CN112771044A - 阿哌沙班的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种新颖的阿哌沙班的制备方法。根据本发明的方法，由于不使用昂贵的试剂或溶剂，因此具有经济性。并且，由于没有特殊的条件或复杂的工序，而且不使用危险的试剂或溶剂，因此易于工业上大量生产。并且，由于在合成阿哌沙班的最后步骤以及纯化过程中不使用毒性溶剂，因此，能够以高收率稳定地制备高纯度的阿哌沙班，而没有残留溶剂的风险。

Description

阿哌沙班的制备方法
技术领域
本发明涉及一种新颖的阿哌沙班的制备方法。
背景技术
阿哌沙班是具有下述化学式1的结构的公知化合物。
化学式1
Figure BDA0002997473920000011
阿哌沙班的化学名称为4，5，6，7-四氢-1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-1H-吡唑[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺(CAS名称)或者1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺(IUPAC名称)。
阿哌沙班是由百时美施贵宝(Bristol-Myers Squibb)公司开发的抗凝血及抗血栓Xa因子抑制剂，并且正在开发用于各种需要使用抗血栓剂的适应症的口服给药。阿哌沙班以商标名艾乐妥(注册商标)在市场上销售。
迄今为止，阿哌沙班有几种已知的合成方法。阿哌沙班由百时美施贵宝(Bristol-Myers Squibb)公司申请的欧洲授权专利第1427415号第一次公开，该专利中记载了阿哌沙班及其制备方法。上述专利中记载的方法涉及多个用于制备阿哌沙班的工序，因此，不仅收率非常低，而且必须通过柱色谱法来纯化，这在工业规模上是不合适的方法。并且，该方法具有反应时间长以及建议使用毒性溶剂(由于在药品中应避免使用而受到限制的溶剂)的缺点。
并且，由百时美施贵宝(Bristol-Myers Squibb)公司申请的专利文献2(WO2003-049681)中公开了两种路径的阿哌沙班合成方法。首先，上述文献中公开的下述反应式1为将羧酸转换为酰胺来制备阿哌沙班的方法，示出通过形成1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-(4-2-氧代哌啶-1-基)苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑[3，4-c]吡啶-3-羧酸酐来进行反应的方法。由于在该反应工序中使用昂贵的碘化物，因此具有商业上不易使用的缺点。并且，存在反应条件苛刻的缺点，例如需要在低温下进行反应以及对水分敏感。
反应式1
Figure BDA0002997473920000021
并且，在上述文献中公开的下述反应式2中公开通过将酯转换为酰胺来制备阿哌沙班的方法。根据上述方法，存在如下缺点：价格昂贵，并且由于使用对工作人员的安全构成威胁的甲醇钠和甲醛而在商业上不易使用。并且，如上述文献所公开的溴三(三苯基膦)铜(I)的使用可能会导致作为重金属的铜残留在最终产物中并产生有毒气体。
反应式2
Figure BDA0002997473920000031
在非专利文献1中公开的下述反应式3为通过将酯转换为酰胺来制备阿哌沙班的方法，该方法尤其需要高温、高压条件。像这样，当需要高温、高压条件时，需要特殊的生产设备，因此具有商业上不易使用的缺点。并且，如上述文献所述，当由乙基-1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-(4-2-氧代哌啶-1-基)苯基-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑[3，4-c]吡啶-3-羧酸酯合成阿哌沙班时，会生成酸性杂质(acid impurity)，因而具有难以纯化的缺点。并且，如上述文献中所公开，当使用乙二醇时，由于乙二醇的沸点高而不能完全去除，因此不适合用于大量生产工序中。
反应式3
Figure BDA0002997473920000032
根据专利文献6中公开的下述反应式4，公开了通过使用三聚氯氰将羧酸转换为酰胺来合成阿哌沙班的方法。该方法可能具有良好的反应性，但是由于生成的副产物而可能引发毒性及污染，并且由于其对水分敏感，从而不易于大量生产。
反应式4
Figure BDA0002997473920000041
根据专利文献7中公开的下述反应式，公开了通过使用1，1'-羰基二咪唑来合成阿哌沙班的方法。该方法为将羧酸转换为酰胺来合成阿哌沙班的方法，但是1，1'-羰基二咪唑的价格同样昂贵，因此具有商业上不易使用的缺点。
反应式5
Figure BDA0002997473920000042
在这种背景下，本发明人进行研究以解决现有方法的缺点，并发明一种无需昂贵的试剂及特殊的生产设备而能够以高纯度、高收率经济、有效地制备阿哌沙班的方法，通过发现当由2-苯并噻唑基-1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-(4-2-氧代哌啶-1-基)苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑[3，4-c]吡啶-3-羧酸酯制备阿哌沙班时，容易去除生成的副产物，并改善现有方法的缺点而易于大量生产，从而完成利用其的阿哌沙班的制备方法。
现有技术文献
专利文献
专利文献001：WO2003026652 A
专利文献002：WO2003049681 A
专利文献003：WO2007001385 A
专利文献004：WO2010030983 A
专利文献005：WO2012168364 A
专利文献006：EP3228619 A
专利文献007：CN104045637 B
专利文献008：CN104844593 A
非专利文献
非专利文献001：J.Med.Chem.2007，50，5339-5356 5339.
