CN116283627A - 一种美法仑杂质g的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种美法仑杂质G的合成方法，包括如下步骤：将(S)‑2‑氨基‑3‑(4‑(双(2‑氯乙基)氨基)苯基)丙酸溶解在溶剂一中，然后加入(S)‑2‑氨基‑3‑(4‑((2‑氯乙基)(2‑羟乙基)氨基)苯基)丙酸乙酯，再加入缩合剂，在一定温度下反应一段时间，生成(4‑(2‑氨基‑3‑乙氧基‑3‑氧代丙基)苯基)(2‑氯乙基)氨基)2‑氨基‑3‑(4‑(双(2‑氯丙基)氨基)苯基)丙酸甲酯。本发明能为美法仑原料药及其制剂的杂质分析及研究提供便利与启发，为美法仑原料药的生产和用药安全提供检测方法及判定依据；杂质合成路线反应简单易行，工艺安全，制备周期短，中间体极性适中，便于纯化。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，特别涉及一种美法仑杂质G的合成方法。
背景技术
美法仑(Melphalan)，化学名称4-[双(2-氯乙基)氨基]-L-苯丙氨酸，是一种有效的DNA烷化剂(DNA alkylator)，用于多发性骨髓瘤。美法仑诱导DNA核苷酸烷基化，它会在DNA间产生交联，这些DNA变化抑制DNA和RNA合成导致突变和结构损伤，通过细胞凋亡来消除骨髓瘤细胞。
药物中含有的杂质是影响药物纯度的主要因素，如药物中含有超过限量的杂质，就有可能使理化常数变动，外观性状产生变异，并影响药物的稳定性；杂质增多也必然使药物的含量偏低或活性降低，毒副作用显著增加。因此，药物的杂质检查是控制药物纯度，提高药品质量的一个非常重要的环节。美法仑杂质G收录于欧洲药典，是美法仑原料药合成过程中产生的重要杂质。本专利合成了美法仑杂质G，为美法仑原料药及其制剂的杂质分析及研究提供了便利，为美法仑的生产和用药安全提供检测方法及判定依据。
发明内容
针对现有技术存在的问题，本发明提供一种美法仑杂质G的合成方法。
为了实现上述目的，本发明提供一种美法仑杂质G的合成方法，包括如下步骤：
步骤S1：将美法仑原料药(S)-2-氨基-3-(4-(双(2-氯乙基)氨基)苯基)丙酸溶解在溶剂一中，然后加入另一个原料(S)-2-氨基-3-(4-((2-氯乙基)(2-羟乙基)氨基)苯基)丙酸乙酯，再加入缩合剂，在一定温度下反应一段时间，生成(4-(2-氨基-3-乙氧基-3-氧代丙基)苯基)(2-氯乙基)氨基)2-氨基-3-(4-(双(2-氯丙基)氨基)苯基)丙酸甲酯；
步骤S2，将(4-(2-氨基-3-乙氧基-3-氧代丙基)苯基)(2-氯乙基)氨基)2-氨基-3-(4-(双(2-氯丙基)氨基)苯基)丙酸甲酯溶解在溶剂二中，加入碱，并在一定温度下反应一定时间，待反应结束后加入酸调节PH，再经柱层析纯化得到美法仑杂质G。
优选的，所述步骤S1中溶剂一选自二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲苯中的一种或多种，优选为二氯甲烷。
优选的，所述步骤S1中的(S)-2-氨基-3-(4-(双(2-氯乙基)氨基)苯基)丙酸与(S)-2-氨基-3-(4-((2-氯乙基)(2-羟乙基)氨基)苯基)丙酸乙酯的物质的量比为1～2:1，优选为1.1：1。
优选的，所述步骤S1中的缩合剂选自DCC和DMAP、EDC和DMAP、2，4，6-三氯苯甲酰氯和DIPEA中的一种或多种，优选为EDC和DMAP。
优选的，所述步骤S1中的缩合剂选自EDC和DMAP，且EDC和DMAP物质的量比为1：1.5，优选为1：1.5；所述EDC与(S)-2-氨基-3-(4-((2-氯乙基)(2-羟乙基)氨基)苯基)丙酸乙酯的物质的量比为1～5:1，优选为2：1。
优选的，所述步骤S1中的反应温度为20～50℃，优选为25℃，反应时间为2h-8h；所述步骤S2中的反应温度为20～50℃，优选为25℃，反应时间为2-8h。
