PL210470B1 - Związki 4-imidazolin-2-onu i jego zastosowanie - Google Patents

Związki 4-imidazolin-2-onu i jego zastosowanie

Info

Publication number
PL210470B1
PL210470B1 PL369287A PL36928702A PL210470B1 PL 210470 B1 PL210470 B1 PL 210470B1 PL 369287 A PL369287 A PL 369287A PL 36928702 A PL36928702 A PL 36928702A PL 210470 B1 PL210470 B1 PL 210470B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
optionally substituted
groups
alkyl
alkoxy
Prior art date
Application number
PL369287A
Other languages
English (en)
Other versions
PL369287A1 (pl
Inventor
Akira Kubo
Ritsuo Imashiro
Hiroaki Sakurai
Hidetaka Miyoshi
Akihito Ogasawara
Hajime Hiramatsu
Original Assignee
Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Mitsubishi Tanabe Pharma Corp filed Critical Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Publication of PL369287A1 publication Critical patent/PL369287A1/pl
Publication of PL210470B1 publication Critical patent/PL210470B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe związki 4-imidazolin-2-onu które mają znakomite działanie hamujące kinazę p38MAP i są użyteczne w leczeniu.
Stan techniki
Kinaza proteinowa aktywowana mitogenem (MAP) jest jedną z kinaz serynowo-treoninowych która przenosi grupę γ-fosforanową trifosforanu adenozyny (ATP) do hydroksylu specyficznej seryny lub treoniny tworzącej proteinę, i bierze udział w różnych reakcjach komórek na sygnały pozakomórkowe. Kinaza p38 MAP jest proteiną o cząsteczce 38 kDa i klonowana jako homolog kinaz MAP.
Kinaza p38 MAP jest aktywowana cytokinami stanu zapalnego takie jak czynnik martwicy nowotworu α (TNF-α) oraz interleukinę 1 (IL-1), i przez stymulację spowodowaną obciążeniem takim jak promieniowanie ultrafioletowe. Kinaza p38 MAP rozpoznaje różne czynniki transkrypcyjne i kinazy proteinowe jako substrat. Wyraźnie wskazuje się, że te czynniki transkrypcyjne i kinazy proteinowe aktywowane przez kinazę p38 MAP, zaczynają brać udział w regulacji transkrypcji pobudzającej, post-transkrypcyjnej (np. translacji stabilizującej mRNA i pobudzającej proteinę) lub protein stabilizujących, etc. różnych protein włączając cytokiny stanu zapalnego, które biorą udział w reakcjach zapalnych. Kinaza p38 MAP krytycznie bierze udział w różnych reakcjach zapalnych poprzez regulowanie produkowania i sygnalnej transdukcji cytokin zapalnych, i oczekuje się, że inhibitor kinazy p38MAP może służyć jako środek terapeutyczny w różnych chorobach włączając choroby zapalne.
Jako inhibitory kinazy p38 MAP, ujawniono pochodne imidazolu (PCT Japanese Provisional Patent Publication No.000-503304), pochodne 1,3-tiazolu (Japanese Provisional Patent Publication No. 2001-114690), pochodne 1,3-tiazolu i pochodne 1,3-oksazolu (Japanese Provisional Patent Publication No. 2001-114779), pochodne imidazolu, pochodne pirolu, pochodne furanu, pochodne 3-pirazolin-5-onu, pochodne pirazolu i pochodne tiofenu, etc. (Ekspert Opinion on Terapeutic Patents (2000) 10(1): 25-37), odpowiednio. Jednakże w żadnej z tych publikacji nie opisano pochodnych 4-imidazolin-2-onu.
Celem obecnego wynalazku jest dostarczenie nowego związku o znakomitym działaniu inhibitującym kinazę p38 MAP użytecznego jako farmaceutyk.
Ujawnienie wynalazku
Przedmiotowe wynalazki są ujawnione jak niżej.
[1] Związek o wzorze [la]:
w którym pierścień A oznacza pierścień benzenowy lub tiofenowy, przy czym pierścień benzenowy jest ewentualnie podstawiony przez 1 do 3 podstawników, takich samych lub różnych i wybranych z grupy obejmującej atom fluorowca, grupę nitrową, grupę C1-C6 alkilową ewentualnie podstawioną przez 1 do 3 grup, z których każda stanowi atom fluorowca lub grupę hydroksylową, grupę C1-C6 alkoksylową, grupę aminową, grupę karbamoilową, lub grupę cyjanową,
W oznacza pojedyncze wiązanie, lub grupę C1-C4 alkilenową, n oznacza 0 lub 2,
PL 210 470 B1
R1 oznacza atom wodoru, grupę C1-C6 alkilową ewentualnie podstawiony przez 1 do 3 grup z których każda stanowi (a) grupę cyjanową, (b) grupę C1-C6 alkoksylową, (c) grupę hydroksylową, (d) grupę aminową ewentualnie podstawioną przez 1 lub 2 grupy C2-C7 alkanoilowe, (e) grupę karboksylową, (f) grupę karbamoilową ewentualnie podstawioną przez 1 lub 2 grupy C1-C6 alkilowe, lub (g) grupę fenylową;
grupę C3-C8 cykloalkilową ewentualnie podstawiony przez 1 do 3 grup z których każda stanowi (a) grupę hydroksylową, (b) grupę C1-C6 alkoksylową ewentualnie podstawioną przez 1 do 3 grup C1-C6 alkoksylowych, lub (c) grupę aminową;
grupę fenylową ewentualnie podstawiony przez 1 do 3 grup, z których każda stanowi (a), atom fluorowca, (b) grupę C1-C6 alkilową ewentualnie podstawioną przez 1 do 3 atomów fluorowca, (c) grupę cyjanową, (d) grupę hydroksylową, (e) grupę C1-C6 alkoksylową; lub grupę heterocykliczną wybraną spośród oksolanylu, tetrahydropiranylu, piperydynylu, pirydylu i tienylu, i która jest ewentualnie podstawiona przez 1 do 3 grup, z których każ da stanowi (a) grupę C1-C6 alkilową ewentualnie podstawioną przez grupę karbamoilową ewentualnie podstawioną przez grupę(y) C1-C6 alkilową(e), (b) grupę C2-C7 alkanoilową, (c) grupę karboksylową, (d) grupę C1-C6 alkoksykarbonylową,
Z oznacza CH lub N, i
R2 oznacza atom wodoru, grupę -NR3R4 i -OR5, -COR6 lub -CHR7R8, gdzie każdy z R3 do R8 niezależnie oznacza atom wodoru;
grupę C1-C6 alkilową ewentualnie podstawioną przez 1 do 3 grup, z których każda stanowi (a), grupę hydroksylową, (b) grupę C1-C6 alkoksylową, (c) grupę C1-C6 alkoksykarbonylową, (d) grupę C3-C8 cykloalkilową, (e) grupę fenylową ewentualnie podstawioną przez 1 do 3 grup, z których każda stanowi (1) atom fluorowca i (2) grupę C1-C6 alkoksylową, lub (f) grupę heterocykliczną wybraną spośród tienylu, furylu, tetrahydropiranylu i pirydylu, i która jest ewentualnie podstawiona przez 1 do 3 grup C1-C6 alkilowych;
grupę C2-C7 alkenylową, grupę hydroksylową, grupę C1-C6 alkoksylową, grupę aminową ewentualnie podstawioną przez 1 lub 2 grup C1-C6 alkilowych;
grupę C2-C7 alkanoilową ewentualnie podstawiona przez 1 do 3 grup, z których każda stanowi (a) grupę C1-C6 alkoksylową, (b) grupę aminową ewentualnie podstawioną przez 1 lub 2 grupy, z których każda stanowi grupę C1-C6 alkilową lub grupę C2-C7 alkanoilową, lub (c) grupę C1-C6 alkoksykarbonylową;
grupę C3-C8 cykloalkil ewentualnie podstawiony przez 1- do 3 grup, z których każda stanowi (a) grupę C1-C6 alkilową ewentualnie podstawioną przez 1 do 3 grup hydroksylowych (b) grupę hydroksylową, (c) grupę aminową ewentualnie podstawioną przez 1 lub 2 grupy, z których każda stanowi (1) grupę C1-C6 alkilową lub (2) grupę C2-C7 alkanoilową, (3) grupę C1-C6 alkoksykarbonylową lub (4) grupę C1-C6 alkilosulfonylową, lub (d) grupę C2-C7 alkanoiloksylową;
grupę heterocykliczną wybraną z grupy obejmującej piperydynyl i piperazynyl, i która jest ewentualnie podstawiona przez 1 do 3 grup, z których każda stanowi (a) grupę C1-C6 alkilową ewentualnie podstawioną przez 1 do 3 grup fenylowych, lub (b) grupę C1-C6 alkoksykarbonylową;
grupę karbonylową podstawioną przez grupę C3-C8 cykloalkilową ewentualnie podstawioną przez 1 do 3 grup, z których każda stanowi (a) grupę hydroksylową, lub (b) grupę aminową ewentualnie podstawioną przez 1 lub 2 grupy C2-C7 alkanoilowe, grupę karbonylową podstawiony przez grupę heterocykliczną wybraną z grupy obejmującej piperydynyl, pirydyl i pirolidynyl, i która jest ewentualnie podstawiona przez 1 do 3 grup, z których każda stanowi (a) grupę C2-C7 alkanoilową, lub (b) grupę okso, lub ich farmaceutycznie dopuszczalną sól.
