实施例4中(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-5，9a，11a-三甲基-1-(吡啶-3-基)-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮的制备相似的合成程序和条件，且用5-氯吡啶-3-基硼酸二乙酯替换二乙基3-吡啶基硼烷，从而制成(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-1-(5-氯吡啶-3-基)-5，9a，11a-三甲基-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮。
实施例84
(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-1-(5-甲基吡啶-3-基)-5，9a，11a-三甲基-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮
使用与实施例4中(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-5，9a，11a-三甲基-1-(吡啶-3-基)-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮的制备相似的合成程序和条件，且用5-甲基吡啶-3-基硼酸二乙酯替换二乙基3-吡啶基硼烷，从而制成(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-1-(5-甲基吡啶-3-基)-5，9a，11a-三甲基-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮。
实施例85
(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-1-(4-甲氧基吡啶-3-基)-5，9a，11a-三甲基-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮
使用与实施例4中(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-5，9a，11a-三甲基-1-(吡啶-3-基)-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮的制备相似的合成程序和条件，且用4-甲氧基吡啶-3-基硼酸二乙酯替换二乙基3-吡啶基硼烷，从而制成(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-1-(4-甲氧基吡啶-3-基)-5，9a，11a-三甲基-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮。
实施例86
(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-1-(4-氯吡啶-3-基)-5，9a，11a-三甲基-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮
使用与实施例4中(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-5，9a，11a-三甲基-1-(吡啶-3-基)-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮的制备相似的合成程序和条件，且用4-氯吡啶-3-基硼酸二乙酯替换二乙基3-吡啶基硼烷，从而制成(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-1-(4-氯吡啶-3-基)-5，9a，11a-三甲基-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮。
实施例87
(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-1-(4-甲基吡啶-3-基)-5，9a，11a-三甲基-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮
使用与实施例4中(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-5，9a，11a-三甲基-1-(吡啶-3-基)-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮的制备相似的合成程序和条件，且用4-甲基吡啶-3-基硼酸二乙酯替换二乙基3-吡啶基硼烷，从而制成(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-1-(4-甲基吡啶-3-基)-5，9a，11a-三甲基-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮。
实施例88
(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-1-(5-甲氧基吡啶-3-基)-9a，11a-二甲基-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮
使用与实施例5中(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-9a，11a-二甲基-1-(吡啶-3-基)-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮的制备相似的合成程序和条件，且在实施例5C中用5-甲氧基吡啶-3-基硼酸二乙酯替换二乙基3-吡啶基硼烷，并进行实施例5中反应的其余部分，从而制成(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-1-(5-甲氧基吡啶-3-基)-9a，11a-二甲基-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮。
实施例89
(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-1-(5-乙氧基吡啶-3-基)-9a，11a-二甲基-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮
使用与实施例5中(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-9a，11a-二甲基-1-(吡啶-3-基)-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮的制备相似的合成程序和条件，且在实施例5C中用5-乙氧基吡啶-3-基硼酸二乙酯替换二乙基3-吡啶基硼烷，并进行实施例5中反应的其余部分，从而制成(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-1-(5-乙氧基吡啶-3-基)-9a，11a-二甲基-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮。
实施例90
(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-1-(5-氟吡啶-3-基)-9a，11a-二甲基-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮
使用与实施例5中(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-9a，11a-二甲基-1-(吡啶-3-基)-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮的制备相似的合成程序和条件，且在实施例5C中用5-氟吡啶-3-基硼酸二乙酯替换二乙基3-吡啶基硼烷，并进行实施例5中反应的其余部分，从而制成(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-1-(5-氟吡啶-3-基)-9a，11a-二甲基-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮。
实施例91
(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-1-(5-氯吡啶-3-基)-9a，11a-二甲基-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮
使用与实施例5中(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-9a，11a-二甲基-1-(吡啶-3-基)-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮的制备相似的合成程序和条件，且在实施例5C中用5-氯吡啶-3-基硼酸二乙酯替换二乙基3-吡啶基硼烷，并进行实施例5中反应的其余部分，从而制成(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-1-(5-氯吡啶-3-基)-9a，11a-二甲基-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮。
实施例92
(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-1-(5-甲基吡啶-3-基)-9a，11a-二甲基-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮
使用与实施例5中(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-9a，11a-二甲基-1-(吡啶-3-基)-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮的制备相似的合成程序和条件，且在实施例5C中用5-甲基吡啶-3-基硼酸二乙酯替换二乙基3-吡啶基硼烷，并进行实施例5中反应的其余部分，从而制成(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-1-(5-甲基吡啶-3-基)-9a，11a-二甲基-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮。
实施例93
(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-1-(4-甲氧基吡啶-3-基)-9a，11a-二甲基-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮
使用与实施例5中(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-9a，11a-二甲基-1-(吡啶-3-基)-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮的制备相似的合成程序和条件，且在实施例5C中用4-甲氧基吡啶-3-基硼酸二乙酯替换二乙基3-吡啶基硼烷，并进行实施例5中反应的其余部分，从而制成(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-1-(4-甲氧基吡啶-3-基)-9a，11a-二甲基-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮。
实施例94
(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-1-(4-氯吡啶-3-基)-9a，11a-二甲基-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮
使用与实施例5中(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-9a，11a-二甲基-1-(吡啶-3-基)-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮的制备相似的合成程序和条件，且在实施例5C中用4-氯吡啶-3-基硼酸二乙酯替换二乙基3-吡啶基硼烷，并进行实施例5中反应的其余部分，从而制成(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-1-(4-氯吡啶-3-基)-9a，11a-二甲基-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮。
实施例95
(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-1-(4-甲基吡啶-3-基)-9a，11a-二甲基-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮
使用与实施例5中(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-9a，11a-二甲基-1-(吡啶-3-基)-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮的制备相似的合成程序和条件，且在实施例5C中用4-甲基吡啶-3-基硼酸二乙酯替换二乙基3-吡啶基硼烷，并进行实施例5中反应的其余部分，从而制成(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-1-(4-甲基吡啶-3-基)-9a，11a-二甲基-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮。
实施例96
(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-5-乙基-9a，11a-二甲基-1-(吡啶-3-基)-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮
实施例96A
(3aS，3bR，9aR，9bS，11aS)-5-乙基-9a，11a-二甲基-3，3a，3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十二氢-1H-环戊并[i]菲啶-1，7(2H)-二酮
使用与实施例4H  中(3aS，3bR，9aR，9bS，11aS)-5，9a，11a-三甲基-3，3a，3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十二氢-1H-环戊并[i]菲啶-1，7(2H)-二酮的制备相似的合成程序和条件，且用溴乙烷替换碘甲烷，从而制成(3aS，3bR，9aR，9bS，11aS)-5-乙基-9a，11a-二甲基-3，3a，3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十二氢-1H-环戊并[i]菲啶-1，7(2H)-二酮。
实施例96B
三氟甲磺酸(3aS，3bR，9aR，9bS，11aS)-5-乙基-9a，11a-二甲基-7-氧代-3a，3b，4，5，7，8，9，9a，9b，10，11，11a-十二氢-3H-环戊并[i]菲啶-1-基酯
使用与实施例4I中三氟甲磺酸(3aS，3bR，9aR，9bS，11aS)-5，9a，11a-三甲基-7-氧代-3a，3b，4，5，7，8，9，9a，9b，10，11，11a-十二氢-3H-环戊并[i]菲啶-1-基酯的制备相似的合成程序和条件，且用(3aS，3bR，9aR，9bS，11aS)-5-乙基-9a，11a-二甲基-3，3a，3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十二氢-1H-环戊并[i]菲啶-1，7(2H)-二酮替换(3aS，3bR，9aR，9bS，11aS)-5，9a，11a-三甲基-3，3a，3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十二氢-1H-环戊并[i]菲啶-1，7(2H)-二酮，从而制成三氟甲磺酸(3aS，3bR，9aR，9bS，11aS)-5-乙基-9a，11a-二甲基-7-氧代-3a，3b，4，5，7，8，9，9a，9b，10，11，11a-十二氢-3H-环戊并[i]菲啶-1-基酯。
实施例96
(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-5-乙基-9a，11a-二甲基-1-(吡啶-3-基)-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮
将二乙基3-吡啶基硼烷(3.12g，21.2mmol)、碳酸钠(5.06g)的水(30ml)溶液和氯化双(三苯基膦)钯(0.75g)添加到三氟甲磺酸(3aS，3bR，9aR，9bS，11aS)-5-乙基-9a，11a-二甲基-7-氧代-3a，3b，4，5，7，8，9，9a，9b，10，11，11a-十二氢-3H-环戊并[i]菲啶-1-基酯(10.6mmol)的四氢呋喃溶液(150ml)中。使混合物完全脱气，并于80℃在氮气下加热过夜。在滤过硅藻土垫后，用硅胶柱来纯化(含5％～10％甲醇的二氯甲烷)粗产物，从而得到(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-5-乙基-9a，11a-二甲基-1-(吡啶-3-基)-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮。
实施例97
(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-5-乙基-1-(5-甲氧基吡啶-3-基)-9a，11a-二甲基-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮
使用与实施例96中(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-5-乙基-9a，11a-二甲基-1-(吡啶-3-基)-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮的制备相似的合成程序和条件，且用5-甲氧基吡啶-3-基硼酸二乙酯替换二乙基3-吡啶基硼烷，从而制成(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-5-乙基-1-(5-甲氧基吡啶-3-基)-9a，11a-二甲基-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮。
实施例98
(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-5-乙基-1-(5-乙氧基吡啶-3-基)-9a，11a-二甲基-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮
使用与实施例96中(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-5-乙基-9a，11a-二甲基-1-(吡啶-3-基)-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮的制备相似的合成程序和条件，且用5-乙氧基吡啶-3-基硼酸二乙酯替换二乙基3-吡啶基硼烷，从而制成(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-5-乙基-1-(5-乙氧基吡啶-3-基)-9a，11a-二甲基-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮。
实施例99
(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-5-乙基-1-(5-氟吡啶-3-基)-9a，11a-二甲基-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮
