JPH075554B2 - ５−ブロモピリドン−３−カルボキサミド化合物の製法 - Google Patents
５−ブロモピリドン−３−カルボキサミド化合物の製法Info
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- Pyridine Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） この発明は、５−ブロモピリドン−３−カルボキサミド
化合物の製法に関する。この発明によつて得られる化合
物は農薬または医薬として有用である。
化合物の製法に関する。この発明によつて得られる化合
物は農薬または医薬として有用である。
（従来技術） ５−ブロモピリドン−３−カルボキサミドの製法とし
て、たとえばカナダ特許第1,115,278号〔およびJ.B.Pie
rce S.J.Med.Chem.,25,131（1982）〕には、下記反応式
１で示すように、1,4−ジヒドロ−４−オキシピリジン
カルボキサミド化合物を過酸化ベンゾイル（BPO）の存
在下４塩化チタン中還流条件下でＮ−ブロモスクシンイ
ミド（NBS）と反応させる方法が記載されている。
て、たとえばカナダ特許第1,115,278号〔およびJ.B.Pie
rce S.J.Med.Chem.,25,131（1982）〕には、下記反応式
１で示すように、1,4−ジヒドロ−４−オキシピリジン
カルボキサミド化合物を過酸化ベンゾイル（BPO）の存
在下４塩化チタン中還流条件下でＮ−ブロモスクシンイ
ミド（NBS）と反応させる方法が記載されている。
（反応式１） この場合NBSが高価であり工業的な製法とはいい難い。
またこの方法をこの発明の原料とする式（Ｉ）のある種
の化合物に適用したが、目的とする式（II）の化合物の
収率の再現性に乏しかつた。
またこの方法をこの発明の原料とする式（Ｉ）のある種
の化合物に適用したが、目的とする式（II）の化合物の
収率の再現性に乏しかつた。
５−ブロモピリドンカルボン酸誘導体の合成法として若
干の例が知られており、たとえばチエコ特許第153963号
には下記の反応式２に示される方法が記載されている。
干の例が知られており、たとえばチエコ特許第153963号
には下記の反応式２に示される方法が記載されている。
（反応式２） この方法は、原料のエチル−1,4−ジヒドロ−４−オキ
ソ−2,6−ジメチル−３−ピリジンカルボキシレートが
水溶性であるため有効であるが、この発明の原料である
式（Ｉ）の化合物は水に難溶性であたるため適用するこ
とは好ましくない。
ソ−2,6−ジメチル−３−ピリジンカルボキシレートが
水溶性であるため有効であるが、この発明の原料である
式（Ｉ）の化合物は水に難溶性であたるため適用するこ
とは好ましくない。
また、カナダ特許第115283号、ヨーロッパ特許第40082A
（１）、西ドイツ特許第2,723,376号およびアメリカ特
許第4051142号には、メタノール、エタノール、水など
のプロトン性溶媒中、等モルの水酸化ナトリウムまたは
水酸化カリウムと1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−ピ
リジンカルボン酸化合物を処理し、臭素と反応させる方
法が記載されている。例として反応式３に示す。
（１）、西ドイツ特許第2,723,376号およびアメリカ特
許第4051142号には、メタノール、エタノール、水など
のプロトン性溶媒中、等モルの水酸化ナトリウムまたは
水酸化カリウムと1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−ピ
リジンカルボン酸化合物を処理し、臭素と反応させる方
法が記載されている。例として反応式３に示す。
（反応式３） この方法を式（Ｉ）の化合物にも適用したが、生成物の
収率が低いものであつた。
収率が低いものであつた。
一方特開昭54−24892号公報には、反応式４で示される
方法が記載されている。
方法が記載されている。
（反応式４） この場合、前述のようにNBSは高価で工業的製法とはい
い難く、また式（Ｉ）の化合物に適用したが、目的物の