[2] Związek o wzorze [la], w którym pierścień A oznacza pierścień benzenowy który może być podstawiony przez 1 do 3 podstawnik(ów), takich samych lub różnych i wybranych z grupy obejmującej atom fluorowca; grupę nitrową; grupę C1-C6 alkilową ewentualnie podstawiony przez 1 do 3 grup, z których każda stanowi atom fluorowca lub grupę hydroksylową; grupę C1-C6 alkoksylową; grupę aminową; lub grupę cyjanową,
W oznacza pojedyncze wiązanie, lub ich farmaceutycznie dopuszczalną sól.
PL 210 470 B1
[3] Związek o wzorze [la], w którym n oznacza 0 i R1 oznacza grupę C1-C6 alkilową ewentualnie podstawioną przez 1-3 grup, z których każda stanowi (a) grupę cyjanową, (b) grupę C1-C6 alkoksylową; (c) grupę hydroksylową; (d) grupę aminową; (e) grupę karbamoilową, lub (f) grupę fenylową; albo n oznacza 0 i (A) R1 oznacza grupę C3-C8 cykloalkilową ewentualnie podstawioną przez 1-3 grup, z których każda stanowi (a) grupę hydroksylową, (b) grupę C1-C6 alkoksylową ewentualnie podstawioną przez 1-3 grup C1-C6 alkoksylowych, lub (c) grupę aminową; albo (B) grupę fenylową ewentualnie podstawiony przez 1-3 grup, z których każda stanowi (a) atom fluorowca, (b) grupę cyjanową, (c) grupę hydroksylową, lub (d) grupę C1-C6 alkoksylową;
albo ich farmaceutycznie dopuszczalną sól.
[4] Związek o wzorze [la], w którym R2 oznacza grupę -NR3R4 lub -OR5, albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
[5] Związek o wzorze [la], w którym R2 oznacza grupę -NHR4, i R4 oznacza grupę C1-C6 alkilową ewentualnie podstawiony przez 1 do 3 grup, z których każda stanowi (a) grupę hydroksylową, (b) grupę C1-C6 alkoksylową, (c) grupę C3-C8 cykloalkilową, (d) grupę fenylową, lub (e) grupę heterocykliczną wybraną z grupy obejmującej tienyl, furyl, tetrahydropiranyl i pirydyl;
grupę C2-C7 alkanoil ewentualnie podstawiony przez 1 do 3 grup aminowych ewentualnie podstawionych przez 1 lub 2 grupy, każda obejmująca grupę(y) C2-C7 alkanoilową(e);
grupę C3-C8 cykloalkilową ewentualnie podstawiony przez 1 do 3 grup z których każda stanowi (a) grupę C1-C6 alkilową ewentualnie podstawiony przez 1 do 3 grupę hydroksylową, (b) grupę hydroksylową, (c) grupę aminową ewentualnie podstawioną przez 1 lub 2 grupy każda obejmująca (1) grupę C1-C6, alkilową, (2) grupę C2-C7 alkanoilową lub (3) grupę C1-C6 alkilosulfonylową;
grupę heterocykliczną wybraną z grupy obejmującej piperydynyl i piperazynyl, i która ewentualnie jest podstawiona przez 1 do 3 grup C1-C6 alkilową(ych);
grupę karbonylową podstawioną przez grupę C3-C8 cykloalkilową ewentualnie podstawioną przez 1 do 3 grup z których każda stanowi (a) grupę hydroksylową, lub (b) grupę aminową ewentualnie podstawioną przez 1 lub 2 grupy C2-C7 alkanoilową(e); lub grupę karbonylową podstawioną przez grupę heterocykliczną wybraną z grupy obejmującej piperydynyl, pirydyl i pirolidynyl, i która ewentualnie jest podstawiona przez 1 do 3 grup C2-C7 alkanoilowych;
albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
[6] Związek o wzorze [la]:
w którym pierścień A oznacza benzen, i benzen może być podstawiony przez 1 do 3 podstawniki, które są takie same lub różne, i każdy z podstawników oznacza:
atom fluorowca; grupę nitrową;
grupę C1-C6 alkilową ewentualnie podstawiony przez 1 do 3 grup, z których każda stanowi atom fluorowca lub grupę hydroksylową;
grupę C1-C6 alkoksylową; grupę aminową; lub grupę karbamoilową;
W oznacza pojedyncze wiązanie, n oznacza 0 lub 1,
R1 oznacza atom wodoru;
PL 210 470 B1 grupę C1-C6 alkilową ewentualnie podstawiony przez 1 do 3 grup, z których każda stanowi (a) grupę cyjanową, (b) grupę C1-C6 alkoksylową, (c) grupę aminową, (d) grupę karboksylową, lub (e) grupę fenylową;
grupę C3-C8 cykloalkilową ewentualnie podstawioną przez 1 do 3 grup, z których każda stanowi (a) grupę hydroksylową, (b) grupę C1-C6 alkoksylową ewentualnie podstawioną przez 1 do 3 grup C1-C6 alkoksylowych, lub (c) grupę aminową;
grupę fenylową ewentualnie podstawioną przez 1 do 3 grup, z których każda stanowi (a) atom fluorowca, (b) grupę C1-C6 alkilową ewentualnie podstawioną przez 1 do 3 atomów fluorowca, (c) grupę cyjanową, (d) grupę hydroksylową, lub (e) grupę C1-C6 alkoksylową; lub grupę heterocykliczną wybraną z grupy obejmującej oksolanyl, tetrahydropiranyl, piperydynyl, pirydyl i tienyl, i która ewentualnie jest podstawiona przez 1 do 3 grup z których każda stanowi (a) grupę C1-C6 alkilową, (b) grupę C2-C7 alkanoilową, (c) grupę karboksylową, lub (d) grupę C1-C6 alkoksykarbonylową,
Z oznacza CH lub N, i
R2 oznacza atom wodoru, grupę -NR3R4 i -OR5, -COR6 lub -CHR7R8, w którym każdy z R3 do R8, niezależnie oznacza atom wodoru, grupę C1-C6 alkilową ewentualnie podstawioną przez 1 do 3 grup z których każda stanowi (a) grupę hydroksylową, (b) grupę C1-C6 alkoksylową, (c) grupę C1-C6 alkoksykarbonylową, (d) grupę C3-C8 cykloalkilową, (e) grupę fenylową ewentualnie podstawioną przez 1 do 3 grup z których każda stanowi (1) atom fluorowca i (2) grupę C1-C6 alkoksylową, lub (f) grupę heterocykliczną wybraną z grupy obejmującej tienyl, furyl, tetrahydropiranyl i pirydyl, i która ewentualnie jest podstawiona przez 1 do 3 grup C1-C6 alkilowych;
grupę C2-C7 alkenylową;
grupę hydroksylową; grupę C1-C6 alkoksylową;
grupę aminową ewentualnie podstawioną przez 1 lub 2 grupy C1-C6 alkilowe;
grupę C2-C7 alkanoilową ewentualnie podstawioną przez 1 do 3 grup z których każda stanowi (a) grupę C1-C6 alkoksylową, (b) grupę aminową ewentualnie podstawioną przez 1 lub 2 grupy z których każda oznacza grupę C1-C6 alkilową lub grupę C2-C7 alkanoilową, albo (c) grupę C1-C6 alkoksykarbonylową; grupę C3-C8 cykloalkilową ewentualnie podstawiony przez 1 do 3 grup z których każda stanowi (a) grupę C1-C6 alkilową ewentualnie podstawioną przez 1 do 3 grup hydroksylowych, (b) grupę hydroksylową, (c) grupę aminową ewentualnie podstawioną przez 1 lub 2 grupy, z których każda stanowi (1) grupę C1-C6 alkilową, (2) grupę C2-C7 alkanoilową, (3) grupę C1-C6 alkoksykarbonylową lub (4) grupę C1-C6 alkilosulfonylową;
grupę heterocykliczną wybraną z grupy obejmującej piperydynyl i piperazynyl, i która ewentualnie jest podstawiona przez 1 do 3 grup z których każda stanowi (a) grupę C1-C6 alkilową ewentualnie podstawioną przez 1 do 3 grupę fenylową, lub (b) grupę C1-C6 alkoksykarbonylową; grupę karbonylową podstawioną przez grupę C3-C8 cykloalkilową ewentualnie podstawiony przez 1 do 3 grup z których każda stanowi (a) grupę hydroksylową, lub (b) grupę aminową ewentualnie podstawioną przez 1 lub 2 grupę C2-C7 alkanoilową; lub grupę karbonylową podstawioną przez grupę heterocykliczną wybraną z grupy obejmującej piperydynyl, pirydyl i pirolidynyl, i która ewentualnie jest podstawiona przez 1 do 3 grupę C2-C7 alkanoilowych, albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
7. Związek według [6], w którym pierścień oznacza pierścień benzenowy, który może być podstawiony przez 1 do 2 podstawniki, które są takie same lub różne i są wybrane z grupy obejmującej atom fluorowca;
grupę nitro;
grupę C1-C6 alkilową ewentualnie podstawiony przez 1 do 3 grup, z których każda stanowi atom fluorowca lub grupę hydroksylową;
