KR100483136B1

KR100483136B1 - 고순도 피나스테라이드의 신규한 제조방법

Info

Publication number: KR100483136B1
Application number: KR10-2003-0020671A
Authority: KR
Inventors: 문영호; 박철현; 이경익; 김동준; 장영길; 이관순
Original assignee: 한미약품 주식회사
Priority date: 2003-04-02
Filing date: 2003-04-02
Publication date: 2005-04-14
Also published as: KR20040085846A

Abstract

본 발명은 피나스테라이드의 신규한 제조방법 및 피나스테라이드의 제조에 있어 유용한 신규 화학구조의 중간체 화합물에 관한 것이다.

본 발명의 제조방법에 의해, 신규하고 안정한 벤조티아졸릴 반응성 유도체를 사용함으로써 t-부틸카바모일을 보다 용이하게 도입할 수 있고, t-부틸카바모일을 도입하는 과정에서 떨어져나간 벤조티아졸이 요오드기를 치환한 신규한 중간체 화합물을 손쉽게 얻을 수 있으며, 산화공정을 거쳐서 유기 용매중에서 가열하여 탈수소화시킴으로써 본 발명의 목적화합물인 피나스테라이드를 고순도 및 고수율로 얻을 수 있으며, 본 발명의 제조방법은 공정이 간단하고 산업적으로 이용하기에 경제적이며, 또한 피나스테라이드의 대량생산에 이용가능하다.

Description

고순도 피나스테라이드의 신규한 제조방법{Novel process for preparing high purity finasteride}

본 발명은 피나스테라이드(finasteride)의 신규한 제조방법 및 피나스테라이드의 제조에 있어 유용한 신규 화학구조의 중간체 화합물에 관한 것이다.

피나스테라이드는 안드로스텐(androstene)을 기본골격으로 하는 하기 구조식 (I)의 4-아자 스테로이드 화합물(17β-(N-t-부틸카바모일)-5α-4-아자-안드로스트-1-엔-3-온)로서, 양성 전립선비대증 및 남성형 탈모증에 대하여 탁월한 치료효능을 나타내는 약제이다.

(I)

전립선비대증 및 남성형 탈모는 과량의 5α-디히드로테스토스테론(5α-dihydrotestosterone; DHT)이 안드로겐(androgen) 수용체와 결합함으로써 발현이 된다. 이 5α-디히드로테스토스테론은 테스토스테론(testosterone)으로부터 얻어지는데, 이때 테스토스테론 5α-환원효소(testosterone 5α-reductase)가 테스토스테론을 5α-디히드로테스토스테론으로 전환시키는 단계에 직접 관여를 한다. 피나스테라이드는 테스토스테론 5α-환원효소의 저해제로서, 혈장과 세포내에서 테스토스테론이 5α-디히드로테스토스테론으로 전환되는 것을 억제함으로써 DHT 농도를 현저히 떨어뜨려 전립선을 원상태로 급속히 회복시키거나 모발을 증가시켜 주게 된다. 이 약제는 효능뿐만이 아니라 내약성이 아주 훌륭하고 부작용도 대부분 가볍고 일시적이며, 더욱이 미국 FDA가 지금까지 승인한 두 개의 탈모 치료제 가운데 경구용으로는 유일한 제품이라는 장점도 가지고 있다.

피나스테라이드를 제조하는 방법은 미국특허 제 4,760,071호 및 대한민국 특허등록 제 1990-0001206호에 개시되어 있다. 하기 반응식 (1)을 참조로 하여 이를 구체적으로 살펴보면, 출발물질인 3-옥소-4-아자-5α-안드로스탄-17β-카복실산(2)을 2,2′-피리딜 디설피드와 반응시켜 반응성 유도체인 피리딜티오 에스테르(3)로 전환시킨 후 t-부틸아민과 반응시켜 17β-t-부틸카바모일 화합물(4)을 제조하고 벤젠셀렌 무수물 산화법에 의해 아자스테로이드를 탈수소화시켜 목적하는 피나스테라이드(1)를 제조하는 것을 특징으로 하고 있다.

그러나, 상기 방법은 제 1단계 공정중에서 반응성 유도체인 피리딜티오 에스테르 화합물(3)의 제조에 사용되는 2,2′-피리딜 디설피드가 고가의 시약이어서 제조원가에 상당한 부담을 주며, 대량생산시 산업적으로 이용하기에 비경제적이라는 단점이 있다.

