JP2005504004A - 四置換イミダゾール誘導体の製造方法およびそれの新規な結晶構造 - Google Patents
四置換イミダゾール誘導体の製造方法およびそれの新規な結晶構造 Download PDFInfo
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Abstract
本発明は、一般式（Ｉ）
【化１】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、明細書で定義する通りである］
で表される四置換イミダゾール誘導体を製造する方法に関する。本発明は、更に、式（ＩＩ）
【化２】
で表される化合物を製造する方法、そして前記式（ＩＩ）で表される化合物の新規な結晶構造にも関する。
【化１】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、明細書で定義する通りである］
で表される四置換イミダゾール誘導体を製造する方法に関する。本発明は、更に、式（ＩＩ）
【化２】
で表される化合物を製造する方法、そして前記式（ＩＩ）で表される化合物の新規な結晶構造にも関する。
Description
【関連出願との関係】
【０００１】
本出願は、２００１年３月２６日付けで提出した仮米国出願整理番号６０／２７８，６０７（これの内容は引用することによって本明細書に組み入れられる）の優先権を主張するものである。
【技術分野】
【０００２】
本発明は、一般式（Ｉ）
【０００３】
【化１】
【０００４】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、以下の明細書で定義する通りである］
で表される四置換イミダゾール誘導体を製造する方法に関する。
【０００５】
本発明は、更に、式（ＩＩ）
【０００６】
【化２】
【０００７】
で表される化合物を製造する方法、そして前記式（ＩＩ）で表される化合物の新規な結晶構造にも関する。
【背景技術】
【０００８】
本発明は、式（Ｉ）
【０００９】
【化３】
【００１０】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、以下の明細書で定義する通りである］
で表される四置換イミダゾール誘導体を製造する方法に関する。
【００１１】
前記式（Ｉ）で表される化合物はインビトロにおいてナノモルの範囲でｐ３８の活性を抑制する。加うるに、この化合物はインビトロにおいてナノモルの範囲で腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）およびＩＬ−βの分泌を抑制する。動物モデルにより、ＬＰＳを抑制するとＴＮＦ−αが誘発されるばかりでなく慢性関節リューマチが抑制されることが立証されている。前記式（Ｉ）で表される化合物はいろいろなサイトカイン関連障害の治療で用いるに有用であり、そのような障害には、慢性関節リューマチ、炎症性腸病、敗血性ショック、骨粗鬆症、変形性関節症、神経障害性痛、ＨＩＶ複製、ＨＩＶ痴呆、ウイルス性心筋炎、インシュリン依存糖尿病、インシュリン非依存糖尿病、歯周病、再狭窄、円形脱毛症、ＨＩＶ感染またはＡＩＤＳにおけるＴ細胞減少、乾癬、急性膵炎、同種移植拒絶、肺におけるアレルギー性炎症、アテローム性動脈硬化症、多発性硬化症、悪液質、アルツハイマー病、発作、Ｃｒｏｈｎ病、虚血、うっ血性心臓障害、肺線維症、肝炎、膠芽腫、Ｇｕｉｌｌａｉｎ−Ｂａｒｒｅ症候群および全身性紅斑性狼瘡が含まれる（特許文献１）。
【００１２】
本発明は式（Ｉ）で表される化合物を効率良く製造する方法に関する。本発明は、さらなる面において、式（ＩＩ）
【００１３】
【化４】
【００１４】
で表される化合物を製造する方法に関する。
【００１５】
前記式（ＩＩ）で表される化合物はｐ３８キナーゼの経口活性阻害剤である。ｐ３８キナーゼ阻害剤は単球から放出されるＴＮＦ−αの放出を抑制するに有用であり、そのような炎症前媒介物（ｐｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｍｅｄｉａｔｏｒ）が開始させるシグナル導入（ｓｉｇｎａｌ ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ）を抑制すると期待され得る。従って、ｐ３８キナーゼ阻害剤はいろいろな炎症および自己免疫障害、例えば慢性関節リューマチ、敗血症、炎症性腸病、急性呼吸窮迫症候群ばかりでなく悪液質および骨吸収（骨粗鬆症および変形性関節症）などの治療で用いるに有用である。
【００１６】
本発明は、更に、式（ＩＩ）で表される化合物の新規な結晶構造、より具体的には形態Ａおよび形態Ｂにも関する。
【００１７】
ピリジルイミダゾール化合物の合成方法が特許文献２および３に開示されている。
【００１８】
前記式（Ｉ）で表される化合物の製造方法が特許文献４（引用することによって本明細書に組み入れられる）に開示されている。その方法では中間体をクロマトグラフィーで分離する必要があることから、これは大規模生産には適さない。
【００１９】
従って、大規模生産要求に適合していて満足される度合の純度および収率を達成する方法の必要性が存在している。
【特許文献１】
１９９９年１０月１２日付けで発行された米国特許第５，９６５，５８３号
【特許文献２】
１９９７年９月２３日付けで発行された米国特許第５，６７０，５２７号（Ａｄａｍｓ，Ｊ．Ｌ．他、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ Ｃｏｒｐ．が譲受人）
【特許文献３】
１９９６年７月１８日付けで公開されたＰＣＴ出願ＷＯ ９６／２１４５２（Ａｄａｍｓ，Ｊ．Ｌ．他、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）
【特許文献４】
米国特許第５，９６５，５８３号（１９９９年１０月１２日付けで発行）
【発明の簡単な要約】
【００２０】
本発明は、式（Ｉ）
【化５】
【００２１】
｛式中、
Ｒ１は、フェニル、置換フェニル（ここで、置換基はＣ１−Ｃ５アルキル、ハロゲンまたはトリフルオロメチルから選択される）およびヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールは環原子を５から６個含有する）から成る群から選択され、
Ｒ２は、フェニル、置換フェニル（ここで、置換基はＣ１−Ｃ５アルキル、ハロゲンまたはトリフルオロメチルから選択される）およびヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールは環原子を５から６個含有しそして場合によりＣ１−Ｃ４アルキルで置換されていてもよい）から成る群から選択され、
Ｒ３は、水素、アリールＣ１−Ｃ５アルキル、置換アリールＣ１−Ｃ５アルキル［ここで、アリールの置換基は独立してＣ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−Ｃ５アルキルアミノまたはジ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）アミノの中の１つ以上から選択される］、フタルイミドＣ１−Ｃ５アルキル、スクシニミドＣ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルキルカルボニルＣ１−Ｃ５アルキル、アリールオキシカルボニルＣ１−Ｃ５アルキルおよびヘテロアリールＣ１−Ｃ５アルキル（ここで、ヘテロアリールは環原子を５から６個含有する）から成る群から選択され、
Ｒ４は、
【００２２】
【化６】
【００２３】
［ここで、
ｐは０から９の整数であり、
Ｘは、水素、ヒドロキシ、ビニル、置換ビニル（ここで、１つ以上の置換基はフッ素または塩素から選択される）、エチニル、置換エチニル（ここで、置換基はフッ素または塩素から選択される）、Ｃ１−Ｃ５アルキル、置換Ｃ１−Ｃ５アルキル（ここで、アルキルの置換基はＣ１−Ｃ５アルコキシ、トリハロアルキル、フタルアミドまたはアミノの中の１つ以上から選択される）、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、置換Ｃ１−Ｃ５アルコキシ（ここで、アルキルの置換基はフタルイミドまたはアミノから選択される）、フタルイミドオキシ、フェノキシ、置換フェノキシ（ここで、フェニルの置換基はＣ１−Ｃ５アルキル、フッ素、塩素またはＣ１−Ｃ５アルコキシから選択される）、フェニル、置換フェニル（ここで、フェニルの置換基はＣ１−Ｃ５アルキル、フッ素、塩素またはＣ１−Ｃ５アルコキシから選択される）、アリールＣ１−Ｃ５アルキル、置換アリールＣ１−Ｃ５アルキル（ここで、アリールの置換基はＣ１−Ｃ５アルキル、フッ素、塩素またはＣ１−Ｃ５アルコキシから選択される）、アリールヒドロキシＣ１−Ｃ５アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ５アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）アミノ、ニトリル、オキシム、ベンジルオキシイミノ、Ｃ１−Ｃ５アルキルオキシアミノ、フタルイミド、スクシニミド、Ｃ１−Ｃ５アルキルカルボニルオキシ、フェニルカルボニルオキシ、置換フェニルカルボニルオキシ（ここで、フェニルの置換基はＣ１−Ｃ５アルキル、フッ素、塩素またはＣ１−Ｃ５アルコキシから選択される）、フェニルＣ１−Ｃ５アルキルカルボニルオキシ、置換フェニルＣ１−Ｃ５アルキルカルボニルオキシ（ここで、フェニルの置換基はＣ１−Ｃ５アルキル、フッ素、塩素またはＣ１−Ｃ５アルコキシから選択される）、アミノカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ５アルキルアミノカルボニルオキシ、ジ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）アミノカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ５アルコキシカルボニルオキシ、置換Ｃ１−Ｃ５アルコキシカルボニルオキシ（ここで、アルキルの置換基はメチル、エチル、イソプロピルおよびヘキシルから成る群から選択される）、フェノキシカルボニルオキシ、置換フェノキシカルボニルオキシ（ここで、フェニルの置換基はＣ１−Ｃ５アルキル、フッ素、塩素またはＣ１−Ｃ５アルコキシから選択される）、Ｃ１−Ｃ５アルキルチオ、置換Ｃ１−Ｃ５アルキルチオ（ここで、アルキルの置換基はヒドロキシおよびフタルイミドから選択される）、Ｃ１−Ｃ５アルキルスルホニル、フェニルスルホニルおよび置換フェニルスルホニル（ここで、フェニルの置換基はフッ素、塩素、Ｃ１−Ｃ５アルコキシまたはトリフルオロメチルから選択される）から成る群から選択される］
である｝
で表される化合物またはこれの薬学的に受け入れられる塩を製造する方法に関し、この方法は、
【００２４】
【化７】
【００２５】
式（ＩＩＩ）で表されるアルデヒドを反応させて相当する式（ＩＶ）で表される化合物を生じさせ［ここで、Ｌ１およびＬ２は、独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ４アラルキルから成る群から選択されるか、或はＬ１とＬ２が一緒になって−ＣＨ２−ＣＨ２−（場合により１から４個のＣ１−Ｃ３アルキルで置換されていてもよい）および−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−（場合により１から６個のＣ１−Ｃ３アルキルで置換されていてもよい）から成る群から選択される］、
【００２６】
【化８】
【００２７】
個別の反応槽内で、式（Ｖ）で表されるアルデヒドをビス（トリメチルシリル）アミドのアルカリ金属塩と反応させることで、相当する式（ＶＩ）で表されるトリメチルシリル置換イミンを生じさせ、
【００２８】
【化９】
【００２９】
前記式（ＩＶ）で表される化合物をアルキルリチウムと反応させることで、相当する式（ＶＩＩ）で表されるリチウム中間体を生じさせ、
前記式（ＶＩＩ）で表されるリチウム中間体を前記式（ＶＩ）で表されるトリメチルシリル置換イミンと反応させることで、相当する式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を生じさせ、
【００３０】
【化１０】
【００３１】
個別の槽内で式（ＩＸ）で表される置換アミンをＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールと反応させることで、相当する式（Ｘ）で表される化合物を生じさせ、
【００３２】
【化１１】
【００３３】
前記式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を前記式（Ｘ）で表される化合物と反応させることで、相当する式（ＸＩ）で表される化合物を生じさせ、
【００３４】
【化１２】
【００３５】
前記式（ＸＩ）で表される化合物をｐＨが約７未満の酸性条件下で環化させることで、相当する式（ＸＩＩ）で表される化合物を生じさせ、
【００３６】
【化１３】
【００３７】
前記式（ＸＩＩ）で表される化合物をＰＯＢｒ３、ＰＢｒ５、またはＰＢｒ３とＢｒ２の混合物と反応させることで、相当する式（ＸＩＩＩ）で表される化合物を生じさせ、
【００３８】
【化１４】
【００３９】
前記式（ＸＩＩＩ）で表される化合物を式（ＸＩＶ）で表される化合物と反応させてそれの臭素を置換することで、相当する式（Ｉ）で表される化合物を生じさせる、
ことを含んで成る。
【００４０】
本発明は、別の面において、式（ＩＩ）で表される化合物を製造する方法に関する。
【００４１】
本発明は、さらなる面において、式（ＸＩ）および式（ＸＩＩ）で表される中間体そしてそれらを製造する方法に向けたものである。本発明の更に別の面は、式（ＸＩＩＩ）で表される中間体化合物を製造する方法である。
【００４２】
さらなる面において、本発明は、前記式（ＩＩ）で表される化合物の新規な結晶構造に向けたものであり、そのような結晶形態を本明細書では形態Ａおよび形態Ｂと呼び、これらは個々のＸ線粉末回折パターンで特徴付け可能である。
（発明の詳細な説明）
用語「アルキル」を本明細書で用いる場合、これを単独でか或は置換基の一部として用いるかに拘わらず、これは直鎖、分枝および環状鎖のアルキル基を包含する。アルキル基には、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが含まれる。
【００４３】
「アルコキシ」を本明細書で用いる場合、これは、特に明記しない限り、式−Ｏ−（アルキル）で表される基、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ヘキシルオキシなどを表す。
【００４４】
「アリール」を本明細書で用いる場合、これは、特に明記しない限り、置換されていない単芳香環および縮合芳香環、例えばフェニル、ナフチルなどを指す。
【００４５】
「ヘテロアリール」を本明細書で用いる場合、これは、特に明記しない限り、硫黄、酸素および窒素から選択されるヘテロ原子を少なくとも１個含有する５員もしくは６員の単環状芳香環構造のいずれかを表す。５員環の場合のヘテロアリールは硫黄、酸素または窒素原子を１個含有しかつ加うるに追加的窒素原子を３個以下の数で含有し得る。６員環の場合のヘテロアリールは窒素原子を３個以下の数で含有し得る。そのようなヘテロアリールの例には、これらに限定するものでないが、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジ−３−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、ピリダジニル、トリアジニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリルなどが含まれる。