grupę C1-C6 alkoksylową; lub grupę aminową; i W oznacza pojedyncze wiązanie, n oznacza 0 lub 1,
R1 oznacza atom wodoru;
grupę C1-C6 alkilową ewentualnie podstawioną przez 1 do 3 grup, z których każda stanowi (a) grupę cyjanową, (b) grupę C1-C6 alkoksylową, (c) grupę aminową, (d) grupę karboksylową, lub (e) grupę fenylową;
PL 210 470 B1 grupę C3-C8 cykloalkilową ewentualnie podstawioną przez 1 do 3 grup, z których każda stanowi (a) grupę hydroksylową, (b) grupę C1-C6 alkoksylową ewentualnie podstawioną przez 1 do 3 C1-C6 grup alkoksylowych, lub (c) grupę aminową;
grupę fenylową ewentualnie podstawioną przez 1 do 3 grup, z których każda stanowi (a) atom fluorowca, (b) grupę C1-C6 alkilową ewentualnie podstawioną przez 1 do 3 atomów fluorowca, (c) grupę cyjanową, (d) grupę hydroksylową, lub (e) grupę C1-C6 alkoksylową; lub grupę heterocykliczną wybraną z grupy obejmującej oksolanyl, tetrahydropiranyl, piperydynyl, pirydyl i tienyl, i która ewentualnie jest podstawiona przez 1 do 3 grup, z których każda stanowi (a) grupę C1-C6 alkilową, (b) grupę C2-C7 alkanoilową, (c) grupę karboksylową, lub (d) grupę C1-C6 alkoksykarbonylową,
Z oznacza CH lub N, i
R2 oznacza atom wodoru, grupę -NR3R4 i -OR5, -COR6 lub -CHR7R8, w której każdy z R3 do R8, niezależnie oznacza atom wodoru, grupę C1-C6 alkilową ewentualnie podstawioną przez 1 do 3 grup, z których każda stanowi (a) grupę hydroksylową, (b) grupę C1-C6 alkoksylową, (c) grupę C1-C6 alkoksykarbonylową, (d) grupę C3-C8 cykloalkilową, (e) grupę fenylową ewentualnie podstawioną przez 1 do 3 grup oznaczających (1) atom fluorowca i (2) grupę C1-C6 alkoksylową, lub (f) grupę heterocykliczną wybraną z grupy obejmującej tienyl, furyl, tetrahydropiranyl i pirydyl, i która ewentualnie jest podstawiona przez 1 do 3 grup C1-C6 alkilowych;
grupę C2-C7 alkenyl; grupę C1-C6 alkoksy;
grupę C2-C7 alkanoilową ewentualnie podstawioną przez 1 do 3 grup, z których każda stanowi (a) grupę C1-C6 alkoksylową, (b) grupę aminową ewentualnie podstawioną przez 1 lub 2 grupy oznaczające grupę C1-C6 alkilową lub grupę C2-C7 alkanoilową, lub (c) grupę C1-C6 alkoksykarbonylową;
grupę C3-C8 cykloalkil ewentualnie podstawioną przez 1 do 3 grup, z których każda stanowi (a) grupę C1-C6 alkilową ewentualnie podstawioną przez 1 do 3 grup hydroksylowych, (b) grupę hydroksylową, lub (c) grupę aminową ewentualnie podstawioną przez 1 lub 2 grupy oznaczające (1) grupę C1-C6 alkilową, (2) grupę C2-C7 alkanoilową, (3) grupę C1-C6 alkoksykarbonylową lub (4) grupę C1-C6 alkilosulfonylową; grupę heterocykliczną wybraną z grupy obejmującej piperydynyl i piperazynyl, i która ewentualnie jest podstawiona przez 1 do 3 grup, z których każda stanowi (a) grupę C1-C6 alkilową ewentualnie podstawiony przez 1 do 3 grup fenylowych, lub (b) grupę C1-C6 alkoksykarbonylową; grupę karbonylową podstawioną przez grupę C3-C3 cykloalkilową ewentualnie podstawioną przez 1 do 3 grup, z których każda stanowi (a) grupę hydroksylową, lub (b) grupę aminową ewentualnie podstawioną przez 1 lub 2 grupy C2-C7 alkanoilowe; albo grupę karbonylową podstawioną przez grupę heterocykliczną wybraną z grupy obejmującej piperydynyl, pirydyl i pirolidynyl, i która ewentualnie jest podstawiona przez 1 do 3 grup C2-C7 alkanoilowych, albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
[8] Związek o wzorze [Ic]:
w którym R101 oznacza atom fluorowca; grupę nitrową;
grupę C1-C6 alkilową ewentualnie podstawioną przez 1 do 3 grup, z których każda stanowi atom fluorowca, lub grupę hydroksylową;
grupę C1-C6 alkoksylową; grupę aminową; lub
PL 210 470 B1 grupę cyjanową, k oznacza 0 do 3, pod warunkiem, że gdy k oznacza dwa lub więcej, to każdy z R101 może być taki same lub różny,
R102 oznacza grupę C1-C6 alkilową ewentualnie podstawioną przez 1 do 3 grup, z których każda stanowi (a) grupę cyjanową, (b) grupę C1-C6 alkoksylową, (c) grupę hydroksylową, (d) grupę aminową ewentualnie podstawioną przez 1 lub 2 grupy C2-C7 alkanoilowe, grupę (e) karboksylową, (f) grupę karbamoilową ewentualnie podstawioną przez 1 lub 2 grupy C1-C6 alkilowe, lub (g) grupę fenylową; albo grupę heterocykliczną wybraną z grupy obejmującej oksolanyl, tetrahydropiranyl, piperydynyl, pirydyl i tienyl, i która ewentualnie jest podstawiona przez 1 do 3 grup, z których każda stanowi (a) grupę C1-C6 alkilową ewentualnie podstawioną przez grupę karbamoilową ewentualnie podstawioną przez grupę(y) C1-C6 alkilową(e), (b) grupę C2-C7 alkanoilową, (c) grupę karboksylową, lub (d) grupę C1-C6 alkoksykarbonylową;
Z2 oznacza CH lub N, i
R103 oznacza grupę C1-C6 alkilową ewentualnie podstawioną przez 1 do 3 grup, z których każda stanowi (a) grupę hydroksylową, (b) grupę C1-C6 alkoksylową, (c) grupę C1-C6 alkoksykarbonylową, (d) grupę C3-C8 cykloalkilową, (e) grupę fenylową ewentualnie podstawioną przez 1 do 3 grup, z których każda oznacza (1) atom fluorowca, i (2) grupę C1-C6 alkoksylową, lub (f) grupę heterocykliczną wybraną z grupy obejmują cej tienyl, furyl, tetrahydropiranyl i pirydyl, i która ewentualnie jest podstawiona przez 1 do 3 grup C1-C6 alkilowych; lub grupę C3-C8 cykloalkilową ewentualnie podstawioną przez 1 do 3 grup, z których każda stanowi (a) grupę C1-C6 alkilową ewentualnie podstawioną przez 1 do 3 grup hydroksylowych, (b) grupę hydroksylową, (c) grupę aminową ewentualnie podstawioną przez 1 lub 2 grupy, z których każda oznacza (1) grupę C1-C6 alkilową, (2) grupę C2-C7 alkanoilową, (3) grupę C1-C6 alkoksykarbonylową i (4) grupę C1-C6 alkilosulfonylową , (d) grupę C2-C7 alkanoiloksylową ; albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
[9] Związek o wzorze [Ic], w którym R101 oznacza atom fluorowca, grupę C1-C4 alkilową lub grupę C1-C4 alkoksylową, albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
[10] Związek o wzorze [Ic], w którym R102 oznacza (1) 5- lub 6-członową monocykliczną grupę heterocykliczną, wybraną z grupy obejmującej oksolanyl, tetrahydropiranyl, piperydynyl, pirydyl i tienyl, lub (2) grupę C1-C6 alkilową ewentualnie podstawioną przez 1 do 3 podstawniki, które są takie same lub różne, każdy z podstawników oznacza grupę cyjanową, grupę C1-C6 alkoksylową, grupę hydroksylową, grupę aminową, grupę karboksylową, grupę karbamoilową, lub grupę fenylową, albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
[11] Związek o wzorze [Ic], w którym R103 oznacza (1) C1-C6 alkil ewentualnie podstawiony przez 1 do 3 podstawniki które są takie same lub różne, i obejmują (a) grupę hydroksylową, (b) grupę C1-C6 alkoksylową, (c) grupę C3-C8 cykloalkilową, (d) grupę fenylową, lub (e) grupę heterocykliczną wybraną z grupy obejmującej tienyl, furyl, tetrahydropiranyl i pirydyl, lub (2) grupę C3-C8 cykloalkilową ewentualnie podstawioną przez 1 do 3 podstawniki które są takie same lub różne, i każda z nich oznacza grupę C1-C6 alkilową, grupę hydroksylową, i grupę aminową; albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
[12] Związek o wzorze:
w którym m oznacza 1 lub 2, a inne symbole takie samo znaczenie, jak okreś lono w [1].