특히, 17β-위치의 카복시기를 t-부틸카바모일로 전환시키는 반응이 전자적으로나 입체적으로 어려워 이를 해결하기 위한 다양한 방법들이 개시되어 있다.

17β-위치에 t-부틸카바모일을 도입하는 방법이 제시되어 있는 문헌으로서, 예를 들면, 미국 특허 제 5,670,643호에는 17β-카복시기를 산 염화물로 전환시킨 후 t-부틸아민과 반응시켜 17β-t-부틸카바모일을 도입하는 방법이 개시되어 있는데, 이 방법은 중간체인 산 염화물을 분리하지 않고 바로 다음 반응을 진행한다는 장점은 있으나, 맹독성인 티오닐 클로라이드를 사용하므로 취급이 어렵고 환경을 오염시킨다는 문제점을 갖는다.

한편, 미국 특허 제 5,468,860호, 제 5,652,365호 및 유럽 특허 제 599,376호에는 유기 마그네슘 할라이드와 t-부틸아민을 반응시켜 t-부틸아미노마그네슘 할라이드를 만든 다음 이를 17β-카보알콕시 화합물과 반응시킴으로써 17β-t-부틸카바모일을 제조하는 방법이 개시되어 있는데, 이 방법은 수분에 극히 민감한 유기마그네슘 할라이드를 사용하므로 무수 조건에서 반응시켜야 하고 그에 따라 대량 생산이 불가능하다는 문제점이 있다.

또한, 국제 특허출원 제PCT/ESOO/0239호에는 리튬 t-부틸아미드를 17β-카보알콕시 화합물과 반응시켜 17β-t-부틸카바모일을 제조하는 방법이 개시되어 있는데, 이 방법은 반응시약으로 사용되는 리튬 t-부틸아미드가 인화성이 좋아 까다로운 조건하에서 직접 합성하여야 하며 취급시에도 각별한 주의가 요구된다는 문제점이 있다.

그리고, 유럽 특허 제 271,200호에는 17β-카복시기를 히드록시벤조티아졸릴 에스테르 또는 이미다졸라이드로 전환시킨 후 t-부틸아민과 반응시켜 17β-t-부틸카바모일을 도입하는 방법이 개시되어 있는데, 이 방법은, 히드록시 벤조티아졸릴 에스테르의 경우 아실화 반응 후 떨어져 나온 히드록시 벤조티아졸을 반응액으로부터 제거하기가 용이하지 않아 결과적으로 수득한 목적산물의 순도가 떨어지며, 이미다졸라이드의 경우 활성화 형태인 이미다졸라이드가 수분에 용이하게 분해되므로 반응 용매나 반응 환경이 수분이 철저하게 배제된 상태에서 반응을 진행하여야만 되는 문제점이 있다.

또한, 반응식 (1)에서의 제 3단계 공정으로써 17β-t-부틸카바모일 화합물(4)을 탈수소화시켜 목적화합물인 피나스테라이드(1)로 전환시키는 공정은, 고가인 벤젠셀렌 무수물을 사용하여 반응시킨 결과 수율이 나쁘고 불순물의 함유량이 많은 것으로 밝혀졌다. 또한, 최종 생성물의 분리를 위해 컬럼 크로마토그래피를 이용해야 하는 등 비경제적이며, 매우 비싸고 매우 독성이 있는 셀레늄 촉매를 사용해야만 한다는 문제점이 있다.

따라서, 이러한 단점을 보안하기 위해 1 및 2번 위치를 탈수소화시켜 이중결합을 형성시키는 공정 또한 이를 해결하기 위한 다양한 방법들이 개시되어 있다.

예를들면, 유럽특허 제 298,652호, 미국특허원 제 5,084,574호, 미국특허 제 5,116,983호 및 대한민국 특허등록 제 1996-0015038호는 퀴논의 존재하에 실릴화제와 반응시켜 △¹이중결합을 도입시키는 방법을 개시하고 있는데, 이 방법 역시 고가의 산화제(2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논; DDQ) 및 고가의 실릴화제(비스트리메틸실릴플루오로아세트아미드; BSTFA)를 사용하고 복잡한 공정을 거쳐 목적물을 수득함으로써 대량생산에 적합지 않은 단점이 있다.