【００４６】
「アラルキル」を本明細書で用いる場合、これは、特に明記しない限り、アリール基、例えばフェニル、ナフチルなどで置換されているＣ１−Ｃ５アルキル基のいずれかを意味する。例えば、ベンジル、フェニルエチルなど。
【００４７】
「ハロゲン」を本明細書で用いる場合、これは、特に明記しない限り、塩素、臭素、フッ素およびヨウ素を意味する。
【００４８】
用語「アルカリ金属」を本明細書で用いる場合、これは、Ｉ族の金属のカチオン、例えばリチウム、ナトリウム、カリウムおよびセシウムなどのカチオンを指す。
【００４９】
置換基を言及する時の用語「独立して」は、そのような置換基が２個以上可能な時にそのような置換基は互いに同じまたは異なっていてもよいことを意味する。
【００５０】
本発明の方法のいずれかを実施している時、関係している分子のいずれかが有する敏感なまたは反応性基を保護する必要がありそして／またはその方が望ましい可能性がある。これは通常の保護基、例えばＪ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編集「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ、１９７３、そしてＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、１９９１などに記述されている如き保護基を用いて達成可能である。そのような保護基は本技術分野で公知の方法を用いて後の便利な段階で除去可能である。
【００５１】
本発明は、スキーム１により詳細に記述するように、式（Ｉ）で表される化合物を製造する方法に関する。
【００５２】
【化１５】
【００５３】
この上に示したスキーム１に示したように、公知化合物であるか或は公知方法を用いて調製可能な化合物である式（ＩＩＩ）で表されるアルデヒドとアルコール、ジオールまたはトリアルコキシメタン、好適にはトリメトキシメタンを、好適にはメタノールの存在下で、水を共沸で除去することを可能にする溶媒、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなど中で酸、例えば硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸など、好適には硫酸を存在させて還流温度で反応させることで、相当する式（ＩＶ）で表される化合物を生じさせる（Ｓｈｅｌｄｒａｋｅ，Ｐ．Ｗ．、Ｓｙｎｔｈ Ｃｏｍｍｕｎ．（１９９３）２３（１４）、１９６７−７１）。
【００５４】
個別の反応槽内で、公知化合物であるか或は公知方法を用いて調製可能な化合物である式（Ｖ）で表されるアルデヒドとビス（トリメチルシリル）アミドのアルカリ金属塩、好適にはリチウムビス（トリメチルシリル）アミドを有機溶媒、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）など、好適にはＴＨＦ中で約−２０℃からほぼ室温の範囲の温度、好適には約０℃の温度で反応させることで、相当する式（ＶＩ）で表されるトリメチルメチルシリル（ＴＭＳ）置換イミンを生じさせる（Ｏｊｉｍａ，Ｉ．他、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（１９９６）、５２、２０９−２２４）。
【００５５】
前記式（ＩＶ）で表される化合物とアルキルリチウム、例えばメチルリチウム、エチルリチウム、ｎ−ブチルリチウムなど、好適にはｎ−ブチルリチウムを式（ＶＩＩ）で表されるリチウム中間体の分解が起こらないような温度、好適には約−２０℃に等しいか或はそれ以下の温度の有機溶媒、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）など、好適にはＴＨＦ中で反応させることで、相当する式（ＶＩＩ）で表されるリチウム中間体を生じさせる。
【００５６】
前記式（ＶＩＩ）で表されるリチウム中間体と前記式（ＶＩ）で表されるＴＭＳ置換イミンを有機溶媒、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）など、好適にはＴＨＦの存在下で好適には反応混合物をほぼ室温にまで温めた後に反応させることで、相当する式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を生じさせる。
【００５７】
個別の反応槽内で、公知化合物であるか或は公知方法を用いて調製可能な化合物である式（ＩＸ）で表される置換アミンと公知化合物であるＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールを不活性有機溶媒、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）、トルエン、ジクロロメタン（ＤＣＭ）など、好適にはＴＨＦ中で好適には室温で反応させることで、相当する式（Ｘ）で表される化合物を生じさせる。
【００５８】
前記式（ＶＩＩＩ）で表される化合物と（Ｘ）で表される化合物を有機溶媒、例えばトルエン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）など、好適にはトルエン中で約５０−１５０℃の範囲の温度、好適にはトルエンの場合にはほぼ還流温度で反応させることで、相当する式（ＸＩ）で表される化合物を生じさせる。
【００５９】
前記式（ＸＩ）で表される化合物を酸、例えば蟻酸、塩酸水溶液など、好適には塩酸水溶液中で好適には約８０−１５０℃の範囲の温度、最も好適には約９５−１００℃の範囲の温度で環化させることで、相当する式（ＸＩＩ）で表される化合物を生じさせる。
【００６０】
前記式（ＸＩＩ）で表される化合物と少なくとも約５当量に等しい量のオキシ臭化燐（ＰＯＢｒ３）または五臭化燐（ＰＢｒ５）、好適にはＰＯＢｒ３を沸点がほぼ１１０℃に等しいか或はそれ以上の不活性有機溶媒、例えばテトラメチレンスルホン、キシレン、トルエンなど、好適にはテトラメチレンスルホン［好適には約２重量等量（ｗｅｉｇｈｔ ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔｓ）に等しい量］中で約１１０℃に等しいか或はそれ以上の温度、好適には約１３０℃の温度で反応させることで、相当する式（ＸＩＩＩ）で表される化合物を生じさせる。
【００６１】
別法として、前記式（ＸＩＩ）で表される化合物をＰＢｒ３とＢｒ２の混合物（それによってＰＢｒ５がインサイチューで生じる）［ここでは、ＰＢｒ３とＢｒ２の比率を約１：２から約２：１の範囲にし、好適にはＰＢｒ３とＢｒ２の比率を約１：１にし、この場合、ＰＢｒ３とＢｒ２の混合物によってもたらされるＰＢｒ５の量は約３−３．５当量の範囲である］と一緒に溶媒、例えばＰＯＣｌ３または沸点がほぼ１１０℃に等しいか或はそれ以上の不活性有機溶媒、例えばテトラメチレンスルホン（スルホラン）、キシレン、トルエンなど、好適にはＰＯＣｌ３中で約１０−４５℃の範囲の温度、好適には約２０−３５℃の範囲の温度で反応させることで、相当する式（ＸＩＩＩ）で表される化合物を生じさせる。
【００６２】
前記式（ＸＩＩＩ）で表される化合物と公知の化合物であるか或は公知方法で調製可能な化合物である式（ＸＩＶ）で表される化合物をＰｄ（ＩＩ）触媒、例えばジアセトキシビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム［Ｐｄ（ＯＡｃ）２（Ｐｈ３Ｐ）２］、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム［ＰｄＣｌ２（Ｐｈ３Ｐ）２］などの存在下でか或は触媒、例えば酢酸パラジウム［Ｐｄ（ＯＡｃ）２］または塩化パラジウム［ＰｄＣｌ２］など（酢酸パラジウムまたは塩化パラジウム触媒を存在させる時には更にトリフェニルホスフィンも存在させる）［この触媒は好適にはジアセトキシビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムである］の存在下、好適には共触媒、例えばヨウ化銅（Ｉ）（ＣｕＩ）、Ｆｅ粉末など、好適にはＣｕＩを存在させて、有機アミン、例えばジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ピペリジンなど、または無機塩基、例えばＫ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３など、好適には有機アミン、より好適にはジイソプロピルアミンの存在下、場合により不活性有機溶媒、例えばＴＨＦ、ｔ−ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）、ジエチルエーテル、ＤＭＦ、アセトニトリルなど中で、約６０−１１０℃の範囲の温度、好適には約７５℃の温度に加熱しながら反応させて前記式（ＸＩＩＩ）で表される化合物の臭素を置換することで、相当する式（Ｉ）で表される化合物を生じさせる。
【００６３】
別法として、前記式（ＸＩ）で表される化合物の調製はスキーム２に概略を示す方法に従って実施可能である：
【００６４】
【化１６】
【００６５】
ここで、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、この上に挙げた通りである。
【００６６】
より詳細には、前記式（ＶＩＩＩ）で表される化合物と式（ＸＶ）で表される化合物を不活性有機溶媒、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、トルエンなど、好適にはＴＨＦ中で好適には室温で反応させることで、相当する式（ＸＩ）で表される化合物を生じさせる。
【００６７】
本発明の好適な態様では、本方法を用いて前記式（ＩＩ）で表される化合物を生じさせる。好適には、前記式（ＩＩ）で表される化合物にさらなる精製を公知方法、例えば有機溶媒、例えばトルエン、メタノール、アセトン、アセトニトリルなどまたは有機溶媒の混合物、例えば酢酸エチル／ヘキサン、ＴＨＦ／トルエン、酢酸エチル／トルエンなどを用いた再結晶化などで受けさせる。
【００６８】
本発明は、更に、前記式（ＩＩ）で表される化合物の新規な結晶構造にも向けたものである。前記式（ＩＩ）で表される化合物のそのような結晶形態は、適切な有機溶媒、例えばアセトン、アセトニトリル、ＴＨＦ／トルエン混合物などを用いて前記式（ＩＩ）で表される化合物を再結晶化させると生じ得る。
【００６９】
この上に記述したようにして前記式（ＩＩ）で表される化合物を再結晶化させると新規な２種類の結晶形態（本明細書では形態Ａおよび形態Ｂと呼ぶ）の中の一方が生じる。アセトンまたはＴＨＦ：トルエンの混合物、より好適にはＴＨＦ：トルエンが１：２の混合物を用いて再結晶化を起こさせると形態Ｂが得られる。アセトニトリルを用いて再結晶化を起こさせると形態Ａが得られる。
【００７０】
前記式（ＩＩ）で表される化合物の新規な結晶形態は、ＣｕＫα放射線が用いられているＳｉｅｍｅｎｓ Ｄ５０００Ｔ−Ｔが基になった粉末回折測定装置を下記の装置条件：
ａ）ＣｕＫα放射線，３５ｍＡ、４０ＫＶ
ｂ）光学
・ １ｍｍのスリット、Ｇｏｂｅｌミラー、０．６ｍｍのスリット、そして管とサンプルの間に垂直なソラースリット（ｓｏｌｌｅｒ ｓｌｉｔ）、
・ サンプルと検出器の間にＬｉＦモノクロメーター
ｃ）１°２θ／分の走査速度を用いて０．０２のステップサイズで５から３５°２θまで走査
ｄ）ＴＴＫ−４５０可変温度／湿度段階およびホルダー
で用いた時の個々のｘ線粉末回折パターンで特徴付け可能である。
【００７１】
前記式（ＩＩ）で表される化合物の形態Ａは、表１に挙げる如き主ピークを包含するＸ線回折パターンを示すことで特徴付け可能である。
【００７２】
【表１】
【００７３】
前記式（ＩＩ）で表される化合物の形態Ｂは、表２に挙げる如き主ピークを包含するＸ線回折パターンを示すことで特徴付け可能である。
【００７４】
【表２】
【００７５】
以下に示す実施例で本発明をより詳細に記述するが、本実施例は本発明を説明することを意図するものであり、本発明を限定するものでない。
【実施例１】
【００７６】
４−（ジメトキシメチル）ピリジン
Ｎ２下、０℃の４−ピリジンカルボキシアルデヒド（１００．００ｇ、０．９３モル）およびトリメチルオルソホルメート（１５９．２０ｇ、１．５０モル）の溶液（１８０ｍＬのメタノール中）に、濃硫酸（４１ｍＬ、０．４５モル）を添加した。生成された白色懸濁物を２４時間加熱還流、撹拌した。反応溶液は２時間後に透明になった。室温に冷却後、反応混合物をナトリウムメトキシドの２５重量％溶液（３６０ｍＬ）（３００ｍＬのメタノール中）中に緩徐に注入した。次に混合物を真空濃縮すると、淡褐色の濃厚な油を得た。この粗油にｔ−ブチルメチルエーテル（５００ｍＬ）を添加し、次に水（４０ｍＬ）を緩徐に添加した（無機物を濾過可能な固体に転化させるため）。シーライトパッドをとおして濾過後、濾液を濃縮すると、淡褐色の油を与えた。粗油を真空蒸溜すると、無色の油として所望の生成物を与えた。
【００７７】
収量：８８．９１ｇ（６２．４％）
ＢＰ １ｍｍＨｇで６９〜７１℃
【実施例２】
【００７８】
２，２−ジメトキシ−２−（４−ピリジル）−１−（４−フルオロフェニル）エタンアミ ン
段階Ａ：
Ｎ２下で、１Ｍのリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの撹拌溶液（３００ｍＬ、０．３０モルのＴＨＦ中）に４−フルオロベンズアルデヒド（３７．２３ｇ、０．３０モル）を０℃で滴下した。生成された混合物を室温で３０分間撹拌すると、溶液を生成した。
【００７９】
段階Ｂ：
第２のフラスコ中で、４−ジメトキシメチルピリジン（３８．２９ｇ、０．２５モル）をＴＨＦ（２００ｍＬ）と混合し、−２０℃に冷却した。反応溶液の温度を−１５℃と−２０℃の間に維持しながら、この溶液に２．５Ｍのｎ−ブチルリチウム（１２０ｍＬ、０．３０モルのヘキサン中）を緩徐に滴下した。生成された暗褐色の反応混合物を−２０℃で１５分間撹拌した。反応混合物に前記の段階Ａからの溶液を緩徐に添加した。反応溶液の温度を−１５℃未満に維持した。添加後、暗褐色の反応混合物を撹拌し、室温まで暖めた。反応混合物をｐＨ約２．０になるまで２ＮのＨＣｌ水溶液（５００ｍＬ）でクエンチし、生成された層を分離した。有機層を１ＮのＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で１回抽出した。合わせた水層を酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、次にｐＨ約１０まで５０％ＮａＯＨ水溶液の添加により塩基性にした。塩基性化混合物を酢酸エチル（４００ｍＬ、２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を水（２００ｍＬ）、生理食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。真空濃縮後、粗生成物を濃厚な褐色の油として得た。
【００８０】
収量：５４．７０ｇ（７９％）
【実施例３】
【００８１】