发明内容
技术问题
本发明的目的在于，克服现有技术的缺点，并提供如下的高纯度、高收率的阿哌沙班的制备方法：该方法经济、有效且在工业上易于通过简单的工序大量生产。
解决问题的手段
为了实现上述目的，本发明提供阿哌沙班的制备方法，其包括：步骤1)，在有机溶剂的存在下使膦化合物与下述化学式2的化合物进行反应；步骤2)，通过将下述化学式3的化合物添加到上述反应物中并使其反应来制备化学式4的化合物；以及步骤3)，使上述化学式4的化合物进行酰胺化反应，
化学式2：
Figure BDA0002997473920000061
化学式3：
Figure BDA0002997473920000062
化学式4：
Figure BDA0002997473920000063
根据本发明的一实施例，上述膦化合物可以为选自由三烷基膦、三烯丙基膦、亚磷酸三烷基酯、三烯丙基亚磷酸酯及三苯基膦组成的组中的一种。
根据本发明的一实施例，相对于化学式2的化合物，可通过添加2当量至4当量的上述膦化合物来使其反应。
根据本发明的一实施例，步骤1)的有机溶剂可以为选自由二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、丙酮、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸异丙酯、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、乙腈、甲基乙基酮、甲基异丁基酮及二甲基亚砜组成的组中的一种或两种以上的混合溶剂。
根据本发明的一实施例，步骤1)的反应可以在-20℃至80℃的温度下进行0.5小时至5小时。
根据本发明的一实施例，步骤2)的反应可以在-20℃至80℃的温度下进行0.5小时至5小时。
根据本发明的一实施例，相对于化学式4的化合物，可通过添加5当量至30当量(eq)的无水氨、氨水或铵盐来进行步骤3)的酰胺化反应。
根据本发明的一实施例，上述步骤3)的酰胺化反应可以在-20℃至80℃的温度下进行0.5小时至5小时。
根据本发明的一实施例，在有机溶剂的存在下，可通过使下述化学式6的化合物与氢氧化钠进行反应来获得上述化学式3的化合物，
化学式6：
Figure BDA0002997473920000071
发明的效果
根据本发明的方法，由于不使用昂贵的试剂或溶剂，因此具有经济性。并且，由于没有特殊的条件或复杂的工序，而且不使用危险的试剂或溶剂，因此易于工业上大量生产。并且，由于在合成阿哌沙班的最后步骤以及纯化过程中不使用毒性溶剂，因此，能够以高收率稳定地制备高纯度的阿哌沙班，而没有残留溶剂的风险。
附图说明
图1为根据本发明的方法制备的阿哌沙班的高效液相色谱(HPLC)分析结果。
具体实施方式
以下，详细说明本发明。
本发明提供阿哌沙班的制备方法，其包括：步骤1)，在有机溶剂的存在下使膦化合物与下述化学式2的化合物进行反应；步骤2)，通过将下述化学式3的化合物添加到上述反应物中并使其反应来制备化学式4的化合物；以及步骤3)，使上述化学式4的化合物进行酰胺化反应。
化学式2
Figure BDA0002997473920000081
化学式3
Figure BDA0002997473920000082
化学式4
Figure BDA0002997473920000083
首先，步骤1)为在有机溶剂的存在下使膦化合物与下述化学式2的化合物进行反应的步骤。
上述膦化合物可以为选自由三烷基膦、三烯丙基膦、亚磷酸三烷基酯、三烯丙基亚磷酸酯及三苯基膦组成的组中的一种，优选为三苯基膦。
相对于化学式2的化合物，可通过添加2当量至4当量的上述膦化合物来使其反应。上述化学式2的化合物可以为2，2'-二硫代双(苯并噻唑)。
上述有机溶剂可以为选自由二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、丙酮、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸异丙酯、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、乙腈、甲基乙基酮、甲基异丁基酮及二甲基亚砜组成的组中的一种或两种以上的混合溶剂。
上述反应可以在-20℃至80℃的温度下进行0.5小时至5小时。
如上所述，当在有机溶剂的存在下使膦化合物与下述化学式2的化合物进行反应时，可以生成由下述化学式5表示的苯并噻唑膦盐。
化学式5
Figure BDA0002997473920000091
步骤2)是通过将下述化学式3的化合物添加到上述步骤1)的反应物中并使其反应来制备化学式4的化合物的步骤。
上述反应可以在20℃至80℃，优选在15℃至40℃的温度下进行0.5小时至5小时，优选地，可以进行1小时至1.5小时。