또한, 미국특허 제 5,091,534호, 유럽특허 제 428,366호 및 유럽특허 제 473,225호에는 염기의 존재하에서 실릴화제와 반응시킨 후 2번 위치에 할로겐을 도입하고 강염기(예를 들어, 포타슘-t-부톡사이드(potassium tert-butoxide; t-BuOK), 테트라부틸암모늄 플로라이드(tetrabutylammonium fluoride), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-엔(1,8-diazabicyclo[5.4.0]-7-ene; DBU) 및 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔(1,5-diazabicyclo[4.3.0]none-5-ene; DBN))와 반응시켜 △¹이중결합을 도입시키는 방법이 개시되어 있는데, 이 방법들 또한 강염기를 사용함으로써 불안정한 할로겐기가 자체 분해되어 버린 하기 화학구조를 갖는 불순물(1)(EP 규정: impurity A) 등 여러 가지 불순물의 함유량이 많아 순도가 낮고(예를 들어, 유럽특허 제 428,366호 실시예 1의 경우, 조생성물 수율: 80.2%, 순도: 78.8% 정제수율: 60.2%, 순도: 98%), 정제수율을 감안하면 이중결합을 도입시키는 총수율이 48%로 낮아지는 단점이 있다.

(1)

문헌[J. Med. Chem, 1984, Vol.27, No.12, 1690]에는, 설피네이트 중간체를 포함하는 복잡한 5단계 방법에 의해 3-옥소-4-아자스테로이드 화합물을 탈수소화시키는 방법이 개시되어 있다. 하기 반응식 (2)을 참조로 하여 이를 구체적으로 살펴보면, 출발물질의 화합물(2)을 디메틸 설페이트와 반응시켜 아미드기가 보호된 화합물(3)을 제조한 후, 강염기(리튬 디이소프로필아미드(lithium diisopropylamide; LDA), -78℃)조건하에서 디페닐디설피드와 반응시켜 2번 위치에 페닐설피드기를 도입하고, 강산조건에서 아미드기를 탈보호시키고, 산화제를 이용하여 설피네이트 화합물(4)을 제조한 후 가열시켜 목적화합물(1)을 제조하는 것을 특징으로 한다.

그러나, 이 방법은 △¹이중결합을 도입시키기 위해 까다로운 반응조건 및 아미드기를 보호 및 제거하는 불필요한 단계가 포함되어 있고, 5단계의 복잡한 공정으로 이루어져 있어 산업적으로 이용하기에 비경제적일 뿐만 아니라 대량생산에 적용하기 어려운 단점이 있다.

이상에서 살펴본 바와 같이, 종래의 피나스테라이드 제조방법은 고가이거나 맹독성의 시약을 사용함으로써 제조원가에 부담을 주거나 환경을 오염시키는 문제점이 있으며, 특히 부생성물의 제거가 용이하지 않아 목적산물의 순도가 떨어지거나, 수분에 용이하게 분해되는 시약 또는 활성 유도체를 사용함으로써 대량생산이 어렵다는 문제점을 갖는다.

이에 따라, 본 발명의 발명자는 종래기술들의 단점들이 배제되고 온화한 조건하에서 고순도 및 고수율로 용이하게 제조할 수 있는 피나스테라이드의 제조방법에 대하여 연구한 결과, 신규하고 안정한 벤조티아졸릴 반응성 유도체를 사용함으로써 t-부틸카바모일을 보다 용이하게 도입할 수 있고 또한, t-부틸카바모일을 도입하는 과정에서 떨어져나간 벤조티아졸이 요오드기를 치환한 신규의 중간체 화합물을 손쉽게 얻을 수 있으며, 산화공정을 거쳐서 유기 용매중에서 가열하여 탈수소화시킴으로써 본 발명의 목적화합물인 피나스테라이드를 고순도 및 고수율로 얻을 수 있다는 것을 발견하고, 본 발명을 완성하게 되었다.

본 발명의 목적은, 양성 전립선비대증 및 남성형 탈모증에 대하여 탁월한 치료효능을 나타내는 피나스테라이드의 신규 제조방법 및 상기 화합물의 제조에 유용한 신규 화학구조의 중간체 화합물을 제공하는 것이다.