优选的，所述步骤S2中的溶剂二选自四氢呋喃、H2O、1，4-二氧六环、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲苯中的一种或多种，优选为H2O和四氢呋喃。
优选的，所述步骤S2中的溶剂二选自H2O和四氢呋喃，且H2O和四氢呋喃的体积比为1：1～1：5，优选为1：2。
优选的，所述步骤S2中的碱选自氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂中的一种或多种，优选为氢氧化钠，且碱与(4-(2-氨基-3-乙氧基-3-氧代丙基)苯基)(2-氯乙基)氨基)2-氨基-3-(4-(双(2-氯丙基)氨基)苯基)丙酸甲酯的物质的量比为1～5:1。
优选的，所述步骤S2中的酸选自硫酸、盐酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸的一种或多种，优选为盐酸，所述步骤S2中的PH为5～6。
采用本发明的技术方案，具有以下有益效果：
1、本发明美法仑杂质G的合成方法通过控制步骤S1反应温度和反应条件，得到酯缩合产物，将中间产物加入到碱溶液搅拌脱去乙酯，反应高效便捷，反应结束得到美法仑杂质G运用柱层析分离提纯并采用HPLC、HNMR进行鉴定和检测；同时优化溶剂、酯化试剂、物料比、反应温度等实验条件获得成本、收率及专一化等的最优条件。
2、该技术方案能为美法仑原料药及其制剂的杂质分析及研究提供便利与启发。
3、此合成路线反应简单易行，工艺安全，制备周期短，此路线中间体极性适中，便于美法仑杂质G的生产与纯化。
附图说明
图1为本发明反应方程示意图；
图2为本发明美法仑杂质G质谱图。
具体实施方式
以下结合附图和具体实施例，对本发明进一步说明。
实施例1：
参照图1，本发明提供一种美法仑杂质G的合成方法，包括如下步骤：
步骤S1:(4-(2-氨基-3-乙氧基-3-氧代丙基)苯基)(2-氯乙基)氨基)2-氨基-3-(4-(双(2-氯丙基)氨基)苯基)丙酸甲酯的制备：
将(S)-2-氨基-3-(4-(双(2-氯乙基)氨基)苯基)丙酸(1.1eq)和(S)-2-氨基-3-(4-((2-氯乙基)(2-羟乙基)氨基)苯基)丙酸乙酯(1.0eq)溶解于10倍质量的二氯甲烷中，依次加入EDC(3.0eq.)、DMAP(2.0eq.)，在室温25℃反应4小时；然后用乙酸乙酯萃取，水洗，再用饱和食盐水洗涤，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析纯化(洗脱体系：Hex/EA＝5:1～2:1)得到(4-(2-氨基-3-乙氧基-3-氧代丙基)苯基)(2-氯乙基)氨基)2-氨基-3-(4-(双(2-氯丙基)氨基)苯基)丙酸甲酯，且为无色油状物。
步骤S2：将(4-(2-氨基-3-乙氧基-3-氧代丙基)苯基)(2-氯乙基)氨基)2-氨基-3-(4-(双(2-氯丙基)氨基)苯基)丙酸甲酯(1.0eq)溶解于10倍质量比的四氢呋喃和水的混合溶剂(体积比2:1)中，加入固体氢氧化钠(2.5eq.)，室温(25℃)搅拌3h，待反应结束后，加入2M稀盐酸调节pH 5～6，用二氯甲烷萃取两次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析纯化(洗脱体系：Hex/EA＝10:1～1:1)得到美法仑杂质G，为无色油状物，参照图2，其质谱ESI-LCMS(m/z):595(M+Na)+。
由上述实施例可知，本发明美法仑杂质G的合成方法通过上述技术方案，方案过程为：控制步骤S1反应温度和反应条件，得到酯缩合产物。将中间产物加入到碱溶液搅拌脱去乙酯，反应高效便捷，反应结束得到美法仑杂质G运用柱层析分离提纯并采用HPLC、HNMR进行鉴定和检测。同时优化溶剂、酯化试剂、物料比、反应温度等实验条件获得成本、收率及专一化等的最优条件。
该技术方案能为美法仑原料药及其制剂的杂质分析及研究提供便利与启发。