収率の再現性が乏しかつた。
い難く、また式（Ｉ）の化合物に適用したが、目的物の
収率の再現性が乏しかつた。
その他の例として、山田等（J.Antibiotics35（５）,53
2）は、反応式５に示す方法を開示しているが、この方
法も式（Ｉ）の化合物に適用したところ、低収率でしか
式（II）の化合物を得ることができなかつた。
2）は、反応式５に示す方法を開示しているが、この方
法も式（Ｉ）の化合物に適用したところ、低収率でしか
式（II）の化合物を得ることができなかつた。
（反応式５） （発明の目的） この発明は、５−ブロモピリドン−３−カルボキサミド
化合物を安価で容易に製造できる方法を提供するもので
ある。
化合物を安価で容易に製造できる方法を提供するもので
ある。
（発明の構成） この発明は、一般式（Ｉ） 〔式中Ｒは基−（CH2）ｎ−R1（ｎは１〜４の整数、R1
はアリール基）；R2とR6は同一または異なって、C1〜11
のアルキル基；R3、R4とR5はベンゼン環上の置換基を表
わし、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子又
は低級アルキル基を意味する〕 で表わされる化合物を不活性溶媒中、無機塩基の存在下
臭素と反応させて一般式（II）： （式中各記号は式（Ｉ）と同じ意味） の化合物を得ることを特徴とする５−ブロモピリドン−
３−カルボキサミド化合物の製法からなる。
はアリール基）；R2とR6は同一または異なって、C1〜11
のアルキル基；R3、R4とR5はベンゼン環上の置換基を表
わし、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子又
は低級アルキル基を意味する〕 で表わされる化合物を不活性溶媒中、無機塩基の存在下
臭素と反応させて一般式（II）： （式中各記号は式（Ｉ）と同じ意味） の化合物を得ることを特徴とする５−ブロモピリドン−
３−カルボキサミド化合物の製法からなる。
この発明で、低級アルキル基で用いた用語＜低級＞と
は、C1〜C5の炭素原子を含有する基を意味する。具体的
には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、ペンチル、イソペンチルのような低級
アルキル基である。
は、C1〜C5の炭素原子を含有する基を意味する。具体的
には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、ペンチル、イソペンチルのような低級
アルキル基である。
ハロゲン原子には塩素、臭素、ヨウ素又はフツ素原子が
挙げられる。
挙げられる。
この発明に用いる不活性溶媒とは、塩化メチレン、クロ
ロホルム、1,2−ジクロロエタンなどの含ハロゲン溶
媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエー
テル系溶媒、二硫化炭素、またはベンゼン、トルエンな
どの芳香族炭化水素系溶媒などが挙げられ、特に塩化メ
チレン、クロロホルムが好ましい。
ロホルム、1,2−ジクロロエタンなどの含ハロゲン溶
媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエー
テル系溶媒、二硫化炭素、またはベンゼン、トルエンな
どの芳香族炭化水素系溶媒などが挙げられ、特に塩化メ
チレン、クロロホルムが好ましい。
無機塩基としては、弱酸とアルカル金属およびアルカル
土類金属の塩が用いられ、たとえば炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム、炭酸リチウム、炭素水素ナトリウム、炭酸
水素カリウム、リン酸二ナトリウム、リン酸三ナトリウ
ム、ホウ酸ナトリウム、ホウ酸カリウム、ホウ酸リチウ
ム、ケイ酸ナトリウム、ケイ酸リチウム、ケイ酸カリウ
ムが挙げられる。無機塩基の使用量は、一般式（Ｉ）に
示される化合物に対して等量以上必要であるが、20等量
以上用いてもさしたる効果はなく、５から15等量用いる
のが効果的である。