Ｎ−（３−フェニルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド
Ｎ２下、室温の１，１’−カルボニルジイミダゾール（３３．００ｇ、０．２０３モル）の懸濁液（１００ｍＬのＴＨＦ中）に３−フェニルプロピルアミン（２５．００ｇ、０．１８５モル）（５０ｍＬのＴＨＦ中）を滴下した。反応混合物は３−フェニルプロピルアミンの添加中に透明になった。添加完了後、透明な溶液を室温で３０分間撹拌し、次に水（１５０ｍＬ）および酢酸エチル（２００ｍＬ）でクエンチした。層を分離し、有機層を水（１５０ｍＬ）、生理食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空除去すると、白色のワックス様固体を与えた。
【００８２】
収量：４７．５０ｇ
【実施例４】
【００８３】
Ｎ−（３−フェニルプロピル）−Ｎ’−［（２，２−ジメトキシ−２−（４−ピリジル）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）］尿素
Ｎ２下で、２，２−ジメトキシ−２−（４−ピリジル）−１−（４−フルオロフェニル）エタンアミン（５１．１２ｇ、０．１８５モル）およびＮ−（３−フェニルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド（４２．４２ｇ、０．１８５モル）の溶液（３００ｍＬのトルエン中）を３時間撹拌し、還流温度に加熱した。溶液を室温に冷却し、暗褐色の溶液を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈した。混合物を水（２×２００ｍＬ）、生理食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空除去すると、褐色の固体を与え、それを酢酸エチル／ヘキサン（１：１）の溶媒混合物から再結晶すると、オフホワイトの固体を与えた。
【００８４】
収量：３８．００ｇ（４７％）
【実施例５】
【００８５】
１，３−ジヒドロ−１−（３−フェニルプロピル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）−２Ｈ−イミダゾリン−２−オン
Ｎ−（３−フェニルプロピル）−Ｎ’−［（２，２−ジメトキシ−２−（４−ピリジル）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）］尿素（３８．０ｇ、８６．６ミリモル）をギ酸（１００ｍＬ）に溶解して、褐色の溶液を形成した。溶液を９５〜１００℃に加熱し、Ｎ２下で２４時間撹拌した。次に溶液を室温に冷却し、ギ酸を回転蒸発機（ｒｏｔｏｅｖａｐｏｒａｔｏｒ）により減圧下除去し、残留物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈した。溶液を６ＮのＮａＯＨでｐＨ約１０に塩基性化した。オフホワイトの固体が有機層中に緩徐に形成した。透明な水層を分離し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をｔ−ブチルメチルエーテル（３５０ｍＬ）で希釈し、３０分間撹拌した。固体生成物を濾取し、ｔ−ブチルメチルエーテル（１００ｍＬ）で洗浄し、１時間空気乾燥した。固体の生成物を２４時間、室温の真空オーブン中で乾燥すると、オフホワイトの固体として生成物を与えた。
【００８６】
収量：１８．１１ｇ（５８％）
ＭＰ：１９８〜１９９．５℃
【実施例６】
【００８７】
２−ブロモ−１−（３−フェニルプロピル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾールＨＢｒ塩
１，３−ジヒドロ−１−（３−フェニルプロピル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）−２Ｈ−イミダゾリン−２−オン（５．０ｇ、１３．４ミリモル）をスルホラン（２０．０ｇ）中に懸濁させ、ＰＯＢｒ３（１９．５ｇ、６８ミリモル）で処理した。混合物を１３０℃に加熱し、Ｎ２下で３〜３．５時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却し、ｔ−ブチルメチルエーテル（１００ｍＬ）で希釈し、更に０℃に冷却した。反応混合物を１０％ＮａＯＨ溶液（１２０ｍＬ）でｐＨ約１０まで緩徐にクエンチした。層を分離し、水層をｔ−ブチルメチルエーテル（３０×２ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５０×２ｍＬ）、生理食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空除去し、残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）の混合物に溶解した。溶液を２．８８ＭのＨＢｒ溶液（９．３ｍＬ、２６．８ミリモルの酢酸エチル中）で処理した。生成された黄色の懸濁物を蒸気浴上で暖めた。メタノール（５ｍＬ）を懸濁物に添加すると、溶液を形成し、その溶液を室温で１晩（約１８時間）撹拌した。次に酢酸エチル（５０ｍＬ）を緩徐に添加し、懸濁物を更に１時間撹拌した。沈殿物を濾取し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。固体を室温で２時間真空オーブン中で乾燥すると、黄色がかった固体として生成物を与えた。
【００８８】
収量：５．０１ｇ（６２％）
ＭＰ：２１４〜２１６℃（２０５℃で変色する）
【実施例７】
【００８９】
４−（４−フルオロフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−１−ブチニル）−１−（３−フェニルプロピル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール
４−（４−フルオロフェニル）−２−ヨード−１−（３−フェニルプロピル）−５−（４−ピリジル）−イミダゾール（１．４２ｇ、２．７４ミリモル）および３−ブチン−１−オール（０．２８９ｇ、４．１ミリモル）の撹拌溶液（１０ｍＬのジイソプロピルアミン中）にビス（アセタート）ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１０２ｇ、０．１４ミリモル）を添加し、次にヨウ化銅（Ｉ）（０．０５２ｇ、０．２７４ミリモル）を添加した。混合物を７５℃で４時間撹拌した。次に反応混合物を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を水（２×３０ｍＬ）、生理食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒の除去後、粗生成物を褐色固体として得た。
【００９０】
粗生成物を酢酸エチル／ヘキサンの混合物からの再結晶により精製すると、黄色固体として生成物を与えた。
【００９１】
収量：０．８８ｇ（７５％）
ＭＰ：１２１〜１２２℃
【実施例８】
【００９２】
１，３−ジヒドロ−１−（３−フェニルプロピル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）−２Ｈ−イミダゾール−２−オン
Ｎ−（３−フェニルプロピル）−Ｎ’−［（２，２−ジメトキシ−２−（４−ピリジル）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）］尿素（２２４ｇ、０．４５モル）を４ＮのＨＣｌ（８００ｇ）と混合し、４〜５時間還流下加熱した（９５〜１００℃）。完了後、反応物を室温に冷却し、８ＮのＮａＯＨ溶液（４８０ｇ）でｐＨ１３に調整すると、固体生成物の沈殿をもたらした。懸濁物のｐＨを、必要に応じて水酸化ナトリウムの添加により３０分にわたりｐＨ≧１３に調整した。懸濁物を遠心分離し、水相を除去、廃棄した。固体を２ＮのＮａＯＨ溶液（１０００ｇ）中に再懸濁させ、２回目の遠心分離し、次に水（２×１０００ｇ、水相ｐＨ７）中に再懸濁した。固体生成物を＜２％の最終含水量になるまで、４５〜５０℃で真空下で乾燥（約４〜５日間）すると、黄褐色の固体としての生成物を与えた。
【００９３】
収量：１７５ｇ、
【実施例９】
【００９４】
４−（４−フルオロフェニル）−２−ブロモ−１−（３−フェニルプロピル）−５−（４−ピリジル）−イミダゾール
１，３−ジヒドロ−１−（３−フェニルプロピル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）−２Ｈ−イミダゾール−２−オン（１００ｇ、０．２６モル）をＰＯＢｒ３（２６８．７ｇ、０．９３モル）およびスルホラン（２００ｇ）と混合し、反応混合物を１２０〜１２５℃の温度に１〜２時間加熱した。完了後、反応混合物を４０℃に冷却した。注意して３０分間にわたり、２ＮのＮａＯＨ溶液（５３ｇ）を添加した。次に更なる２ＮのＮａＯＨ溶液（５３ｇ）をより早い速度で添加した。次に反応混合物を１５〜２０℃に冷却し、４ＮのＮａＯＨ溶液（８０２ｇ）を添加して、溶液をｐＨ７〜８に調整した。水相をｔ−ブチルメチルエーテル（３×１４３ｇ）で抽出し、有機相を合わせた。合わせた有機相にｔ−ブチルメチルエーテル（１０７ｇ）を添加した。溶液を水（２×１５０ｇ）で洗浄すると、固体の沈殿をもたらし、それを濾取した。
ＨＢｒ塩：
ＨＢｒ塩の結晶化のために、酢酸エチルに対するｔ−ブチルメチルエーテルの溶媒交換溶液を使用した。
【００９５】
ｔ−ブチルメチルエーテル相を１５０ｇ（約１／２容量）に濃縮し、酢酸エチル（４６０ｇ）で希釈し、再度１６０ｇに濃縮した。生成された油を酢酸エチル（４６０ｇ）に溶解し、ＨＢｒガス（２１ｇ、０．２６モル）を導入し、溶液を還流加熱すると、別の黄色油層をもたらした。メタノール（８０ｇ）を沸騰混合物（６５℃）に添加すると、固体を形成した。溶液を撹拌し、約４時間にわたり、２０〜２５℃に冷却した。混合物を１晩撹拌し、５℃に冷却した。次に酢酸エチル（１６０ｇ）を溶液に添加した。生成された沈殿物を吸引濾過し、酢酸エチル（１０ｇ）で洗浄すると、黄色の固体として粗生成物を与えた。
遊離塩基の単離および結晶化：
粗生成物（６３ｇ）を酢酸エチル（５６７ｇ）中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１２６ｇ）と混合した。混合物を１８〜２５℃で、更なるガス発生を確認できなくなるまで約２時間撹拌した。必要に応じて更なる飽和ＮａＨＣＯ３溶液の添加により、水相を、ｐＨ８〜９に維持した。相を分離し、有機相を約１／３容量まで濃縮した。生成された油を酢酸エチル（１００ｇ）に溶解し、濃縮乾燥した。油をアセトン（９５ｇ）に懸濁させ、１時間、加熱還流（５６℃±２℃）した。混合物を３６〜３０℃に３時間にわたり冷却し、この温度で２時間維持し、−１０℃に冷却し、この温度で２時間維持した。生成された固体を真空濾過し、ｔ−ブチルメチルエーテル（１０ｇ）で洗浄した。母液を濃縮し、アセトン（４１ｇ）と混合し、還流加熱し、前記の方法に従って冷却すると、生成物の第二の収量を与えた。双方の生成物からの固体生成物を４０度／５０ｍｂａｒで１〜２時間乾燥すると、黄褐色の固体として生成物を与えた。
【００９６】
収量：３４ｇ（３０〜３２％）
【実施例１０】
【００９７】
４−（４−フルオロフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−１−ブチニル）−１−（３−フェニルプロピル）−５−（４−ピリジル）−イミダゾール
４−（４−フルオロフェニル）−２−ブロモ−１−（３−フェニルプロピル）−５−（４−ピリジル）−イミダゾール（３０．１９ｇ）をジイソプロピルアミン（１００．５６ｇ）と混合した。シリンジを使用して、反応混合物に３−ブチン−１−オール（５．３０４ｇ）を滴下した。次にシリンジを洗浄するためにジイソプロピルアミン（１．８１０ｇ）を反応混合物に添加し、次にトリフェニルホスフィン（１．８０５ｇ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．７２２ｇ）、鉄粉末（０．３８４ｇ）およびジイソプロピルアミン（７８．６４ｇ）を添加した。フラスコを窒素で短時間覆い、次に７０℃に暖め、この温度で３時間維持した。
【００９８】
前記の実験を数回繰り返した。３時間後に転化が９５％未満であると測定された場合は、更なるトリフェニルホスフィン（１．８０５ｇ）および酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）（０．７７２ｇ）を添加し、＞９５％の転化が達成されるまでその温度を維持した。
【００９９】
完了後、反応混合物を濾過して固体残留物を回収した。濾過残留物を酢酸エチル（２１２．１７ｇ）で４０〜５０℃で懸濁させ、濾過し、溶媒を蒸発させて乾燥した。生成された油を７０℃の最初の濾液に完全に溶解させた。水（１４８．６０８ｇ）を熱溶液に添加し、相を分離した。有機相を７０℃の水（１４８．６０８ｇ）で２回洗浄した。相を再度分離し、有機相を生理食塩水（１４８．６０８ｇ）で洗浄し、１ＮのＨＣｌ（２×１４６ｇ）で抽出した。合わせたＨＣｌ相を酢酸エチル（９９．０７ｇ）で再抽出した。水相を分離した。その水相に、５〜１０℃に冷却しながら、ｐＨ９〜１０で２５％アンモニア（２６．９４８ｇ）を滴下すると、固体の形成をもたらした。懸濁物を約４５分間撹拌し、沈殿物を濾取した。沈殿物を水（２×１４８．６１ｇ）でスラリー化し、次に４０℃／５０ｍｂａｒで１６時間乾燥した。固体を酢酸エチル（４１２．２１ｇ）およびメタノール（３５．２７０ｇ）の混合物中に溶解し、Ｄｅｌｏｘａｎ（Ｒ）（５．００ｇ）と混合した。溶液を１８〜２３℃で２４時間撹拌し、濾過した。濾過残留物を酢酸エチル（２×１５．３４ｇ）で洗浄した。合わせた母液および洗浄物を回転蒸発させて（ｒｏｔｏｅｖａｐｏｒａｔｅｄ）乾燥した。残留物をＴＨＦ（７．４９ｇ）およびトルエン（１６．０ｇ）の７０〜７５℃の混合物中に溶解し、１８〜２３℃で約２時間にわたり緩徐に冷却すると、懸濁物の形成をもたらした。次にトルエン（９．２ｇ）を懸濁物に添加した。懸濁物の固体を吸引濾過し、トルエン（３×１．４０ｇ）で洗浄し、次にヘキサン（３×２．０２）で洗浄した。残留物を５０℃／５０ｍｂａｒで１６時間乾燥すると、オフホワイト黄色の固体として生成物を与えた。
【０１００】
収量：２０．５ｇ（７０．５％）
前記の実験を数回繰り返した。記載された前記の残留物の再結晶はＢ型の生成物を与えた。アセトニトリルからの前記の残留物の再結晶はＡ型の生成物を与えた。
【実施例１１】
【０１０１】
Ｎ−（３−フェニルプロピル）−Ｎ’−［（２，２−ジメトキシ−２−（４−ピリジル）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）］尿素
２，２−ジメトキシ−２−（４−ピリジル）−１−（４−フルオロフェニル）エタンアミン（１．２２ｇ、４．４ミリモル）の溶液（１０ｍＬのＴＨＦ中）に、（３−イソシアナトプロピル）−ベンゼン（１．６１ｇ、１０ミリモル）の溶液（１０ｍＬのＴＨＦ中）を添加した。生成された混合物を室温で３０分間撹拌した。反応物を水（５０ｍＬ）の添加によりクエンチし、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を水（５０ｍＬ）、生理食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒の除去後、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、淡褐色の固体として生成物を与えた。