상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은

출발물질인 하기 구조식 (Ⅱ)의 2-요오드-3-옥소-4-아자-5α-안드로스탄-17β-카르복실산을 2,2′-디티오비스(벤조티아졸)과 반응시켜 신규한 반응성 유도체인 하기 구조식 (Ⅲ)의 벤조티아졸릴 2-요오드-3-옥소-4-아자-5α-안드로스탄-17β -티오카르복실레이트을 생성한 후, t-부틸아민과 반응시켜 신규한 중간체 화합물인 하기 구조식 (Ⅴ)의 17β-(N-t-부틸카바모일)-2-벤조티아졸릴티오-4-아자-5α-안드로스탄-3-온을 생성하거나 또는 하기 구조식 (Ⅳ)의 화합물을 머캅토 벤조티아졸과 반응시킴으로써 하기 구조식 (Ⅴ)의 화합물을 생성하는 단계; 및

산화제 존재하에서 상기 단계에서 얻어진 하기 구조식 (Ⅴ)의 화합물을 설피네이트 화합물인 하기 구조식 (Ⅵ)의 신규 중간체 화합물로 전환시킨 후, 유기용매중에서 가열하여 탈수소화시키는 제 3단계를 연속적으로 수행함을 특징으로 하는 하기 구조식 (Ⅰ)의 피나스테라이드의 제조방법을 제공한다.

(Ⅰ)

(Ⅱ)

(Ⅲ)

(Ⅳ)

(Ⅴ)

(Ⅵ)

또한, 본 발명은 피나스테라이드의 제조에 있어 유용한 중간체로서 신규 화학구조를 갖는 구조식 (Ⅲ) 및 (V)의 화합물, 및 이들의 제조방법을 제공하는 것을 특징으로 한다.

이하, 본 발명의 제조 공정을 하기의 반응식으로 상세히 표시하면 다음과 같다.

본 발명의 제조 공정은 하기의 반응식에 도시된 방법에 의해 화학적으로 합성될 수 있지만 이 예로만 한정되는 것은 아니며, 당업자들에 의해 숙지된 시약 및 출발물질의 적당한 변화에 의해 제조될 수 있다.

제조공정 1: 구조식 (Ⅲ)의 벤조티아졸릴 2-요오드-3-옥소-4-아자-5α-안드로스탄-17β-티오카르복실레이트의 제조

하기 반응식 (3)에 나타난 바와 같이, 유럽특허 제 473,225호(실시예 6)에 기재된 방법에 따라 제조된 하기 구조식(Ⅱ)의 화합물을 염기조건하에서 2,2′-디티오비스(벤조티아졸)과 반응시켜 신규한 반응성 유도체인 하기 구조식 (Ⅲ)의 벤조티아졸릴 2-요오드-3-옥소-4-아자-5α-안드로스탄-17β-티오카르복실레이트을 제조할 수 있다.

상세하게는, 구조식 (Ⅱ)의 2-요오드-3-옥소-4-아자-5α-안드로스탄-17β-카르복실산, 2,2＇-디티오비스(벤조티아졸) 및 트리페닐포스핀을 적절한 유기용매에 현탁시킨 후, 여기에 트리에틸 아민을 서서히 첨가하고 실온에서 3 내지 4시간 동안 반응시켜 생성된 결정을 여과함으로써, 구조식 (Ⅲ)의 화합물을 고수율(93%이상)로 제조할 수 있다.

이때 2,2＇-디티오비스(벤조티아졸) 및 트리페닐포스핀의 사용량은 구조식 (Ⅱ)의 화합물 1당량에 대하여 각각 1.0 내지 2.0 당량, 바람직하게는 각각 1.1 내지 1.2 당량으로 사용할 수 있다.

또한, 상기 반응에 사용가능한 염기로는 트리에틸아민, 피리딘 등이 바람직하며, 보다 바람직하게는 트리에틸아민이다. 이때, 염기의 사용량은 구조식 (Ⅱ)의 화합물 1 당량에 대하여 1.0 내지 3.0 당량, 바람직하게는 1.0 내지 1.5 당량이다.

또한, 상기 반응에 사용가능한 유기용매로는 통상적인 것을 사용할 수 있다.

제조공정 2: 구조식 (Ⅴ)의 17β-(N-t-부틸카바모일)-2-벤조티아졸릴티오-4-아자-5α-안드로스탄-3-온의 제조

하기 반응식 (4)에 나타난 바와 같이, 상기 제조공정 (1)로부터 얻어진 구조식 (Ⅲ)의 반응성 유도체를 t-부틸아민 존재하에서 아미드 전환시키면서 떨어져나간 벤조티아졸이 요오드기를 치환한 신규화합물인 하기 구조식 (Ⅴ)화합물을 제조할 수 있다.