上述化学式3的化合物可以为1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-(4-2-氧代哌啶-1-基)苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑[3，4-c]吡啶-3-羧酸。上述化学式4的化合物可以为2-苯并噻唑基-1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-(4-2-氧代哌啶-1-基)苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑[3，4-c]吡啶-3-羧酸酯。
另一方面，在有机溶剂的存在下，可通过使下述化学式6的化合物与氢氧化钠进行反应来获得上述化学式3的化合物。
化学式6
Figure BDA0002997473920000101
上述化学式6的化合物可以为乙基-1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-(4-2-氧代哌啶-1-基)苯基-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑[3，4-c]吡啶-3-羧酸酯。
并且，上述步骤3)是使在上述步骤2)中制备的化学式4的化合物进行酰胺化反应的步骤。
上述酰胺化反应可以在相对于化学式4的化合物，存在5当量至30当量(eq)，优选存在5当量至15当量的无水氨、氨水或铵盐的条件下进行。
并且，上述酰胺化反应可以在-20℃至80℃的温度下，优选在15℃至40℃的温度下进行0.5小时至5小时，优选进行1小时至1.5小时。
本发明的优选的阿哌沙班的制备过程示于下述反应式6及7中。
反应式6
Figure BDA0002997473920000111
反应式7
Figure BDA0002997473920000112
作为参考，上述反应式6的起始物质(化学式6)是被公知为阿哌沙班的主要中间体的化合物，并且是容易商购的化合物。
通过上述方法制备的生成物可以在后处理反应(work up)过程后，通过减压浓缩去除反应溶剂，并且使用混合有机溶剂进行结晶化，上述混合有机溶剂优选为乙酸乙酯及三氯甲烷的混合溶剂。
本发明的制备方法不包括在现有技术的制备方法中存在的要求昂贵的金属催化剂的工序、需要使用用于高压反应的特殊生产设备的工序或者对工作人员的安全构成威胁的危险的工序。并且，根据本发明的方法，可以在室温下短时间内以90％以上的高收率和99.9％以上的高纯度获得阿哌沙班。
以下，将例举实施例及比较例详细说明本发明的阿哌沙班的制备方法。
实施例
实施例1.1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-(4-2-氧代哌啶-1-基)苯基)-4，5，6，7-四 氢-1H-吡唑[3，4-c]吡啶-3-羧酸(化学式3)的制备
将135g的乙基-1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-(4-2-氧代哌啶-1-基)苯基-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑[3，4-c]吡啶-3-羧酸酯(化学式6)悬浮在675ml的二氯甲烷和675ml的甲醇中。向反应混合物中加入22.11g的氢氧化钠并在60±5℃的温度下搅拌2小时。通过将反应混合物冷却至0℃并滴加120ml的1N-HCl来将pH调节为2～3。将反应混合物浓缩后，通过加入1L的纯化水来在常温下搅拌2小时后通过过滤得到115g的标题化合物(收率：90％)。
实施例2.2-苯并噻唑基-1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-(4-2-氧代哌啶-1-基)苯 基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑[3，4-c]吡啶-3-羧酸酯(化学式4)的制备
将86g的三苯基膦和108g的2，2'-二硫代双(苯并噻唑)(化学式2)悬浮在500mL的二氯甲烷中，并在室温下搅拌1.5小时。向反应混合物中加入50g的1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-(4-2-氧代哌啶-1-基)苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑[3，4-c]吡啶-3-羧酸(化学式3)后，在室温下搅拌1小时。反应结束后，加入1.4L的水来提取MC层。用无水硫酸镁干燥及过滤后将滤液减压浓缩。通过向浓缩残余物中加入100mL的丙酮、540mL的异丙醇来进行重结晶，从而获得62g的标题化合物(收率：94％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.10(d，1H)、7.95(d，1H)、7.56(m，4H)、7.35(dd，4H)、6.98(d，2H)、4.15(t，2H)、3.83(s，3H)、3.60(t，2H)、3.34(t，2H)、2.55(t，2H)、1.93(m，4H)
实施例3.阿哌沙班的制备