【０１０２】
収量：０．８３ｇ（４３％）
ｍ．ｐ．１６２．５〜１６５．５℃
【実施例１２】
【０１０３】
４−（４−フルオロフェニル）−２−ブロモ−１−（３−フェニルプロピル）−５−（４−ピリジル）−イミダゾールの合成
反応容器にＰＯＣｌ３（１５００．０ｇ、９．７８モル）を充填した。次にＢｒ２（１８４．９ｇ、１．１５７モル）を外界温度で一度に添加した。反応混合物を１０℃に冷却し、次にＰＢｒ３（３１３．０ｇ、１，１５７モル）を２５分にわたり激しく撹拌しながら添加した。反応混合物の温度は２０℃に上昇した。添加後、１０〜２０℃の範囲の温度を維持しながら、撹拌を更に１．５時間継続した。形成されたＰＢｒ５は黄色固体として沈殿した。反応混合物を２５℃に暖め、１，３−ジヒドロ−１−（３−フェニルプロピル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）−イミダゾール−２−オン（１５０．０ｇ、０，３８６モル）を一度に添加した。添加後、反応混合物を約３０℃に加熱し、撹拌を２４時間継続した。懸濁物は暗色溶液に変化した。ＰＯＣｌ３を３５℃未満の温度で真空蒸発させると、粘性油を与えた。この油を酢酸エチル（１０００ｇ）およびアンモニア水（２５重量％、１０００ｇ）の混合物に約１．２５時間にわたり、冷却しながら添加した。生成された２相を分離し、水相を酢酸エチル（５００ｇ）で抽出し、合わせた有機相を７０℃の水（２００ｇ）で洗浄した。有機相を最初の容量の約３０％まで濃縮した。次に暖めた反応混合物に、トリエチルアミン（６００ｇ）を添加し、更なる量の溶媒（約１５０ｇ）を真空除去すると、所望生成物の結晶化をもたらした。反応混合物を０℃に冷却し、１２時間撹拌した。生成物を濾取し、トリエチルアミン（５０ｇ）で洗浄し、４０℃で真空乾燥すると、粗生成物を与えた。
【０１０４】
母液を油になるまで濃縮した。次にこの油にアセトン（２５ｇ）を添加すると、所望の生成物の沈殿をもたらした。沈殿物を濾取し、アセトン（７ｇ）で、次にメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（８ｇ）で洗浄し、４０℃で真空乾燥すると、粗生成物の第２の収量を与えた。
【０１０５】
単離された生成物の双方の収量をトリエチルアミン（１０ｇ）およびアセトン（１００ｇ）の混合物中で、還流下で３０分間スラリー化させ、次に２５℃に冷却し、１晩撹拌した。沈殿物を濾取し、トリエチルアミン（２５ｇ）で、次にアセトン（１０ｇ）で洗浄し、４０℃で真空乾燥すると、主題化合物を与えた。
【０１０６】
ＨＰＬＣ純度：９９％
明示の目的で提供された実施例を伴なう前記の明細は、本発明の原理を教示するが、本発明の実施は下記の請求項およびそれらの同等物の範囲内に入るすべての通常の変化物、適応物および／または修飾物を包含することが理解されよう。
【０００１】
本出願は、２００１年３月２６日付けで提出した仮米国出願整理番号６０／２７８，６０７（これの内容は引用することによって本明細書に組み入れられる）の優先権を主張するものである。
【技術分野】
【０００２】
本発明は、一般式（Ｉ）
【０００３】
【化１】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、以下の明細書で定義する通りである］
で表される四置換イミダゾール誘導体を製造する方法に関する。
【０００５】
本発明は、更に、式（ＩＩ）
【０００６】
【化２】
で表される化合物を製造する方法、そして前記式（ＩＩ）で表される化合物の新規な結晶構造にも関する。
【背景技術】
【０００８】
本発明は、式（Ｉ）
【０００９】
【化３】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、以下の明細書で定義する通りである］
で表される四置換イミダゾール誘導体を製造する方法に関する。
【００１１】
前記式（Ｉ）で表される化合物はインビトロにおいてナノモルの範囲でｐ３８の活性を抑制する。加うるに、この化合物はインビトロにおいてナノモルの範囲で腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）およびＩＬ−βの分泌を抑制する。動物モデルにより、ＬＰＳを抑制するとＴＮＦ−αが誘発されるばかりでなく慢性関節リューマチが抑制されることが立証されている。前記式（Ｉ）で表される化合物はいろいろなサイトカイン関連障害の治療で用いるに有用であり、そのような障害には、慢性関節リューマチ、炎症性腸病、敗血性ショック、骨粗鬆症、変形性関節症、神経障害性痛、ＨＩＶ複製、ＨＩＶ痴呆、ウイルス性心筋炎、インシュリン依存糖尿病、インシュリン非依存糖尿病、歯周病、再狭窄、円形脱毛症、ＨＩＶ感染またはＡＩＤＳにおけるＴ細胞減少、乾癬、急性膵炎、同種移植拒絶、肺におけるアレルギー性炎症、アテローム性動脈硬化症、多発性硬化症、悪液質、アルツハイマー病、発作、Ｃｒｏｈｎ病、虚血、うっ血性心臓障害、肺線維症、肝炎、膠芽腫、Ｇｕｉｌｌａｉｎ−Ｂａｒｒｅ症候群および全身性紅斑性狼瘡が含まれる（特許文献１）。
【００１２】
本発明は式（Ｉ）で表される化合物を効率良く製造する方法に関する。本発明は、さらなる面において、式（ＩＩ）
【００１３】
【化４】
で表される化合物を製造する方法に関する。
【００１５】
前記式（ＩＩ）で表される化合物はｐ３８キナーゼの経口活性阻害剤である。ｐ３８キナーゼ阻害剤は単球から放出されるＴＮＦ−αの放出を抑制するに有用であり、そのような炎症前媒介物（ｐｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｍｅｄｉａｔｏｒ）が開始させるシグナル導入（ｓｉｇｎａｌ ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ）を抑制すると期待され得る。従って、ｐ３８キナーゼ阻害剤はいろいろな炎症および自己免疫障害、例えば慢性関節リューマチ、敗血症、炎症性腸病、急性呼吸窮迫症候群ばかりでなく悪液質および骨吸収（骨粗鬆症および変形性関節症）などの治療で用いるに有用である。
【００１６】
本発明は、更に、式（ＩＩ）で表される化合物の新規な結晶構造、より具体的には形態Ａおよび形態Ｂにも関する。
【００１７】
ピリジルイミダゾール化合物の合成方法が特許文献２および３に開示されている。
【００１８】
前記式（Ｉ）で表される化合物の製造方法が特許文献４（引用することによって本明細書に組み入れられる）に開示されている。その方法では中間体をクロマトグラフィーで分離する必要があることから、これは大規模生産には適さない。
【００１９】
従って、大規模生産要求に適合していて満足される度合の純度および収率を達成する方法の必要性が存在している。
【特許文献１】
１９９９年１０月１２日付けで発行された米国特許第５，９６５，５８３号
【特許文献２】
１９９７年９月２３日付けで発行された米国特許第５，６７０，５２７号（Ａｄａｍｓ，Ｊ．Ｌ．他、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ Ｃｏｒｐ．が譲受人）
【特許文献３】
１９９６年７月１８日付けで公開されたＰＣＴ出願ＷＯ ９６／２１４５２（Ａｄａｍｓ，Ｊ．Ｌ．他、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）
【特許文献４】
米国特許第５，９６５，５８３号（１９９９年１０月１２日付けで発行）
【発明の簡単な要約】
【００２０】
本発明は、式（Ｉ）
【化５】
｛式中、
Ｒ１は、フェニル、置換フェニル（ここで、置換基はＣ１−Ｃ５アルキル、ハロゲンまたはトリフルオロメチルから選択される）およびヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールは環原子を５から６個含有する）から成る群から選択され、
Ｒ２は、フェニル、置換フェニル（ここで、置換基はＣ１−Ｃ５アルキル、ハロゲンまたはトリフルオロメチルから選択される）およびヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールは環原子を５から６個含有しそして場合によりＣ１−Ｃ４アルキルで置換されていてもよい）から成る群から選択され、
Ｒ３は、水素、アリールＣ１−Ｃ５アルキル、置換アリールＣ１−Ｃ５アルキル［ここで、アリールの置換基は独立してＣ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−Ｃ５アルキルアミノまたはジ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）アミノの中の１つ以上から選択される］、フタルイミドＣ１−Ｃ５アルキル、スクシニミドＣ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルキルカルボニルＣ１−Ｃ５アルキル、アリールオキシカルボニルＣ１−Ｃ５アルキルおよびヘテロアリールＣ１−Ｃ５アルキル（ここで、ヘテロアリールは環原子を５から６個含有する）から成る群から選択され、
Ｒ４は、
【００２２】
【化６】
［ここで、
ｐは０から９の整数であり、
Ｘは、水素、ヒドロキシ、ビニル、置換ビニル（ここで、１つ以上の置換基はフッ素または塩素から選択される）、エチニル、置換エチニル（ここで、置換基はフッ素または塩素から選択される）、Ｃ１−Ｃ５アルキル、置換Ｃ１−Ｃ５アルキル（ここで、アルキルの置換基はＣ１−Ｃ５アルコキシ、トリハロアルキル、フタルアミドまたはアミノの中の１つ以上から選択される）、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、置換Ｃ１−Ｃ５アルコキシ（ここで、アルキルの置換基はフタルイミドまたはアミノから選択される）、フタルイミドオキシ、フェノキシ、置換フェノキシ（ここで、フェニルの置換基はＣ１−Ｃ５アルキル、フッ素、塩素またはＣ１−Ｃ５アルコキシから選択される）、フェニル、置換フェニル（ここで、フェニルの置換基はＣ１−Ｃ５アルキル、フッ素、塩素またはＣ１−Ｃ５アルコキシから選択される）、アリールＣ１−Ｃ５アルキル、置換アリールＣ１−Ｃ５アルキル（ここで、アリールの置換基はＣ１−Ｃ５アルキル、フッ素、塩素またはＣ１−Ｃ５アルコキシから選択される）、アリールヒドロキシＣ１−Ｃ５アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ５アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）アミノ、ニトリル、オキシム、ベンジルオキシイミノ、Ｃ１−Ｃ５アルキルオキシアミノ、フタルイミド、スクシニミド、Ｃ１−Ｃ５アルキルカルボニルオキシ、フェニルカルボニルオキシ、置換フェニルカルボニルオキシ（ここで、フェニルの置換基はＣ１−Ｃ５アルキル、フッ素、塩素またはＣ１−Ｃ５アルコキシから選択される）、フェニルＣ１−Ｃ５アルキルカルボニルオキシ、置換フェニルＣ１−Ｃ５アルキルカルボニルオキシ（ここで、フェニルの置換基はＣ１−Ｃ５アルキル、フッ素、塩素またはＣ１−Ｃ５アルコキシから選択される）、アミノカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ５アルキルアミノカルボニルオキシ、ジ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）アミノカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ５アルコキシカルボニルオキシ、置換Ｃ１−Ｃ５アルコキシカルボニルオキシ（ここで、アルキルの置換基はメチル、エチル、イソプロピルおよびヘキシルから成る群から選択される）、フェノキシカルボニルオキシ、置換フェノキシカルボニルオキシ（ここで、フェニルの置換基はＣ１−Ｃ５アルキル、フッ素、塩素またはＣ１−Ｃ５アルコキシから選択される）、Ｃ１−Ｃ５アルキルチオ、置換Ｃ１−Ｃ５アルキルチオ（ここで、アルキルの置換基はヒドロキシおよびフタルイミドから選択される）、Ｃ１−Ｃ５アルキルスルホニル、フェニルスルホニルおよび置換フェニルスルホニル（ここで、フェニルの置換基はフッ素、塩素、Ｃ１−Ｃ５アルコキシまたはトリフルオロメチルから選択される）から成る群から選択される］
である｝
で表される化合物またはこれの薬学的に受け入れられる塩を製造する方法に関し、この方法は、
【００２４】
【化７】
式（ＩＩＩ）で表されるアルデヒドを反応させて相当する式（ＩＶ）で表される化合物を生じさせ［ここで、Ｌ１およびＬ２は、独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ４アラルキルから成る群から選択されるか、或はＬ１とＬ２が一緒になって−ＣＨ２−ＣＨ２−（場合により１から４個のＣ１−Ｃ３アルキルで置換されていてもよい）および−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−（場合により１から６個のＣ１−Ｃ３アルキルで置換されていてもよい）から成る群から選択される］、
【００２６】
【化８】
個別の反応槽内で、式（Ｖ）で表されるアルデヒドをビス（トリメチルシリル）アミドのアルカリ金属塩と反応させることで、相当する式（ＶＩ）で表されるトリメチルシリル置換イミンを生じさせ、
【００２８】
【化９】
前記式（ＩＶ）で表される化合物をアルキルリチウムと反応させることで、相当する式（ＶＩＩ）で表されるリチウム中間体を生じさせ、
前記式（ＶＩＩ）で表されるリチウム中間体を前記式（ＶＩ）で表されるトリメチルシリル置換イミンと反応させることで、相当する式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を生じさせ、
【００３０】
【化１０】
個別の槽内で式（ＩＸ）で表される置換アミンをＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールと反応させることで、相当する式（Ｘ）で表される化合物を生じさせ、
【００３２】
【化１１】
前記式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を前記式（Ｘ）で表される化合物と反応させることで、相当する式（ＸＩ）で表される化合物を生じさせ、
【００３４】
【化１２】
前記式（ＸＩ）で表される化合物をｐＨが約７未満の酸性条件下で環化させることで、相当する式（ＸＩＩ）で表される化合物を生じさせ、
【００３６】
【化１３】
前記式（ＸＩＩ）で表される化合物をＰＯＢｒ３、ＰＢｒ５、またはＰＢｒ３とＢｒ２の混合物と反応させることで、相当する式（ＸＩＩＩ）で表される化合物を生じさせ、
【００３８】
【化１４】
前記式（ＸＩＩＩ）で表される化合物を式（ＸＩＶ）で表される化合物と反応させてそれの臭素を置換することで、相当する式（Ｉ）で表される化合物を生じさせる、
ことを含んで成る。
【００４０】
本発明は、別の面において、式（ＩＩ）で表される化合物を製造する方法に関する。
【００４１】
本発明は、さらなる面において、式（ＸＩ）および式（ＸＩＩ）で表される中間体そしてそれらを製造する方法に向けたものである。本発明の更に別の面は、式（ＸＩＩＩ）で表される中間体化合物を製造する方法である。
【００４２】
さらなる面において、本発明は、前記式（ＩＩ）で表される化合物の新規な結晶構造に向けたものであり、そのような結晶形態を本明細書では形態Ａおよび形態Ｂと呼び、これらは個々のＸ線粉末回折パターンで特徴付け可能である。
