JPS5822139B2 - dl−2−(6−メトキシ−2−ナフチル)−プロピオン酸の光学分割法 - Google Patents

dl−2−(6−メトキシ−2−ナフチル)−プロピオン酸の光学分割法

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JPS5822139B2
JPS5822139B2 JP17155579A JP17155579A JPS5822139B2 JP S5822139 B2 JPS5822139 B2 JP S5822139B2 JP 17155579 A JP17155579 A JP 17155579A JP 17155579 A JP17155579 A JP 17155579A JP S5822139 B2 JPS5822139 B2 JP S5822139B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明はcl−2−(6−メドキシー2−ナフチル)プ
ロピオン酸の光学分割法に関する。
従来、d4−2−(6−メドキシー2−ナフチル)−プ
ロピオン酸の光学分割法としてはシンコニジン塩による
方法が知られている(特公昭48−702号、特公昭5
0−11910号および特公昭53−39421号各公
報参照)。
しかしながら、このシンコニジン塩による方法は、光学
純度を高めるためには再結晶を何度もくり返さなければ
ならず、そのためd一体の回収率が低下し且つ操作が極
めて煩雑となる。
本発明者は、鋭意研究を重ねた結果、dt−2−(6−
メドキシー2−ナフチル)−プロピオン酸は光学活性な
β−アミンエタノール誘導体との反応により容易に相当
する光学異性体状アミドを形成することを見出した。
その際その光学異性体状アミドはdL−1LまたはdD
−!!、Dの混合物の形態にある。
しかもこの混合物は、これまた本発明者の研究によれば
、クロマトグラフでの処理によりそれぞれの光学異性体
(dL、bよびtL、またはdDおよび、CD)に分離
され、それぞれの光学異性体はラセミ化することなく加
水分解されてdおよび7−2−(6−メドキシー2−ナ
フチル)−プロピオン酸に変換されうろことがわかった
本発明において用いられる光学活性β−アミンエタノー
ル誘導体として、フェニルグリシノ−へフェニルアラニ
オール、アラニオール、バリノール、セリンメチルエス
テル、ロイシノールなどが挙げられる。
これらはD型またはL型のいずれであってもよ゛い。
本発明において有用な光学活性β−アミンエタノール誘
導体は代表的には一般式(式中R1は水素または低級ア
ルキルであり、そしてR2は低級アルキル、低級アルコ
キシカルボニルまたはフェニルであるがただしR1?!
!R2である)によって表わすことができる。
なお低級アルキルとは炭素原子4個までのアルキルを云
う。
光学活性アミノエタノール誘導体と縮合せしめるべきd
t−2−(6−メドキシー2−ナフチツリープロピオン
酸はその反応性誘導体の形、すなわちその酸のハライド
、無水物(混酸無水物を含む)または低級アルキルエス
テルのような活性化された形態にあるのが有利である。
このような反応誘導体は当業者にはそのもとの酸から容
易に製造されることかできる。
例えばdt−2−(6−メドキシー2−ナフチル)−プ
ロピオン酸をハロゲン化チオニルまたはオキザリルクロ
リドと処理してdt−2−(6−メドキシー2−ナフチ
ル)−プロピオン酸ハライドとし、次いでピリジン中で
光学活性β−アミノエタノール誘導体と縮合させること
ができる。
更に詳細に述べればdt−2−(6−メドキシー2−ナ
フチル)−プロピオン酸からdt−2−(6−メドキシ
ー2−ナフチル)−プロピオン酸クロリドを得るにあた
っては、塩化チオニルまたはオキザリルクロリドは原料
に対して1.2〜3倍モル使用され、反応温度は25℃
〜80℃、そして反応時間は30分ないし2時間が適当
である。
反応溶媒としてはベンゼンまたはトルエンが好適である
反応後、反応液を濃縮すれば高純度のdt−2−(6−
メドキシー2−ナフチル)−プロピオン酸クロリドが得
られる。
このものは精製することなく、次の光学活性アミンエタ
ノール誘導体との反応に用いられる。
cl−2−(6−メドキシー2−ナフチル)−プロピオ
ン酸またはその反応性誘導体と光学活性β−アミンエタ
ノール誘導体との反応においては、反応時間は0〜20
℃、そして反応時間は30〜2時間が適当である。
この場合縮合剤として有機塩基を存在させるのが好都合
であり、そのためにはピリジンまたはキノリンのような
弱塩基が好ましい。
溶媒を兼ねることのできる塩基であるピリジンが特に好