土類金属の塩が用いられ、たとえば炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム、炭酸リチウム、炭素水素ナトリウム、炭酸
水素カリウム、リン酸二ナトリウム、リン酸三ナトリウ
ム、ホウ酸ナトリウム、ホウ酸カリウム、ホウ酸リチウ
ム、ケイ酸ナトリウム、ケイ酸リチウム、ケイ酸カリウ
ムが挙げられる。無機塩基の使用量は、一般式（Ｉ）に
示される化合物に対して等量以上必要であるが、20等量
以上用いてもさしたる効果はなく、５から15等量用いる
のが効果的である。
反応は０℃から用いる溶媒の沸点までで行うことができ
るが、０℃から30℃位までで行うのが好ましい。
るが、０℃から30℃位までで行うのが好ましい。
臭素は（Ｉ）式の化合物に対し、等量もしくは小過剰量
用いるのが好ましい。
用いるのが好ましい。
この発明に用いる原料の式（Ｉ）の化合物は、次の反応
式で示す方法で作ることができる。
式で示す方法で作ることができる。
（上記反応式中各々記号は、式（Ｉ）、（II）中の記号
と同じ、Ｘはハロゲン原子を表わす） （発明の効果） この発明により５−ブロモピリドン−３−カルボキサミ
ド化合物を、安価で容易にかつ高収率で得ることができ
るようになつた。
と同じ、Ｘはハロゲン原子を表わす） （発明の効果） この発明により５−ブロモピリドン−３−カルボキサミ
ド化合物を、安価で容易にかつ高収率で得ることができ
るようになつた。
以下実施例によつて、この発明をさらに具体的に説明す
る。
る。
参考例１ ６−エチル−Ｎ−（2,6−ジエチルフエニル）−２−メ
チル−６−オキソ−4H−ピラン−３−カルボキサミドの
合成 Ｎ−（2,6−ジエチルフエニル）−３−（N,N−ジメチル
ヒドラジノ）酪酸アミド13.77g（50mmol）と３−オキソ
−吉草酸メチル13.02g（100mmol）をキシレン100mlに溶
解し、モレキユラーシーブ5A40gを加え、窒素気流下デ
イーンスタークの装置でも4.5時間加熱還流した。さら
にモレキユラーシーブ5Aを40g加え７時間加熱還流し、
反応液を室温に冷却した。溶媒を減圧留去し、得られた
黄色油状物をカラムクロマトで分離精製し、無色透明な
油状物である題記化合物を7.78g得た。
チル−６−オキソ−4H−ピラン−３−カルボキサミドの
合成 Ｎ−（2,6−ジエチルフエニル）−３−（N,N−ジメチル
ヒドラジノ）酪酸アミド13.77g（50mmol）と３−オキソ
−吉草酸メチル13.02g（100mmol）をキシレン100mlに溶
解し、モレキユラーシーブ5A40gを加え、窒素気流下デ
イーンスタークの装置でも4.5時間加熱還流した。さら
にモレキユラーシーブ5Aを40g加え７時間加熱還流し、
反応液を室温に冷却した。溶媒を減圧留去し、得られた
黄色油状物をカラムクロマトで分離精製し、無色透明な
油状物である題記化合物を7.78g得た。
参考例２ ６−エチル−Ｎ−（2,6−ジエチルフエニル）−1,4−ジ
ヒドロ−２−メチル−４−オキソ−３−ピリジンカルボ
キサミドの合成 ６−エチル−Ｎ−（2,6−ジエチルフエニル）−２−メ
チル−４−オキソ−4H−ピラン−３−カルボキサミド2g
（6.38mmol）と、ブチルアミン0.7g（9.57mmol）をエタ
ノール10mlと水2mlの混液に溶解し、この溶液に1N NaO
H（メタノール溶液）を6ml加え、１昼夜室温で撹拌し
た。溶媒を減圧留去して除いた後、酢酸エチル、水を加
えて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後乾燥した。溶
媒を減圧留去して得られた残渣をシクロヘキサンとヘキ
サンの混液から晶析させて題記化合物を1.33g得た。融
点112.5〜114.5℃ 参考例３ １−ベンジル−Ｎ−（2,6−ジエチルフエニル）−1,4−
ジヒドロ−2,6−ジメチル−４−オキソ−３−ピリジン
カルボキサミドの合成 2,6−ジエチルアセトアセトアニリド6g（25.7mmol）、
ベンジルアミン2.75g（25.7mmol）およびトルエン40ml
の混合物に酢酸１滴加え、1.5時間還流下に加熱し、そ
の間に生じた水をデイーンスタツクで系外に除去した。
2,2,6−トリメチル−4H−1,3−ジオキシン−４−オン9.
