JPH0327546B2 - - Google Patents
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- JPH0327546B2 JPH0327546B2 JP18718085A JP18718085A JPH0327546B2 JP H0327546 B2 JPH0327546 B2 JP H0327546B2 JP 18718085 A JP18718085 A JP 18718085A JP 18718085 A JP18718085 A JP 18718085A JP H0327546 B2 JPH0327546 B2 JP H0327546B2
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- phenylalanine methyl
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Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
産業上の利用分野
下記式で示されるＮ−フマリル−Ｌ−フエニル
アラニンメチルエステル（以下FPMと略す）は
新規化合物である。 本発明に係る前記化合物は、フマル酸を原料と
したアスパラギン酸の製造（特開昭57−138383号
公報参照）や桂皮酸を原料としたフエニルアラニ
ンの製造（特開昭56−26197号公報参照）で知ら
れている、微生物を利用したアンモニア付加反応
と同様な反応又は合成化学的アンモニア付加反応
によるアスパルテーム製造の原料物質として有用
である。FPMを原料とするアスパルテームの製
造は従来方法と比較して、安価にアスパルテーム
を製造するプロセスが期待できるのでFPMは非
常に有用な物質である。本発明に従えばこの
FPMを高収率で製造することができ、このこと
は上記の観点からも非常に重要なことである。 従来の技術及び発明が解決しようとする問題点 FPM及びその製造方法についての報告は従来
の文献には全く認められない。例えばシス体であ
るマレイン酸とＬ−フエニルアラニンメチルエス
テルを縮合させると、ジカルボン酸の無水物が得
られるとの報告（特開昭48−52741号公報）があ
るが、トランス体のフマル酸を用いるとこの反応
は進行しない。そこで、本発明者らが二塩化フマ
リルを原料とし、これを塩基例えばピリジンを用
いてジオキサン中でＬ−フエニルアラニンメチル
エステルと反応せしめたところ、黒褐色の固型沈
澱が得られるのみで、目的のFPMは得られなか
つた。次に、同じくジオキサン中で塩基の不存在
下に還流したところ、塩化水素の発生は認められ
たが、フマル酸誘導体は得られず、異性化したマ
レイン酸誘導体が得られるのみであつた。 上述の通り、酸無水物法又は酸塩化物法は目的
とするFPMを製造することが極めて困難である
ことが明らかになつた。そこで次に通常の脱水試
薬を用いてメタノール系若しくはメタノール／水
溶媒中でフマル酸とＬ−フエニルアラニンメチル
エステルとを反応せしめたところ、極めて微量で
はあるが目的のFPMが得られた。しかしながら、
これでは到底実用化するとこができないので、本
発明者らは更に研究を進め、目的とするFPMを
高収率で製造することに成功した。 問題を解決するための手段 本発明に従えば前記式で表わされる新規物質で
あるFPMが提供され、更に本発明では反応溶媒
として無水素極性溶媒を用い、この系に於いて通
常の脱水試薬を用いてフマル酸とフエニルアラニ
ンメチルエステルを反応せしめることにより目的
のFPM（トランス体）を高い収率で製造すること
ができる。 作 用 前記した通り、本発明に従えば、反応は無水素
極性溶媒〔例えばジメチルホルムアミド（以下
DMFと略す）、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、塩化メチレン、ピリジンなど〕中で、通常の
縮合剤〔例えばＮ，N′−ジシクロヘキシルカル
ボジイミド（以下DCCと略す）、クロロギ酸エチ
ル（以下C1COOEtと略す）、ジエチルリン酸シア
ニド（以下DEPCと略す）〕などを用い、フマル
酸と例えばＬ−フエニルアラニンメチルエステル
の塩酸塩とを反応せしめることにより目的の
FPM（トランス体）を高収率で得ることができ
る。この反応の反応温度や反応時間には特に限定
はないが、反応温度は室温で充分であり、また反
応時間は多くとも１時間で充分である。反応終了
後は、常法の後処理（例えば塩化メチレン−飽和
NaHCO3水で抽出し、水層を2N−HClで酸性に