（発明の詳細な説明）
用語「アルキル」を本明細書で用いる場合、これを単独でか或は置換基の一部として用いるかに拘わらず、これは直鎖、分枝および環状鎖のアルキル基を包含する。アルキル基には、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが含まれる。
【００４３】
「アルコキシ」を本明細書で用いる場合、これは、特に明記しない限り、式−Ｏ−（アルキル）で表される基、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ヘキシルオキシなどを表す。
【００４４】
「アリール」を本明細書で用いる場合、これは、特に明記しない限り、置換されていない単芳香環および縮合芳香環、例えばフェニル、ナフチルなどを指す。
【００４５】
「ヘテロアリール」を本明細書で用いる場合、これは、特に明記しない限り、硫黄、酸素および窒素から選択されるヘテロ原子を少なくとも１個含有する５員もしくは６員の単環状芳香環構造のいずれかを表す。５員環の場合のヘテロアリールは硫黄、酸素または窒素原子を１個含有しかつ加うるに追加的窒素原子を３個以下の数で含有し得る。６員環の場合のヘテロアリールは窒素原子を３個以下の数で含有し得る。そのようなヘテロアリールの例には、これらに限定するものでないが、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジ−３−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、ピリダジニル、トリアジニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリルなどが含まれる。
【００４６】
「アラルキル」を本明細書で用いる場合、これは、特に明記しない限り、アリール基、例えばフェニル、ナフチルなどで置換されているＣ１−Ｃ５アルキル基のいずれかを意味する。例えば、ベンジル、フェニルエチルなど。
【００４７】
「ハロゲン」を本明細書で用いる場合、これは、特に明記しない限り、塩素、臭素、フッ素およびヨウ素を意味する。
【００４８】
用語「アルカリ金属」を本明細書で用いる場合、これは、Ｉ族の金属のカチオン、例えばリチウム、ナトリウム、カリウムおよびセシウムなどのカチオンを指す。
【００４９】
置換基を言及する時の用語「独立して」は、そのような置換基が２個以上可能な時にそのような置換基は互いに同じまたは異なっていてもよいことを意味する。
【００５０】
本発明の方法のいずれかを実施している時、関係している分子のいずれかが有する敏感なまたは反応性基を保護する必要がありそして／またはその方が望ましい可能性がある。これは通常の保護基、例えばＪ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編集「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ、１９７３、そしてＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、１９９１などに記述されている如き保護基を用いて達成可能である。そのような保護基は本技術分野で公知の方法を用いて後の便利な段階で除去可能である。
【００５１】
本発明は、スキーム１により詳細に記述するように、式（Ｉ）で表される化合物を製造する方法に関する。
【００５２】
【化１５】
この上に示したスキーム１に示したように、公知化合物であるか或は公知方法を用いて調製可能な化合物である式（ＩＩＩ）で表されるアルデヒドとアルコール、ジオールまたはトリアルコキシメタン、好適にはトリメトキシメタンを、好適にはメタノールの存在下で、水を共沸で除去することを可能にする溶媒、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなど中で酸、例えば硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸など、好適には硫酸を存在させて還流温度で反応させることで、相当する式（ＩＶ）で表される化合物を生じさせる（Ｓｈｅｌｄｒａｋｅ，Ｐ．Ｗ．、Ｓｙｎｔｈ Ｃｏｍｍｕｎ．（１９９３）２３（１４）、１９６７−７１）。
【００５４】
個別の反応槽内で、公知化合物であるか或は公知方法を用いて調製可能な化合物である式（Ｖ）で表されるアルデヒドとビス（トリメチルシリル）アミドのアルカリ金属塩、好適にはリチウムビス（トリメチルシリル）アミドを有機溶媒、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）など、好適にはＴＨＦ中で約−２０℃からほぼ室温の範囲の温度、好適には約０℃の温度で反応させることで、相当する式（ＶＩ）で表されるトリメチルメチルシリル（ＴＭＳ）置換イミンを生じさせる（Ｏｊｉｍａ，Ｉ．他、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（１９９６）、５２、２０９−２２４）。
【００５５】
前記式（ＩＶ）で表される化合物とアルキルリチウム、例えばメチルリチウム、エチルリチウム、ｎ−ブチルリチウムなど、好適にはｎ−ブチルリチウムを式（ＶＩＩ）で表されるリチウム中間体の分解が起こらないような温度、好適には約−２０℃に等しいか或はそれ以下の温度の有機溶媒、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）など、好適にはＴＨＦ中で反応させることで、相当する式（ＶＩＩ）で表されるリチウム中間体を生じさせる。
【００５６】
前記式（ＶＩＩ）で表されるリチウム中間体と前記式（ＶＩ）で表されるＴＭＳ置換イミンを有機溶媒、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）など、好適にはＴＨＦの存在下で好適には反応混合物をほぼ室温にまで温めた後に反応させることで、相当する式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を生じさせる。
【００５７】
個別の反応槽内で、公知化合物であるか或は公知方法を用いて調製可能な化合物である式（ＩＸ）で表される置換アミンと公知化合物であるＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールを不活性有機溶媒、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）、トルエン、ジクロロメタン（ＤＣＭ）など、好適にはＴＨＦ中で好適には室温で反応させることで、相当する式（Ｘ）で表される化合物を生じさせる。
【００５８】
前記式（ＶＩＩＩ）で表される化合物と（Ｘ）で表される化合物を有機溶媒、例えばトルエン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）など、好適にはトルエン中で約５０−１５０℃の範囲の温度、好適にはトルエンの場合にはほぼ還流温度で反応させることで、相当する式（ＸＩ）で表される化合物を生じさせる。
【００５９】
前記式（ＸＩ）で表される化合物を酸、例えば蟻酸、塩酸水溶液など、好適には塩酸水溶液中で好適には約８０−１５０℃の範囲の温度、最も好適には約９５−１００℃の範囲の温度で環化させることで、相当する式（ＸＩＩ）で表される化合物を生じさせる。
【００６０】
前記式（ＸＩＩ）で表される化合物と少なくとも約５当量に等しい量のオキシ臭化燐（ＰＯＢｒ３）または五臭化燐（ＰＢｒ５）、好適にはＰＯＢｒ３を沸点がほぼ１１０℃に等しいか或はそれ以上の不活性有機溶媒、例えばテトラメチレンスルホン、キシレン、トルエンなど、好適にはテトラメチレンスルホン［好適には約２重量等量（ｗｅｉｇｈｔ ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔｓ）に等しい量］中で約１１０℃に等しいか或はそれ以上の温度、好適には約１３０℃の温度で反応させることで、相当する式（ＸＩＩＩ）で表される化合物を生じさせる。
【００６１】
別法として、前記式（ＸＩＩ）で表される化合物をＰＢｒ３とＢｒ２の混合物（それによってＰＢｒ５がインサイチューで生じる）［ここでは、ＰＢｒ３とＢｒ２の比率を約１：２から約２：１の範囲にし、好適にはＰＢｒ３とＢｒ２の比率を約１：１にし、この場合、ＰＢｒ３とＢｒ２の混合物によってもたらされるＰＢｒ５の量は約３−３．５当量の範囲である］と一緒に溶媒、例えばＰＯＣｌ３または沸点がほぼ１１０℃に等しいか或はそれ以上の不活性有機溶媒、例えばテトラメチレンスルホン（スルホラン）、キシレン、トルエンなど、好適にはＰＯＣｌ３中で約１０−４５℃の範囲の温度、好適には約２０−３５℃の範囲の温度で反応させることで、相当する式（ＸＩＩＩ）で表される化合物を生じさせる。
【００６２】
前記式（ＸＩＩＩ）で表される化合物と公知の化合物であるか或は公知方法で調製可能な化合物である式（ＸＩＶ）で表される化合物をＰｄ（ＩＩ）触媒、例えばジアセトキシビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム［Ｐｄ（ＯＡｃ）２（Ｐｈ３Ｐ）２］、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム［ＰｄＣｌ２（Ｐｈ３Ｐ）２］などの存在下でか或は触媒、例えば酢酸パラジウム［Ｐｄ（ＯＡｃ）２］または塩化パラジウム［ＰｄＣｌ２］など（酢酸パラジウムまたは塩化パラジウム触媒を存在させる時には更にトリフェニルホスフィンも存在させる）［この触媒は好適にはジアセトキシビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムである］の存在下、好適には共触媒、例えばヨウ化銅（Ｉ）（ＣｕＩ）、Ｆｅ粉末など、好適にはＣｕＩを存在させて、有機アミン、例えばジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ピペリジンなど、または無機塩基、例えばＫ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３など、好適には有機アミン、より好適にはジイソプロピルアミンの存在下、場合により不活性有機溶媒、例えばＴＨＦ、ｔ−ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）、ジエチルエーテル、ＤＭＦ、アセトニトリルなど中で、約６０−１１０℃の範囲の温度、好適には約７５℃の温度に加熱しながら反応させて前記式（ＸＩＩＩ）で表される化合物の臭素を置換することで、相当する式（Ｉ）で表される化合物を生じさせる。
【００６３】
別法として、前記式（ＸＩ）で表される化合物の調製はスキーム２に概略を示す方法に従って実施可能である：
【００６４】
【化１６】
ここで、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、この上に挙げた通りである。
【００６６】
より詳細には、前記式（ＶＩＩＩ）で表される化合物と式（ＸＶ）で表される化合物を不活性有機溶媒、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、トルエンなど、好適にはＴＨＦ中で好適には室温で反応させることで、相当する式（ＸＩ）で表される化合物を生じさせる。
【００６７】
本発明の好適な態様では、本方法を用いて前記式（ＩＩ）で表される化合物を生じさせる。好適には、前記式（ＩＩ）で表される化合物にさらなる精製を公知方法、例えば有機溶媒、例えばトルエン、メタノール、アセトン、アセトニトリルなどまたは有機溶媒の混合物、例えば酢酸エチル／ヘキサン、ＴＨＦ／トルエン、酢酸エチル／トルエンなどを用いた再結晶化などで受けさせる。
【００６８】
本発明は、更に、前記式（ＩＩ）で表される化合物の新規な結晶構造にも向けたものである。前記式（ＩＩ）で表される化合物のそのような結晶形態は、適切な有機溶媒、例えばアセトン、アセトニトリル、ＴＨＦ／トルエン混合物などを用いて前記式（ＩＩ）で表される化合物を再結晶化させると生じ得る。
【００６９】
この上に記述したようにして前記式（ＩＩ）で表される化合物を再結晶化させると新規な２種類の結晶形態（本明細書では形態Ａおよび形態Ｂと呼ぶ）の中の一方が生じる。アセトンまたはＴＨＦ：トルエンの混合物、より好適にはＴＨＦ：トルエンが１：２の混合物を用いて再結晶化を起こさせると形態Ｂが得られる。アセトニトリルを用いて再結晶化を起こさせると形態Ａが得られる。
【００７０】
前記式（ＩＩ）で表される化合物の新規な結晶形態は、ＣｕＫα放射線が用いられているＳｉｅｍｅｎｓ Ｄ５０００Ｔ−Ｔが基になった粉末回折測定装置を下記の装置条件：
ａ）ＣｕＫα放射線，３５ｍＡ、４０ＫＶ
ｂ）光学
・ １ｍｍのスリット、Ｇｏｂｅｌミラー、０．６ｍｍのスリット、そして管とサンプルの間に垂直なソラースリット（ｓｏｌｌｅｒ ｓｌｉｔ）、
・ サンプルと検出器の間にＬｉＦモノクロメーター
ｃ）１°２θ／分の走査速度を用いて０．０２のステップサイズで５から３５°２θまで走査
ｄ）ＴＴＫ−４５０可変温度／湿度段階およびホルダー
で用いた時の個々のｘ線粉末回折パターンで特徴付け可能である。
【００７１】
前記式（ＩＩ）で表される化合物の形態Ａは、表１に挙げる如き主ピークを包含するＸ線回折パターンを示すことで特徴付け可能である。
【００７２】
【表１】
前記式（ＩＩ）で表される化合物の形態Ｂは、表２に挙げる如き主ピークを包含するＸ線回折パターンを示すことで特徴付け可能である。
【００７４】
【表２】
以下に示す実施例で本発明をより詳細に記述するが、本実施例は本発明を説明することを意図するものであり、本発明を限定するものでない。
【実施例１】
【００７６】
４−（ジメトキシメチル）ピリジン
Ｎ２下、０℃の４−ピリジンカルボキシアルデヒド（１００．００ｇ、０．９３モル）およびトリメチルオルソホルメート（１５９．２０ｇ、１．５０モル）の溶液（１８０ｍＬのメタノール中）に、濃硫酸（４１ｍＬ、０．４５モル）を添加した。生成された白色懸濁物を２４時間加熱還流、撹拌した。反応溶液は２時間後に透明になった。室温に冷却後、反応混合物をナトリウムメトキシドの２５重量％溶液（３６０ｍＬ）（３００ｍＬのメタノール中）中に緩徐に注入した。次に混合物を真空濃縮すると、淡褐色の濃厚な油を得た。この粗油にｔ−ブチルメチルエーテル（５００ｍＬ）を添加し、次に水（４０ｍＬ）を緩徐に添加した（無機物を濾過可能な固体に転化させるため）。シーライトパッドをとおして濾過後、濾液を濃縮すると、淡褐色の油を与えた。粗油を真空蒸溜すると、無色の油として所望の生成物を与えた。
【００７７】
収量：８８．９１ｇ（６２．４％）
ＢＰ １ｍｍＨｇで６９〜７１℃
【実施例２】
【００７８】
２，２−ジメトキシ−２−（４−ピリジル）−１−（４−フルオロフェニル）エタンアミ ン
段階Ａ：
Ｎ２下で、１Ｍのリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの撹拌溶液（３００ｍＬ、０．３０モルのＴＨＦ中）に４−フルオロベンズアルデヒド（３７．２３ｇ、０．３０モル）を０℃で滴下した。生成された混合物を室温で３０分間撹拌すると、溶液を生成した。
【００７９】
段階Ｂ：