15g（64.4mmol）のトルエン20ml溶液を約30分間かけて
滴下し、さらに1.5時間還流下に加熱を続けた。室温ま
で冷却し溶媒を減圧下留去し、残渣をヘキサンとエーテ
ルの混液から晶析して題記化合物を4.21g得た。
ヒドロ−２−メチル−４−オキソ−３−ピリジンカルボ
キサミドの合成 ６−エチル−Ｎ−（2,6−ジエチルフエニル）−２−メ
チル−４−オキソ−4H−ピラン−３−カルボキサミド2g
（6.38mmol）と、ブチルアミン0.7g（9.57mmol）をエタ
ノール10mlと水2mlの混液に溶解し、この溶液に1N NaO
H（メタノール溶液）を6ml加え、１昼夜室温で撹拌し
た。溶媒を減圧留去して除いた後、酢酸エチル、水を加
えて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後乾燥した。溶
媒を減圧留去して得られた残渣をシクロヘキサンとヘキ
サンの混液から晶析させて題記化合物を1.33g得た。融
点112.5〜114.5℃ 参考例３ １−ベンジル−Ｎ−（2,6−ジエチルフエニル）−1,4−
ジヒドロ−2,6−ジメチル−４−オキソ−３−ピリジン
カルボキサミドの合成 2,6−ジエチルアセトアセトアニリド6g（25.7mmol）、
ベンジルアミン2.75g（25.7mmol）およびトルエン40ml
の混合物に酢酸１滴加え、1.5時間還流下に加熱し、そ
の間に生じた水をデイーンスタツクで系外に除去した。
2,2,6−トリメチル−4H−1,3−ジオキシン−４−オン9.
15g（64.4mmol）のトルエン20ml溶液を約30分間かけて
滴下し、さらに1.5時間還流下に加熱を続けた。室温ま
で冷却し溶媒を減圧下留去し、残渣をヘキサンとエーテ
ルの混液から晶析して題記化合物を4.21g得た。
融点142〜146.5℃。
実施例１ ５−ブロモ−１−ブチル−Ｎ−（2,6−ジエチルフエニ
ル）−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−４−オキソ−３
−ピリジンカルボキサミド １−ブチル−Ｎ−（2,6−ジエチルフエニル）−1,4−ジ
ヒドロ−2,6−ジメチル−４−オキソ−３−ピリジンカ
ルボキサミド658mg（1.85mmol）を塩化メチレン14mlに
溶解し、微粉末の炭酸ナトリウム1.18g（11.1mmol）を
加え、はげしく撹拌しながら、臭素297mg（1.86mmol）
の塩化メチレン溶液6mlを15分間で滴下した。室温でさ
らに３時間撹拌し、塩化メチレン不溶物をろ過により除
き、ろ液を濃縮した。得られた結晶性残渣を酢酸エチル
とヘキサンの混液から再結晶し、得られた結晶を減圧下
100℃で３時間加熱乾燥して題記化合物を669mg（収率77
％）得た。
ル）−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−４−オキソ−３
−ピリジンカルボキサミド １−ブチル−Ｎ−（2,6−ジエチルフエニル）−1,4−ジ
ヒドロ−2,6−ジメチル−４−オキソ−３−ピリジンカ
ルボキサミド658mg（1.85mmol）を塩化メチレン14mlに
溶解し、微粉末の炭酸ナトリウム1.18g（11.1mmol）を
加え、はげしく撹拌しながら、臭素297mg（1.86mmol）
の塩化メチレン溶液6mlを15分間で滴下した。室温でさ
らに３時間撹拌し、塩化メチレン不溶物をろ過により除
き、ろ液を濃縮した。得られた結晶性残渣を酢酸エチル
とヘキサンの混液から再結晶し、得られた結晶を減圧下
100℃で３時間加熱乾燥して題記化合物を669mg（収率77
％）得た。
融点161〜162.5℃ IR（KBrデイスク）:1607,1653cm-1 NMR（CDCl3）δ値:1.17（6H,t）,0.70〜2.00（7H,m）,
2.65（4H,q）,2.71（3H,s）,2.83（3H,s）,4.04（2H,
t）,7.07（3H,t）,10.86（1H,br） 実施例２〜７ 実施例１の反応例にならつて、各々対応するピリドン−