した後、塩化メチレンで抽出する）を行なつた
後、適当な溶媒から再結晶することにより高純度
のFPMを晶出回収することができる。フマル酸
とフエニルアラニンメチルエステルとの反応モル
比は一般には反応量論比で十分であるが、実際上
はフマル酸過剰のモル比が望ましい。 本発明に従つたＮ−フマリル−Ｌ−フエニルア
ラニンメチルエステルは以下のようにしてアスパ
ルテームを合成するのに使用することができる。 微生物を利用したアスパルテーム合成は、
FPM及びアンモニアからアスパルテームを生成
させることの出来る微生物の培養物又はその処理
物をFPM及びアンモニアと接触させることによ
り達成される。他方、化学合成は基質である
FPM及びアンモニア水を適当な溶媒（例えばメ
タノール）に溶解させ還流することにより達成さ
れる。 実施例 以下実施例にて本発明を更に詳細に説明する
が、本発明の技術的範囲をこれらの実施例に限定
するものでないことはいうまでもない。 実施例 １ Ｌ−フエニルアラニンメチルエステル塩酸塩
216mgを乾燥DMF5mlに溶解させ、撹拌し乍ら、
トリエチルアミン101mgを添加した。これにフマ
ル酸116mg及びDEPC181mgを加えて２分間撹拌し
た後、トリエチルアミン101mgを添加し室温下で
10分間撹拌した後、一昼夜冷蔵放置した。次に不
溶物を濾別した後、溶媒を減圧留去し、得られた
油状物質を塩化メチレン−飽和NaHCO3水で抽
出し、水層を2N−HC1で酸性にした後、塩化メ
チレンで抽出（20ml×２回）した。無水Na2SO4
で乾燥した後、溶媒を減圧留去し、エーテル−ｎ
−ペンタンで再結晶を行なつた。これを濾取して
乾燥し、60mgの白色結晶を得た。収率は32.5％で
あつた。 この結晶化合物はm.p.148〜149℃（不補正）で
比施光度は〔α〕25 D＝＋47.5（酢酸エチル、Ｃ＝
1.6）で元素分析の結果は第１表に示す通りであ
つた。
アラニンメチルエステル（以下FPMと略す）は
新規化合物である。 本発明に係る前記化合物は、フマル酸を原料と
したアスパラギン酸の製造（特開昭57−138383号
公報参照）や桂皮酸を原料としたフエニルアラニ
ンの製造（特開昭56−26197号公報参照）で知ら
れている、微生物を利用したアンモニア付加反応
と同様な反応又は合成化学的アンモニア付加反応
によるアスパルテーム製造の原料物質として有用
である。FPMを原料とするアスパルテームの製
造は従来方法と比較して、安価にアスパルテーム
を製造するプロセスが期待できるのでFPMは非
常に有用な物質である。本発明に従えばこの
FPMを高収率で製造することができ、このこと
は上記の観点からも非常に重要なことである。 従来の技術及び発明が解決しようとする問題点 FPM及びその製造方法についての報告は従来
の文献には全く認められない。例えばシス体であ
るマレイン酸とＬ−フエニルアラニンメチルエス
テルを縮合させると、ジカルボン酸の無水物が得
られるとの報告（特開昭48−52741号公報）があ
るが、トランス体のフマル酸を用いるとこの反応
は進行しない。そこで、本発明者らが二塩化フマ
リルを原料とし、これを塩基例えばピリジンを用
いてジオキサン中でＬ−フエニルアラニンメチル
エステルと反応せしめたところ、黒褐色の固型沈
澱が得られるのみで、目的のFPMは得られなか
つた。次に、同じくジオキサン中で塩基の不存在
下に還流したところ、塩化水素の発生は認められ
たが、フマル酸誘導体は得られず、異性化したマ
レイン酸誘導体が得られるのみであつた。 上述の通り、酸無水物法又は酸塩化物法は目的
とするFPMを製造することが極めて困難である
ことが明らかになつた。そこで次に通常の脱水試
薬を用いてメタノール系若しくはメタノール／水
溶媒中でフマル酸とＬ−フエニルアラニンメチル
エステルとを反応せしめたところ、極めて微量で
はあるが目的のFPMが得られた。しかしながら、
これでは到底実用化するとこができないので、本
発明者らは更に研究を進め、目的とするFPMを
高収率で製造することに成功した。 問題を解決するための手段 本発明に従えば前記式で表わされる新規物質で
あるFPMが提供され、更に本発明では反応溶媒
として無水素極性溶媒を用い、この系に於いて通
常の脱水試薬を用いてフマル酸とフエニルアラニ
ンメチルエステルを反応せしめることにより目的
のFPM（トランス体）を高い収率で製造すること
ができる。 作 用 前記した通り、本発明に従えば、反応は無水素
極性溶媒〔例えばジメチルホルムアミド（以下
DMFと略す）、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、塩化メチレン、ピリジンなど〕中で、通常の