第２のフラスコ中で、４−ジメトキシメチルピリジン（３８．２９ｇ、０．２５モル）をＴＨＦ（２００ｍＬ）と混合し、−２０℃に冷却した。反応溶液の温度を−１５℃と−２０℃の間に維持しながら、この溶液に２．５Ｍのｎ−ブチルリチウム（１２０ｍＬ、０．３０モルのヘキサン中）を緩徐に滴下した。生成された暗褐色の反応混合物を−２０℃で１５分間撹拌した。反応混合物に前記の段階Ａからの溶液を緩徐に添加した。反応溶液の温度を−１５℃未満に維持した。添加後、暗褐色の反応混合物を撹拌し、室温まで暖めた。反応混合物をｐＨ約２．０になるまで２ＮのＨＣｌ水溶液（５００ｍＬ）でクエンチし、生成された層を分離した。有機層を１ＮのＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で１回抽出した。合わせた水層を酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、次にｐＨ約１０まで５０％ＮａＯＨ水溶液の添加により塩基性にした。塩基性化混合物を酢酸エチル（４００ｍＬ、２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を水（２００ｍＬ）、生理食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。真空濃縮後、粗生成物を濃厚な褐色の油として得た。
【００８０】
収量：５４．７０ｇ（７９％）
【実施例３】
【００８１】
Ｎ−（３−フェニルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド
Ｎ２下、室温の１，１’−カルボニルジイミダゾール（３３．００ｇ、０．２０３モル）の懸濁液（１００ｍＬのＴＨＦ中）に３−フェニルプロピルアミン（２５．００ｇ、０．１８５モル）（５０ｍＬのＴＨＦ中）を滴下した。反応混合物は３−フェニルプロピルアミンの添加中に透明になった。添加完了後、透明な溶液を室温で３０分間撹拌し、次に水（１５０ｍＬ）および酢酸エチル（２００ｍＬ）でクエンチした。層を分離し、有機層を水（１５０ｍＬ）、生理食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空除去すると、白色のワックス様固体を与えた。
【００８２】
収量：４７．５０ｇ
【実施例４】
【００８３】
Ｎ−（３−フェニルプロピル）−Ｎ’−［（２，２−ジメトキシ−２−（４−ピリジル）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）］尿素
Ｎ２下で、２，２−ジメトキシ−２−（４−ピリジル）−１−（４−フルオロフェニル）エタンアミン（５１．１２ｇ、０．１８５モル）およびＮ−（３−フェニルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド（４２．４２ｇ、０．１８５モル）の溶液（３００ｍＬのトルエン中）を３時間撹拌し、還流温度に加熱した。溶液を室温に冷却し、暗褐色の溶液を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈した。混合物を水（２×２００ｍＬ）、生理食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空除去すると、褐色の固体を与え、それを酢酸エチル／ヘキサン（１：１）の溶媒混合物から再結晶すると、オフホワイトの固体を与えた。
【００８４】
収量：３８．００ｇ（４７％）
【実施例５】
【００８５】
１，３−ジヒドロ−１−（３−フェニルプロピル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）−２Ｈ−イミダゾリン−２−オン
Ｎ−（３−フェニルプロピル）−Ｎ’−［（２，２−ジメトキシ−２−（４−ピリジル）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）］尿素（３８．０ｇ、８６．６ミリモル）をギ酸（１００ｍＬ）に溶解して、褐色の溶液を形成した。溶液を９５〜１００℃に加熱し、Ｎ２下で２４時間撹拌した。次に溶液を室温に冷却し、ギ酸を回転蒸発機（ｒｏｔｏｅｖａｐｏｒａｔｏｒ）により減圧下除去し、残留物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈した。溶液を６ＮのＮａＯＨでｐＨ約１０に塩基性化した。オフホワイトの固体が有機層中に緩徐に形成した。透明な水層を分離し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をｔ−ブチルメチルエーテル（３５０ｍＬ）で希釈し、３０分間撹拌した。固体生成物を濾取し、ｔ−ブチルメチルエーテル（１００ｍＬ）で洗浄し、１時間空気乾燥した。固体の生成物を２４時間、室温の真空オーブン中で乾燥すると、オフホワイトの固体として生成物を与えた。
【００８６】
収量：１８．１１ｇ（５８％）
ＭＰ：１９８〜１９９．５℃
【実施例６】
【００８７】
２−ブロモ−１−（３−フェニルプロピル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾールＨＢｒ塩
１，３−ジヒドロ−１−（３−フェニルプロピル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）−２Ｈ−イミダゾリン−２−オン（５．０ｇ、１３．４ミリモル）をスルホラン（２０．０ｇ）中に懸濁させ、ＰＯＢｒ３（１９．５ｇ、６８ミリモル）で処理した。混合物を１３０℃に加熱し、Ｎ２下で３〜３．５時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却し、ｔ−ブチルメチルエーテル（１００ｍＬ）で希釈し、更に０℃に冷却した。反応混合物を１０％ＮａＯＨ溶液（１２０ｍＬ）でｐＨ約１０まで緩徐にクエンチした。層を分離し、水層をｔ−ブチルメチルエーテル（３０×２ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５０×２ｍＬ）、生理食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空除去し、残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）の混合物に溶解した。溶液を２．８８ＭのＨＢｒ溶液（９．３ｍＬ、２６．８ミリモルの酢酸エチル中）で処理した。生成された黄色の懸濁物を蒸気浴上で暖めた。メタノール（５ｍＬ）を懸濁物に添加すると、溶液を形成し、その溶液を室温で１晩（約１８時間）撹拌した。次に酢酸エチル（５０ｍＬ）を緩徐に添加し、懸濁物を更に１時間撹拌した。沈殿物を濾取し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。固体を室温で２時間真空オーブン中で乾燥すると、黄色がかった固体として生成物を与えた。
【００８８】
収量：５．０１ｇ（６２％）
ＭＰ：２１４〜２１６℃（２０５℃で変色する）
【実施例７】
【００８９】
４−（４−フルオロフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−１−ブチニル）−１−（３−フェニルプロピル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール
４−（４−フルオロフェニル）−２−ヨード−１−（３−フェニルプロピル）−５−（４−ピリジル）−イミダゾール（１．４２ｇ、２．７４ミリモル）および３−ブチン−１−オール（０．２８９ｇ、４．１ミリモル）の撹拌溶液（１０ｍＬのジイソプロピルアミン中）にビス（アセタート）ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１０２ｇ、０．１４ミリモル）を添加し、次にヨウ化銅（Ｉ）（０．０５２ｇ、０．２７４ミリモル）を添加した。混合物を７５℃で４時間撹拌した。次に反応混合物を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を水（２×３０ｍＬ）、生理食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒の除去後、粗生成物を褐色固体として得た。
【００９０】
粗生成物を酢酸エチル／ヘキサンの混合物からの再結晶により精製すると、黄色固体として生成物を与えた。
【００９１】
収量：０．８８ｇ（７５％）
ＭＰ：１２１〜１２２℃
【実施例８】
【００９２】
１，３−ジヒドロ−１−（３−フェニルプロピル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）−２Ｈ−イミダゾール−２−オン
Ｎ−（３−フェニルプロピル）−Ｎ’−［（２，２−ジメトキシ−２−（４−ピリジル）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）］尿素（２２４ｇ、０．４５モル）を４ＮのＨＣｌ（８００ｇ）と混合し、４〜５時間還流下加熱した（９５〜１００℃）。完了後、反応物を室温に冷却し、８ＮのＮａＯＨ溶液（４８０ｇ）でｐＨ１３に調整すると、固体生成物の沈殿をもたらした。懸濁物のｐＨを、必要に応じて水酸化ナトリウムの添加により３０分にわたりｐＨ≧１３に調整した。懸濁物を遠心分離し、水相を除去、廃棄した。固体を２ＮのＮａＯＨ溶液（１０００ｇ）中に再懸濁させ、２回目の遠心分離し、次に水（２×１０００ｇ、水相ｐＨ７）中に再懸濁した。固体生成物を＜２％の最終含水量になるまで、４５〜５０℃で真空下で乾燥（約４〜５日間）すると、黄褐色の固体としての生成物を与えた。
【００９３】
収量：１７５ｇ、
【実施例９】
【００９４】
４−（４−フルオロフェニル）−２−ブロモ−１−（３−フェニルプロピル）−５−（４−ピリジル）−イミダゾール
１，３−ジヒドロ−１−（３−フェニルプロピル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）−２Ｈ−イミダゾール−２−オン（１００ｇ、０．２６モル）をＰＯＢｒ３（２６８．７ｇ、０．９３モル）およびスルホラン（２００ｇ）と混合し、反応混合物を１２０〜１２５℃の温度に１〜２時間加熱した。完了後、反応混合物を４０℃に冷却した。注意して３０分間にわたり、２ＮのＮａＯＨ溶液（５３ｇ）を添加した。次に更なる２ＮのＮａＯＨ溶液（５３ｇ）をより早い速度で添加した。次に反応混合物を１５〜２０℃に冷却し、４ＮのＮａＯＨ溶液（８０２ｇ）を添加して、溶液をｐＨ７〜８に調整した。水相をｔ−ブチルメチルエーテル（３×１４３ｇ）で抽出し、有機相を合わせた。合わせた有機相にｔ−ブチルメチルエーテル（１０７ｇ）を添加した。溶液を水（２×１５０ｇ）で洗浄すると、固体の沈殿をもたらし、それを濾取した。
ＨＢｒ塩：
ＨＢｒ塩の結晶化のために、酢酸エチルに対するｔ−ブチルメチルエーテルの溶媒交換溶液を使用した。
【００９５】
ｔ−ブチルメチルエーテル相を１５０ｇ（約１／２容量）に濃縮し、酢酸エチル（４６０ｇ）で希釈し、再度１６０ｇに濃縮した。生成された油を酢酸エチル（４６０ｇ）に溶解し、ＨＢｒガス（２１ｇ、０．２６モル）を導入し、溶液を還流加熱すると、別の黄色油層をもたらした。メタノール（８０ｇ）を沸騰混合物（６５℃）に添加すると、固体を形成した。溶液を撹拌し、約４時間にわたり、２０〜２５℃に冷却した。混合物を１晩撹拌し、５℃に冷却した。次に酢酸エチル（１６０ｇ）を溶液に添加した。生成された沈殿物を吸引濾過し、酢酸エチル（１０ｇ）で洗浄すると、黄色の固体として粗生成物を与えた。
遊離塩基の単離および結晶化：
粗生成物（６３ｇ）を酢酸エチル（５６７ｇ）中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１２６ｇ）と混合した。混合物を１８〜２５℃で、更なるガス発生を確認できなくなるまで約２時間撹拌した。必要に応じて更なる飽和ＮａＨＣＯ３溶液の添加により、水相を、ｐＨ８〜９に維持した。相を分離し、有機相を約１／３容量まで濃縮した。生成された油を酢酸エチル（１００ｇ）に溶解し、濃縮乾燥した。油をアセトン（９５ｇ）に懸濁させ、１時間、加熱還流（５６℃±２℃）した。混合物を３６〜３０℃に３時間にわたり冷却し、この温度で２時間維持し、−１０℃に冷却し、この温度で２時間維持した。生成された固体を真空濾過し、ｔ−ブチルメチルエーテル（１０ｇ）で洗浄した。母液を濃縮し、アセトン（４１ｇ）と混合し、還流加熱し、前記の方法に従って冷却すると、生成物の第二の収量を与えた。双方の生成物からの固体生成物を４０度／５０ｍｂａｒで１〜２時間乾燥すると、黄褐色の固体として生成物を与えた。
【００９６】
収量：３４ｇ（３０〜３２％）
【実施例１０】
【００９７】
４−（４−フルオロフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−１−ブチニル）−１−（３−フェニルプロピル）−５−（４−ピリジル）−イミダゾール
４−（４−フルオロフェニル）−２−ブロモ−１−（３−フェニルプロピル）−５−（４−ピリジル）−イミダゾール（３０．１９ｇ）をジイソプロピルアミン（１００．５６ｇ）と混合した。シリンジを使用して、反応混合物に３−ブチン−１−オール（５．３０４ｇ）を滴下した。次にシリンジを洗浄するためにジイソプロピルアミン（１．８１０ｇ）を反応混合物に添加し、次にトリフェニルホスフィン（１．８０５ｇ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．７２２ｇ）、鉄粉末（０．３８４ｇ）およびジイソプロピルアミン（７８．６４ｇ）を添加した。フラスコを窒素で短時間覆い、次に７０℃に暖め、この温度で３時間維持した。
【００９８】
前記の実験を数回繰り返した。３時間後に転化が９５％未満であると測定された場合は、更なるトリフェニルホスフィン（１．８０５ｇ）および酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）（０．７７２ｇ）を添加し、＞９５％の転化が達成されるまでその温度を維持した。
【００９９】
完了後、反応混合物を濾過して固体残留物を回収した。濾過残留物を酢酸エチル（２１２．１７ｇ）で４０〜５０℃で懸濁させ、濾過し、溶媒を蒸発させて乾燥した。生成された油を７０℃の最初の濾液に完全に溶解させた。水（１４８．６０８ｇ）を熱溶液に添加し、相を分離した。有機相を７０℃の水（１４８．６０８ｇ）で２回洗浄した。相を再度分離し、有機相を生理食塩水（１４８．６０８ｇ）で洗浄し、１ＮのＨＣｌ（２×１４６ｇ）で抽出した。合わせたＨＣｌ相を酢酸エチル（９９．０７ｇ）で再抽出した。水相を分離した。その水相に、５〜１０℃に冷却しながら、ｐＨ９〜１０で２５％アンモニア（２６．９４８ｇ）を滴下すると、固体の形成をもたらした。懸濁物を約４５分間撹拌し、沈殿物を濾取した。沈殿物を水（２×１４８．６１ｇ）でスラリー化し、次に４０℃／５０ｍｂａｒで１６時間乾燥した。固体を酢酸エチル（４１２．２１ｇ）およびメタノール（３５．２７０ｇ）の混合物中に溶解し、Ｄｅｌｏｘａｎ（Ｒ）（５．００ｇ）と混合した。溶液を１８〜２３℃で２４時間撹拌し、濾過した。濾過残留物を酢酸エチル（２×１５．３４ｇ）で洗浄した。合わせた母液および洗浄物を回転蒸発させて（ｒｏｔｏｅｖａｐｏｒａｔｅｄ）乾燥した。残留物をＴＨＦ（７．４９ｇ）およびトルエン（１６．０ｇ）の７０〜７５℃の混合物中に溶解し、１８〜２３℃で約２時間にわたり緩徐に冷却すると、懸濁物の形成をもたらした。次にトルエン（９．２ｇ）を懸濁物に添加した。懸濁物の固体を吸引濾過し、トルエン（３×１．４０ｇ）で洗浄し、次にヘキサン（３×２．０２）で洗浄した。残留物を５０℃／５０ｍｂａｒで１６時間乾燥すると、オフホワイト黄色の固体として生成物を与えた。