使用与实施例96中(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-5-乙基-9a，11a-二甲基-1-(吡啶-3-基)-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮的制备相似的合成程序和条件，且用5-氟吡啶-3-基硼酸二乙酯替换二乙基3-吡啶基硼烷，从而制成(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-5-乙基-1-(5-氟吡啶-3-基)-9a，11a-二甲基-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮。
实施例100
(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-5-乙基-1-(5-氯吡啶-3-基)-9a，11a-二甲基-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮
使用与实施例96中(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-5-乙基-9a，11a-二甲基-1-(吡啶-3-基)-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮的制备相似的合成程序和条件，且用5-氯吡啶-3-基硼酸二乙酯替换二乙基3-吡啶基硼烷，从而制成(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-5-乙基-1-(5-氯吡啶-3-基)-9a，11a-二甲基-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮。
实施例101
(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-5-乙基-1-(5-甲基吡啶-3-基)-9a，11a-二甲基-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮
使用与实施例96中(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-5-乙基-9a，11a-二甲基-1-(吡啶-3-基)-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮的制备相似的合成程序和条件，且用5-氯吡啶-3-基硼酸二乙酯替换二乙基3-吡啶基硼烷，从而制成(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-5-乙基-1-(5-甲基吡啶-3-基)-9a，11a-二甲基-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮。
实施例102
(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-5-乙基-1-(4-甲氧基吡啶-3-基)-9a，11a-二甲基-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮
使用与实施例96中(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-5-乙基-9a，11a-二甲基-1-(吡啶-3-基)-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮的制备相似的合成程序和条件，且用4-甲氧基吡啶-3-基硼酸二乙酯替换二乙基3-吡啶基硼烷，从而制成(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-5-乙基-1-(4-甲氧基吡啶-3-基)-9a，11a-二甲基-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮。
实施例103
(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-5-乙基-1-(4-氯吡啶-3-基)-9a，11a-二甲基-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮
使用与实施例96中(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-5-乙基-9a，11a-二甲基-1-(吡啶-3-基)-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮的制备相似的合成程序和条件，且用4-氯吡啶-3-基硼酸二乙酯替换二乙基3-吡啶基硼烷，从而制成(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-5-乙基-1-(4-氯吡啶-3-基)-9a，11a-二甲基-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮。
实施例104
(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-5-乙基-1-(4-甲基吡啶-3-基)-9a，11a-二甲基-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮
使用与实施例96中(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-5-乙基-9a，11a-二甲基-1-(吡啶-3-基)-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮的制备相似的合成程序和条件，且用4-甲基吡啶-3-基硼酸二乙酯替换二乙基3-吡啶基硼烷，从而制成(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-5-乙基-1-(4-甲基吡啶-3-基)-9a，11a-二甲基-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮。
实施例105
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-1，4a，6a-三甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮
使用与实施例20中(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1，4a，6a-三甲基-7-(吡嗪-2-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮的制备相似的合成程序和条件，且用2-甲氧基-6-(三丁基甲锡烷基)吡嗪替换2-(三丁基甲锡烷基)吡嗪，从而制成(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-1，4a，6a-三甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮。
实施例106
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1，4a，6a-三甲基-7-(6-甲基吡嗪-2-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮
使用与实施例20中(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1，4a，6a-三甲基-7-(吡嗪-2-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮的制备相似的合成程序和条件，且用2-甲基-6-(三丁基甲锡烷基)吡嗪替换2-(三丁基甲锡烷基)吡嗪，从而制成(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1，4a，6a-三甲基-7-(6-甲基吡嗪-2-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮。
实施例107
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(6-乙基吡嗪-2-基)-1，4a，6a-三甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮
使用与实施例20中(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1，4a，6a-三甲基-7-(吡嗪-2-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮的制备相似的合成程序和条件，且用2-乙基-6-(三丁基甲锡烷基)吡嗪替换2-(三丁基甲锡烷基)吡嗪，从而制成(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(6-乙基吡嗪-2-基)-1，4a，6a-三甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮。
实施例108
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-1，4a，6a-三甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮
使用与实施例20中(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1，4a，6a-三甲基-7-(吡嗪-2-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮的制备相似的合成程序和条件，且用2-乙氧基-6-(三丁基甲锡烷基)吡嗪替换2-(三丁基甲锡烷基)吡嗪，从而制成(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-1，4a，6a-三甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮。
实施例109
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1-乙基-7-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮
使用与实施例30中(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1-乙基-4a，6a-二甲基-7-(吡嗪-2-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮的制备相似的合成程序和条件，且用2-甲氧基-6-(三丁基甲锡烷基)吡嗪替换2-(三丁基甲锡烷基)吡嗪，从而制成(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1-乙基-7-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮。
实施例110
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1-乙基-4a，6a-二甲基-7-(6-甲基吡嗪-2-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮
使用与实施例30中(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1-乙基-4a，6a-二甲基-7-(吡嗪-2-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮的制备相似的合成程序和条件，且用2-甲基-6-(三丁基甲锡烷基)吡嗪替换2-(三丁基甲锡烷基)吡嗪，从而制成(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1-乙基-7-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮。
实施例111
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1-乙基-7-(6-乙基吡嗪-2-基)-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮
使用与实施例30中(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1-乙基-4a，6a-二甲基-7-(吡嗪-2-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮的制备相似的合成程序和条件，且用2-乙基-6-(三丁基甲锡烷基)吡嗪替换2-(三丁基甲锡烷基)吡嗪，从而制成(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1-乙基-7-(6-乙基吡嗪-2-基)-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮。
实施例112
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1-乙基-7-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮
使用与实施例30中(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1-乙基-4a，6a-二甲基-7-(吡嗪-2-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮的制备相似的合成程序和条件，且用2-乙氧基-6-(三丁基甲锡烷基)吡嗪替换2-(三丁基甲锡烷基)吡嗪，从而制成(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1-乙基-7-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮。
实施例113
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1-环丙基-7-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮
使用与实施例38中(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1-环丙基-4a，6a-二甲基-7-(吡嗪-2-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮的制备相似的合成程序和条件，且用2-甲氧基-6-(三丁基甲锡烷基)吡嗪替换2-(三丁基甲锡烷基)吡嗪，从而制成(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1-环丙基-7-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮。
实施例114
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1-环丙基-7-(6-甲基吡嗪-2-基)-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮
使用与实施例38中(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1-环丙基-4a，6a-二甲基-7-(吡嗪-2-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮的制备相似的合成程序和条件，且用2-甲基-6-(三丁基甲锡烷基)吡嗪替换2-(三丁基甲锡烷基)吡嗪，从而制成(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1-环丙基-7-(6-甲基吡嗪-2-基)-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮。
实施例115
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1-环丙基-7-(6-乙基吡嗪-2-基)-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮
使用与实施例38中(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1-环丙基-4a，6a-二甲基-7-(吡嗪-2-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮的制备相似的合成程序和条件，且用2-乙基-6-(三丁基甲锡烷基)吡嗪替换2-(三丁基甲锡烷基)吡嗪，从而制成(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1-环丙基-7-(6-乙基吡嗪-2-基)-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮。
实施例116
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1-环丙基-7-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮
使用与实施例38中(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1-环丙基-4a，6a-二甲基-7-(吡嗪-2-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮的制备相似的合成程序和条件，且用2-乙氧基-6-(三丁基甲锡烷基)吡嗪替换2-(三丁基甲锡烷基)吡嗪，从而制成(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1-环丙基-7-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮。
实施例117
(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-5，9a，11a-三甲基-1-(吡嗪-2-基)-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮
使用与实施例20中(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1，4a，6a-三甲基-7-(吡嗪-2-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮的制备相似的合成程序和条件，且用三氟甲磺酸(3aS，3bR，9aR，9bS，11aS)-5，9a，11a-三甲基-7-氧代-3a，3b，4，5，7，8，9，9a，9b，10，11，11a-十二氢-3H-环戊并[i]菲啶-1-基酯替换三氟甲磺酸(4aR，4bS，6aS，9aS，9bR)-1，4a，6a-三甲基-2-氧代-2，3，4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十二氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-7-基酯，保留对Pd(PPh3)4和2-(三丁基甲锡烷基)吡嗪的使用，从而制成(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-5，9a，11a-三甲基-1-(吡嗪-2-基)-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮。
实施例118
(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-1-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-5，9a，11a-三甲基-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮
使用与实施例117中(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-5，9a，11a-三甲基-1-(吡嗪-2-基)-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮的制备相似的合成程序和条件，且用2-甲氧基-6-(三丁基甲锡烷基)吡嗪替换2-(三丁基甲锡烷基)吡嗪，从而制成(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-1-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-5，9a，11a-三甲基-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮。
实施例119
(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-1-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-5，9a，11a-三甲基-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮
使用与实施例117中(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-5，9a，11a-三甲基-1-(吡嗪-2-基)-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮的制备相似的合成程序和条件，且用2-乙氧基-6-(三丁基甲锡烷基)吡嗪替换2-(三丁基甲锡烷基)吡嗪，从而制成(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-1-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-5，9a，11a-三甲基-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮。
实施例120
(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-1-(6-乙基吡嗪-2-基)-5，9a，11a-三甲基-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮
使用与实施例117中(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-5，9a，11a-三甲基-1-(吡嗪-2-基)-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮的制备相似的合成程序和条件，且用2-乙基-6-(三丁基甲锡烷基)吡嗪替换2-(三丁基甲锡烷基)吡嗪，从而制成(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-1-(6-乙基吡嗪-2-基)-5，9a，11a-三甲基-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮。
实施例121
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(5-甲氧基吡啶-3-基)-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10，11，11a-十二氢茚并[5，4-f]色烯-2(3H)-酮
使用与实施例61中(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-4a，6a-二甲基-7-(吡啶-3-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10，11，11a-十二氢茚并[5，4-f]色烯-2(3H)-酮的制备相似的合成程序和条件，且在实施例61C中用5-甲氧基吡啶-3-基硼酸替换吡啶-3-基硼酸，随后在与实施例61中相似的条件下使产物在甲醇中与NaBH4反应，从而制成(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(5-甲氧基吡啶-3-基)-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10，11，11a-十二氢茚并[5，4-f]色烯-2(3H)-酮。
实施例122
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(5-乙氧基吡啶-3-基)-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10，11，11a-十二氢茚并[5，4-f]色烯-2(3H)-酮
使用与实施例61中(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-4a，6a-二甲基-7-(吡啶-3-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10，11，11a-十二氢茚并[5，4-f]色烯-2(3H)-酮的制备相似的合成程序和条件，且在实施例61C中用5-乙氧基吡啶-3-基硼酸替换吡啶-3-基硼酸，随后在与实施例61中相似的条件下使产物在甲醇中与NaBH4反应，从而制成(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(5-乙氧基吡啶-3-基)-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10，11，11a-十二氢茚并[5，4-f]色烯-2(3H)-酮。
实施例123
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(4-甲氧基吡啶-3-基)-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10，11，11a-十二氢茚并[5，4-f]色烯-2(3H)-酮
使用与实施例61中(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-4a，6a-二甲基-7-(吡啶-3-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10，11，11a-十二氢茚并[5，4-f]色烯-2(3H)-酮的制备相似的合成程序和条件，且在实施例61C中用4-甲氧基吡啶-3-基硼酸替换吡啶-3-基硼酸，随后在与实施例61中相似的条件下使产物在甲醇中与NaBH4反应，从而制成(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(4-甲氧基吡啶-3-基)-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10，11，11a-十二氢茚并[5，4-f]色烯-2(3H)-酮。
实施例124
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(5-甲氧基吡啶-3-基)-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢茚并[5，4-f]色烯-2(3H)-酮
使用与实施例62中(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-4a，6a-二甲基-7-(吡啶-3-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢茚并[5，4-f]色烯-2(3H)-酮的制备相似的合成程序和条件，且在实施例61C中用5-甲氧基吡啶-3-基硼酸替换吡啶-3-基硼酸，随后在与实施例62中相似的条件下使产物在乙酸酐中与NaOAc反应，从而制成(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(5-甲氧基吡啶-3-基)-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢茚并[5，4-f]色烯-2(3H)-酮。
实施例125
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(5-乙氧基吡啶-3-基)-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢茚并[5，4-f]色烯-2(3H)-酮
使用与实施例62中(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-4a，6a-二甲基-7-(吡啶-3-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢茚并[5，4-f]色烯-2(3H)-酮的制备相似的合成程序和条件，且在实施例61C中用5-乙氧基吡啶-3-基硼酸替换吡啶-3-基硼酸，随后在与实施例62中相似的条件下使产物在乙酸酐中与NaOAc反应，从而制成(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(5-乙氧基吡啶-3-基)-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢茚并[5，4-f]色烯-2(3H)-酮。
实施例126
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(4-甲氧基吡啶-3-基)-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢茚并[5，4-f]色烯-2(3H)-酮
使用与实施例62中(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-4a，6a-二甲基-7-(吡啶-3-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢茚并[5，4-f]色烯-2(3H)-酮的制备相似的合成程序和条件，且在实施例61C中用4-甲氧基吡啶-3-基硼酸替换吡啶-3-基硼酸，随后在与实施例62中相似的条件下使产物在乙酸酐中与NaOAc反应，从而制成(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(4-甲氧基吡啶-3-基)-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢茚并[5，4-f]色烯-2(3H)-酮。
实施例127
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(4-甲氧基吡啶-3-基)-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮
实施例127A
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS，E)-7-亚肼基-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，7，8，9，9a，9b，10-十二氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮
将水合肼(2.06g，35mmol)和TEA(1.06g，10.5mmol)添加到(4aR，4bS，6aS，9aS，9bR)-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2，7(3H，8H)-二酮(1.0g，3.5mmol)的乙醇溶液(40ml)中。将所得的混合物于回流状态下搅拌2小时。随后冷却至室温并浓缩，从而得到白色固体(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS，E)-7-亚肼基-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，7，8，9，9a，9b，10-十二氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮(1.0g，产率95％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)主要特征峰：δ0.77(s，3H)，1.01(s，3H)，4.84(s，1H)，5.31(s，2H)，9.28(s，1H)。LC-MS(m/z)302[M+H]+。
实施例127B
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bR)-7-碘-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮
向(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS，E)-7-亚肼基-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，7，8，9，9a，9b，10-十二氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮(1.0g，3.32mmol)在氯仿与苯的溶液(130ml，1∶1)中所形成的混合物中，添加TEA(6.71g，66.4mmol)，随后添加碘(1.68g，6.61mmol)的苯(20ml)溶液。于室温搅拌5小时后，用氯仿(50ml)稀释混合物，之后用HCl(10％，20ml)、水(20ml)、水性Na2SO3(5％，20ml)和水(20ml)进行清洗，在无水硫酸钠上进行干燥并随后浓缩，从而得到白色固体(4aR，4bS，6aS，9aS，9bR)-7-碘-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮(1.2g，产率91％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)主要特征峰：δ0.78(s，3H)，1.13(s，3H)，4.86(m，1H)，6.15(s，1H)，7.79(s，1H)。LC-MS(m/z)398[M+H]+。
实施例127
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(4-甲氧基吡啶-3-基)-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮
将Pd(dppf)Cl2(37mg，0.05mmol)、水合4-甲氧基吡啶-3-基硼酸(131mg，0.86mmol)和K2CO3(2M，113ml，2.27mmol)依次连贯地添加到受搅拌的(4aR，4bS，6aS，9aS，9bR)-7-碘-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮(200mg，0.50mmol)的1，4-二氧六环(10ml)溶液中。在N2下将混合物于回流状态下加热1小时，随后冷却至室温，并使之在乙酸乙酯(20ml)和水(20ml)之间进行分配。用乙酸乙酯(50ml×3)萃取水层。在Na2SO4上干燥经合并的有机层。过滤后，浓缩有机相，并通过制备型TLC(DCM/MeOH，20/1)来进行纯化，从而得到白色固体(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(4-甲氧基吡啶-3-基)-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮(19mg，产率10％)。1HNMR(CDCl3，400MHz)主要特征峰：δ0.97(s，3H)，1.15(s，3H)，3.86(s，3H)，4.86(m，1H)，5.90(s，1H)，6.82(d，J＝5.6Hz，1H)，7.45(s，1H)，8.24(s，1H)，8.40(d，J＝5.2Hz，1H)。LC-MS(m/z)379[M+H]+。
实施例128
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(5-甲氧基吡啶-3-基)-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮
将Pd(dppf)Cl2(37mg，0.05mmol)、水合5-甲氧基吡啶-3-基硼酸(131mg，0.86mmol)和K2CO3(2M，113ml，2.27mmol)依次连贯地添加到受搅拌的(4aR，4bS，6aS，9aS，9bR)-7-碘-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮(200mg，0.50mmol)的1，4-二氧六环溶液(10ml)中。在N2下将混合物于回流状态下加热1小时，随后冷却至室温，并使之在乙酸乙酯(20ml)和水(20ml)之间进行分配。用乙酸乙酯(50ml×3)萃取水层。在Na2SO4上干燥经合并的有机层。过滤后，浓缩有机相，并通过制备型TLC(DCM/MeOH，20/1)来进行纯化，从而得到白色固体(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(5-甲氧基吡啶-3-基)-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮(35mg，产率18％)。1HNMR(CDCl3，400MHz)主要特征峰：δ1.07(s，3H)，1.17(s，3H)，3.88(s，3H)，4.83(m，1H)，6.03(s，1H)，7.19(m，2H)，8.19(s，1H)，8.25(s，1H)。LC-MS(m/z)379[M+H]+。
实施例129
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮
将Pd(dppf)Cl2(40mg)、6-甲氧基吡啶-3-基硼酸(131mg，0.85mmol)和K2CO3(2M，1.0ml，2.0mmol)依次连贯地添加到受搅拌的(4aR，4bS，6aS，9aS，9bR)-7-碘-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮(200mg，0.5mmol)的1，4-二氧六环(15ml)溶液中。在N2下于100℃将反应物加热2小时，随后冷却至室温，并使之在乙酸乙酯(100ml)和水(100ml)之间进行分配。将层分离，并用乙酸乙酯(25ml×3)萃取水层。在Na2SO4上干燥经合并的有机层。过滤后，在真空下浓缩有机相，通过制备型层析来纯化残余物，从而得到白色固体(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮(5mg，产率3％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)主要特征峰：δ8.42(s，1H)，8.27(s，1H)，7.29(s，1H)，6.84(s，1H)，5.89(m，1H)，4.84(m，1H)，3.92(s，3H)，1.14(s，3H)，0.97(s，3H)。LC-MS(m/z)379[M+H]+。
实施例130
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-4a，6a-二甲基-7-(吡嗪-2-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮
在N2下于90℃过夜加热Pd(PPh3)4(35mg，0.03mmol)、2-(三丁基甲锡烷基)吡嗪(260mg，0.71mmol)与(4aR，4bS，6aS，9aS，9bR)-7-碘-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮(200mg，0.50mmol)的DMF溶液(15ml)的混合物。随后冷却至室温，并使之在乙酸乙酯(20ml)和水(20ml)间进行分配。用乙酸乙酯(50ml×3)萃取水层。在Na2SO4上干燥经合并的有机层。过滤后，浓缩有机相，并通过制备型HPLC来进行纯化，从而得到白色固体(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-4a，6a-二甲基-7-(吡嗪-2-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮(12mg，产率12％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)主要特征峰：δ0.90(s，3H)，1.10(s，3H)，4.82(m，1H)，6.71(m，1H)，7.56(s，1H)，8.29(d，J＝2.4Hz，1H)，8.42(s，1H)，8.65(s，1H)。LC-MS(m/z)350[M+H]+。