상세하게는, 반응성 유도체인 구조식 (Ⅲ)의 화합물을 적절한 유기용매에 현탁시킨 후 t-부틸아민을 첨가하여 실온에서 4 내지 5시간 반응시키고, 물을 가한 후 생성된 결정을 여과함으로써, 구조식 (Ⅴ)의 화합물을 고수율(85%이상)로 제조할 수 있다.

이때 t-부틸아민의 사용량은 구조식 (Ⅲ)의 화합물 1 당량에 대하여 1.0 내지 10.0 당량, 바람직하게는 3.0 내지 5.0 당량 범위이다.

또한, 상기 반응에 사용가능한 유기용매로는 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등의 염화탄소류; 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르류; 메틸이소부틸케톤 등의 케톤류; 아세토니트릴 등의 니트릴류; 및 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드 등의 아미드류로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 것이 바람직하며, 특히 반응물질들을 균질한 상태로 반응시킬 수 있는 용매가 바람직하다.

상기 반응에 있어서, 반응온도는 0 내지 50℃, 바람직하게는 25 내지 35℃이며, 반응 완결에 소요되는 시간은 반응온도, 염기의 사용량에 따라 변할 수 있으나, 대략 3 내지 6 시간이면 충분하다.

또한, 신규 중간체 화합물인 구조식 (Ⅴ)의 화합물은 또 다른 제조공정으로 제조할 수 있다.

하기 반응식 (5)를 참조로 하여 이를 구체적으로 살펴보면, 유럽특허 제 473,225호에 개시된 화합물인 하기 구조식 (Ⅳ)의 17β-(N-t-부틸카바모일)-2-요오드-4-아자-5α-안드로스탄-3-온을 염기조건하에서 머캅토 벤조티아졸과 반응시킴으로써 정량적인 수율로서 하기 구조식 (Ⅴ)의 화합물을 손쉽게 제조할 수 있다.

상기 반응에 사용가능한 염기로는 트리에틸아민, 피리딘, 소듐 비카보네이트,소듐카보네이트, 포타슘카보네이트 등이 바람직하며, 보다 바람직하게는 포타슘카보네이트이다. 그 사용량은 구조식 (Ⅳ)의 화합물 1당량에 대해 1.0 내지 5.0 당량, 바람직하게는 2.0 내지 3.0당량이다.

또한, 머캅토 벤조티아졸의 사용량은 구조식 (Ⅳ)의 화합물 1당량에 대해 1.0 내지 2.0 당량, 바람직하게는 1.1 내지 1.2 당량이다.

제조공정 3: 구조식 (Ⅰ)의 피나스테라이드의 제조

하기 반응식 (6)에 나타난 바와 같이, 상기 제 2제조공정으로부터 얻어진 구조식 (Ⅴ)의 화합물을 산화제 존재하에서 설피네이트 화합물인 하기 구조식 (Ⅵ)의 신규화합물로 전환시킨 후, 유기용매중에서 가열하여 탈수소화함으로써 목적화합물인 하기 구조식 (Ⅰ)의 피나스테라이드를 제조할 수 있다.

상세하게는, 상기 제 2제조공정으로부터 얻어진 구조식 (Ⅴ)의 화합물을 적절한 유기용매에 용해시킨 후 산화제와 반응시켜 설피네이트 화합물을 합성하고, 이어서 적절한 유기용매중에서 가열시킨 후 냉각시켜 생성된 결정을 여과함으로써, 목적화합물인 피나스테라이드를 컬럼 크로마토그래피등의 정제단계를 거치지 않고, 효율적으로 고수율(75%이상)로 제조할 수 있다.

이때 사용가능한 산화제로는, m-클로로퍼벤조산(meta-Chloroperbenzoic acid; m-CPBA), 퍼아세트산(peroxyacetic acid), 트리플루오로퍼아세트산, 퍼말레산, 소디움 브로마이트(sodium bromate; NaBrO₃), 소디움 하이포클로라이트(sodium hypochlorite; NaOCl), 과산화수소, 소디움 퍼아이오데이트(NaIO₄), 아이오도소메틸벤젠 및 아이오도소벤젠(C₆H₅IO)로 이루어진 군으로부터 선택된 것이 바람직하며, 보다 바람직하게는 m-클로로퍼벤조산이다.

이때, 산화제의 사용량은 구조식 (Ⅴ)의 화합물 1당량에 대하여 각각, 1.0 내지 1.5당량, 바람직하게는 각각 1.1 내지 1.2 당량이다.