【０１００】
収量：２０．５ｇ（７０．５％）
前記の実験を数回繰り返した。記載された前記の残留物の再結晶はＢ型の生成物を与えた。アセトニトリルからの前記の残留物の再結晶はＡ型の生成物を与えた。
【実施例１１】
【０１０１】
Ｎ−（３−フェニルプロピル）−Ｎ’−［（２，２−ジメトキシ−２−（４−ピリジル）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）］尿素
２，２−ジメトキシ−２−（４−ピリジル）−１−（４−フルオロフェニル）エタンアミン（１．２２ｇ、４．４ミリモル）の溶液（１０ｍＬのＴＨＦ中）に、（３−イソシアナトプロピル）−ベンゼン（１．６１ｇ、１０ミリモル）の溶液（１０ｍＬのＴＨＦ中）を添加した。生成された混合物を室温で３０分間撹拌した。反応物を水（５０ｍＬ）の添加によりクエンチし、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を水（５０ｍＬ）、生理食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒の除去後、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、淡褐色の固体として生成物を与えた。
【０１０２】
収量：０．８３ｇ（４３％）
ｍ．ｐ．１６２．５〜１６５．５℃
【実施例１２】
【０１０３】
４−（４−フルオロフェニル）−２−ブロモ−１−（３−フェニルプロピル）−５−（４−ピリジル）−イミダゾールの合成
反応容器にＰＯＣｌ３（１５００．０ｇ、９．７８モル）を充填した。次にＢｒ２（１８４．９ｇ、１．１５７モル）を外界温度で一度に添加した。反応混合物を１０℃に冷却し、次にＰＢｒ３（３１３．０ｇ、１，１５７モル）を２５分にわたり激しく撹拌しながら添加した。反応混合物の温度は２０℃に上昇した。添加後、１０〜２０℃の範囲の温度を維持しながら、撹拌を更に１．５時間継続した。形成されたＰＢｒ５は黄色固体として沈殿した。反応混合物を２５℃に暖め、１，３−ジヒドロ−１−（３−フェニルプロピル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）−イミダゾール−２−オン（１５０．０ｇ、０，３８６モル）を一度に添加した。添加後、反応混合物を約３０℃に加熱し、撹拌を２４時間継続した。懸濁物は暗色溶液に変化した。ＰＯＣｌ３を３５℃未満の温度で真空蒸発させると、粘性油を与えた。この油を酢酸エチル（１０００ｇ）およびアンモニア水（２５重量％、１０００ｇ）の混合物に約１．２５時間にわたり、冷却しながら添加した。生成された２相を分離し、水相を酢酸エチル（５００ｇ）で抽出し、合わせた有機相を７０℃の水（２００ｇ）で洗浄した。有機相を最初の容量の約３０％まで濃縮した。次に暖めた反応混合物に、トリエチルアミン（６００ｇ）を添加し、更なる量の溶媒（約１５０ｇ）を真空除去すると、所望生成物の結晶化をもたらした。反応混合物を０℃に冷却し、１２時間撹拌した。生成物を濾取し、トリエチルアミン（５０ｇ）で洗浄し、４０℃で真空乾燥すると、粗生成物を与えた。
【０１０４】
母液を油になるまで濃縮した。次にこの油にアセトン（２５ｇ）を添加すると、所望の生成物の沈殿をもたらした。沈殿物を濾取し、アセトン（７ｇ）で、次にメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（８ｇ）で洗浄し、４０℃で真空乾燥すると、粗生成物の第２の収量を与えた。
【０１０５】
単離された生成物の双方の収量をトリエチルアミン（１０ｇ）およびアセトン（１００ｇ）の混合物中で、還流下で３０分間スラリー化させ、次に２５℃に冷却し、１晩撹拌した。沈殿物を濾取し、トリエチルアミン（２５ｇ）で、次にアセトン（１０ｇ）で洗浄し、４０℃で真空乾燥すると、主題化合物を与えた。
【０１０６】
ＨＰＬＣ純度：９９％
明示の目的で提供された実施例を伴なう前記の明細は、本発明の原理を教示するが、本発明の実施は下記の請求項およびそれらの同等物の範囲内に入るすべての通常の変化物、適応物および／または修飾物を包含することが理解されよう。
Claims (16)
- 式（Ｉ）
Ｒ１は、フェニル、置換フェニル（ここで、置換基はＣ１−Ｃ５アルキル、ハロゲンまたはトリフルオロメチルから選択される）およびヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールは環原子を５から６個含有する）から成る群から選択され、
Ｒ２は、フェニル、置換フェニル（ここで、置換基はＣ１−Ｃ５アルキル、ハロゲンまたはトリフルオロメチルから選択される）およびヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールは環原子を５から６個含有しそして場合によりＣ１−Ｃ４アルキルで置換されていてもよい）から成る群から選択され、
Ｒ３は、水素、アリールＣ１−Ｃ５アルキル、置換アリールＣ１−Ｃ５アルキル［ここで、アリールの置換基は独立してＣ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−Ｃ５アルキルアミノまたはジ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）アミノの中の１つ以上から選択される］、フタルイミドＣ１−Ｃ５アルキル、スクシニミドＣ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルキルカルボニルＣ１−Ｃ５アルキル、アリールオキシカルボニルＣ１−Ｃ５アルキルおよびヘテロアリールＣ１−Ｃ５アルキル（ここで、ヘテロアリールは環原子を５から６個含有する）から成る群から選択され、
Ｒ４は、
ｐは０から９の整数であり、
Ｘは、水素、ヒドロキシ、ビニル、置換ビニル（ここで、１つ以上の置換基はフッ素または塩素から選択される）、エチニル、置換エチニル（ここで、置換基はフッ素または塩素から選択される）、Ｃ１−Ｃ５アルキル、置換Ｃ１−Ｃ５アルキル（ここで、アルキルの置換基はＣ１−Ｃ５アルコキシ、トリハロアルキル、フタルアミドまたはアミノの中の１つ以上から選択される）、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、置換Ｃ１−Ｃ５アルコキシ（ここで、アルキルの置換基はフタルイミドまたはアミノから選択される）、フタルイミドオキシ、フェノキシ、置換フェノキシ（ここで、フェニルの置換基はＣ１−Ｃ５アルキル、フッ素、塩素またはＣ１−Ｃ５アルコキシから選択される）、フェニル、置換フェニル（ここで、フェニルの置換基はＣ１−Ｃ５アルキル、フッ素、塩素またはＣ１−Ｃ５アルコキシから選択される）、アリールＣ１−Ｃ５アルキル、置換アリールＣ１−Ｃ５アルキル（ここで、アリールの置換基はＣ１−Ｃ５アルキル、フッ素、塩素またはＣ１−Ｃ５アルコキシから選択される）、アリールヒドロキシＣ１−Ｃ５アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ５アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）アミノ、ニトリル、オキシム、ベンジルオキシイミノ、Ｃ１−Ｃ５アルキルオキシアミノ、フタルイミド、スクシニミド、Ｃ１−Ｃ５アルキルカルボニルオキシ、フェニルカルボニルオキシ、置換フェニルカルボニルオキシ（ここで、フェニルの置換基はＣ１−Ｃ５アルキル、フッ素、塩素またはＣ１−Ｃ５アルコキシから選択される）、フェニルＣ１−Ｃ５アルキルカルボニルオキシ（ここで、フェニルの置換基はＣ１−Ｃ５アルキル、フッ素、塩素またはＣ１−Ｃ５アルコキシから選択される）、アミノカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ５アルキルアミノカルボニルオキシ、ジ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）アミノカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ５アルコキシカルボニルオキシ、置換Ｃ１−Ｃ５アルコキシカルボニルオキシ（ここで、アルキルの置換基はメチル、エチル、イソプロピルおよびヘキシルから成る群から選択される）、フェノキシカルボニルオキシ、置換フェノキシカルボニルオキシ（ここで、フェニルの置換基はＣ１−Ｃ５アルキル、フッ素、塩素またはＣ１−Ｃ５アルコキシから選択される）、Ｃ１−Ｃ５アルキルチオ、置換Ｃ１−Ｃ５アルキルチオ（ここで、アルキルの置換基はヒドロキシおよびフタルイミドから選択される）、Ｃ１−Ｃ５アルキルスルホニル、フェニルスルホニルおよび置換フェニルスルホニル（ここで、フェニルの置換基はフッ素、塩素、Ｃ１−Ｃ５アルコキシまたはトリフルオロメチルから選択される）から成る群から選択される］
である｝
で表される化合物またはこれの薬学的に受け入れられる塩を製造する方法であって、
ことを含んで成る方法。 - 式（Ｉ）
Ｒ１は、フェニル、置換フェニル（ここで、置換基はＣ１−Ｃ５アルキル、ハロゲンまたはトリフルオロメチルから選択される）およびヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールは環原子を５から６個含有する）から成る群から選択され、
Ｒ２は、フェニル、置換フェニル（ここで、置換基はＣ１−Ｃ５アルキル、ハロゲンまたはトリフルオロメチルから選択される）およびヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールは環原子を５から６個含有しそして場合によりＣ１−Ｃ４アルキルで置換されていてもよい）から成る群から選択され、
Ｒ３は、水素、アリールＣ１−Ｃ５アルキル、置換アリールＣ１−Ｃ５アルキル［ここで、アリールの置換基は独立してＣ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−Ｃ５アルキルアミノまたはジ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）アミノの中の１つ以上から選択される］、フタルイミドＣ１−Ｃ５アルキル、スクシニミドＣ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルキルカルボニルＣ１−Ｃ５アルキル、アリールオキシカルボニルＣ１−Ｃ５アルキルおよびヘテロアリールＣ１−Ｃ５アルキル（ここで、ヘテロアリールは環原子を５から６個含有する）から成る群から選択され、
Ｒ４は、
ｐは０から９の整数であり、
Ｘは、水素、ヒドロキシ、ビニル、置換ビニル（ここで、１つ以上の置換基はフッ素または塩素から選択される）、エチニル、置換エチニル（ここで、置換基はフッ素または塩素から選択される）、Ｃ１−Ｃ５アルキル、置換Ｃ１−Ｃ５アルキル（ここで、アルキルの置換基はＣ１−Ｃ５アルコキシ、トリハロアルキル、フタルアミドまたはアミノの中の１つ以上から選択される）、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、置換Ｃ１−Ｃ５アルコキシ（ここで、アルキルの置換基はフタルイミドまたはアミノから選択される）、フタルイミドオキシ、フェノキシ、置換フェノキシ（ここで、フェニルの置換基はＣ１−Ｃ５アルキル、フッ素、塩素またはＣ１−Ｃ５アルコキシから選択される）、フェニル、置換フェニル（ここで、フェニルの置換基はＣ１−Ｃ５アルキル、フッ素、塩素またはＣ１−Ｃ５アルコキシから選択される）、アリールＣ１−Ｃ５アルキル、置換アリールＣ１−Ｃ５アルキル（ここで、アリールの置換基はＣ１−Ｃ５アルキル、フッ素、塩素またはＣ１−Ｃ５アルコキシから選択される）、アリールヒドロキシＣ１−Ｃ５アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ５アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）アミノ、ニトリル、オキシム、ベンジルオキシイミノ、Ｃ１−Ｃ５アルキルオキシアミノ、フタルイミド、スクシニミド、Ｃ１−Ｃ５アルキルカルボニルオキシ、フェニルカルボニルオキシ、置換フェニルカルボニルオキシ（ここで、フェニルの置換基はＣ１−Ｃ５アルキル、フッ素、塩素またはＣ１−Ｃ５アルコキシから選択される）、フェニルＣ１−Ｃ５アルキルカルボニルオキシ（ここで、フェニルの置換基はＣ１−Ｃ５アルキル、フッ素、塩素またはＣ１−Ｃ５アルコキシから選択される）、アミノカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ５アルキルアミノカルボニルオキシ、ジ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）アミノカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ５アルコキシカルボニルオキシ、置換Ｃ１−Ｃ５アルコキシカルボニルオキシ（ここで、アルキルの置換基はメチル、エチル、イソプロピルおよびヘキシルから成る群から選択される）、フェノキシカルボニルオキシ、置換フェノキシカルボニルオキシ（ここで、フェニルの置換基はＣ１−Ｃ５アルキル、フッ素、塩素またはＣ１−Ｃ５アルコキシから選択される）、Ｃ１−Ｃ５アルキルチオ、置換Ｃ１−Ｃ５アルキルチオ（ここで、アルキルの置換基はヒドロキシおよびフタルイミドから選択される）、Ｃ１−Ｃ５アルキルスルホニル、フェニルスルホニルおよび置換フェニルスルホニル（ここで、フェニルの置換基はフッ素、塩素、Ｃ１−Ｃ５アルコキシまたはトリフルオロメチルから選択される）から成る群から選択される］
である｝
で表される化合物またはこれの薬学的に受け入れられる塩を製造する方法であって、
ことを含んで成る方法。 - 式（Ｉ）
Ｒ１は、フェニル、置換フェニル（ここで、置換基はＣ１−Ｃ５アルキル、ハロゲンまたはトリフルオロメチルから選択される）およびヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールは環原子を５から６個含有する）から成る群から選択され、
Ｒ２は、フェニル、置換フェニル（ここで、置換基はＣ１−Ｃ５アルキル、ハロゲンまたはトリフルオロメチルから選択される）およびヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールは環原子を５から６個含有しそして場合によりＣ１−Ｃ４アルキルで置換されていてもよい）から成る群から選択され、
Ｒ３は、水素、アリールＣ１−Ｃ５アルキル、置換アリールＣ１−Ｃ５アルキル［ここで、アリールの置換基は独立してＣ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−Ｃ５アルキルアミノまたはジ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）アミノの中の１つ以上から選択される］、フタルイミドＣ１−Ｃ５アルキル、スクシニミドＣ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルキルカルボニルＣ１−Ｃ５アルキル、アリールオキシカルボニルＣ１−Ｃ５アルキルおよびヘテロアリールＣ１−Ｃ５アルキル（ここで、ヘテロアリールは環原子を５から６個含有する）から成る群から選択され、
Ｒ４は、
ｐは０から９の整数であり、