实施例131
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮
使用与实施例130中(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-4a，6a-二甲基-7-(吡嗪-2-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮的制备相似的合成程序和条件，且用2-甲氧基-6-(三丁基甲锡烷基)吡嗪替换2-(三丁基甲锡烷基)吡嗪，从而制成(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮。
实施例132
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-4a，6a-二甲基-7-(嘧啶-5-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮
将Pd(dppf)Cl2(40mg)、嘧啶-5-基硼酸(210mg，1.7mmol)和Cs2CO3(2M，1.0ml，2.0mmol)依次连贯地添加到受搅拌的(4aR，4bS，6aS，9aS，9bR)-7-碘-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮(200mg，0.5mmol)的1，4-二氧六环溶液(15ml)中。在N2下于100℃将反应物加热2小时，随后冷却至室温，并使之在乙酸乙酯(100ml)和水(100ml)之间进行分配。将层分离，并用乙酸乙酯(25ml×3)萃取水层。在Na2SO4上干燥经合并的有机层。过滤后，在真空下浓缩有机相，通过制备型层析来纯化残余物，从而得到白色固体(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-4a，6a-二甲基-7-(嘧啶-5-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮(5mg，产率3％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)主要特征峰：δ9.08(s，1H)，8.74(s，2H)，8.13(s，1H)，6.12(m，1H)，4.92(m，1H)，1.16(s，3H)，1.07(s，3H)。LC-MS(m/z)350[M+H]+。
实施例133
(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-9a，11a-二甲基-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮
使用与实施例5中(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-9a，11a-二甲基-1-(吡啶-3-基)-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮的制备相似的合成程序和条件，且在实施例5C中用6-甲氧基吡啶-3-基硼酸二乙酯替换二乙基3-吡啶基硼烷，并进行实施例5中反应的其余部分，从而制成(3aS，3bS,9aR，9bS,11aS)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-9a，11a-二甲基-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮。
实施例134
(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-9a，11a-二甲基-1-(吡嗪-2-基)-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮
实施例134A
(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-1-碘-9a，11a-二甲基-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮
使用与实施例127A和127B中(4aR，4bS，6aS，9aS，9bR)-7-碘-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮的制备相似的合成程序和条件，且用(3aS，3bR，9aR，9bS，11aS)-9a，11a-二甲基-3，3a，3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十二氢-1H-环戊并[i]菲啶-1，7(2H)-二酮替换(4aR，4bS，6aS，9aS，9bR)-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2，7(3H，8H)-二酮，从而制成(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-1-碘-9a，11a-二甲基-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮。
实施例134
(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-9a，11a-二甲基-1-(吡嗪-2-基)-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮
使用与实施例130中(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-4a，6a-二甲基-7-(吡嗪-2-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮的制备相似的合成程序和条件，且用(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-1-碘-9a，11a-二甲基-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮替换(4aR，4bS，6aS，9aS，9bR)-7-碘-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮，并使用2-(三丁基甲锡烷基)吡嗪，从而制成(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-9a，11a-二甲基-1-(吡嗪-2-基)-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮。
实施例135
(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-1-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-9a，11a-二甲基-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮
使用与实施例130中(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-4a，6a-二甲基-7-(吡嗪-2-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮的制备相似的合成程序和条件，且用(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-1-碘-9a，11a-二甲基-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮替换(4aR，4bS，6aS，9aS，9bR)-7-碘-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮，并用2-甲氧基-6-(三丁基甲锡烷基)吡嗪代替2-(三丁基甲锡烷基)吡嗪，从而制成(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-1-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-9a，11a-二甲基-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮。
实施例136
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-4a，6a-二甲基-7-(噁唑-5-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮
使用与实施例127中(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(4-甲氧基吡啶-3-基)-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮的制备相似的合成程序和条件，且用噁唑-5-基硼酸替换4-甲氧基吡啶-3-基硼酸，从而制成(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-4a，6a-二甲基-7-(噁唑-5-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮。
实施例137
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-4a，6a-二甲基-7-(噻唑-5-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮
使用与实施例127中(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(4-甲氧基吡啶-3-基)-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮的制备相似的合成程序和条件，且用噻唑-5-基硼酸替换4-甲氧基吡啶-3-基硼酸，从而制成(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-4a，6a-二甲基-7-(噻唑-5-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮。
实施例138
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(异噁唑-4-基)-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮
使用与实施例127中(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(4-甲氧基吡啶-3-基)-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮的制备相似的合成程序和条件，且用异噁唑-4-基硼酸替换4-甲氧基吡啶-3-基硼酸，从而制成(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(异噁唑-4-基)-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮。
实施例139
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1，4a，6a-三甲基-7-(噁唑-5-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮
使用与实施例8中(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1，4a，6a-三甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮的制备相似的合成程序和条件，且用噁唑-5-基硼酸替换6-甲氧基吡啶-3-基硼酸，从而制成(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1，4a，6a-三甲基-7-(噁唑-5-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮。
实施例140
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1，4a，6a-三甲基-7-(噻唑-5-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮
使用与实施例8中(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1，4a，6a-三甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮的制备相似的合成程序和条件，且用噻唑-5-基硼酸替换6-甲氧基吡啶-3-基硼酸，从而制成(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1，4a，6a-三甲基-7-(噻唑-5-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮。
实施例141
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(异噁唑-4-基)-1，4a，6a-三甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮
使用与实施例8中(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1，4a，6a-三甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮的制备相似的合成程序和条件，且用异噁唑-4-基硼酸替换6-甲氧基吡啶-3-基硼酸，从而制成(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(异噁唑-4-基)-1，4a，6a-三甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮。
实施例142
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-4a，6a-二甲基-7-(噁唑-5-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10，11，11a-十二氢茚并[5，4-f]色烯-2(3H)-酮
使用与实施例61中(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-4a，6a-二甲基-7-(吡啶-3-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10，11，11a-十二氢茚并[5，4-f]色烯-2(3H)-酮的制备相似的合成程序和条件，且在实施例61C中用噁唑-5-基硼酸替换吡啶-3-基硼酸，随后在与实施例61中相似的条件下使产物在甲醇中与NaBH4反应，从而制成(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-4a，6a-二甲基-7-(噁唑-5-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10，11，11a-十二氢茚并[5，4-f]色烯-2(3H)-酮。
实施例143
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-4a，6a-二甲基-7-(噻唑-5-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10，11，11a-十二氢茚并[5，4-f]色烯-2(3H)-酮
使用与实施例61中(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-4a，6a-二甲基-7-(吡啶-3-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10，11，11a-十二氢茚并[5，4-f]色烯-2(3H)-酮的制备相似的合成程序和条件，且在实施例61C中用噻唑-5-基硼酸替换吡啶-3-基硼酸，随后在与实施例61中相似的条件下使产物在甲醇中与NaBH4反应，从而制成(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-4a，6a-二甲基-7-(噻唑-5-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10，11，11a-十二氢茚并[5，4-f]色烯-2(3H)-酮。
实施例144
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(异噁唑-4-基)-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10，11，11a-十二氢茚并[5，4-f]色烯-2(3H)-酮
使用与实施例61中(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-4a，6a-二甲基-7-(吡啶-3-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10，11，11a-十二氢茚并[5，4-f]色烯-2(3H)-酮的制备相似的合成程序和条件，且在实施例61C中用异噁唑-4-基硼酸替换吡啶-3-基硼酸，随后在与实施例61中相似的条件下使产物在甲醇中与NaBH4反应，从而制成(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(异噁唑-4-基)-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10，11，11a-十二氢茚并[5，4-f]色烯-2(3H)-酮。
实施例145
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-4a，6a-二甲基-7-(噁唑-5-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢茚并[5，4-f]色烯-2(3H)-酮
使用与实施例62中(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-4a，6a-二甲基-7-(吡啶-3-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢茚并[5，4-f]色烯-2(3H)-酮的制备相似的合成程序和条件，且在实施例61C中用噁唑-5-基硼酸替换吡啶-3-基硼酸，随后在与实施例62中相似的条件下使产物在乙酸酐中与NaOAc反应，从而制成(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-4a，6a-二甲基-7-(噁唑-5-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢茚并[5，4-f]色烯-2(3H)-酮。
实施例146
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-4a，6a-二甲基-7-(噻唑-5-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢茚并[5，4-f]色烯-2(3H)-酮
使用与实施例62中(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-4a，6a-二甲基-7-(吡啶-3-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢茚并[5，4-f]色烯-2(3H)-酮的制备相似的合成程序和条件，且在实施例61C中用噻唑-5-基硼酸替换吡啶-3-基硼酸，随后在与实施例62中相似的条件下使产物在乙酸酐中与NaOAc反应，从而制成(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-4a，6a-二甲基-7-(噻唑-5-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢茚并[5，4-f]色烯-2(3H)-酮。