縮合剤〔例えばＮ，N′−ジシクロヘキシルカル
ボジイミド（以下DCCと略す）、クロロギ酸エチ
ル（以下C1COOEtと略す）、ジエチルリン酸シア
ニド（以下DEPCと略す）〕などを用い、フマル
酸と例えばＬ−フエニルアラニンメチルエステル
の塩酸塩とを反応せしめることにより目的の
FPM（トランス体）を高収率で得ることができ
る。この反応の反応温度や反応時間には特に限定
はないが、反応温度は室温で充分であり、また反
応時間は多くとも１時間で充分である。反応終了
後は、常法の後処理（例えば塩化メチレン−飽和
NaHCO3水で抽出し、水層を2N−HClで酸性に
した後、塩化メチレンで抽出する）を行なつた
後、適当な溶媒から再結晶することにより高純度
のFPMを晶出回収することができる。フマル酸
とフエニルアラニンメチルエステルとの反応モル
比は一般には反応量論比で十分であるが、実際上
はフマル酸過剰のモル比が望ましい。 本発明に従つたＮ−フマリル−Ｌ−フエニルア
ラニンメチルエステルは以下のようにしてアスパ
ルテームを合成するのに使用することができる。 微生物を利用したアスパルテーム合成は、
FPM及びアンモニアからアスパルテームを生成
させることの出来る微生物の培養物又はその処理
物をFPM及びアンモニアと接触させることによ
り達成される。他方、化学合成は基質である
FPM及びアンモニア水を適当な溶媒（例えばメ
タノール）に溶解させ還流することにより達成さ
れる。 実施例 以下実施例にて本発明を更に詳細に説明する
が、本発明の技術的範囲をこれらの実施例に限定
するものでないことはいうまでもない。 実施例 １ Ｌ−フエニルアラニンメチルエステル塩酸塩
216mgを乾燥DMF5mlに溶解させ、撹拌し乍ら、
トリエチルアミン101mgを添加した。これにフマ
ル酸116mg及びDEPC181mgを加えて２分間撹拌し
た後、トリエチルアミン101mgを添加し室温下で
10分間撹拌した後、一昼夜冷蔵放置した。次に不
溶物を濾別した後、溶媒を減圧留去し、得られた
油状物質を塩化メチレン−飽和NaHCO3水で抽
出し、水層を2N−HC1で酸性にした後、塩化メ
チレンで抽出（20ml×２回）した。無水Na2SO4
で乾燥した後、溶媒を減圧留去し、エーテル−ｎ
−ペンタンで再結晶を行なつた。これを濾取して
乾燥し、60mgの白色結晶を得た。収率は32.5％で
あつた。 この結晶化合物はm.p.148〜149℃（不補正）で
比施光度は〔α〕25 D＝＋47.5（酢酸エチル、Ｃ＝
1.6）で元素分析の結果は第１表に示す通りであ
つた。
【表】
また、得られた結晶のNMR−、IR−、及び
MASS−スペクトログラムの結果及び、特開昭
48−52741号公報に基づいて製造したＮ−マレオ
ニル−Ｌ−フエニルアラニンメチルエステルの融
点及びNMR−スペクトログラムとの比較によ
り、得られた結晶がFPMであると同定した。 この結晶を標品とし、高性能液体クロマトグラ
フイー（HPLC）による溶液中のFPM濃度測定
条件を規定し、以下の実施例に於ける反応溶液中
のFPM濃度はHPLCで測定した。このHPLCシ
ステムの条件は以下の通りである。 カラム：ODSpak F411（昭和電工(株)製） 溶離液：0.005M NH4H2PO4溶液 溶媒 水：メ
タノール（容積比１：４） 流速：0.5ml／min 検出：UV254nm 尚、原料であるフマル酸及びＬ−フエニルアラ
ニンメチルエステルも同じ条件のHPLCで測定し
た。 実施例 ２ Ｌ−フエニルアラニンメチルエステル塩酸塩
216mgを乾燥DMF5mlに溶解させ、撹拌し乍らト
リエチルアミン101mgを添加した。これにフマル
酸116mg及びDEPC217mgを加え２分間撹拌した
後、氷冷下でトリエチルアミン101mgを添加し10
分間撹拌した。この反応液を実施例１で述べた
HPLCシステムで分析したところ、FPMは収率
70％で生成した。尚、原料の一つであるＬ−フエ
ニルアラニンメチルエステルは残存せず、フマル
酸の残存が認められた。副生成物の生成が認めら
れたが、これは下記の式で表わされるものと思わ
れる。 実施例 ３ 溶媒として乾燥ジオキサンを用い、実施例２と
同様にして室温下で１時間反応させた。HPLCシ
ステムによる反応液の分析よりFPMの収率は60
％で、フマル酸の残存は20％であつた。実施例２
と同様の副生成物が確認された。 実施例 ４ 溶媒として乾燥テトラヒドロフランを用い、実
施例２と同様にして室温下で、１時間反応させ
た。反応液は赤褐色であつた。HPLCシステムに
よる反応液の分析よりFPMの収率は56％で、フ
マル酸の残存は22％であつた。実施例２と同様の