ましい。
反応溶媒としてはピリジン、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン、ジメチルホルムアミド、ベンゼンなどを使用で
きるが、少くとも過剰のピリジンが反応系に存在し、こ
れが塩基と溶媒を兼ねている状態が推奨される。
これにより得られたアミドは、必要により、カラムクロ
マトグラフィーまたは再結晶化により、精製することが
できる。
ここに得られたアミドは文献未載の新規な化合物であり
、光学異性体混合物(ラセミ体)の形態で存在する。
このものはクロマトグラフ操作によりそれぞれの光学異
性体に分割できる。
クロマトグラフィーとしては液体カラムクロマイグラフ
ィーおよび高速液体クロマトグラフィーが挙げられるが
、理論段数の高い後者が有利である。
クロマトグラフィーで分離された各光学異性体の加水分
解は酸性条件下で行なわれる。
酸とじては0.3N〜3Nの鉱酸(塩酸または硫酸)を
使用し、溶媒はジオキサン/水の混合物が好ましい。
反応温度は50°ないし100℃、反応時間は5時間〜
20時間が好適である。
本発明においてはカラムクロマトグラフィーのようなり
ロマトグラフ操作で、d一体および1一体が完全に分離
するために光学純度を高めるための再結晶操作を必要と
せず、更にd一体の回収率が高く、工業上極めて有利な
光学分割法である。
実施例 1 d−2−(6−メドキシー2−ナフチル)−プロピオン
酸 dt−2−(6−メドキシー2−ナフチル)−プロピオ
ン酸1.15 P、塩化チオニル0.6mlおよびベン
ゼン10Tllの混合物を1時間還流した。
反応液を減圧下に濃縮し、残渣に乾燥ベンゼン20m1
を加え、そして再度減圧下に濃縮して酸クロリドを調製
した。
L−セリンメチルエステル塩酸塩2゜5グを乾燥ピリジ
ン15m1に溶解させ、得られた溶液に撹拌しつつ8〜
12℃で上記に調製した酸クロリドを乾燥ベンゼン6m
lに溶解させた溶液を30分間を要して徐々に滴下した
同温で2時間撹拌した後水中に注ぎ、次いで酢酸エチル
で抽出した。
抽出液を水、希塩酸、水、重曹水、水および飽和食塩水
で順次洗い、そして芒硝で乾燥した。
溶媒を減圧下に留去し、残渣をカラムクロマトグラフィ
ーで精製してL−3−ヒドロキシ−2−1:d4−2−
(6−メドキシー2−ナフチル)−プロピオン酸アミド
〕−プロピオン酸メチル1.01を得た。
融点93.7〜97.5℃、M S m/ e 331
(M+)元素分析 (C18H2□05Nとして)
0% Hチ Nチ 実測値:65.28 6.41 4.14言慣イ直
:65.24 6.39 4.23IRv
maxcm 、 3470.3260,174016
60 1630 −OH)、3.59.3.68 (3H、twos 。
−COOMe 入3.85 (3H、、s 、−OMe
)4.33〜4.87(2H。
6.90〜7.83 (6H,Ar)、3.50〜4.00 (3H。
上記で得られたL−3−ヒドロキシ−2(dt−2−(
6−メドキシー2−ナフチル)−プロピオンアミド〕−
プロピオン酸メチル1.O2を後記実施例3に記載の条
件による液体クロマトグラフィーに対し、そしてL−3
−ヒドロキシ−2−(d−2−(6−メドキシー2−ナ
フチル)−プロピオンアミド〕−プロピオン酸メチル0
.48fを得た。
融点95.5〜97.8℃。元素分析 (C18H2
105Nとして)Cチ H係 Nチ 実測値:65.13 6.32 4.18計算値:
65.24 6.39 4.23上記のL−3−ヒ
ドロキシ−2−(d−2−(6−メドキシー2−ナフチ
ル)−プロピオンアミド〕−プロピオン酸メチル0.4
8i’をジオキサン4mlおよび2N硫酸水溶液4m7
!の混合溶液に加え、窒素気流下に90〜95℃で14
時間撹拌した。
反応液を濃縮し、そして残渣を酢酸エチルで抽出した。
抽出液を水洗した後、炭酸ナトリウム水溶液で酸性区分
を抽出した。
この抽出液を塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した抜
水および飽和食塩水で順次洗い、そして無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。
酢酸エチルを減圧留去し、得られる粗結晶を酢酸エチル
から再結晶してd−2−(6−メドキシー2−ナフチル
)−プロピオン酸0.31を得た。
〔α、lD+66.5°(1%クロロホルム)。
実施例 2 d−2−(6−メドキシー2−ナフチル)−プロピオン
酸 dt−2−(6−メドキシー2−ナフチル)−プロピオ
ン酸2.3(H’、塩化オキザリル2.01およびベン