实施例147
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(异噁唑-4-基)-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢茚并[5，4-f]色烯-2(3H)-酮
使用与实施例62中(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-4a，6a-二甲基-7-(吡啶-3-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢茚并[5，4-f]色烯-2(3H)-酮的制备相似的合成程序和条件，且在实施例61C中用异噁唑-4-基硼酸替换吡啶-3-基硼酸，随后在与实施例62中相似的条件下使产物在乙酸酐中与NaOAc反应，从而制成(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(异噁唑-4-基)-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢茚并[5，4-f]色烯-2(3H)-酮。
实施例148
(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-9a，11a-二甲基-1-(噁唑-5-基)-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮
使用与实施例5中(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-9a，11a-二甲基-1-(吡啶-3-基)-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮的制备相似的合成程序和条件，且在实施例5C中用噁唑-5-基硼酸二乙酯替换二乙基3-吡啶基硼烷，并进行实施例5中反应的其余部分，从而制成(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-9a，11a-二甲基-1-(噁唑-5-基)-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮。
实施例149
(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-9a，11a-二甲基-1-(噻唑-5-基)-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮
使用与实施例5中(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-9a，11a-二甲基-1-(吡啶-3-基)-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮的制备相似的合成程序和条件，且在实施例5C中用噻唑-5-基硼酸二乙酯替换二乙基3-吡啶基硼烷，并进行实施例5中反应的其余部分，从而制成(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-9a，11a-二甲基-1-(噻唑-5-基)-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮。
实施例150
N-[5-(1，4a，6a-三甲基-2-氧代-2，3，4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十二氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-7基)-吡啶-2-基]-乙酰胺
使用与实施例5中(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-9a，11a-二甲基-1-(吡啶-3-基)-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮的制备相似的合成程序和条件，且在实施例5C中用异噁唑-4-基硼酸二乙酯替换二乙基3-吡啶基硼烷，并进行实施例5中反应的其余部分，从而制成(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-1-(异噁唑-4-基)-9a，11a-二甲基-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮。
实施例151
(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-5，9a，11a-三甲基-1-(噁唑-5-基)-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮
使用与实施例4中(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-5，9a，11a-三甲基-1-(吡啶-3-基)-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮的制备相似的合成程序和条件，且用噁唑-5-基硼酸二乙酯替换二乙基3-吡啶基硼烷，从而制成(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-5，9a，11a-三甲基-1-(噁唑-5-基)-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮。
实施例152
(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-5，9a，11a-三甲基-1-(噻唑-5-基)-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮
使用与实施例4中(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-5，9a，11a-三甲基-1-(吡啶-3-基)-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮的制备相似的合成程序和条件，且用噻唑-5-基硼酸二乙酯替换二乙基3-吡啶基硼烷，从而制成(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-5，9a，11a-三甲基-1-(噻唑-5-基)-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮。
实施例153
(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-1-(异噁唑-4-基)-5，9a，11a-三甲基-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮
使用与实施例4中(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-5，9a，11a-三甲基-1-(吡啶-3-基)-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮的制备相似的合成程序和条件，且用异噁唑-4-基硼酸二乙酯替换二乙基3-吡啶基硼烷，从而制成(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-1-(异噁唑-4-基)-5，9a，11a-三甲基-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH）-酮。
实施例154
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-4a，6a-二甲基-7-(1H-1，2，3-三唑-4-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮
实施例154A
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-4a，6a-二甲基-7-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮
用氮气对由(4aR，4bS，6aS，9aS，9bR)-7-碘-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮(750mg，1.89mmol)、乙炔基三甲基硅烷(555mg，5.67mmol)和三乙胺(30ml)形成的溶液进行5分钟的吹扫。将Pd(PPh3)2Cl2(70mg，0.1mmol)和CuI(19mg，0.1mmol)添加到该溶液中，并在氮气下于室温搅拌16小时。在旋转式蒸发器上使该溶液于低压下蒸发至干燥状态。使残余物溶解于DCM(20ml)中，并用水(3×10ml)进行清洗。在Na2SO4上进行干燥，随后将有机相浓缩并添加到硅胶柱上。用含乙酸乙酯(5％～15％)的己烷进行洗脱，从而得到白色固体(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-4a，6a-二甲基-7-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮(455mg，产率66％)。MS(ESI+)m/e 368。
实施例154B
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-乙炔基-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮
将K2CO3(200mg)添加到(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-4a，6a-二甲基-7-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮(455mg，1.24mmol)的MeOH(30ml)溶液中。于室温将其搅拌3小时。将其过滤，并用旋转式蒸发器使其蒸发至干燥状态。随后用乙酸乙酯(30ml)溶解残余物，并用水(3×10ml)进行清洗。在无水Na2SO4上进行干燥并除去溶剂，之后得到白色固体(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-乙炔基-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮(366mg，90％)。
实施例154
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-4a，6a-二甲基-7-(1H-1，2，3-三唑-4-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮
将化合物(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-乙炔基-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮(300mg，1.02mmol)和TMS-N3(350mg，3.06mmol)溶解于tBuOH/水的混合物(95∶5)中。将CuSO4(16mg，0.1mmol)和抗坏血酸钠(60mg，0.3mmol)添加到该溶液中。于35℃将混合物搅拌36小时。将乙酸乙酯和水添加到该混合物中。分离出有机相，用盐水(3×15ml)清洗，并随后在硫酸钠上进行干燥。通过旋转式蒸发来除去溶剂，之后采用己烷/乙酸乙酯作为洗脱液(90/10)，用硅胶层析来纯化残余物。从而得到灰白色固体(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-4a，6a-二甲基-7-(1H-1，2，3-三唑-4-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮(50mg，15％)。MS(ESI+)m/e 339。
生物学研究
对人类和鼠类C17，20-裂解酶的生物化学测定
根据已有的描述，在受杆状病毒感染的Sf9细胞中表达重组人类C17，20-裂解酶(hLyase)，并且从培养物中制得富集hLyase的微粒体(Barnes H. J.，Jenlins，C.M.，Waterman，M.R.Archives of Biochemistry and Biophysics 1994，315(2)，489-494)。重组鼠类C17，20-裂解酶(mLyase)以类似的方式制得。使用测定条件对hLyase和mLyase制备物进行滴定，从而确定用于检测的蛋白浓度。以相同的方式进行mLayse和hLayse检测，除了在鼠类检测中略去细胞色素b5。
用DMSO对测试化合物溶液(以20mM溶于DMSO中)进行1∶4的稀释，并将其置于96孔母板的上部孔中。随后用DMSO对这些溶液进行6步的连续稀释(每步1∶4)，从而在母板上获得800μM至51.2nM的浓度(第3～第12列)，以用于后续的测定。用水将这些化合物溶液进一步稀释20倍，从而获得子板，其含有在5％DMSO中的40μM～2.56nM的化合物浓度。将每个96孔母板的前两列(孔)用于制作DHEA(脱氢表雄甾酮)标准曲线。用DMSO对DHEA标准液进行连续稀释(以半对数方式)，从而获得400μM～120nM的标准液，随后用水稀释(1∶19)，从在子板上而获得5％DMSO中的20μM～6nM的溶液。在添加反应混合物前，将这些来自子板的5％DMSO溶液(每个取5μL)转移至SPA测定平板。
为了制备反应混合物，将50μl测定缓冲液(50mM Na3PO4，pH 7.5)、5ml经稀释的化合物(或标准物)和30ml底物溶液(含7mM NADPH、3.35μM 17-羟基孕烯醇酮、3.35μg/ml人类细胞色素b5的50mM Na3PO4)添加到底部透明的不透明96孔测定平板中。添加测定缓冲液(10μl)中的hLyase或mLyase来启动反应。于室温下将酶促反应温育2小时，并伴随轻微搅动。添加5μl 1mM(最终浓度为50μM)的YM116(C17，20-裂解酶的强力抑制剂)来使反应终止。
通过放射免疫测定(RIA)来确定由hLyase(或mLyase)产生的DHEA的浓度。RIA将采用在50μl闪烁接近测定(SPA)缓冲液(100mM Tris-HCl，pH 7.5，50mM NaCl，0.5％BSA，0.2％Tween 20)中的3H-DHEA(0.08μCi)示踪剂，并将其添加到每个孔中。将在SPA缓冲液中的带有抗兔SPA珠的来自兔的DHEA抗血清(50μl)添加到所有孔中。使混合物在轻微搅动下平衡1小时，随后使之在无搅动的情况下平衡过夜。通过用Wallac microbeta计数器进行闪烁计数来确定结合至SPA珠的H-DHEA。从原始数据(CPM)和标准曲线计算出所产生的DHEA的浓度。随后，将在测试化合物存在时形成的DHEA的浓度表示为相对于无测试化合物时的DHEA浓度的百分比抑制：[1-(测试化合物存在时形成的DHEA的nM数/无测试化合物时形成的DHEA的nM数)]×100。对每种化合物的IC50的确定将使用Analyze 5程序来进行。
对人类C17，20-裂解酶的细胞学测定
将人类HEK 293-裂解酶稳定转染细胞以10,000个细胞/孔/100μl的密度接种于96孔板中的含10％FBS的DMEM(补充有1％谷氨酰胺、0.8mg/ml G418)中，并使之吸附过夜。第二天，从细胞平板中除去培养基，并用100μl不含酚红的RPMI进行替换。将各5ml的测试化合物、DMSO载剂或DHEA标准液添加到细胞平板中，并于室温温育10分钟。在细胞平板的所有孔中添加10μl 5μM的17-羟基孕烯醇酮，从而使反应启动，随后于37℃温育1小时。温育后，从细胞平板中移出90μl培养基(含有DHEA产物)并转移至SPA测定平板。用于检测DHEA产物的后续SPA程序以与酶测定(见上文)相似的方式执行。含测试化合物的母板也以与酶测定相似的方式制成。
用于SPA测定的试剂(包括目录号)可从下述来源获得：3H-DHEA：NEN(NET814)，Anti-DHEA：Endocrine Sciences(D7-421)，抗兔SPA珠：Amersham(RPNQ0016)，17-羟基孕烯醇酮：Steraloids(Q4710)，NADPH：Sigma(N1630)，细胞色素b5：Panvera(P2252)，DHEA(在100％EtOH中的500μM储备液)，BSA：Sigma(A9647)。
对作为人类和大鼠睾丸17α-羟化酶/C17，20-裂解酶(17α-裂解酶)抑制剂的具有式(I)、(II)或(III)的结构的化合物的体外评估
在人类和大鼠睾丸微粒体中评估了本文所述化合物作为P45017α抑制剂的效用。
如在Li等，The Prostate，26：140-150(1995)中所述，从人类睾丸(从未经治疗的正在接受睾丸切除的前列腺癌患者中获得)中制备人类睾丸微粒体。
如Li等，J. Med.Chem.，39：4335-4339(1996)所述，从成年Sprague-Dawley大鼠睾丸中制备大鼠睾丸微粒体。
在进行测定前将微粒体于-70℃储存。在即将使用前，用0.1M磷酸缓冲液(pH 7.4)将融化的微粒体稀释至适合的浓度。
采用Lowry等，J.Biol.Chem.，193：265-275(1951)的方法来确定用于本测定中的微粒体的蛋白浓度。
如Njar等，Steroids，62：468-473(1997)所述，通过确定[21-3H3]-17α-羟基孕烯醇酮在转化为脱氢表雄甾酮(DHEA)时在C-21侧链断裂过程中的C3H3COOH释放，来对酶促反应(活性)进行监测。该测定仅测量P45017α酶的裂解酶活性。该测定与使用[7-3H]-孕烯醇酮作为底物的HPLC测定程序相仿，且对酶的羟化酶活性和裂解酶活性都进行测量。
从裂解酶活性的分对数(logit)对抑制剂浓度的对数值的图中的线性回归线计算抑制剂的IC50值。Ki值也是从如上文Njar等，(1997)所述的测定中确定。对每种抑制剂的检查在三个浓度下进行。用来自各种测定的数据来获得Lineweaver-Burk图，并且从斜率对抑制剂浓度的二次绘图中获得Ki值，还确定了针对17α-羟基孕烯醇酮(底物)的Km值。
使用来自人类睾丸的微粒体部分(Celsis，目录号S00110)作为酶来源，在Eppendorf管中的200μl体积中进行人类C17，20-裂解酶的酶学测定。微粒体部分的总蛋白浓度经估算为20mg/ml。在添加微粒体部分前，在37℃的振荡水浴(150rpm)中将含有50mMNaPO4缓冲液(pH 7.4)、1mM MgCl2、0.1mM EDTA、0.1mM二硫苏糖醇、0.5mMNADPH、4μM 17α-羟基孕烯醇酮、1μl[21-3H]-17α-羟基孕烯醇酮(AmericanRadiolabeled Chemicals，ART号1663，比活性＝50-60Ci/mmol)和适合的测试化合物的反应混合物温育5分钟。在5分钟的预温育之后，将5μl人类睾丸微粒体添加到除阴性对照外的每个反应混合物中(向该阴性对照中添加5μl H2O)。在37℃的振荡水浴(150rpm)中温育30分钟后，添加200μl冷氯仿并强烈振荡30分钟以使反应停止。于4℃下将管以1,500×g离心15分钟，并将水层转移至新Eppendorf管中。将四十微升(40μl)8.5％的木炭(Sigma，目录号C6241)悬浮液添加到每个管中，充分混合，并于4℃下温育30分钟。于4℃将管以1,500×g离心15分钟，并将来自每个管中的100μl上层液转移到96孔微孔板(PerkinElmer，目录号6005040)的每个孔中。最后，将100μlOptiphase supermix闪烁液(PerkinElmer，目录号1200430)添加到每个孔中，用微移液管吸入吹出3次而混合。用MicroBeta Trilux计数仪并使用氚程序来测量放射性。使所有测试化合物溶解并稀释于甲醇中。将2微升(2μl)经适当稀释的测试化合物添加到每个反应物中以达到所需的浓度。在阴性对照(无酶活性)和活性对照(100％酶活性)中，添加2μl甲醇。对每个数据点进行两次平行测试。对人类C17，20-裂解酶活性的抑制作用或者通过在浓度为100nM时的抑制率来计算，其中所述抑制率算法如下：
Figure BDA0000071438670001641