优点1：此合成路线反应简单易行，工艺安全，制备周期短。
优点2：此路线中间体极性适中，便于纯化。
以上所述仅为本发明的优选实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是在本发明的发明构思下，利用本发明说明书及附图内容所作的等效结构变换，或直接/间接运用在其他相关的技术领域均包括在本发明的专利保护范围内。
Claims (10)
1.一种美法仑杂质G的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤S1：将(S)-2-氨基-3-(4-(双(2-氯乙基)氨基)苯基)丙酸溶解在溶剂一中，然后加入(S)-2-氨基-3-(4-((2-氯乙基)(2-羟乙基)氨基)苯基)丙酸乙酯，再加入缩合剂，在一定温度下反应一段时间，生成(4-(2-氨基-3-乙氧基-3-氧代丙基)苯基)(2-氯乙基)氨基)2-氨基-3-(4-(双(2-氯丙基)氨基)苯基)丙酸甲酯；
步骤S2，将(4-(2-氨基-3-乙氧基-3-氧代丙基)苯基)(2-氯乙基)氨基)2-氨基-3-(4-(双(2-氯丙基)氨基)苯基)丙酸甲酯溶解在溶剂二中，加入碱，并在一定温度下反应一定时间，待反应结束后加入酸调节PH，再经柱层析纯化得到美法仑杂质G。
2.根据权利要求1所述的美法仑杂质G的合成方法，其特征在于，所述步骤S1中溶剂一选自二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲苯中的一种或多种。
3.根据权利要求2所述的美法仑杂质G的合成方法，其特征在于，所述步骤S1中的(S)-2-氨基-3-(4-(双(2-氯乙基)氨基)苯基)丙酸与(S)-2-氨基-3-(4-((2-氯乙基)(2-羟乙基)氨基)苯基)丙酸乙酯的物质的量比为1～2:1。
4.根据权利要求3所述的美法仑杂质G的合成方法，其特征在于，所述步骤S1中的缩合剂选自DCC和DMAP、EDC和DMAP、2，4，6-三氯苯甲酰氯和DIPEA中的一种或多种。
5.根据权利要求4所述的美法仑杂质G的合成方法，其特征在于，所述步骤S1中的缩合剂选自EDC和DMAP，且EDC和DMAP物质的量比为1：1.5，所述EDC与(S)-2-氨基-3-(4-((2-氯乙基)(2-羟乙基)氨基)苯基)丙酸乙酯的物质的量比为1～5:1。
6.根据权利要求5所述的美法仑杂质G的合成方法，其特征在于，所述步骤S1中的反应温度为20～50℃，反应时间为2h-8h；所述步骤S2中的反应温度为20～50℃，反应时间为2-8h。
7.根据权利要求6所述的美法仑杂质G的合成方法，其特征在于，所述步骤S2中的溶剂二选自四氢呋喃、H2O、1，4-二氧六环、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲苯中的一种或多种。
8.根据权利要求7所述的美法仑杂质G的合成方法，其特征在于，所述步骤S2中的溶剂二选自H2O和四氢呋喃，且H2O和四氢呋喃的体积比为1：1～1：5，优选为1：2。
9.根据权利要求8所述的美法仑杂质G的合成方法，其特征在于，所述步骤S2中的碱选自氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂中的一种或多种，且碱与(4-(2-氨基-3-乙氧基-3-氧代丙基)苯基)(2-氯乙基)氨基)2-氨基-3-(4-(双(2-氯丙基)氨基)苯基)丙酸甲酯的物质的量比为1～5:1。
10.根据权利要求9所述的美法仑杂质G的合成方法，其特征在于，所述步骤S2中的酸选自硫酸、盐酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸的一种或多种，所述步骤S2中的PH为5～6。
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