또한, 사용가능한 유기용매로는, 목적 물질인 피나스테라이드가 석출될 수 있는 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류; 이소프로필 아세테이트 등의 에스테르류; 이소프로필에테르, 메틸 t-부틸에테르, 디옥산 등의 에테르류; 및 메틸이소부틸케톤 등의 케톤류;로 이루어진 군으로부터 선택된 것이 바람직하며, 보다 바람직하게는 톨루엔 또는 디이소프로필 아세테이트이다.

본 발명의 제조방법에 의해, 구조식 (Ⅲ)의 신규하고 안정한 벤조티아졸릴 반응성 유도체를 사용함으로써 t-부틸카바모일을 보다 용이하게 도입할 수 있고, t-부틸카바모일을 도입하는 과정에서 떨어져나간 벤조티아졸이 요오드기를 치환한 신규 중간체 화합물인 구조식 (Ⅴ)의 화합물을 손쉽게 얻을 수 있으며, 산화공정을 거쳐서 유기용매중에서 가열함으로써 탈수소화시킨 후 반응액을 냉각시켜 결정을 여과함으로써 고수율, 고순도(98%이상)로 피나스테라이드를 얻을 수 있다.

특히, 상기 반응식 (2)에서 언급했던, △¹이중결합을 도입시키기 위해 까다로운 반응조건[강염기(LDA), 저온(-78℃)] 및 아미드기를 보호 및 제거하는 불필요한 단계가 포함되어 있으며 5단계의 복잡한 공정으로 이루어져 있는 종래기술에 비해, 본 발명의 제조방법은 상당히 간편하고 경제적이며 대량생산이 가능한 공정이다. 또한, 2번 위치에 할로겐을 도입하고 강염기(t-BuOK)와 반응시켜 △¹이중결합을 도입시키는 방법(유럽특허 제 428,366호의 실시예 1)은 불안정한 할로겐기가 자체 분해되어 버린 불순물(EP 규정: impurity A)을 비롯한 여러 가지 불순물들이 생성됨으로써 정제단계를 포함하여 수율이 48%로 낮은 반면, 본 발명은 강염기를 사용하지 않음으로써 불순물의 생성을 미연에 방지할 수 있고, 반응액 중에서 생성된 결정을 여과함으로써, 컬럼 크로마토그래피 등의 정제공정없이 고수율(75%), 고순도(98%이상)로 피나스테라이드를 얻을 수 있는 장점이 있다.

이하, 본 발명을 실시예에 의거하여 보다 상세하게 설명하고자 하나, 이는 본 발명의 구성 및 작용의 이해를 돕기 위한 것일 뿐이며 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.

참고예. 2-요오드-3-옥소-4-아자-5α-안드로스탄-17β-카르복실산(Ⅱ)의 제조(유럽 특허 제 473,225호의 실시예 6 참고)

톨루엔 2ℓ에 3-옥소-4-아자-5α-안드로스탄-17β-카르복실산 100g(0.31mol)을 분산시킨 후 테트라메틸렌 에틸렌디아민 189㎖(4당량)를 첨가하고, 트리메틸실릴 클로라이드 117.5㎖(3당량)을 반응액에 서서히 적가하였다. 반응액을 실온에서 1시간동안 교반한 후 반응액을 0℃로 냉각시키고 이어서, 요오드 157.4g (2당량)을 반응액에 서서히 적가한 후 냉각 하에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 반응액에 10% 소듐티오설페이트 용액 1L을 적가하여 실온에서 4시간동안 교반하고, 생성된 결정을 여과한 후 물, 톨루엔 , 아세토니트릴 100㎖ 로 순차적으로 세척하여 목적하는 백색의 표제화합물 120g(수율: 86.9%)을 얻었다.

¹H-NMR (300MHz, ¹H-NMR CDCl₃) δ 12.0(Brs, 1H), 7.74(s, 1H, NH), 4.81(dd, 1H), 3.07(dd, 1H), 2.57(dd, 1H), 2.33(t, 1H), 2.08-2.01(m, 3H), 1.70-1.67(m, 4H), 1.40-0.92(m, 9H), 0.86(s, 3H), 0.70(s, 3H)

실시예 1. 벤조티아졸릴 2-요오드-3-옥소-4-아자-5α-안드로스탄-17β-티오카르복실레이트(Ⅲ)의 제조

메틸렌 클로라이드 1.5ℓ에 2-요오드-3-옥소-4-아자-5α-안드로스탄-17β-카르복실산 120g, 2,2′-디티오비스(벤조티아졸) 107.7g(1.2당량) 및 트리페닐포스핀 85g(1.2당량)을 첨가한 후 교반하였다. 여기에 메틸렌클로라이드 120㎖에 트리에틸아민 45.2㎖을 희석시킨 용액을 서서히 첨가하고 실온에서 3시간 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 메틸렌 클로라이드 300㎖로 세척한 후 훈풍건조하여 연노란색의 표제화합물 150g(수율:93.4%)을 얻었다.