ゼン3.07111から酸クロリドを調製した。
別ICD +)−フェニルグリシツール1.6fを乾燥
ピリジン10m1に溶解させ、この溶液に撹拌しつつ8
〜12℃で上記の酸クロリドを乾燥ベンゼン8m7!に
溶解した溶液を15分間を要して滴丁した。
同温で2時間撹拌し、反応液を氷水に注いだ。
酢酸エチルで抽出を行い、抽出液を水、希塩酸、水炭酸
ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で順次洗い、芒
硝で乾燥した。
溶媒を減圧下に留去し、残渣をカラムクロマトグラフィ
ーで精製してD−2−フェニル−2−〔dt−2−(6
−メトキシ−2−ナフチル〕−プロピオン酸アミド〕−
エタノール2.51を得た。
融点160.2〜162.1℃。元素分析 (C22
H2503N (!l: シて)C褒 H%
N係 実測値ニア5.08 7.12 4.05計算値ニ
ア5.18 7.17 3.99上記で得られたD
−2−フェニル−2−(d4−2−(6−メドキシー2
−ナフチル)−プロピオン酸アミド〕−エタノール2.
51を後記実施例4に記載の条件による液体クロマトグ
ラフィーにけし、次いで得られたD−2−フェニル−2
−(d−2−(6−メドキシー2−ナフチル)−プロピ
オン酸アミド〕−エタノール1.25rを加水分解して
d−2−(6−メドキシー2−ナフチツリープロピオン
酸0.752を得た。
d一体の回収率は90係であった。
〔α〕ゎ+66.2° (1チクロロホルム)。
実施例 3 d−2−(6−メドキシー2−ナフチル)−プロピオン
酸 dt−2−(6−メドキシー2−ナフチル)−プロピオ
ン酸とL−セリンメチルエステルとの反応船こより生成
されたアミド〔L−3−ヒドロキシ−2−(cl−2−
(6−メドキシー2−ナフチル)−プロピオンアミドタ
ープロピオン酸メチ/L/、14.01を高速液体クロ
マトグラフィーに付した。
ウォーターズ社製PrepLC/ System 50
0装置を次の操作条件で使用した。
カラム μmmボラシル(ウォーターズ社製シリカ
ゲル) 溶 媒 酢酸エチル/ヘキサン(1: 1)流
出 40痴/分 検 出 272 nm 保持時間 を一体 12〜18分、d−一体20〜
25 分れによりd−一体、91およびt−一体、01が得ら
れた。
d一体は式の化学構造を有し、その物性値は次のとおり
であった。
3480.3340.1740、 630 1.52(3H,d。
3.23(IH。
s、−0H)、3.60 (3H,s。
−COOMe)、3.87 (3H。
s、−OMe)、4.33〜4.90 6.93〜7.80(6H。
3.50〜4.00 (3H,−CH20コ質量分析:
m/eM+331 元素分析 (C18H2105Nとして)C係
Hチ N% 実測値:65.13 6,38 4.13計算値:
65.24 6,39 4.23融点95.5〜9
7.8℃ 上記のd−一体、91をジオキサン157721および
2N硫酸水溶液15m1の混合溶液に加え、窒素気流下
に90〜95℃で16時間撹拌した。
反応液を濃縮し、残渣を酢酸エチルで抽出した。
抽出液を水洗した後に炭酸ナトリウム水溶液で酸性部分
を抽出した。
この抽出液を塩酸で酸性化し次いで酢酸エチルで抽出し
た。
抽出液を水および飽和食塩水で順次洗い、無水硫酸ナト
IJウムで乾燥しj為酢酸エチルを減圧留去し得られる
粗結晶を酢酸エチルから再結晶してd−2−(6−ノド
キシ−2−ナフチル)−プロピオン酸1.21を得た。
収率(d一体の回収率)86%、〔α〕D+66. s
(1%クロロホルム)。
実施例 4 d−2−(6−メドキシー2−ナフチル)−プロピオン
酸 cl−2−(6−メドキシー2−ナフチル)−プロピオ
ン酸a D−(−)−フェニルグリシツールとの反応に
より生成したアミド ド〔D−2−フェニル−2−1: cl−2−(6−メ
トキシ−2−ナフチル)−プロピオン酸アミ円−エタノ
ール〕4.0?を高速液体クロマトグラフィーにけした
操作条件は実施例3と同じであるが、保持時間はt一体
について10〜15分(収量2.Of)、そしてd一体
について20〜25分(収量2.01であった。
所望のd一体は式 の構造を有し、その物性値は次のとおりである。
3250.1630.1600. 1210、1025.860、 00 1.45 (3H,d 。
3.57 3.83(3H1 s、、−OMe)、7.08 (5H,s 、Ph)融
点:180.8〜183.0℃ 元素分析 (C22H2503Nとして)C係
H% N係 実測値ニア5.04 7.10 3.82計算値ニ
ア5.18 7.17 3.99上記のd一体2.