３−カルボキサミドを出発物質を用い、反応することに
よつて、次の化合物を得た。〔 〕は精製法 ５−ブロモ−Ｎ−（2,6−ジエチルフエニル）−1,4−ジ
ヒドロ−2,6−ジメチル−４−オキソ−１−フエニルメ
チル−３−ピリジンカルボキサミド〔再結晶 酢酸エチ
ル−イソプロピルエーテル〕 （実施例２） ５−ブロモ−Ｎ−（2,6−ジエチルフエニル）−1,4−ジ
ヒドロ−2,6−ジメチル−４−オキソ−１−（２−フエ
ニルエチル）−３−ピリジンカルボキサミド〔再結晶
メタノール−イソプロピルエーテル〕 （実施例３） ５−ブロモ−１−ブチル−２−エチル−Ｎ−（2,6−ジ
エチルフエニル）−1,4−ジヒドロ−６−メチル−４−
オキソ−３−ピリジンカルボキサミド〔カラムクロマ
ト〕 （実施例４） ５−ブロモ−１−ブチル−６−エチル−Ｎ−（2,6−ジ
エチルフエニル）−1,4−ジヒドロ−２−メチル−４−
オキソ−３−ピリジンカルボキサミド〔再結晶 ベンゼ
ン−シクロヘキサン〕 （実施例５） ５−ブロモ−６−エチル−Ｎ−（2,6−ジエチルフエニ
ル）−1,4−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソ−１−
（２−フエニルエチル）−３−ピリジンカルボキサミド
〔再結晶 酢酸エチル−ヘキサンエーテル〕 （実施例
６） ５−ブロモ−Ｎ−（４−ブロモ−2,6−ジエチルフエニ
ル）−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−４−オキソ−１
−（２−フエニルエチル）−３−ピリジンカルボキサミ
ド〔再結晶 エタノール〕 （実施例７） 以上の実施例化合物の物性値を表Ｉにまとめて記した。
2.65（4H,q）,2.71（3H,s）,2.83（3H,s）,4.04（2H,
t）,7.07（3H,t）,10.86（1H,br） 実施例２〜７ 実施例１の反応例にならつて、各々対応するピリドン−
３−カルボキサミドを出発物質を用い、反応することに
よつて、次の化合物を得た。〔 〕は精製法 ５−ブロモ−Ｎ−（2,6−ジエチルフエニル）−1,4−ジ
ヒドロ−2,6−ジメチル−４−オキソ−１−フエニルメ
チル−３−ピリジンカルボキサミド〔再結晶 酢酸エチ
ル−イソプロピルエーテル〕 （実施例２） ５−ブロモ−Ｎ−（2,6−ジエチルフエニル）−1,4−ジ
ヒドロ−2,6−ジメチル−４−オキソ−１−（２−フエ
ニルエチル）−３−ピリジンカルボキサミド〔再結晶
メタノール−イソプロピルエーテル〕 （実施例３） ５−ブロモ−１−ブチル−２−エチル−Ｎ−（2,6−ジ
エチルフエニル）−1,4−ジヒドロ−６−メチル−４−
オキソ−３−ピリジンカルボキサミド〔カラムクロマ
ト〕 （実施例４） ５−ブロモ−１−ブチル−６−エチル−Ｎ−（2,6−ジ
エチルフエニル）−1,4−ジヒドロ−２−メチル−４−
オキソ−３−ピリジンカルボキサミド〔再結晶 ベンゼ
ン−シクロヘキサン〕 （実施例５） ５−ブロモ−６−エチル−Ｎ−（2,6−ジエチルフエニ
ル）−1,4−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソ−１−
（２−フエニルエチル）−３−ピリジンカルボキサミド
〔再結晶 酢酸エチル−ヘキサンエーテル〕 （実施例
６） ５−ブロモ−Ｎ−（４−ブロモ−2,6−ジエチルフエニ
ル）−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−４−オキソ−１
−（２−フエニルエチル）−３−ピリジンカルボキサミ
ド〔再結晶 エタノール〕 （実施例７） 以上の実施例化合物の物性値を表Ｉにまとめて記した。
Claims (6)
- 【請求項１】一般式（Ｉ）： 〔式中Ｒは基−（CH2）ｎ−R1（ｎは１〜４の整数、R1
はアリール基）； R2とR6は同一または異なって、C1〜11のアルキル基； R3、R4とR5はベンゼン環上の置換基を表わし、同一また