(2)或者通过使用Prism软件在“非线性回归分析”下产生的IC50来计算。
(3)与本文所示的实施方式的代表性化合物对应的以百分比表示的抑制率如下：77.1、73.8、74.0、68.7、68.6、72.6、48.8、81.3、81.8、79.4、51.8、78.7和82.8。
体内抗肿瘤研究(LAPC-4前列腺癌异种移植物)
所有动物研究将依照动物实验委员会(Animal Care Committee)对测试设备的指导和许可来进行。
从例如国家癌症研究所-Frederick癌症研发中心购买4～6周龄雄性重症联合免疫缺陷(SCID)小鼠，并将其关在具有受控的光和湿度的条件的无病原体环境中，并允许其自由获取食物和水。在小鼠中，皮下(s.c)接种的LAPC-4细胞发展为肿瘤。使LAPC-4细胞在含有15％FBS外加1％PS和10nm DHT的IMEM中生长，直至80％汇合。将细胞刮至DPBS中，离心收集，并以3×107个细胞/ml的密度重悬浮于Matrigel(10mg/ml)中。将100μl细胞悬浮液皮下注射至小鼠每侧肋部的一个部位。每周用卡尺测量肿瘤，并通过下式计算肿瘤体积：4/3П×r1 2×r2(r1＜r2)。
在接 后使LAPC-4肿瘤生长8～10周。对含有5只总肿瘤体积相似的小鼠的组，或者在甲氧氟烷麻醉下进行阉割，或者用具有式(I)、(II)或(III)的结构的化合物进行治疗(每日一次约0.15mmol/kg，和每日两次0.15mmol/kg)。准备具有式(I)、(II)或(III)的结构的化合物，使之在约0.3％羟丙基纤维素的盐水溶液中的浓度为约17mg/ml，并且使小鼠每天接受皮下注射。将仅用媒介物来处理对照小鼠和阉割的小鼠。在四周的治疗期间，每周测量肿瘤，并计算肿瘤体积。在治疗期结束时，在氟烷麻醉下处死小鼠；切除肿瘤，称重，并储存于-80℃。还将在每周对小鼠进行称重，并对其总体健康状况和可能因治疗而引起的毒性的体征进行监视。
对式(I)～(III)的化合物的安全性和效用的人类临床试验
目的：对施用到患有激素难治性前列腺癌(HRPC)的患者的口服CYP17抑制剂(即具有式(I)、(II)或(III)的结构的化合物)的安全性、药物动力学、药效学和抗肿瘤活性进行评估。
患者：合格的受试者为18岁以上男性。
I期的入选标准将包括：
●组织学上确认的前列腺癌；
●之前未接受前列腺癌化疗疗法；
●正在接受采用LHRH类似物或睾丸切除术的生殖腺雄激素剥夺疗法。未进行睾丸切除的患者将在试验期间保持接受有效的LHRH类似物疗法；
●睾酮＜50ng/dl；
●雄激素剥夺后的进行性疾病：进行性前列腺癌的PSA证据包括至少5ng/ml的PSA水平，且其已经在间隔至少两周的至少两个连续情况下有所提升。如果确认的PSA值低于筛选性PSA值，则需要对上升的PSA作额外测试以记录进展；
●接受抗雄激素作为主要雄激素消除作用一部分的抗雄激素撤除患者必须在停用抗雄激素后显示出疾病进展。将在抗雄激素撤除后的疾病进展定义为间隔至少两周获得的2个连续的上升的PSA值，或者为已记录的骨组织或软组织进展。
○对于接受氟他胺的患者，至少一个PSA值必须是在停用氟他胺后4周以上获得的；
○对于接受比卡鲁胺或尼卡鲁胺的患者，至少一个PSA值必须是在停用抗雄激素后6周以上获得的；
●ECOG行为状态(Performance Status)为0～1；
●血清肌氨酸酐≤1.5×ULN；
●K+≥3.5mmol/l；
●胆红素≤1.5×ULN；
●AST和ALT≤2.5×ULN；
●在至少3个不同日记录的收缩压＜160mmHg且舒张压＜110mmHg；
●显示皮质醇峰值＞18μg/dl的基线ACTH刺激测试；和
●预期寿命≥12周。
I期的排除标准将包括：
●在研究药物的首次给药前4周内接受的用其他激素疗法的治疗，包括任何剂量的乙酸甲地孕酮(Megace)、非那雄胺(Proscar)、度他雄胺(Avodart)，任何已知会降低PSA水平的草本产物(例如，锯榈和PC-SPES)或任何全身性皮质类固醇；
●在研究药物的首次给药前4周内开始接受双膦酸盐疗法。接受稳定剂量的双膦酸盐且显示后续肿瘤进展的患者可以继续接受该药物；然而，在本研究过程中将不允许患者开始接受双膦酸盐疗法；
●在研究药物的首次给药前4周内接受的用补充剂或辅助药物/植物制剂的疗法，但下述物质的任何组合除外：
○常规的多维生素补充剂；
○硒；
○番茄红素；
○大豆补充物；
●在加入前4周内完成的在先放射疗法；
●针对激素难治性前列腺癌的在先化疗；
●血红蛋白≤9.0g/dl；
●ANC≤1.5×109/l；
●血小板≤100×109/l；
●除了非黑色素皮肤癌以外的任何“目前具活性”的第二恶性肿瘤。如果患者已完成治疗且其医师认为在接下来3个月内再度恶化的风险低于30％，那么不认为该患者具有“目前具活性”的恶性肿瘤；
●在至少两个情况下所测得的收缩压≥160mmHg或舒张压≥110mmHg；
●血清K+＜3.5mmol/l；
●HYHA III类或IV类充血性心力衰竭；
●在研究药物的首次剂量前6个月内发生的心肌梗死；
●未受控制的严重间发性感染或非恶性医学病况；
●会使与规程所需条件的符合程度受限的活性精神病/社会境况；和
●在研究过程中可能需要皮质类固醇疗法的活性的或未受控制的自身免疫性疾病。
II期的入选标准将包括与I期相同的标准，并且有下述附加标准：
●仅在上次剂量距第1周期第1天超过1年时才允许进行新辅助化疗或辅助化疗；
●靶标异常(target abnormality)或非靶标异常(non-target abnormality)必须呈现于筛查性骨扫描、CT或MRI上；和
●没有进行用酮康唑的在先治疗来处理非雄激素依赖性前列腺癌。II期的排除标准将包括与I期相同的标准，并且有下述附加标准：
●异常心电图，包括会干扰对间期的评估的任何结果(将禁止患有长QT综合征、束支性传导阻滞或半支传导阻滞的患者)。
研究设计：这将是对式(I)～(III)的口服化合物的I/II期的、非随机的、公开剂量递增的、单组分配的临床试验。
对初级结果的测量：I期：确定HPRC患者对按连续每日一次计划口服施用的具有式(I)、(II)或(III)的结构的化合物的最大耐受剂量。II期：评估在用同步的泼尼松进行的治疗过程中实现＞50％的PSA下降的患者的比例。
对次级结果的测量：I期：1.安全性/耐受性；2.药物动力学；3.药效学；4.对类固醇的需要；5.初步抗肿瘤活性。II期：1.评估与同步的泼尼松一起的具有式(I)、(II)或(III)的结构的化合物的安全性和耐受性；2.抗肿瘤活性和临床益处的其他参数。
分支：实验-I期：具有式(I)、(II)或(III)的结构的化合物；II期：具有式(I)、(II)或(III)的结构的化合物和泼尼松。
分配干预(assigned intervention)：药物：具有式(I)、(II)或(III)的结构的化合物-I期：剂量递增；II期：1000mg具有式(I)、(II)或(III)的结构的化合物(每日口服)和5mg泼尼松(每日口服两次)。
本文所述的实施例和实施方式仅出于说明性目的，而且对本领域的技术人员有启示的各种修改和更改都将包括在本申请的主旨和界限以及所附权利要求的范围内。

Claims (22)

1.一种化合物或其药物可接受的盐或溶剂化物，所述化合物具有式(I)的结构：
Figure FDA0000071438660000011
其中：
X是O或NR1；
L是直接键合或
Figure FDA0000071438660000012
Y是直接键合、O、C＝O、C(O)O、S(O)u、NR1或NR7C(O)；
q是0～4的整数；
u是0～2的整数；
A是可选地取代有1、2、3或4个R8的杂芳基；
是单键或双键；
R1选自由氢、烷基、环烷基、烯基、炔基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基组成的组；其中，所述烷基、环烷基、烯基、炔基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基可选地取代有1、2或3个取代基，所述取代基独立地选自由卤素、烯基、烷氧基、烷氧基羰基、羟基、羟烷基、炔基、氰基、卤代烷氧基、卤代烷基、硝基、NRARB、(NRARB)羰基组成的组；
RA和RB独立地选自由氢、可选地具有取代基的烷基、卤代烷基、可选地具有取代基的烷氧基烷基、可选地具有取代基的环烷基、可选地具有取代基的芳基、可选地具有取代基的芳烷基、可选地具有取代基的杂芳基或可选地具有取代基的杂芳烷基组成的组；或者
RA和RB与其所连接的氮原子一起形成具有一个或两个杂原子的可选地具有取代基的4～7元杂环；
R2选自由氢、卤素、可选地具有取代基的烷基、可选地具有取代基的环烷基、氰基、硝基、可选地具有取代基的烷氧基、可选地具有取代基的烷氧基烷基、可选地具有取代基的卤代烷氧基、可选地具有取代基的卤代烷氧基烷基、羟基、可选地具有取代基的羟烷基和可选地具有取代基的烷基羰基氧基组成的组；
R3选自由氢、卤素、可选地具有取代基的烷基、可选地具有取代基的环烷基、可选地具有取代基的炔基、氰基、可选地具有取代基的卤代烷氧基、可选地具有取代基的卤代烷基、羟基、可选地具有取代基的羟烷基、硝基、RA羰基、NRARB和(NRARB)羰基组成的组；并且
R5和R6各自独立地为氢、卤素、硝基、氰基、羟基、可选地具有取代基的烷基、可选地具有取代基的环烷基、全氟烷基、可选地具有取代基的杂烷基、可选地具有取代基的杂环烷基、可选地具有取代基的芳基、可选地具有取代基的杂芳基；
R7是氢或可选地具有取代基的烷基；
R8各自独立地选自由卤素、氰基、羟基、可选地具有取代基的烷氧基、可选地具有取代基的烷基、可选地具有取代基的环烷基、可选地具有取代基的杂环烷基、可选地具有取代基的芳基、可选地具有取代基的杂芳基、CORA、NRARB羰基或NRARB组成的组。
2.一种化合物或其药物可接受的盐或溶剂化物，所述化合物具有式(II)的结构：
Figure FDA0000071438660000021
其中：
X是O或NR1；
L是直接键合或
Figure FDA0000071438660000022
Y是直接键合、O、C＝O、C(O)O、S(O)u、NR1或NR7C(O)；
q是0～4的整数；
u是0～2的整数；
A是可选地取代有1、2、3或4个R8的杂芳基；
R1选自由氢、烷基、环烷基、烯基、炔基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基组成的组；其中，所述烷基、环烷基、烯基、炔基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基可选地取代有1、2或3个取代基，所述取代基独立地选自由卤素、烯基、烷氧基、烷氧基羰基、羟基、羟烷基、炔基、氰基、卤代烷氧基、卤代烷基、硝基、NRARB、(NRARB)羰基组成的组；
RA和RB独立地选自由氢、可选地具有取代基的烷基、卤代烷基、可选地具有取代基的烷氧基烷基、可选地具有取代基的环烷基、可选地具有取代基的芳基、可选地具有取代基的芳烷基、可选地具有取代基的杂芳基或可选地具有取代基的杂芳烷基组成的组；或者
RA和RB与其所连接的氮原子一起形成具有一个或两个杂原子的可选地具有取代基的4～7元杂环；
R2选自由氢、卤素、可选地具有取代基的烷基、可选地具有取代基的环烷基、氰基、硝基、可选地具有取代基的烷氧基、可选地具有取代基的烷氧基烷基、可选地具有取代基的卤代烷氧基、可选地具有取代基的卤代烷氧基烷基、羟基、可选地具有取代基的羟烷基和可选地具有取代基的烷基羰基氧基组成的组；
R3选自由氢、卤素、可选地具有取代基的烷基、可选地具有取代基的环烷基、可选地具有取代基的炔基、氰基、可选地具有取代基的卤代烷氧基、可选地具有取代基的卤代烷基、羟基、可选地具有取代基的羟烷基、硝基、RA羰基、NRARB和(NRARB)羰基组成的组；并且
R5和R6各自独立地为氢、卤素、硝基、氰基、羟基、可选地具有取代基的烷基、可选地具有取代基的环烷基、全氟烷基、可选地具有取代基的杂烷基、可选地具有取代基的杂环烷基、可选地具有取代基的芳基、可选地具有取代基的杂芳基；
R7是氢或可选地具有取代基的烷基；
R8各自独立地选自由卤素、氰基、羟基、可选地具有取代基的烷氧基、可选地具有取代基的烷基、可选地具有取代基的环烷基、可选地具有取代基的杂环烷基、可选地具有取代基的芳基、可选地具有取代基的杂芳基、CORA、NRARB羰基或NRARB组成的组。
3.一种化合物或其药物可接受的盐或溶剂化物，所述化合物具有式(III)的结构：
Figure FDA0000071438660000041
其中：
L是直接键合或
Figure FDA0000071438660000042
Y是直接键合、O、C＝O、C(O)O、S(O)u、NR1或NR7C(O)；
q是0～4的整数；
u是0～2的整数；
A是可选地取代有1、2、3或4个R8的杂芳基；
R1选自由氢、烷基、环烷基、烯基、炔基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基组成的组；其中，所述烷基、环烷基、烯基、炔基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基可选地取代有1、2或3个取代基，所述取代基独立地选自由卤素、烯基、烷氧基、烷氧基羰基、羟基、羟烷基、炔基、氰基、卤代烷氧基、卤代烷基、硝基、NRARB、(NRARB)羰基组成的组；
RA和RB独立地选自由氢、可选地具有取代基的烷基、卤代烷基、可选地具有取代基的烷氧基烷基、可选地具有取代基的环烷基、可选地具有取代基的芳基、可选地具有取代基的芳烷基、可选地具有取代基的杂芳基或可选地具有取代基的杂芳烷基组成的组；或者
RA和RB与其所连接的氮原子一起形成具有一个或两个杂原子的可选地具有取代基的4～7元杂环；
R2选自由氢、卤素、可选地具有取代基的烷基、可选地具有取代基的环烷基、氰基、硝基、可选地具有取代基的烷氧基、可选地具有取代基的烷氧基烷基、可选地具有取代基的卤代烷氧基、可选地具有取代基的卤代烷氧基烷基、羟基、可选地具有取代基的羟烷基和可选地具有取代基的烷基羰基氧基组成的组；
R3选自由氢、卤素、可选地具有取代基的烷基、可选地具有取代基的环烷基、可选地具有取代基的炔基、氰基、可选地具有取代基的卤代烷氧基、可选地具有取代基的卤代烷基、羟基、可选地具有取代基的羟烷基、硝基、RA羰基、NRARB和(NRARB)羰基组成的组；
R4选自由氢、可选地具有取代基的烷基、可选地具有取代基的环烷基、可选地具有取代基的卤代烷基、可选地具有取代基的羟烷基、RA羰基、(NRARB)烷基和(NRARB)羰基组成的组；并且
R5和R6各自独立地为氢、卤素、硝基、氰基、羟基、可选地具有取代基的烷基、可选地具有取代基的环烷基、全氟烷基、可选地具有取代基的杂烷基、可选地具有取代基的杂环烷基、可选地具有取代基的芳基、可选地具有取代基的杂芳基；
R7是氢或可选地具有取代基的烷基；
R8各自独立地选自由卤素、氰基、羟基、可选地具有取代基的烷氧基、可选地具有取代基的烷基、可选地具有取代基的环烷基、可选地具有取代基的杂环烷基、可选地具有取代基的芳基、可选地具有取代基的杂芳基、CORA、NRARB羰基或NRARB组成的组。
4.如权利要求1所述的化合物或其药物可接受的盐或溶剂化物，所述化合物具有式(IA)的结构：
Figure FDA0000071438660000051
5.如权利要求1所述的化合物或其药物可接受的盐或溶剂化物，所述化合物具有式(IB)的结构：
Figure FDA0000071438660000052
6.如权利要求2所述的化合物或其药物可接受的盐或溶剂化物，所述化合物具有式(IIA)的结构：
Figure FDA0000071438660000061
7.如权利要求2所述的化合物或其药物可接受的盐或溶剂化物，所述化合物具有式(IIB)的结构：
Figure FDA0000071438660000062
8.如权利要求1所述的化合物，其中A是选自由下述物质组成的组的杂芳基：吡啶、嘧啶、吡嗪、吡唑、噁唑、噻唑、异噁唑、异噻唑、1，3，4-噁二唑、哒嗪、1，3，5-三嗪、1，2，4-三嗪、喹喔啉、苯并咪唑、苯并三唑、嘌呤、1H-[1，2，3]三嗪并[4，5-d]嘧啶、三唑、咪唑、噻吩、呋喃、异苯并呋喃、吡咯、吲嗪、异吲哚、吲哚、吲唑、异喹啉、喹啉、酞嗪、萘啶、喹唑啉、噌啉和蝶啶。
9.如权利要求8所述的化合物，其中所述杂芳基选自吡啶、咪唑、苯并咪唑、吡咯、吡唑、嘧啶、吡嗪、哒嗪、噁唑和噻唑。
10.如权利要求1所述的化合物，其中R1是氢或C1～C6烷基；R2是氢或C1～C6烷基；并且R3是氢或C1～C6烷基。
11.如权利要求3所述的化合物，其中R4是氢或RA羰基。
12.如权利要求1～3中任一项所述的化合物，其中L是直接键合。
13.如权利要求4所述的化合物，其中
Figure FDA0000071438660000063
是双键。
14.如权利要求4所述的化合物，其中
Figure FDA0000071438660000064
是单键。
15.如权利要求5所述的化合物，其中
Figure FDA0000071438660000065
是双键。
16.如权利要求5所述的化合物，其中
Figure FDA0000071438660000066
是单键。
17.一种化合物，所述化合物选自由下述物质组成的组：
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1，4a，6a-三甲基-7-(吡啶-3-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮、
(4aR，4bS，6aS，9aS)-4a，6a-二甲基-7-(吡啶-3-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮、
(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-5，9a，11a-三甲基-1-(吡啶-3-基)-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十二氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮、
(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-9a，11a-二甲基-1-(吡啶-3-基)-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮、
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1，4a，6a-三甲基-4，4a，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮、
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bR)-7-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1，4a，6a-三甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮、
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1，4a，6a-三甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮、
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(5-甲氧基吡啶-3-基)-1，4a，6a-三甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮、
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1，4a，6a-三甲基-7-(4-甲基吡啶-3-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2-酮、
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1，4a，6a-三甲基-7-(嘧啶-5-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮、
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1，4a，6a-三甲基-7-(吡嗪-2-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮、
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1，4a，6a-三甲基-7-(喹啉-3-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮、