01をジオキサ720m1および2N塩酸20Tllの
混合溶媒に加え、窒素気流下に85〜90℃で20時間
撹拌した。
以下実施例3と同様に操作してd−2−(6−ノドキシ
−2−ナフチル)−プロピオン酸1.2y(d一体の9
0係回収)を得た。
〔α〕ゎ+66.3° (1%クロロホルム)。
実施例 5 d−2−(6−メドキシー2−ナフチル〕−プロピオン
酸 d2−2−(6−メドキシー2−ナフチル)−プロピオ
ン酸4.61およびパラニトロフェノール2.81を塩
化メチレン1oomgに溶解させ、これにジシクロへキ
シルカルボジイミド4.12?を加え、室温で20時間
撹拌した。
析出したジシクロヘキシル尿素を沢過して除き、p液を
濃縮してd、!−2〜(6−ノドキシ−2〜ナフチル)
−プロピオン酸バラニトロフェニルエステル7、!1M
’ヲ得た。
上記ノバラニトロフェニルエステル7.5PおよびL−
セリンメチルエステル塩酸塩8.0Pおよびピリジン5
07111の混合物を室温で14時間撹拌した。
反応液を希塩酸中に注ぎ、次いで酢酸エチルで抽出した
抽出液を希塩酸水、水、希アルカリ水、水および飽和食
塩水で順次洗い、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥した
酢酸エチルを減圧下に留去し、次いで残渣をカラムクロ
マトグラフィーで精製してL−3−ヒドロキシ−2−〔
dt−2−(6−メドキシー2−ナフチル)−プロピオ
ンアミドクープロピオン酸メチル7.01を得た。
以下実施例3に従ってd−2−(6−メドキシー2−ナ
フチル)−プロピオン酸2.30 ? (回収率5 94.7%)を得た。
融点156〜157℃、〔α〕9+67.1° (1%
クロロホルム)。
実施例 6 d−2−(6−メドキシー2−ナフチル)−プロピオン
酸 d/!、−2−(6−メドキシー2−ナフチル)−プロ
ピオン酸2.31およびL−セリンメチルエステル塩酸
塩4.01にジメチルホルムアミド20Tllおよびピ
リジン107111を加え、これに撹拌しつつジシクロ
へキシルカルボジイミド2.01を加えた。
室温で15時間撹拌し、析出した結晶を濾過して除いた
P液を希塩酸中に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。
抽出液を水、希塩酸゛、水、重曹水、水および飽和食塩
水で順次洗い、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
酢酸エチルを減圧下に留去し、次いで残渣をカラムクロ
マトグラフィーで精製してL−3−ヒドロキシ−2−C
dt−2−(6−メドキシー2−ナフチル)−プロピオ
ンアミドクープロピオン酸メチル3.01を得た。
以下実施例3の操作に従って、d−2−(6−メドキシ
ー2−ナフチル)、−プロピオン酸0.99Pを得た。
融点156.5〜157.2℃、66.8° (1チク
ロロホルム)。

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 1cl−2−(6−メドキシー2−ナフチル)−プロピ
    オン酸またはその反応性誘導体を光学活性β−アミンエ
    タノール誘導体と反応させて相当するアミドの光学異性
    体混合物を生成せしめ、次いでこの混合物をクロマトグ
    ラフ処理して各光学異性体に分離し、そして所望の光学
    異性アミドを加水分解してd−または、!−2−(6−
    メドキシー2−ナフチル)−プロピオン酸を得ることを
    特徴とする、d7−2−(6−メドキシー2−ナフチル
    )−プロピオン酸の光学分割法。
JP17155579A 1979-12-28 1979-12-28 dl−2−(6−メトキシ−2−ナフチル)−プロピオン酸の光学分割法 Expired JPS5822139B2 (ja)

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