PL 210 470 B1
[13] Zastosowanie związku określonego w którymkolwiek z [1-5], lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, do wytwarzania leku do zapobiegania lub leczenia chorób zapalnych.
[14] Zastosowanie według [13], w którym chorobą zapalną jest zapalenie stawów.
[15] Zastosowanie związku określonego w którymkolwiek z [6-11], lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, do wytwarzania leku do zapobiegania lub leczenia chorób zapalnych.
[16] Zastosowanie według [15], w którym chorobą zapalną jest zapalenie stawów.
Najlepszy sposób prowadzenia wynalazku
W obecnym wynalazku, alkil i alkile w alkilotio, alkilosulfinyl i alkilosulfonyl oznaczają prosty lub rozgałęziony łańcuch C1-C6 alkilowy, zwłaszcza, metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, pentyl, heksyl, etc. Preferowany jest C1-C4 alkil.
Alkoksyl i alkoksyle w alkoksykarbonylu i alkoksyoksalilu oznaczają prosty i rozgałęziony łańcuch C1-C6 alkoksylowy, zwłaszcza, metoksy, etoksy, propoksy, izopropoksy, butoksy, izobutoksy, pentoksy, heksoksy, etc. Preferowany jest C1-C4 alkoksy.
„Alkenyl oznacza prosty lub rozgałęziony łańcuch C2-C7 alkenyl, a zwłaszcza, winyl, allil, 3-butenyl, 2-pentenyl, 3-heksenyl, itd. Preferowany jest C2-C5 alkenyl, itd.
Alkinyl oznacza prosty lub rozgałęziony łańcuch C2-C7 alkinyl, a zwłaszcza, etynyl, propargil, 3-butynyl, 2-pentynyl, 3-heksynyl, itd. Preferowany jest C2-C5 alkinyl.
Alkanoil oznacza prosty lub rozgałęziony łańcuch C2-C7 alkanoil, a zwłaszcza, acetyl, propionyl, butyryl, izobutyryl, pentanoil, heksanoil, itd. Preferowany jest C2-C5 alkanoil.
Cykloalkil oznacza C3-C8 cykloalkil, a preferowany jest C5-C6 cykloalkil.
Cykloalkan oznacza C3-C8 cykloalkan i preferowany jest C5-C7 cykloalkan.
Atom fluorowca oznacza atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, a korzystnie oznacza atom fluoru i atom chloru.
Grupa heterocykliczna oznacza częściowo lub całkowicie nasyconą monocykliczną, bicykliczną lub tricykliczną heterocykliczną grupę zawierającą 1 do 3 heteroatomów wybranych z atomu azotu, tlenu i siarki. Preferowana jest 5- lub 6-członowa monocykliczna heterocykliczna grupa, a szczególnymi przykładami są furyl, tetrahydrofuryl, tetrahydropiranyl, tienyl, tiazolil, izotiazolil, oksazolil, izoksazolil, oksadiazolil, tetrazolil, pirolil, pirolidynyl, pirolinyl, imidazolidynyl, pirazolidynyl, pirydyl, pirydazynyl, pirymidynyl, pirazynyl, triazynyl, piperydynyl, pirazolil, piperazynyl, morfolinyl, imidazolil, triazolil, imidazolinyl, pirazolinyl, itd.
Monocykliczny lub bicykliczny aromatyczny heterocykl oznacza monocykliczny lub bicykliczny aromatyczny heterocykl zawierający 1 do 3 heteroatomów wybranych z atomu azotu, tlenu i siarki. Ponadto monocykliczny aromatyczny heterocykl oznacza monocykliczny aromatyczny heterocykl zawierający 1 do 3 heteroatomów wybranych z atomu azotu, tlenu i siarki, na przykład, 5- lub 6członowy monocykliczny aromatyczny heterocykl. Szczególne przykłady monocyklicznego i bicyklicznego aromatycznego heterocyklu zawierają tiofen, furan, furazan, pirol, imidazol, pirazol, tiazol, izotiazol, oksazol, izoksazol, oksadiazol, pirydynę, pirydazynę, pirymidynę, pirazynę, triazynę, chinazolinę, izochinazolinę, ftalazynę, naftyrydynę, chinazolinę, chinolinę, chromen, indolizynę, izoindol, indol, purynę, benzofuran, benzotiofen, itd. Korzystnymi monocyklicznymi aromatycznymi heterocyklami są tiofen, furan, itd.
Kiedy podstawnik pierścienia A w związku [la] oznacza ewentualnie podstawiony alkil, przykłady podstawnika dla alkilu obejmują fluorowiec, hydroksy, amino, itd. Powyższy alkil może mieć 1 do 3 podstawników wymienionych wyż ej, i gdy liczba podstawników wynosi dwa lub wię cej to podstawniki mogą być takie same lub różne. Szczególne przykłady podstawionego alkilu obejmują hydroksymetyl, trifluorometyl, aminometyl, chloroetyl, itd.
Kiedy podstawnik pierścienia A oznacza ewentualnie podstawiony alkoksy, przykłady podstawnika alkoksy zawierają hydroksy, amino, itd. powyższy alkoksy może mieć 1 do 3 podstawników wymienionych wyżej, i gdy liczba podstawników wynosi dwa lub więcej, podstawniki mogą być takie same lub różne.
Kiedy podstawnik pierścienia A oznacza ewentualnie podstawiony amino, przykłady podstawnika dla amino zawierają alkil (powyższy alkil może być podstawiony 1 do 3 grup, które są takie same lub różne, wybranych z grupy zawierającej alkoksy, amino i karboksyl), alkanoil, itd. Powyższa grupa amino może mieć 1 lub 2 podstawniki wymienione wyżej, i gdy liczba podstawników wynosi dwa, podstawniki mogą być takie same lub różne.
PL 210 470 B1
Kiedy podstawnik pierścienia A oznacza ewentualnie podstawiony karbamoil, przykłady podstawników dla karbamoilu zawierają alkil, itd. powyższy karbamoil może mieć 1 lub 2 podstawniki wymienione wyżej, i gdy liczba podstawników oznacza dwa, podstawniki mogą być takie same lub różne.
Podstawnik pierścienia A korzystnie oznacza fluorowiec, nitro, ewentualnie podstawiony alkil, ewentualnie podstawiony alkoksyl, ewentualnie podstawiony amino, i cyjano. Szczególnie korzystne są fluorowiec, C1-C4 alkil, C1-C4 alkoksyl, itd., a szczególne przykłady to atom fluoru, atom chloru, metyl, metoksy, itd.
Gdy R1 w związku [la] oznacza ewentualnie podstawiony alkil, przykłady podstawnika alkilu obejmują alkinyl, cyjano, alkoksyl, hydroksyl, amino (powyższy amino może być podstawiony 1 lub 2 podstawnikami wybranymi z grupy zawierającej alkil, alkanoil, i alkilsulfonyl.), karboksyl, alkoksykarbonyl, karbamoil (powyższy karbamoil może być podstawiony 1 lub 2 alkil(ami).), fenyl, naftyl, itd. Powyższy alkil może mieć 1 do 3 podstawników wymienionych wyżej, i gdy liczba podstawników wynosi dwa lub więcej, podstawniki mogą być takie same lub różne. Szczególne przykłady podstawników zawierają cyjano, alkoksyl, hydroksyl, amino, karboksyl, karbamoil które mogą być podstawione alkilem, fenylem, itd.