융점: 187℃ ~188℃

¹H-NMR (300MHz, ¹H-NMR CDCl₃) δ 8.02(d, 1H), 7.92(d, 1H), 7.46(m, 2H), 5.57(brs, 1H), 4.78(t,1H), 3.22(dd,1H), 2.77(t, 1H), 2.60(t, 1H), 0.89(s, 3H), 0.77(s, 3H)

실시예 2. 17β-(N-t-부틸카바모일)-2-벤조티아졸릴티오-4-아자-5α-안드로스탄-3-온(Ⅴ)의 제조

디메틸 포름아미드 1.5ℓ에 상기 실시예 1에서 얻은 벤조티아졸릴 2-요오드-3-옥소-4-아자-5α-안드로스탄-17β-티오카르복실레이트 150g을 적가한 후 실온에서 t-부틸아민 132.6㎖(5당량)을 적가하고 4시간동안 교반하였다. 반응혼합물을 0℃ 내지5℃로 낮추고 반응액에 물 3ℓ를 첨가하여 고체를 생성시켰다. 30분간 교반한 후 여과하고 물 500㎖로 세척하고, 이어서 이소프로필 에테르 500㎖로 세척한 후 훈풍건조하여 미백색 결정의 표제화합물 118.8g(수율: 88%)을 얻었다.

Mass: m/z=540.4(M+1), 307.7. 172.4

융점: 102℃ ~ 104℃

¹H-NMR (300MHz, ¹H-NMR CDCl₃) δ 7.86(d, 1H), 7.78(d, 1H), 7.43(t, 1H), 7.34(t,1H) 5.75(s, 1H), 5.05(s,1H), 4.32(m,1H), 3.22(dd,1H), 3.41(dd,1H), 2.52(m, 1H), 2.16(m, 1H), 1.35(s,9H) 1.07(s, 3H), 0.71(s, 3H)

실시예 3. 17β-(N-t-부틸카바모일)-2-벤조티아졸릴티오-4-아자-5α-안드로스탄-3-온(Ⅴ)의 제조

17β-(N-t-부틸카바모일)-2-요오드-4-아자-5α-안드로스탄-3-온(유럽 특허 제 473,225호의 실시예 3를 참조하여 제조된 구조식 (Ⅳ)의 화합물) 50g(0.1mol) , 머캅토 벤조티아졸 18.4g(1.1당량) 및 포타슘 카보네이트 27.6g(2당량)을 아세톤 750㎖에 분산시킨 후 60℃ 내지 70℃의 온도에서 3시간 동안 가열하였다. 반응액을 감압증류하여 용매를 제거하고, 물 1ℓ를 첨가한 후 메틸렌 클로라이드 300㎖, 100㎖로 2회 추출하였다. 유기층을 물 300㎖로 세척한 후 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 여과한 후 감압증류하에서 용매를 제거하여 표제화합물 53.44g(수율: 99%)을 얻었다.

Mass, 융점 및 ¹H-NMR은 상기 실시예 2와 동일한 분석결과를 얻었다.

실시예 4. 17β-(N-t-부틸)-4-아자-5α-안드로스트-1-엔-3-온(Ⅰ; 피나스테라이드)의 제조

메틸렌 클로라이드 1.2ℓ에 17β-(N-t-부틸카바모일)-2-벤조티아졸릴티오-4-아자-5α-안드로스탄-3-온 118.8g(0.22mol)을 용해시고 반응액를 0℃로 냉각시킨 후 m-클로로퍼벤조산(77%) 54.2g(1.1당량)을 가하고 동온도에서 3시간동안 교반하였다. 반응액을 포화 중조 1ℓ씩 2회 세척하여 준 후 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압증류하에서 용매를 제거하여 거품상의 설폭사이드 화합물을 얻었다. 이어서, 잔사에 톨루엔 356㎖를 첨가한 후 100℃로 가온하고 3시간동안 동온도에서 교반하였다. 반응액을 실온으로 서서히 냉각시킨 후 밤새 교반하였다. 생성된 결정을 여과한 후 얻어진 결정을 IPA(Isopropyl alcohol) 600㎖에 분산시키고 30분간 교반한 후 셀라이트를 통해 불용성 물질을 여과하여 제거하고, 물 1.8ℓ를 첨가하였다. 1시간동안 교반한 후 여과하여 흰색결정의 표제화합물(피나스테라이드) 61.5g(수율: 75%)을 얻었다.