Ｘは、水素、ヒドロキシ、ビニル、置換ビニル（ここで、１つ以上の置換基はフッ素または塩素から選択される）、エチニル、置換エチニル（ここで、置換基はフッ素または塩素から選択される）、Ｃ１−Ｃ５アルキル、置換Ｃ１−Ｃ５アルキル（ここで、アルキルの置換基はＣ１−Ｃ５アルコキシ、トリハロアルキル、フタルアミドまたはアミノの中の１つ以上から選択される）、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、置換Ｃ１−Ｃ５アルコキシ（ここで、アルキルの置換基はフタルイミドまたはアミノから選択される）、フタルイミドオキシ、フェノキシ、置換フェノキシ（ここで、フェニルの置換基はＣ１−Ｃ５アルキル、フッ素、塩素またはＣ１−Ｃ５アルコキシから選択される）、フェニル、置換フェニル（ここで、フェニルの置換基はＣ１−Ｃ５アルキル、フッ素、塩素またはＣ１−Ｃ５アルコキシから選択される）、アリールＣ１−Ｃ５アルキル、置換アリールＣ１−Ｃ５アルキル（ここで、アリールの置換基はＣ１−Ｃ５アルキル、フッ素、塩素またはＣ１−Ｃ５アルコキシから選択される）、アリールヒドロキシＣ１−Ｃ５アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ５アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）アミノ、ニトリル、オキシム、ベンジルオキシイミノ、Ｃ１−Ｃ５アルキルオキシアミノ、フタルイミド、スクシニミド、Ｃ１−Ｃ５アルキルカルボニルオキシ、フェニルカルボニルオキシ、置換フェニルカルボニルオキシ（ここで、フェニルの置換基はＣ１−Ｃ５アルキル、フッ素、塩素またはＣ１−Ｃ５アルコキシから選択される）、フェニルＣ１−Ｃ５アルキルカルボニルオキシ（ここで、フェニルの置換基はＣ１−Ｃ５アルキル、フッ素、塩素またはＣ１−Ｃ５アルコキシから選択される）、アミノカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ５アルキルアミノカルボニルオキシ、ジ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）アミノカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ５アルコキシカルボニルオキシ、置換Ｃ１−Ｃ５アルコキシカルボニルオキシ（ここで、アルキルの置換基はメチル、エチル、イソプロピルおよびヘキシルから成る群から選択される）、フェノキシカルボニルオキシ、置換フェノキシカルボニルオキシ（ここで、フェニルの置換基はＣ１−Ｃ５アルキル、フッ素、塩素またはＣ１−Ｃ５アルコキシから選択される）、Ｃ１−Ｃ５アルキルチオ、置換Ｃ１−Ｃ５アルキルチオ（ここで、アルキルの置換基はヒドロキシおよびフタルイミドから選択される）、Ｃ１−Ｃ５アルキルスルホニル、フェニルスルホニルおよび置換フェニルスルホニル（ここで、フェニルの置換基はフッ素、塩素、Ｃ１−Ｃ５アルコキシまたはトリフルオロメチルから選択される）から成る群から選択される］
である｝
で表される化合物またはこれの薬学的に受け入れられる塩を製造する方法であって、
ことを含んで成る方法。 - Ｒ１が４−フルオロフェニルであり、Ｒ２が４−ピリジルであり、Ｒ３が３−フェニルプロピルでありそしてＲ４が
- Ｒ１が４−フルオロフェニルであり、Ｒ２が４−ピリジルであり、Ｒ３が３−フェニルプロピルでありそしてＲ４が
- 前記式（ＸＩＩ）で表される化合物をテトラメチレンスルホン中でＰＯＢｒ３と反応させる請求項１記載の方法。
- 前記式（ＸＩＩ）で表される化合物をテトラメチレンスルホン中でＰＯＢｒ３と反応させる請求項３記載の方法。
- 前記式（ＸＩＩ）で表される化合物をＰＯＣｌ３中でＰＢｒ３とＢｒ２が約１：１の混合物と反応させる請求項１記載の方法。
- 前記式（ＸＩＩ）で表される化合物をＰＯＣｌ３中でＰＢｒ３とＢｒ２が約１：１の混合物と反応させる請求項３記載の方法。
- 式（ＸＩ）
Ｒ１は、フェニル、置換フェニル（ここで、置換基はＣ１−Ｃ５アルキル、ハロゲンまたはトリフルオロメチルから選択される）およびヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールは環原子を５から６個含有する）から成る群から選択され、
Ｒ２は、フェニル、置換フェニル（ここで、置換基はＣ１−Ｃ５アルキル、ハロゲンまたはトリフルオロメチルから選択される）およびヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールは環原子を５から６個含有しそして場合によりＣ１−Ｃ４アルキルで置換されていてもよい）から成る群から選択され、
Ｒ３は、水素、アリールＣ１−Ｃ５アルキル、置換アリールＣ１−Ｃ５アルキル［ここで、アリールの置換基は独立してＣ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−Ｃ５アルキルアミノまたはジ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）アミノの中の１つ以上から選択される］、フタルイミドＣ１−Ｃ５アルキル、スクシニミドＣ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルキルカルボニルＣ１−Ｃ５アルキル、アリールオキシカルボニルＣ１−Ｃ５アルキルおよびヘテロアリールＣ１−Ｃ５アルキル（ここで、ヘテロアリールは環原子を５から６個含有する）から成る群から選択され、そして
Ｌ１およびＬ２は、独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ４アラルキルから成る群から選択されるか、或はＬ１とＬ２が一緒になって−ＣＨ２−ＣＨ２−（場合により１から４個のＣ１−Ｃ３アルキルで置換されていてもよい）および−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−（場合により１から６個のＣ１−Ｃ３アルキルで置換されていてもよい）から成る群から選択される｝
で表される化合物。 - 式（ＸＩＩ）
Ｒ１は、フェニル、置換フェニル（ここで、置換基はＣ１−Ｃ５アルキル、ハロゲンまたはトリフルオロメチルから選択される）およびヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールは環原子を５から６個含有する）から成る群から選択され、
Ｒ２は、フェニル、置換フェニル（ここで、置換基はＣ１−Ｃ５アルキル、ハロゲンまたはトリフルオロメチルから選択される）およびヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールは環原子を５から６個含有しそして場合によりＣ１−Ｃ４アルキルで置換されていてもよい）から成る群から選択され、そして
Ｒ３は、水素、アリールＣ１−Ｃ５アルキル、置換アリールＣ１−Ｃ５アルキル［ここで、アリールの置換基は独立してＣ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−Ｃ５アルキルアミノまたはジ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）アミノの中の１つ以上から選択される］、フタルイミドＣ１−Ｃ５アルキル、スクシニミドＣ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルキルカルボニルＣ１−Ｃ５アルキル、アリールオキシカルボニルＣ１−Ｃ５アルキルおよびヘテロアリールＣ１−Ｃ５アルキル（ここで、ヘテロアリールは環原子を５から６個含有する）から成る群から選択される｝
で表される化合物。 - 式（ＸＩ）
Ｒ１は、フェニル、置換フェニル（ここで、置換基はＣ１−Ｃ５アルキル、ハロゲンまたはトリフルオロメチルから選択される）およびヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールは環原子を５から６個含有する）から成る群から選択され、
Ｒ２は、フェニル、置換フェニル（ここで、置換基はＣ１−Ｃ５アルキル、ハロゲンまたはトリフルオロメチルから選択される）およびヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールは環原子を５から６個含有しそして場合によりＣ１−Ｃ４アルキルで置換されていてもよい）から成る群から選択され、
Ｒ３は、水素、アリールＣ１−Ｃ５アルキル、置換アリールＣ１−Ｃ５アルキル［ここで、アリールの置換基は独立してＣ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−Ｃ５アルキルアミノまたはジ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）アミノの中の１つ以上から選択される］、フタルイミドＣ１−Ｃ５アルキル、スクシニミドＣ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルキルカルボニルＣ１−Ｃ５アルキル、アリールオキシカルボニルＣ１−Ｃ５アルキルおよびヘテロアリールＣ１−Ｃ５アルキル（ここで、ヘテロアリールは環原子を５から６個含有する）から成る群から選択され、そして
Ｌ１およびＬ２は、独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ４アラルキルから成る群から選択されるか、或はＬ１とＬ２が一緒になって−ＣＨ２−ＣＨ２−（場合により１から４個のＣ１−Ｃ３アルキルで置換されていてもよい）および−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−（場合により１から６個のＣ１−Ｃ３アルキルで置換されていてもよい）から成る群から選択される｝
で表される化合物を製造する方法であって、
ことを含んで成る方法。 - 式（ＸＩＩ）
Ｒ１は、フェニル、置換フェニル（ここで、置換基はＣ１−Ｃ５アルキル、ハロゲンまたはトリフルオロメチルから選択される）およびヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールは環原子を５から６個含有する）から成る群から選択され、
Ｒ２は、フェニル、置換フェニル（ここで、置換基はＣ１−Ｃ５アルキル、ハロゲンまたはトリフルオロメチルから選択される）およびヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールは環原子を５から６個含有しそして場合によりＣ１−Ｃ４アルキルで置換されていてもよい）から成る群から選択され、そして
Ｒ３は、水素、アリールＣ１−Ｃ５アルキル、置換アリールＣ１−Ｃ５アルキル［ここで、アリールの置換基は独立してＣ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−Ｃ５アルキルアミノまたはジ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）アミノの中の１つ以上から選択される］、フタルイミドＣ１−Ｃ５アルキル、スクシニミドＣ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルキルカルボニルＣ１−Ｃ５アルキル、アリールオキシカルボニルＣ１−Ｃ５アルキルおよびヘテロアリールＣ１−Ｃ５アルキル（ここで、ヘテロアリールは環原子を５から６個含有する）から成る群から選択される｝
で表される化合物を製造する方法であって、
ことを含んで成る方法。 - 式（ＸＩＩＩ）
Ｒ１は、フェニル、置換フェニル（ここで、置換基はＣ１−Ｃ５アルキル、ハロゲンまたはトリフルオロメチルから選択される）およびヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールは環原子を５から６個含有する）から成る群から選択され、
Ｒ２は、フェニル、置換フェニル（ここで、置換基はＣ１−Ｃ５アルキル、ハロゲンまたはトリフルオロメチルから選択される）およびヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールは環原子を５から６個含有しそして場合によりＣ１−Ｃ４アルキルで置換されていてもよい）から成る群から選択され、そして
Ｒ３は、水素、アリールＣ１−Ｃ５アルキル、置換アリールＣ１−Ｃ５アルキル［ここで、アリールの置換基は独立してＣ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−Ｃ５アルキルアミノまたはジ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）アミノの中の１つ以上から選択される］、フタルイミドＣ１−Ｃ５アルキル、スクシニミドＣ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルキルカルボニルＣ１−Ｃ５アルキル、アリールオキシカルボニルＣ１−Ｃ５アルキルおよびヘテロアリールＣ１−Ｃ５アルキル（ここで、ヘテロアリールは環原子を５から６個含有する）から成る群から選択される｝
で表される化合物を製造する方法であって、
ことを含んで成る方法。 - 式（ＸＩ）
Ｒ１は、フェニル、置換フェニル（ここで、置換基はＣ１−Ｃ５アルキル、ハロゲンまたはトリフルオロメチルから選択される）およびヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールは環原子を５から６個含有する）から成る群から選択され、
Ｒ２は、フェニル、置換フェニル（ここで、置換基はＣ１−Ｃ５アルキル、ハロゲンまたはトリフルオロメチルから選択される）およびヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールは環原子を５から６個含有しそして場合によりＣ１−Ｃ４アルキルで置換されていてもよい）から成る群から選択され、
Ｒ３は、水素、アリールＣ１−Ｃ５アルキル、置換アリールＣ１−Ｃ５アルキル［ここで、アリールの置換基は独立してＣ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−Ｃ５アルキルアミノまたはジ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）アミノの中の１つ以上から選択される］、フタルイミドＣ１−Ｃ５アルキル、スクシニミドＣ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルキルカルボニルＣ１−Ｃ５アルキル、アリールオキシカルボニルＣ１−Ｃ５アルキルおよびヘテロアリールＣ１−Ｃ５アルキル（ここで、ヘテロアリールは環原子を５から６個含有する）から成る群から選択され、そして
Ｌ１およびＬ２は、独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ４アラルキルから成る群から選択されるか、或はＬ１とＬ２が一緒になって−ＣＨ２−ＣＨ２−（場合により１から４個のＣ１−Ｃ３アルキルで置換されていてもよい）および−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−（場合により１から６個のＣ１−Ｃ３アルキルで置換されていてもよい）から成る群から選択される｝
で表される化合物を製造する方法であって、
ことを含んで成る方法。 - 式（ＩＩ）
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