Gdy R1 oznacza ewentualnie podstawiony cykloalkil, przykłady podstawników cykloalkilu obejmują (1) hydroksy, (2) alkoksy (powyższy alkoksy może być podstawiony przez 1 do 3 alkoksy(le), (3) amino[powyższy amino może być podstawiony przez 1 lub 2 grupy, takie same lub różne, i wybrane z grupy zawierającej następujące (i) do (v): (i) alkil, (ii) alkanoil, (iii) alkoksykarbonyl, (iv) karbamoil (powyższy karbamoil może być podstawiony przez 1 lub 2 alkil(e)) i (v) alkilosulfonyl], (4) karboksy, (5) alkil (powyższy alkil może być podstawiony przez grupę wybraną z grupy obejmującej hydroksyl, alkoksyl i amino), (6) karbamoil które mogą być podstawione alkilem(ami), itd. powyższy cykloalkil może mieć 1 do 3 podstawników wymienionych wyżej, i gdy liczba podstawników wynosi dwa lub więcej, podstawniki mogą być takie same lub różne.
Gdy R1 oznacza ewentualnie podstawiony fenyl, przykłady podstawników dla fenylu obejmują (1) fluorowiec, (2) nitro, (3) alkil (powyższy alkil może być podstawiony przez 1 do 3 grup, takich samych lub różnych, wybranych z grupy obejmującej fluorowiec, hydroksyl, amino, karboksyl, i fenylosulfonyl), (4) alkenyl, (5) cyjano, (6) hydroksyl, (7) alkoksyl (powyższy alkoksyl może być podstawiony przez 1 do 3 grup, takich samych lub różnych, i wybranych z grupy obejmującej fluorowiec, karboksyl, alkoksykarbonyl, karbamoil, fenyl i morfolinylokarbonyl), (8) amino [powyższy amino może być podstawiony przez 1 lub 2 grupy takie same lub różne, i wybrane z grupy obejmującej poniższe grupy (i) do (iv): (i) alkil, (ii) alkanoil, (iii) karbamoil (powyższy karbamoil może być podstawiony przez 1 lub 2 grupy, takie same lub różne, i wybrane z grupy obejmującej alkil i cykloalkil), i (iv) alkilosulfonyl], (9) alkanoil, (10) karboksyl, (11) alkoksykarbonyl, (12) karbamoil (powyższy karbamoil może być podstawiony przez 1 lub 2 grupy, takie same lub różne, i wybrane z grupy obejmującej poniższe grupy (i) i (ii): (i) alkil (powyższy alkil moż e być podstawiony przez 1 do 3 hydroksy(le))i (ii) cykloalkil, (13) alkilotio, (14) alkilosulfinyl, (15) alkilsulfonyl, (16) fenyl, (17) tetrazolil, (18) karbonyl podstawiony heterocyklem (powyższa heterocykliczna grupa może być podstawiona przez 1 do 3 grup, takich samych lub różnych i wybranych z grupy obejmującej alkil i alkoksykarbonyl), itd. Gdy R1 oznacza ewentualnie podstawiony fenyl, powyższy fenyl może mieć 1 do 3 podstawników wymienionych wyżej, i gdy liczba podstawników wynosi 2 lub więcej, podstawniki mogą być takie same lub różne. Preferowanymi podstawnikami są (1) fluorowiec, (2) alkil (powyższy alkil może być podstawiony przez 1 do 3 grup, takich samych lub różnych i wybranych z grupy obejmującej fluorowiec, hydroksyl, amino, karboksyl, i fenylosulfonyl), (3) cyjano, (4) alkoksyl (powyższy alkoksyl może być podstawiony przez 1 do 3 grup, takich samych lub różnych, i wybranych z grupy obejmującej fluorowiec, karboksyl, alkoksykarbonyl, karbamoil, fenyl i morfolinyl karbonyl), itd. Nie ma ograniczenia co do pozycji podstawników o ile możliwe jest podstawienie, a szczególnie preferowana jest pozycja 2.
Gdy R1 oznacza fenyl podstawniony przez karbonyl podstawiony grupą heterocykliczną, przykłady grupy heterocyklicznej obejmują wyżej wymienione heterocykliczne grupy, a preferowane są 5lub 6-członowe monocykliczne zawierające azot alifatyczne heterocykliczne grupy. Specyficznymi przykładami są pirolidynyl, piperydyl, piperazynyl, morfolinyl, itd.
Gdy R1 oznacza ewentualnie podstawioną heterocykliczną grupę, przykłady grupy heterocyklicznej obejmują wyżej wymienione heterocykliczne grupy, i preferowane są 5- lub 6-członowe monocykliczne heterocykliczne grupy. Specyficznymi przykładami są furyl, tetrahydrofuryl, tienyl, tiazolil, izoksazolil, oksadiazolil, pirydyl, pirymidynyl, pirazynyl, piperydynyl, pirolidynyl, pirazolil, tetrazolil, tetrahydropiranyl, itd. Szczególnie preferowane są piperydynyl, tetrahydropiranyl, itd. Dalej, podstawniki
PL 210 470 B1 heterocyklicznej grupy są reprezentowane przez fluorowiec, nitro, alkil (powyższy alkil może być podstawiony przez grupę wybraną z grupy obejmującej hydroksy, alkoksy, karbamoil które mogą być podstawione przez alkil(e) i karboksyl(le)), cyjano, hydroksyl, amino, alkanoil, karboksyl, alkoksykarbonyl, karbamoil (powyższy karbamoil może być podstawiony przez 1 lub 2 alkil(e)), alkilosulfonyl, fenyl, itd. powyższa heterocykliczna grupa może mieć 1 do 3 podstawników wymienionych wyżej, i gdy liczba podstawników wynosi 2 lub więcej, podstawniki mogą być takie same lub różne.
Preferowane kombinacje n i R1 są reprezentowane przez (1) te w których n oznacza 0 a R1 oznacza ewentualnie podstawiony alkil, (2) te, w których n oznacza 1 a R1 oznacza ewentualnie podstawiony cykloalkil, (3) te, w których n oznacza 1 a R1 oznacza ewentualnie podstawiony fenyl, i (4) te, w których n oznacza 1 a R1 oznacza ewentualnie podstawioną heterocykliczną grupę, itd. Szczególnie preferowane są (1) te, w których n oznacza 0 a R1 oznacza ewentualnie podstawiony alkil, (2) te, w których n oznacza 1 a R1 oznacza ewentualnie podstawiony fenyl, itd. Dalej, preferowane są (1) te, w których n oznacza 0 a R1 oznacza C1-C4 alkil, (2) te, w których n oznacza 1 a R1 oznacza fenyl (powyższy fenyl może być podstawiony przez grupę wybraną z grupy obejmującej cyjano, atom fluoru, atom chloru i metyl), itd.
Gdy R3 do R8 oznaczają ewentualnie podstawiony alkil, podstawniki alkilu oznaczają (1) hydroksyl, (2) alkoksyl, (3) amino (powyższy amino może być podstawiony przez 1 lub 2 grupy, takie same lub różne, i wybrane z grupy obejmującej alkil, alkanoil i alkilosulfonyl), (4) alkoksykarbonyl, (5) cykloalkil [powyższy cykloalkil może być podstawiony przez 1 do 3 grup, takich samych lub różnych, i wybranych z grupy obejmują cej hydroksy, amino, który moż e być podstawiony przez alkil(e), alkanoiloamino, alkilosulfonyloamino, alkil (powyższy alkil może być podstawiony przez grupę wybraną z hydroksy, alkoksy, amino i karbamoil, które mogą być podstawione przez alkil(e)), karboksy i karbamoil, które mogą być podstawione przez alkil(e)], (6) fenyl [powyższy fenyl może być podstawiony przez 1 do 3 grup, takich samych lub różnych, i wybranych z grupy obejmującej poniższe grupy (i) do (vi): (i) fluorowiec, (ii) alkoksyl, (iii) amino (powyższy amino może być podstawiony przez 1 lub 2 grupy, takie same lub różne, i wybranych z grupy obejmującej alkil i alkoksykarbonyl), (iv) alkoksykarbonyl, (v) karbamoil, i (vi) morfolinylokarbonyl], (7) heterocykliczna grupa [powyższa heterocykliczna grupa może być podstawiona przez 1 do 3 grup, takich samych lub różnych, i wybranych z grupy obejmującej poniższe grupy (i) do (v): (i) alkil (powyższy alkil może być podstawiony przez 1 do 3 hydroksyle), (ii) hydroksyl, (iii) amino, (iv) alkoksykarbonyl, i (v) karbamoil], itd. Gdy R3 do R8 oznaczają ewentualnie podstawiony alkil, powyższy alkil może mieć 1 do 3 podstawników wymienionych wyżej, i gdy liczba podstawników wynosi 2 lub więcej, podstawniki mogą być takie same lub różne.
Gdy R3 do R8 oznaczają alkil podstawiony grupą heterocykliczną, to powyższa grupa heterocykliczna jest reprezentowana przez wyżej wymienione grupy heterocykliczne i preferowane są 5- lub 6-członowe monocykliczne grupy heterocykliczne. Specyficznymi przykładami są pirydyl, pirymidynyl, pirazynyl, piperydyl, pirolidynyl, morfolinyl, tienyl, furyl, itd.