は異なって、水素原子、ハロゲン原子または低級アルキ
ル基を意味する〕 で表わされる化合物を不活性溶媒中、無機塩基の存在下
臭素と反応させて一般式（II）： （式中各記号は式（Ｉ）と同じ意味） の化合物を得ることを特徴とする５−ブロモピリドン−
３−カルボキサミド化合物の製法。 - 【請求項２】式（II）の が、2,6−ジエチルフェニル、2,6−ジメチルフェニルま
たは２−エチル−６−メチルフェニル基である特許請求
の範囲第１項記載の製法。 - 【請求項３】式（II）のR2とR6が、メチル基である特許
請求の範囲第１または２項記載の製法。 - 【請求項４】式（II）のＲが、ブチルまたはフェニルメ
チルである特許請求の範囲第１〜３項の何れか１つに記
載の製法。 - 【請求項５】不活性溶媒が塩化メチレンまたはクロロホ
ルムである特許請求の範囲第１項記載の製法。 - 【請求項６】無機塩基が炭酸アルカリ金属塩である特許
請求の範囲第１項記載の製法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4114186A JPH075554B2 (ja) | 1986-02-25 | 1986-02-25 | ５−ブロモピリドン−３−カルボキサミド化合物の製法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4114186A JPH075554B2 (ja) | 1986-02-25 | 1986-02-25 | ５−ブロモピリドン−３−カルボキサミド化合物の製法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62198663A JPS62198663A (ja) | 1987-09-02 |
| JPH075554B2 true JPH075554B2 (ja) | 1995-01-25 |
Family
ID=12600146
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4114186A Expired - Lifetime JPH075554B2 (ja) | 1986-02-25 | 1986-02-25 | ５−ブロモピリドン−３−カルボキサミド化合物の製法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH075554B2 (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK4069691T3 (da) | 2019-12-06 | 2024-10-28 | Vertex Pharma | Substituerede tetrahydrofuraner som modulatorer af natriumkanaler |
| MA64853B1 (fr) | 2021-06-04 | 2025-11-28 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | N-(hydroxyalkyl (hétéro)aryl) tétrahydrofuran carboxamides utilisés en tant que modulateurs de canaux sodiques |
| CN113897631B (zh) * | 2021-10-24 | 2023-05-09 | 昆明学院 | 电化学合成吡啶-2-酮衍生物的方法 |
-
1986
- 1986-02-25 JP JP4114186A patent/JPH075554B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS62198663A (ja) | 1987-09-02 |
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