副生成物の生成が確認された。 実施例 ５ 実施例２と同様に、但し溶媒として乾燥塩化メ
チレンを用い室温下で１時間反応させた。HPLC
システムによる反応液の分析より、FPMの収率
48％、フマル酸の残存は26％であつた。実施例２
と同様の副生成物が確認された。 実施例 ６ 溶媒として乾燥ピリジンを用い実施例２と同様
にして室温下で１時間反応させた。HPLCシステ
ムによる反応液の分析よりFPMの収率52％、フ
マル酸の残存は24％であつた。また実施例２と同
様の副生成物が確認された。 実施例 ７ Ｌ−フエニルアラニンメチルエステル塩酸塩
216mgを乾燥DMF5mlに溶解させ、撹拌し乍らト
リエチルアミン101mgを添加した。これにフマル
酸116mg及びDCC248mgを加え室温下で１時間撹
拌した後一昼夜冷蔵放置した。この反応液を
HPLCシステムで分析した処、反応が未完全だつ
たので、反応温度を70℃に上げ１時間撹拌した
後、反応を完結させ反応液をHPLCで分析した
処、FPMの収率は24％でフマル酸の残存は38％
であつた。また実施例２と同様の副生成物が確認
された。 実施例 ８ フマル酸116mgを乾燥DMFに溶解させ、撹拌し
乍らトリエチルアミン344mg及びC1COOEt130mg
を加え室温にて２時間撹拌した。この時反応液は
黒色を呈した。 これにＬ−フエニルアラニンメチルエステル
216mgを添加し、１時間室温にて撹拌した後、一
昼夜冷蔵放置した。この反応液をHPLCシステム
で分析したところ、FPMの収率は47％で原料物
質であるフマル酸の残存は25％であつた。また多
量体と思われる副生成物の生成がみられた。 発明の効果 以上説明したように、本発明に従えば、フマル
酸とＬ−フエニルアラニンメチルエステルとを原
料とし、これらを通常の縮合剤を用いて、無水素
極性溶媒中で反応せしめることにより、非常に高
収率でFPMを製造することができる。 これはプロトン供与性溶媒中での縮合剤を用い
た反応若しくは酸塩化物法ではみられない本発明
固有の効果である。
MASS−スペクトログラムの結果及び、特開昭
48−52741号公報に基づいて製造したＮ−マレオ
ニル−Ｌ−フエニルアラニンメチルエステルの融
点及びNMR−スペクトログラムとの比較によ
り、得られた結晶がFPMであると同定した。 この結晶を標品とし、高性能液体クロマトグラ
フイー（HPLC）による溶液中のFPM濃度測定
条件を規定し、以下の実施例に於ける反応溶液中
のFPM濃度はHPLCで測定した。このHPLCシ
ステムの条件は以下の通りである。 カラム：ODSpak F411（昭和電工(株)製） 溶離液：0.005M NH4H2PO4溶液 溶媒 水：メ
タノール（容積比１：４） 流速：0.5ml／min 検出：UV254nm 尚、原料であるフマル酸及びＬ−フエニルアラ
ニンメチルエステルも同じ条件のHPLCで測定し
た。 実施例 ２ Ｌ−フエニルアラニンメチルエステル塩酸塩
216mgを乾燥DMF5mlに溶解させ、撹拌し乍らト
リエチルアミン101mgを添加した。これにフマル
酸116mg及びDEPC217mgを加え２分間撹拌した
後、氷冷下でトリエチルアミン101mgを添加し10
分間撹拌した。この反応液を実施例１で述べた
HPLCシステムで分析したところ、FPMは収率
70％で生成した。尚、原料の一つであるＬ−フエ
ニルアラニンメチルエステルは残存せず、フマル
酸の残存が認められた。副生成物の生成が認めら
れたが、これは下記の式で表わされるものと思わ
れる。 実施例 ３ 溶媒として乾燥ジオキサンを用い、実施例２と
同様にして室温下で１時間反応させた。HPLCシ
ステムによる反応液の分析よりFPMの収率は60
％で、フマル酸の残存は20％であつた。実施例２
と同様の副生成物が確認された。 実施例 ４ 溶媒として乾燥テトラヒドロフランを用い、実
施例２と同様にして室温下で、１時間反応させ
た。反応液は赤褐色であつた。HPLCシステムに
よる反応液の分析よりFPMの収率は56％で、フ
マル酸の残存は22％であつた。実施例２と同様の
副生成物の生成が確認された。 実施例 ５ 実施例２と同様に、但し溶媒として乾燥塩化メ
チレンを用い室温下で１時間反応させた。HPLC
システムによる反応液の分析より、FPMの収率
48％、フマル酸の残存は26％であつた。実施例２
と同様の副生成物が確認された。 実施例 ６ 溶媒として乾燥ピリジンを用い実施例２と同様
にして室温下で１時間反応させた。HPLCシステ
ムによる反応液の分析よりFPMの収率52％、フ
マル酸の残存は24％であつた。また実施例２と同