Gdy R3 do R8 oznaczają ewentualnie podstawiony amino, podstawniki aminowe są reprezentowane przez alkil (powyższy alkil może być podstawiony przez 1 do 3 grup, takich samych lub różnych, i wybranych z grupy obejmującej hydroksy, alkoksy i grupę heterocykliczną), cykloalkil (powyższy cykloalkil może być podstawiony przez 1 do 3 hydroksy(lów), grupę heterocykliczną, itd. Powyższa grupa amino może mieć 1 lub 2 podstawniki wymienione wyżej, i gdy liczba podstawników jest 2 lub więcej, podstawniki mogą być takie same lub różne.
Gdy R3 do R8 oznaczają amino podstawiony przez alkil z podstawnikiem heterocyklicznym lub amino podstawiony przez grupę heterocykliczną, grupy heterocykliczne są reprezentowane przez wyżej wymienione heterocykliczne grupy. Preferowane są 5- lub 6-członowe monocykliczne grupy heterocykliczne, a szczególne przykłady obejmują pirydyl, piperydyl, pirolidynyl, morfolinyl, itd..
Gdy R3 do R8 oznacza ewentualnie podstawiony alkanoil, podstawniki alkanoilu są reprezentowane przez hydroksy, alkoksy, amino (powyższy amino może być podstawiony przez 1 lub 2 grupy, takie same lub różne, i wybrane z grupy obejmującej alkil i alkanoil), alkoksykarbonyl, itd. Powyższy alkanoil może mieć 1 do 3 podstawników wymienionych wyżej, i gdy liczba podstawników wynosi 2 lub więcej, podstawniki mogą być takie same lub różne.
Gdy R3 do R8 oznaczają ewentualnie podstawiony karbamoil, to podstawniki karbamoilu oznaczają alkil, cykloalkil, grupę heterocykliczną, itd. Powyższy karbamoil może mieć 1 lub 2 podstawniki wymienione wyżej, i gdy liczba podstawników wynosi 2, podstawniki mogą być takie same lub różne.
PL 210 470 B1
Gdy R3 do R8 oznaczają karbamoil podstawiony przez grupę heterocykliczną, grupa heterocykliczna oznacza wyżej wymienioną grupę heterocykliczną, i preferowane są 5- lub 6-członowe monocykliczne grupy heterocykliczne. Specyficznymi przykładami są pirydyl, pirymidynyl, piperydynyl, itd.
Gdy R3 do R8 oznaczają ewentualnie podstawiony cykloalkil, podstawniki cykloalkilu oznaczają fluorowiec, alkil (powyższy alkil może być podstawiony przez 1 do 3 grup wybranych z grupy obejmującej hydroksy, alkoksy, amino i karbamoil które mogą być podstawione alkilem), hydroksy, alkoksy, amino (powyższy amino może być podstawiony przez 1 lub 2 grupy, takie same lub różne, i wybrane z grupy obejmującej alkil, alkanoil, alkoksykarbonyl i alkilosulfonyl), karboksy, alkanoiloksy, alkoksykarbonyl, karbamoil (powyższy karbamoil może być podstawiony przez 1 lub 2 grupy, takie same lub różne, i wybrane z grupy obejmującej alkil, cykloalkil i grupę heterocykliczną), itd.
Gdy R3 do R8 oznacza ewentualnie podstawiony cykloalkil, powyższy cykloalkil może mieć 1 do 3 podstawników wymienionych wyż ej, i gdy liczba podstawników wynosi 2 lub wię cej, podstawniki mogą być takie same lub różne.
Gdy R3 do R8 oznaczają cykloalkil podstawiony przez karbamoil podstawiony grupą heterocykliczną, grupa heterocykliczna oznacza wyżej wymienione grupy heterocykliczne, i preferowane są 5lub 6-członowe monocykliczne grupy heterocykliczne. Specyficznymi przykładami są pirydyl, pirymidynyl, piperydynyl, itd.
Gdy R3 do R8 oznaczają ewentualnie podstawiony fenyl, podstawniki dla fenylu oznaczają alkil, hydroksy, alkoksy, atomy fluorowca, amino (powyższy amino może być podstawiony przez 1 lub 2 alkil(e)), itd. Powyższy fenyl może mieć 1 do 3 podstawników wymienionych wyżej, i gdy liczba podstawników wynosi 2 lub więcej, podstawniki mogą być takie same lub różne.
Gdy R3 do R8 oznaczają ewentualnie podstawioną grupę heterocykliczną, grupa heterocykliczna oznacza wyżej wymienione grupy heterocykliczne, i preferowane są 5- lub 6-członowe monocykliczne grupy heterocykliczne. Szczególnymi przykładami są piperazynyl, piperydyl, pirydyl, pirymidynyl, pirazynyl, pirazolil, pirolidynyl, morfolinyl, oksazolil, tiazolil, tetrahydropiranyl, itd. Dalej, podstawniki grupy heterocyklicznej oznaczają alkil (powyższy alkil może być podstawiony przez 1 do 3 grup, takich samych lub różnych, i wybranych z grupy obejmującej fenyl, hydroksy, alkoksy, amino i karbamoil, które mogą być podstawione alkilem), karboksy, alkoksykarbonyl, alkanoil, alkilosulfonyl, okso, itd. Powyższa grupa heterocykliczna może mieć 1 do 3 podstawników wymienionych wyżej, i gdy liczba podstawników wynosi 2 lub więcej, podstawniki mogą być takie same lub różne.
Gdy R3 do R8 oznaczają karbonyl podstawiony przez ewentualnie podstawiony cykloalkil, podstawniki dla cykloalkilu są reprezentowane przez hydroksy, alkoksy, amino (powyższy amino może być podstawiony przez 1 lub 2 grupy, takie same lub różne, i wybrane z grupy obejmującej alkil i alkanoil), alkoksykarbonyl, itd. Powyższy cykloalkil może mieć 1 do 3 podstawników wymienionych wyżej, i gdy liczba podstawników wynosi 2 lub więcej, podstawniki mogą być takie same lub różne.
Gdy R3 do R8 oznacza karbonyl podstawiony przez ewentualnie podstawiony fenyl, podstawniki fenylu są reprezentowane przez fluorowiec, hydroksy, alkoksy, amino (powyższy amino może być podstawiony przez 1 lub 2 grupy, takie same lub różne, wybrane z grupy obejmującej alkil i alkanoil), itd. Powyższy fenyl może mieć 1 do 3 podstawników wymienionych wyżej, i gdy liczba podstawników wynosi 2 lub więcej, podstawniki mogą być takie same lub różne.
Gdy R3 do R8 oznaczają karbonyl podstawiony przez ewentualnie podstawioną grupę heterocykliczną, grupa heterocykliczna oznacza wyżej wymienione grupy heterocykliczne i preferowane są 5lub 6-członowe monocykliczne grupy heterocykliczne. Specyficznymi przykładami są piperydyl, pirolidynyl, pirydyl, pirymidynyl, morfolinyl, itd. Dalej, podstawniki grupy heterocyklicznej są reprezentowane przez fluorowiec, alkil, hydroksy, amino (powyższy amino może być podstawiony przez 1 lub 2 alkil(e)), alkanoil, okso, itd. Powyższa grupa heterocykliczna może mieć 1 do 3 podstawników wymienionych wyżej, i gdy liczba podstawników wynosi 2 lub więcej, podstawniki mogą być takie same lub różne.
R2 są korzystnie reprezentowane przez -NR3R4 i -OR5, a szczególnie korzystnie są reprezentowane przez -NR3R4, i dalej jeszcze bardziej korzystnie są reprezentowane przez -NHR4.
Gdy R2 oznacza -NHR4 preferowane przykłady R4 mogą obejmować ewentualnie podstawiony alkil, alkenyl, ewentualnie podstawiony alkanoil, ewentualnie podstawiony karbamoil, ewentualnie podstawiony cykloalkil, ewentualnie podstawiony fenyl, ewentualnie podstawioną grupę heterocykliczną, karbonyl podstawiony przez ewentualnie podstawiony cykloalkil i karbonyl podstawiony przez ewentualnie podstawioną grupę heterocykliczną. Szczególnie korzystne przykłady obejmują ewentualnie podstawiony alkil i ewentualnie podstawiony cykloalkil, i bardziej korzystne przykłady to C3-C6 alkil (powyższy alkil może być podstawiony przez hydroksy(le)), C5-C7 cykloalkil (powyższy cykloalkil
PL 210 470 B1 może być podstawiony przez grupę wybraną z grupy obejmującej hydroksy, hydroksymetyl i karbamoil), itd.