융점: 250℃

순도: 99.3%(HPLC)

¹H-NMR (300MHz, ¹H-NMR CDCl₃) δ 6.82(d, 1H), 5.81(d, 1H), 5.49(brs,1H), 5.10(brs, 1H), 3.34(ddd,1H), 2.21(t, 1H), 2.01(m, 2H), 1.80-1.60(m, 7H), 1.34(s, 9H), 1.50-1.26(m, 5H), 1.07-1.00(m, 3H), 0.98(s, 3H), 0.71(s, 3H)

본 발명의 제조방법에 의해, 신규하고 안정한 벤조티아졸릴 반응성 유도체를 사용함으로써 t-부틸카바모일을 보다 용이하게 도입할 수 있고, t-부틸카바모일을 도입하는 과정에서 떨어져나간 벤조티아졸이 요오드기를 치환한 신규 화학구조의 중간체 화합물을 손쉽게 얻을 수 있으며, 산화공정을 거쳐서 유기용매중에서 가열하여 탈수소화함으로써 고수율 및 고순도(98%이상)의 피나스테라이드를 얻을 수 있다. 또한, 본 발명의 제조방법은 공정이 간단하고 산업적으로 이용하기에 경제적이며, 피나스테라이드의 대량생산에 이용 가능하다.

Claims

출발물질인 하기 구조식 (Ⅱ)의 화합물을 2,2′-디티오비스(벤조티아졸)과 반응시켜 신규한 반응성 유도체인 하기 구조식 (Ⅲ)의 화합물을 생성한 후, 이를 t-부틸아민와 반응시켜 신규한 중간체 화합물인 하기 구조식 (Ⅴ)의 화합물을 생성하거나 또는 하기 구조식 (Ⅳ)의 화합물을 머캅토 벤조티아졸과 반응시킴으로써 하기 구조식 (Ⅴ)의 화합물을 생성하는 단계; 및

산화제 존재하에서 상기 단계에서 얻어진 하기 구조식 (Ⅴ)의 화합물을 하기 구조식 (Ⅵ)의 신규 중간체 화합물로 전환시킨 후, 유기용매 중에서 가열하여 탈수소화시키는 단계를 연속적으로 수행함을 특징으로 하는 하기 구조식 (Ⅰ)의 피나스테라이드의 제조방법:

(Ⅰ)

(Ⅱ)

(Ⅲ)

(Ⅳ)

(Ⅴ)

(Ⅵ)
제 1항에 있어서, 상기 2,2′-디티오비스(벤조티아졸)이 구조식 (Ⅱ)의 화합물 1당량에 대해 1.0 내지 2.0 당량으로 사용되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 1항에 있어서, 상기 t-부틸아민이 구조식 (Ⅲ)의 화합물 1당량에 대해 1.0 내지 10.0 당량으로 사용되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 1항에 있어서, 상기 산화제가 m-클로로퍼벤조산, 퍼아세트산, 트리플루오로퍼아세트산, 퍼말레산, 소디움 브로마이트, 소디움 하이포클로라이트, 과산화수소, 소디움 퍼아이오데이트, 아이오도소메틸벤젠 및 아이오도소벤젠으로 이루어진 군으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 제조방법.
제 1항에 있어서, 상기 산화제가 구조식 (Ⅴ)의 화합물 1당량에 대하여 1.0 내지 1.5 당량으로 사용되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 1항에 있어서, 상기 유기용매가 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 이소프로필 아세테이, 이소프로필에테르, 메틸 t-부틸에테르, 디옥산 및 메틸이소부틸케톤으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 제조방법.
피나스테라이드의 제조방법에 있어서, 신규 화학구조를 갖는 하기 구조식 (Ⅲ)의 화합물:

(Ⅲ)
피나스테라이드의 제조방법에 있어서, 신규 화학구조를 갖는 하기 구조식 (Ⅴ)의 화합물:

(Ⅴ)