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(5-氯吡啶-3-基)-1，4a，6a-三甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮、
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(4-氯吡啶-3-基)-1，4a，6a-三甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮、
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1-乙基-4a，6a-二甲基-7-(吡啶-3-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮、
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1-乙基-4a，6a-二甲基-7-(嘧啶-5-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮、
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1-乙基-4a，6a-二甲基-7-(吡嗪-2-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮、
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1-环丙基-4a，6a-二甲基-7-(吡啶-3-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮、
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1-环丙基-4a，6a-二甲基-7-(嘧啶-5-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮、
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1-环丙基-4a，6a-二甲基-7-(吡嗪-2-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮、
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(5-氯吡啶-3-基)-1-乙基-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮、
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1-乙基-7-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮、
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1-乙基-7-(4-甲氧基吡啶-3-基)-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮、
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(5-氯吡啶-3-基)-1-环丙基-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(-3H)-酮、
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1-环丙基-7-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮、
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(5-氯吡啶-3-基)-4a，6a-二甲基-1-丙基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮、
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-4a，6a-二甲基-7-(吡啶-3-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10，11，11a-十二氢茚并[5，4-f]色烯-2(3H)-酮、
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bR)-4a，6a-二甲基-7-(吡啶-3-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢茚并[5，4-f]色烯-2(3H)-酮、
(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-9a，11a-二甲基-1-(吡啶-3-基)-3a，3b，4，6，7，8，9，9a，9b，10，11，11a-十二氢-3H-环戊并[i]菲啶-7-醇、
乙酸(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-9a，11a-二甲基-1-(吡啶-3-基)-3a，3b，4，6，7，8，9，9a，9b，10，11，11a-十二氢-3H-环戊并[i]菲啶-7-基酯、
(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-1-(5-甲氧基吡啶-3-基)-9a，11a-二甲基-3a，3b，4，6，7，8，9，9a，9b，10，11，11a-十二氢-3H-环戊并[i]菲啶-7-醇、
乙酸(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-1-(5-甲氧基吡啶-3-基)-9a，11a-二甲基-3a，3b，4，6，7，8，9，9a，9b，10，11，11a-十二氢-3H-环戊并[i]菲啶-7-基酯、
(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-9a，11a-二甲基-1-(吡啶-3-基)-3，3a，3b，4，9，9a，9b，10，11，11a-十氢茚并[4，5-c]色烯-7(8H)-酮、
(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-1-(5-甲氧基吡啶-3-基)-9a，11a-二甲基-3，3a，3b，4，9，9a，9b，10，11，11a-十氢茚并[4，5-c]色烯-7(8H)-酮、
(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-1-(4-甲氧基吡啶-3-基)-9a，11a-二甲基-3，3a，3b，4，9，9a，9b，10，11，11a-十氢茚并[4，5-c]色烯-7(8H)-酮、
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-4a，6a-二甲基-7-(吡嗪-2-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10，11，11a-十二氢茚并[5，4-f]色烯-2(3H)-酮、
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10，11，11a-十二氢茚并[5，4-f]色烯-2(3H)-酮、
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-4a，6a-二甲基-7-(吡嗪-2-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢茚并[5，4-f]色烯-2(3H)-酮、
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢茚并[5，4-f]色烯-2(3H)-酮、
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-4a，6a-二甲基-7-(吡啶-3-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10，11，11a-十二氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮、
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(5-甲氧基吡啶-3-基)-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10，11，11a-十二氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮、
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(4-甲氧基吡啶-3-基)-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10，11，11a-十二氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮、
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(5-氟吡啶-3-基)-1，4a，6a-三甲基-1，3，4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十二氢-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮、
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(5-甲基吡啶-3-基)-1，4a，6a-三甲基-1，3，4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十二氢-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮、
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(4-甲氧基-吡啶-3-基)-1，4a，6a-三甲基-1，3，4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十二氢-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮、
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(5-乙氧基-吡啶-3-基)-1，4a，6a-三甲基-1，3，4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十二氢-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮、
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1-乙基-7-(5-甲氧基吡啶-3-基)-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮、
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1-乙基-7-(5-乙氧基吡啶-3-基)-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮、
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1-乙基-7-(5-氟吡啶-3-基)-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮、
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1-乙基-7-(5-甲基吡啶-3-基)-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮、
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1-乙基-7-(5-氯吡啶-3-基)-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮、
4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1-乙基-7-(5-甲基吡啶-3-基)-4a，6a-二甲基4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮、
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1-环丙基-7-(5-甲氧基吡啶-3-基)-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3-H)-酮、
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1-环丙基-7-(5-乙氧基吡啶-3-基)-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮、
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1-环丙基-7-(5-氟吡啶-3-基)-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H-)-酮、
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1-环丙基-7-(5-甲基吡啶-3-基)-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮、
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1-环丙基-7-(4-甲氧基吡啶-3-基)-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3-H)-酮、
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1-环丙基-7-(4-氯吡啶-3-基)-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮、
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1-环丙基-7-(4-甲基吡啶-3-基)-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H-)-酮、
(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-1-(5-甲氧基吡啶-3-基)-5，9a，11a-三甲基-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮、
(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-1-(5-乙氧基吡啶-3-基)-5，9a，11a-三甲基-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮、
(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-1-(5-氟吡啶-3-基)-5，9a，11a-三甲基-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮、
(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-1-(5-氯吡啶-3-基)-5，9a，11a-三甲基-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮、
(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-1-(5-甲基吡啶-3-基)-5，9a，11a-三甲基-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮、
(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-1-(4-甲氧基吡啶-3-基)-5，9a，11a-三甲基-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮、
(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-1-(4-氯吡啶-3-基)-5，9a，11a-三甲基-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮、
(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-1-(4-甲基吡啶-3-基)-5，9a，11a-三甲基-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮、
(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-1-(5-甲氧基吡啶-3-基)-9a，11a-二甲基-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮、
(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-1-(5-乙氧基吡啶-3-基)-9a，11a-二甲基-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7-(3aH)-酮、
(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-1-(5-氟吡啶-3-基)-9a，11a-二甲基-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮、
(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-1-(5-氯吡啶-3-基)-9a，11a-二甲基-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7-(3aH)-酮、
(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-1-(5-甲基吡啶-3-基)-9a，11a-二甲基-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮、
(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-1-(4-甲氧基吡啶-3-基)-9a，11a-二甲基-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮、
(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-1-(4-氯吡啶-3-基)-9a，11a-二甲基-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮、
(3aS，3bS，9aR，9bS，1aS)-1-(4-甲基吡啶-3-基)-9a，11a-二甲基-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮、
(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-5-乙基-9a，11a-二甲基-1-(吡啶-3-基)-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮、
(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-5-乙基-1-(5-甲氧基吡啶-3-基)-9a，11a-二甲基-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮、