Chociaż izomer optyczny bazujący na asymetrycznym atomie węgla może być obecny w związkach według wynalazku, obecny wynalazek obejmuje każdy z tych izomerów optycznych jak również ich mieszaniny. Związki mogą być stosowane w farmacji, w ich wolnej postaci lub w postaci farmaceutycznie dopuszczalnych soli. Farmaceutycznie dopuszczalne sole związku [są reprezentowane przez sole z kwasem nieorganicznym, takie jak chlorowodorek, siarczan, fosforan i bromowodorem oraz z kwasem organicznym takim jak octan, fumaran, szczawian, cytrynian, metanosulfonian, benzenosulfonian, tozylan i maleinian itd. Dalej, w przypadku gdy obecny jest podstawnik taki jak karboksyl itd., to można wymienić sól z zasadą (przykładowo sól metalu alkalicznego, taką jak sól sodowa, potasowa itd. oraz metalu ziem alkalicznych taka jak sól wapniowa).
Związki według wynalazku lub ich farmaceutycznie dopuszczalna sól mają znakomite działanie inhibitujące kinazę p38 MAP i są użyteczne do zapobiegania i leczenia chorób związanych z aktywacją kinazy p38 MAP i nadmiernym wytwarzaniem mediatorów zapalenia związanego z kinazą p38 MAP takich jak TNF -α, IL-1 itd. Dlatego oczekuje się, że związki według wynalazku lub ich farmaceutycznie dopuszczalna sól są użyteczne do środków terapeutycznych i profilaktycznych w chorobach zapalnych, itd., takich jak zapalenie stawów (reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie kości, zakaźne zapalenie stawów, dnawe zapalenie stawów, urazowe zapalenie stawów, zapalenie błony maziowej, zapalenie okołostawowe, itd.), choroba zapalna jelit (zapalenie wrzodziejące okrężnicy, choroba Crohn'a, itd.), choroba zapalna skóry [łuszczyca, zapalenie skóry (atopowe zapalenie skóry, pokrzywka, egzema, itd.), itd.], zapalna choroba układu oddechowego), (astma, bronchitis, zapalenie płuc, zapalenie opłucnej, zapalenie gardła, zapalenie śluzówki nosa itd.), choroba zapalna oczu (zapalenie spojówek, zapalenie rogówki, zapalenie błony naczyniowej oka, itd.), zapalenie nerek, zapalenie wątroby, układowa choroba zapalna (zespół Behceta, układowy toczeń rumieniowaty, itd.), wstrząs (wstrząs septyczny, wstrząs endotoksyczny, id.), choroba sercowo-naczyniowa (krwotok mózgowy, zawał mózgowy, obrzęk mózgowy itd.), choroba niedokrwienna serca (dusznica bolesna, zawał serca, zastoinowa niewydolność serca, itd.), osteoporoza, stwardnienie rozsiane, cukrzyca, nowotwór złośliwy, charłactwo, choroba Alzheimer'a, choroba Parkinson'a (zespół niedoboru odpornościowego nabytego, stwardnienie tętnic, zespół poszerzonej koagulacji wewnątrznaczyniowej, choroby odrzucenia i choroba gospodarz-przeciw-gościowi) przez transplantację organu itd.
Związki według wynalazku lub ich farmaceutycznie dopuszczalna sól może być podawana drogą doustną lub pozajelitowo i mogą być stosowane jako konwencjonalne farmaceutyki takie jak tabletki, granulki, kapsułki, proszek, iniekcje, inhalatory itp. Te farmaceutyki mogą być wytwarzane zgodnie z konwencjonalnymi metodami.
Podawana ilość związku według wynalazku lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli zależy od metody podawania, wieku, wagi ciała, kondycji pacjenta i zwykle mieści się ona w zakresie korzystnie 0.003 do 30 mg/kg, a szczególnie korzystnie 0.01 do 10 mg/kg.
Związki według wynalazku można wytworzyć odpowiednią metodą wybraną spośród następujących sposobów [Sposób A] do [Sposobu D], lecz nie jest do nich graniczony. Metoda wytwarzania będzie opisana szczegółowo z zastosowaniem tego samego jak niżej związku [la], związki [I] i [Ib] mogą być wytwarzane w podobny sposób.
[Sposób A]
PL 210 470 B1 (gdzie R oznacza alkil, a inne symbole mają takie znaczenie jak wymieniono wyżej.)
Związek [la] według wynalazku można wytworzyć w reakcji związku [II] ze związkiem [III], a następnie traktując produkt reakcji kwasem. Ta reakcja może być prowadzona w rozpuszczalniku (Journal of Medicinal Chemistry, 9, 858(1966)). Jako rozpuszczalnik, nie ograniczająco, jeżeli nie wpływa to na reakcję, przykładowo można wymienić tetrahydrofuran (THF), chloroform, chlorek metylenu, dioksan, octan etylu, eter, toluen, itd. Reakcja przebiega korzystnie w temperaturze -20 do 80°C, korzystniej 0 do 30°C. Dalej, jako kwas do reakcji z kwasem można wymienić przykładowo kwasy chlorowodorowy, siarkowy, fosforowy, p-toluenosulfonowy, metanosulfonowy itd. Ponadto jako alkil we wzorze [II] można wymienić przykładowo metyl, etyl, propyl, butyl, itd., a szczególnie korzystne są metyl i etyl.
[Sposób B]
(gdzie Y oznacza fluorowiec, hydroksy, lub dihydroksyboranyl, n1 oznacza 0, 1, 2, 3 lub 4, R1a oznacza atom wodoru, ewentualnie podstawiony alkil, ewentualnie podstawiony cykloalkil, ewentualnie podstawiony fenyl, lub ewentualnie podstawioną grupę heterocykliczną (z tym, że przypadek gdy n1 oznacza 0 i R1a oznacza wodór jest wyłączony.), a inne symbole mają takie same znaczenie jak wyżej).
Związek [I-B] który jest zaszeregowany w związku [la] może być wytworzony w reakcji związku [I-A], którym jest związek [la] gdzie n oznacza 0 a R1 oznacza wodór, ze związkiem [IV] w celu alkilowania.
Gdy Y we wzorze [IV] oznacza wodór, to reakcję można prowadzić w rozpuszczalniku, w obecności zasady. Każdy rozpuszczalnik może być użyty jeżeli nie wpływa na reakcję, i można wymienić przykładowo dimetyloformamid (DMF), dimetylosulfotlenek, 1-metylopirolidon, 1,3,-dimetylo-2-imidazolidynon, itd. Jako zasadę można wymienić przykładowo wodorek sodu, wodorotlenek sodu, t-butanolan potasu, butylolit, diizopropyloamid, itd. Reakcja przebiega korzystnie w temperaturze -20 do 100°C, a korzystniej w 0 do 30°C. Dalej, jako fluorowiec w Y można wymienić chlor, brom i jod, przy czym brom i jod są szczególnie preferowane.
Gdy Y we wzorze [IV] oznacza hydroksy, reakcję można prowadzić w rozpuszczalniku w obecności modyfikatora I aktywatora (Syntesis 1 (1981)) Każdy rozpuszczalnik może być użyty jeżeli nie wpływa na reakcję i można tu wymienić przykładowo, chlorek metylenu, TUF, dioksan, chloroform, itd. Jako modyfikator można wymienić na przykład, trifenylofosfinę, tributylofosfinę, trimetylofosfinę, itd. Jako aktywator można wymienić przykład, dietyloazodikarboksylan, dimetyloazodikarboksylan, 1,1-azobis(N,N-dimetyloformamid), 1,1-(azodikarbonylo)dipiperydynę, itd. Ta reakcja przebiega korzystnie w temperaturze -30 do 100°C, a korzystniej w 0 do 50°C.
Gdy Y we wzorze [IV] oznacza dihydroksyboranyl, reakcję można prowadzić w rozpuszczalniku w obecnoś ci katalizatora i zasady (Tetrahedron Letters, 39, 2933(1998)). Każ dy rozpuszczalnik moż e być użyty jeżeli nie wpływa na reakcję i można wymienić przykładowo chlorek metylenu, chloroform, DMF, itd. Jako katalizator można wymienić np. octan miedzi(II), itd. Jako zasadę można przykładowo wymienić trietyloaminę, diizopropyloetyloamię, 4-metylomorfolinę, pirydynę, itd. Ta reakcja może być korzystnie przeprowadzona w temperaturze -10 do 100°C, a szczególnie korzystnie w temperaturze 20 do 60°C.
PL 210 470 B1
[Sposób C]
(gdzie R21 oznacza -NR3R4, -OR5 lub -COR6a, R6a oznacza alkoksy, a inne symbole mają takie same znaczenia jak wyżej.)
Związek [I-C] który jest zaszeregowany jako związek [la] według wynalazku można wytworzyć w reakcji związku [V] ze związkiem [VI], związkiem [VII] lub związkiem [VIII].