将1.4kg的2-苯并噻唑基-1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-(4-2-氧代哌啶-1-基)苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑[3，4-c]吡啶-3-羧酸酯(化学式4)悬浮在10L的二氯甲烷中。向反应混合物中加入309ml的氨水后在室温下搅拌1小时。反应结束后，通过向反应混合物中加入10L的纯化水来提取有机层。通过向提取的有机层中加入300ml的3N-HCl来分离水层。通过向分离的水层加入100ml的2N-NaOH来将pH调节为7.5±0.5。提取的有机层用无水硫酸镁干燥并过滤后，减压浓缩过滤余液。通过向浓缩残余物中加入1.7L的乙酸乙酯、4.8L的三氯甲烷来进行重结晶，从而获得0.9kg的标题化合物(收率：90％)。
如图1所示，通过高效液相色谱(HPLC)分析获取的合成物。用于高效液相色谱(HPLC)分析的柱为XBridge BEH C18，流速为1.0ml/min，检测器使用紫外线吸收光度计(测量波长：230nm)来进行了分析。流动相A使用磷酸缓冲液(pH4.0)，流动相B使用乙腈。稀释液使用50％乙腈。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.49(d，2H)、7.35(d，2H)、7.26(d，2H)、6.95(d，2H)、6.85(s，1H)、5.63(s，1H)、4.13(t，2H)、3.81(s，3H)、3.59(t，3H)、3.39(t，2H)、2.55(t，2H)、1.93(m，4H)
高效液相色谱(HPLC)：99.95％
比较例
比较例1.阿哌沙班的制备(利用密封管(Sealed tube))
在密封管(Sealed tube)中，将10g的乙基-1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-(4-2-氧代哌啶-1-基)苯基-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑[3，4-c]吡啶-3-羧酸酯(化学式6)悬浮在80ml的5％氨乙二醇溶液中，并在120℃的温度下搅拌4小时。在Mc：MeOH＝10：1的条件下实施柱色谱法，从而得到6.3g的标题化合物(收率：63％)。
高效液相色谱(HPLC)：98％以上
虽以上述提及的优选实施例说明本发明，但在不脱离本发明的主旨和范围的情况下可以进行各种修改或变形。并且，所附的发明要求保护范围包括落入本发明的主旨的这种修改或变形。

Claims (9)

1.一种阿哌沙班的制备方法，其特征在于，
包括：
步骤1)，在有机溶剂的存在下使膦化合物与下述化学式2的化合物进行反应；
步骤2)，通过将下述化学式3的化合物添加到上述反应物中并使其反应来制备化学式4的化合物；以及
步骤3)，使上述化学式4的化合物进行酰胺化反应，
化学式2：
Figure FDA0002997473910000011
化学式3：
Figure FDA0002997473910000012
化学式4：
Figure FDA0002997473910000013
2.根据权利要求1所述的阿哌沙班的制备方法，其特征在于，上述膦化合物为选自由三烷基膦、三烯丙基膦、亚磷酸三烷基酯、三烯丙基亚磷酸酯及三苯基膦组成的组中的一种。
3.根据权利要求1所述的阿哌沙班的制备方法，其特征在于，相对于化学式2的化合物，通过添加2当量至4当量的上述膦化合物来使其反应。
4.根据权利要求1所述的阿哌沙班的制备方法，其特征在于，步骤1)中的有机溶剂为选自由二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、丙酮、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸异丙酯、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、乙腈、甲基乙基酮、甲基异丁基酮及二甲基亚砜组成的组中的一种或两种以上的混合溶剂。
5.根据权利要求1所述的阿哌沙班的制备方法，其特征在于，步骤1)的反应在-20℃至80℃的温度下进行0.5小时至5小时。
6.根据权利要求1所述的阿哌沙班的制备方法，其特征在于，步骤2)的反应在-20℃至80℃的温度下进行0.5小时至5小时。
7.根据权利要求1所述的阿哌沙班的制备方法，其特征在于，相对于化学式4的化合物，通过添加5当量至30当量的无水氨、氨水或铵盐来进行步骤3)的酰胺化反应。
8.根据权利要求1所述的阿哌沙班的制备方法，其特征在于，步骤3)的酰胺化反应在-20℃至80℃的温度下进行0.5小时至5小时。
9.根据权利要求1所述的阿哌沙班的制备方法，其特征在于，在有机溶剂的存在下，通过使下述化学式6的化合物与氢氧化钠进行反应来获得上述化学式3的化合物，
化学式6：
Figure FDA0002997473910000021
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