(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-5-乙基-1-(5-乙氧基吡啶-3-基)-9a，11a-二甲基-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮、
(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-5-乙基-1-(5-氟吡啶-3-基)-9a，11a-二甲基-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮、
(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-5-乙基-1-(5-氯吡啶-3-基)-9a-，11a-二甲基-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮、
(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-5-乙基-1-(5-甲基吡啶-3-基)-9a，11a-二甲基-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮、
(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-5-乙基-1-(4-甲氧基吡啶-3-基)-9a，11a-二甲基-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮、
(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-5-乙基-1-(4-氯吡啶-3-基)-9a，11a-二甲基-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮、
(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-5-乙基-1-(4-甲基吡啶-3-基)-9a-，11a-二甲基-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮、
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-1，4a，6a-三甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮、
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1，4a，6a-三甲基-7-(6-甲基吡嗪-2-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮、
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(6-乙基吡嗪-2-基)-1，4a，6a-三甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮、
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-1，4a，6a-三甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮、
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1-乙基-7-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮、
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1-乙基-7-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮、
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1-乙基-7-(6-乙基吡嗪-2-基)-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮、
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1-乙基-7-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮、
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1-环丙基-7-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮、
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1-环丙基-7-(6-甲基吡嗪-2-基)-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮、
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1-环丙基-7-(6-乙基吡嗪-2-基)-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮、
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1-环丙基-7-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮、
(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-5，9a，11a-三甲基-1-(吡嗪-2-基)-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮、
(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-1-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-5，9a，11a-三甲基-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮、
(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-1-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-5，9a，11a-三甲基-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮、
(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-1-(6-乙基吡嗪-2-基)-5，9a，11a-三甲基-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮、
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(5-甲氧基吡啶-3-基)-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10，11，11a-十二氢茚并[5，4-f]色烯-2(3H)-酮、
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(5-乙氧基吡啶-3-基)-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10，11，11a-十二氢茚并[5，4-f]色烯-2(3H)-酮、
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(4-甲氧基吡啶-3-基)-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10，11，11a-十二氢茚并[5，4-f]色烯-2(3H)-酮、
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(5-甲氧基吡啶-3-基)-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢茚并[5，4-f]色烯-2(3H)-酮、
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(5-乙氧基吡啶-3-基)-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢茚并[5，4-f]色烯-2(3H)-酮、
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(4-甲氧基吡啶-3-基)-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢茚并[5，4-f]色烯-2(3H)-酮、
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(4-甲氧基吡啶-3-基)-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮、
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(5-甲氧基吡啶-3-基)-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮、
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮、
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-4a，6a-二甲基-7-(吡嗪-2-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮、
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮、
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-4a，6a-二甲基-7-(嘧啶-5-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮、
(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-1-碘-9a，11a-二甲基-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮、
(3aS，3bS，9aR，9bS，111aS)-9a，11a-二甲基-1-(吡嗪-2-基)-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮、
(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-1-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-9a，11a-二甲基-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮、
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-4a，6a-二甲基-7-(噁唑-5-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮、
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-4a，6a-二甲基-7-(噻唑-5-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮、
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(异噁唑-4-基)-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮、
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1，4a，6a-三甲基-7-(噁唑-5-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮、
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1，4a，6a-三甲基-7-(噻唑-5-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮、
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(异噁唑-4-基)-1，4a，6a-三甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮、
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-4a，6a-二甲基-7-(噁唑-5-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10，11，11a-十二氢茚并[5，4-f]色烯-2(3H)-酮、
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-4a，6a-二甲基-7-(噻唑-5-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10，11，11a-十二氢茚并[5，4-f]色烯-2(3H)-酮、
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(异噁唑-4-基)-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10，11，11a-十二氢茚并[5，4-f]色烯-2(3H)-酮、
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-4a，6a-二甲基-7-(噁唑-5-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢茚并[5，4-f]色烯-2(3H)-酮、
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-4a，6a-二甲基-7-(噻唑-5-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢茚并[5，4-f]色烯-2(3H)-酮、
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(异噁唑-4-基)-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢茚并[5，4-f]色烯-2(3H)-酮、
(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-9a，11a-二甲基-1-(噁唑-5-基)-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮、
(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-9a，11a-二甲基-1-(噻唑-5-基)-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮、
(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-1-(异噁唑-4-基)-9a，11a-二甲基-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮、
(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-5，9a，11a-三甲基-1-(噁唑-5-基)-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮、
(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-5，9a，11a-三甲基-1-(噻唑-5-基)-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮、
(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-1-(异噁唑-4-基)-5，9a，11a-三甲基-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮、
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-4a，6a-二甲基-7-(1H-1，2，3-三唑-4-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10，11，11a-十二氢茚并[5，4-f]色烯-2(3H)-酮、
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-4a，6a-二甲基-7-(1H-1，2，3-三唑-4-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢茚并[5，4-f]色烯-2(3H)-酮、
(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-5，9a，11a-三甲基-1-(1H-1，2，3-三唑-4-基)-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮、
(3aS，3bS，9aR，9bS，11aS)-9a，11a-二甲基-1-(1H-1，2，3-三唑-4-基)-3b，4，5，8，9，9a，9b，10，11，11a-十氢-3H-环戊并[i]菲啶-7(3aH)-酮、
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1，4a，6a-三甲基-7-(1H-1，2，3-三唑-4-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮和
(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-4a，6a-二甲基-7-(1H-1，2，3-三唑-4-基)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮。
18.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1～3中任一项所述的化合物及其药物可接受的载剂、赋形剂或粘合剂。
19.一种治疗受试者的癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗可接受量的权利要求1～3中任一项所述的化合物或其药物可接受的盐或溶剂化物。
20.如权利要求19所述的方法，其中所述癌症选自由膀胱癌、脑癌、乳腺癌、子宫颈癌、结肠直肠癌、子宫内膜癌、胃癌、神经胶质母细胞瘤、头颈癌、卡波西氏肉瘤、肾癌、平滑肌肉瘤、白血病、肝癌、肺癌、黑色素瘤、多发性骨髓瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳头状肾细胞癌、前列腺癌、肾癌、鳞状细胞癌和胸部癌组成的组。
21.一种治疗受试者的雄激素依赖型病症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗可接受量的权利要求1～3中任一项所述的化合物或其药物可接受的盐或溶剂化物。
22.如权利要求21所述的方法，其中所述雄激素依赖型病症选自由前列腺癌、良性前列腺增生、前列腺上皮内的瘤形成、多毛症、痤疮、雄激素性脱发和多囊性卵巢综合征组成的组。
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