様の副生成物が確認された。 実施例 ７ Ｌ−フエニルアラニンメチルエステル塩酸塩
216mgを乾燥DMF5mlに溶解させ、撹拌し乍らト
リエチルアミン101mgを添加した。これにフマル
酸116mg及びDCC248mgを加え室温下で１時間撹
拌した後一昼夜冷蔵放置した。この反応液を
HPLCシステムで分析した処、反応が未完全だつ
たので、反応温度を70℃に上げ１時間撹拌した
後、反応を完結させ反応液をHPLCで分析した
処、FPMの収率は24％でフマル酸の残存は38％
であつた。また実施例２と同様の副生成物が確認
された。 実施例 ８ フマル酸116mgを乾燥DMFに溶解させ、撹拌し
乍らトリエチルアミン344mg及びC1COOEt130mg
を加え室温にて２時間撹拌した。この時反応液は
黒色を呈した。 これにＬ−フエニルアラニンメチルエステル
216mgを添加し、１時間室温にて撹拌した後、一
昼夜冷蔵放置した。この反応液をHPLCシステム
で分析したところ、FPMの収率は47％で原料物
質であるフマル酸の残存は25％であつた。また多
量体と思われる副生成物の生成がみられた。 発明の効果 以上説明したように、本発明に従えば、フマル
酸とＬ−フエニルアラニンメチルエステルとを原
料とし、これらを通常の縮合剤を用いて、無水素
極性溶媒中で反応せしめることにより、非常に高
収率でFPMを製造することができる。 これはプロトン供与性溶媒中での縮合剤を用い
た反応若しくは酸塩化物法ではみられない本発明
固有の効果である。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 で示されるＮ−フマリル−Ｌ−フエニルアラニン
メチルエステル。 ２ フマル酸とフエニルアラニンメチルエステル
を脱水試薬を用いて無水素極性溶媒中で反応せし
めることを特徴とする上記式で示されるトランス
−Ｎ−フマリル−Ｌ−フエニルアラニンメチルエ
ステルの製法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP18718085A JPS6248656A (ja) | 1985-08-28 | 1985-08-28 | Ｎ−フマリル−ｌ−フエニルアラニンメチルエステル及びその製法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP18718085A JPS6248656A (ja) | 1985-08-28 | 1985-08-28 | Ｎ−フマリル−ｌ−フエニルアラニンメチルエステル及びその製法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6248656A JPS6248656A (ja) | 1987-03-03 |
| JPH0327546B2 true JPH0327546B2 (ja) | 1991-04-16 |
Family
ID=16201505
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP18718085A Granted JPS6248656A (ja) | 1985-08-28 | 1985-08-28 | Ｎ−フマリル−ｌ−フエニルアラニンメチルエステル及びその製法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6248656A (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL83775A (en) * | 1987-09-04 | 1991-12-15 | Dexter Chemical Corp | Amino acid esters and amides of fumaric acid and pharmaceutical compositions containing them for use in the treatment of psoriasis |
| JP2010539183A (ja) * | 2007-09-12 | 2010-12-16 | ドクター・レディーズ・ラボラトリーズ・リミテッド | ボルテゾミブおよびその生成のためのプロセス |
-
1985
- 1985-08-28 JP JP18718085A patent/JPS6248656A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6248656A (ja) | 1987-03-03 |
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