Reakcja między związkiem [V] i związkiem [VI] może przebiegać w rozpuszczalniku w obecności katalizatora, zasady i modyfikatora (Journal of Organic Chemistry, 61, 7240 (1996)). Każdy rozpuszczalnik może być użyty jeśli nie wpływa na reakcję i można tu wymienić na przykład, toluen, ksylen, dimetoksyetan, dioksan, itd.
Jako katalizator można wymienić przykładowo octan palladu, bis (dibenzylidenoaceton)dipallad, itd. Jako zasadę można wymienić na przykład, t-butanolan sodu, t-butanolan potasu, t-butanolan litu, trietyloaminę, itd. Jako modyfikator można wymienić na przykład, 2,2'-bis(difenylofosfino)-1,1'-binaftyl, itd. Reakcja przebiega korzystnie w temperaturze 30 do 150°C, i szczególnie korzystnie 60 do 80°C.
Reakcję między związkiem [V] i związkiem [VII] można prowadzić w rozpuszczalniku. Każdy rozpuszczalnik może być użyty jeżeli nie wpływa na reakcję i można wymienić przykładowo THF, dioksan, DMF, toluen, metanol, etanol, itd. Reakcja przebiega korzystnie w temperaturze 20 do 150°C, a szczególnie korzystnie w 70 do 100°C.
Reakcję między związkiem [V] I związkiem [VIII] można prowadzić w rozpuszczalniku we współobecności tlenku węgla i w obecności katalizatora i modyfikatora (Tetrahedron, 55, 393(1999)). Każdy rozpuszczalnik może być użyty jeżeli nie wpływa na reakcję, i można tu wymienić przykładowo toluen, dioksan, DMF, itd. Jako katalizator można wymienić przykładowo octan palladu, chlorek palladu, dichlorek bis(trifenylofosfino)palladu, dichlorek tetrakis (trifenylofosfino) palladu, itd. Jako modyfikator można podać przykładowo 1,1'-bis(difenylofosfino)ferrocen, 1,4-bis(difenylofosfino)butan, 1,3-bis-(difenylofosfino)propan, trifenylofosfinę, itd. Reakcja przebiega korzystnie w temperaturze 30 do 250°C, a szczególnie korzystnie w 80 do 120°C.
[Sposób D]
wyżej).
Związek [I-D] który jest zaszeregowany w związku [la] według wynalazku można wytworzyć w reakcji związku [IX] ze związkiem [VI] lub związkiem [X].
Reakcję między związkiem [IX] i związkiem [VI] można prowadzić w rozpuszczalniku. Każdy rozpuszczalnik można użyć jeśli nie wpływa na reakcję, i można wymienić, przykładowo, dioksan,
PL 210 470 B1
THF, DMF, dimetylosulfotlenek, itd. Reakcja przebiega korzystnie w temperaturze 0 do 150°C, a korzystniej w 50 do 100°C.
Reakcję między związkiem [IX] i związkiem [X] można prowadzić w rozpuszczalniku, w obecności zasady. Każdy rozpuszczalnik można użyć jeśli nie wpływa na reakcję, i można tu wymienić, na przykład, THF, dioksan, DMF, dimetylosulfotlenek, itd. Jako zasadę, można wymienić, na przykład, wodorek sodu, wodorotlenek sodu, t-butanolan potasu, butylolit, itd. Reakcja przebiega korzystnie w temperaturze -30 do 100°C, a szczególnie korzystnie w 0 do 30°C.
Związek [la] wytworzony wyżej może także pochodzić od innych związków [la] przez przekształcenie grupy funkcyjnej z zastosowaniem odpowiednio znanych reakcji chemii organicznej. Metoda przekształcenia grupy funkcyjnej może być odpowiednio wybrana w zależności od rodzaju żądanej grupy funkcyjnej. Przykładowo konwersję grupy funkcyjnej R2 w związku [la] można prowadzić zgodnie z poniższymi (sposób a) do (sposobu g).
(Sposób a)
[Ρ2] (gdzie symbole mają takie same znaczenie jak powyżej.)
Związek [I-1] można wytworzyć w reakcji związku [I-2] z fluorowcowodorem. Jako fluorowcowodór, można tu wymienić fluorowodór, chlorowodór, bromowodór, jodowodór, itd., a szczególnie preferowany jest bromowodór. Ta reakcja przebiega korzystnie w 0 do 150°C, szczególnie korzystnie w 60 do 80°C.
(Sposób b)
PL 210 470 B1 (gdzie R41 oznacza alkanoil ewentualnie podstawiony, alkilosulfonyl, karbonyl podstawiony przez cykloalkil, ewentualnie podstawiony, karbonyl podstawiony przez fenyl, ewentualnie podstawiony, lub karbonyl podstawiony przez heterocykliczną grupę, ewentualnie podstawioną. A oznacza fluorowiec lub hydroksyl. Inne symbole mają takie same znaczenie jak powyżej.)
Związek [I-3] i związek [I-4] można wytworzyć w reakcji związku [I-1] ze związkiem [XI].
Gdy A we wzorze [XI] oznacza fluorowiec, to reakcję można prowadzić w rozpuszczalniku w obecności zasady. Każdy rozpuszczalnik można użyć jeś li nie wpływa na reakcję, i można tu wymienić, na przykład, chlorek metylenu, chloroform, THF, DMF, itd. Jako zasadę, można wymienić na przykład, trietyloaminę, diizopropyloetyloaminę, 4-metylomorfolinę, pirydynę, itd. Reakcja przebiega korzystnie w -40 do 100°C, szczególnie korzystnie w -10 do 30°C. Dalej, jako fluorowiec w X, można tu wymienić fluor, chlor, brom, i jod, a szczególnie preferowane są chlor i brom.
Gdy A we wzorze [XI] oznacza hydroksy, tę reakcję można prowadzić w rozpuszczalniku w obecnoś ci środka kondensującego. Każ dy rozpuszczalnik moż na uż y ć jeś li nie wpływa na reakcję, i można tu wymienić, na przykład, chlorek metylenu, chloroform, THF, DMF, itd. Jako środek kondensujący, można tu wymienić, na przykład, 1,1'-karbonylodiimidazol, 1,3-dicykloheksylokarbodiimid, chlorowodorek 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu, itd. Reakcja przebiega korzystnie w -40 do 100°C, szczególnie korzystnie w -10 do 30°C.
(Sposób c)
(gdzie R9 i R10 oznaczają niezależnie wodór, lub alkil. R10a oznacza alkil. X oznacza fluorowiec. Inne symbole mają takie same znaczenie jak powyżej.)
Związek [I-5] można wytworzyć w reakcji związku [I-1] ze związkiem [XII], z trifosgenem i związkiem [XIII], lub ze związkiem [XIV].
Związek [I-5] można wytworzyć w reakcji związku [I-1] ze związkiem [XII] w rozpuszczalniku. Każdy rozpuszczalnik można użyć jeśli nie wpływa na reakcję, i można tu wymienić, na przykład, chlorek metylenu, chloroform, THF, itd. Jako fluorowiec w X we wzorze [XII] można wymienić fluor, chlor, brom, i jod, a preferowany jest chlor. Reakcja przebiega korzystnie w -20 do 100°C a szczególnie w 10 do 60°C.
Dalej, związek [I-5] można wytworzyć w reakcji związku [I-1] z trifosgenem w rozpuszczalniku, a następnie, w reakcji ze związkiem [XIII]. Każdy rozpuszczalnik można użyć jeś li nie wpływa na reakcję, i można tu wymienić, na przykład, chlorek metylenu, chloroform, THF, itd. Reakcja przebiega korzystnie w -20 do 100°C a szczególnie w 10 do 60°C.
Jeszcze dalej, związek [I-5] w którym R9 oznacza wodór i R10 oznacza alkil można wytworzyć w reakcji związku [I-1] ze związkiem [XIV] w rozpuszczalniku. Każdy rozpuszczalnik można uż yć jeśli nie wpływa na reakcję, i można tu wymienić, na przykład, THF, chlorek metylenu, chloroform, itd. Reakcja przebiega korzystnie w -20 do 100°C a szczególnie w 10 do 60°C.
PL 210 470 B1 (Sposób d)
(gdzie R oznacza alkil, i inne symbole mają takie same znaczenie jak powyżej).
Związek [I-6] można wytworzyć przez hydrolizę związku [I-7] konwencjonalnym sposobem. (Sposób e)
(gdzie R61 oznacza amino, ewentualnie podstawioną, i inne symbole mają takie same znaczenie jak powyżej.)
Związek [I-8] można wytworzyć w reakcji związku [I-6] ze związkiem [XV] w rozpuszczalniku, w obecności ś rodka kondensującego. Każ dy rozpuszczalnik moż na uż yć jeś li nie wpł ywa na reakcję, i można tu wymienić, na przykład, chlorek metylenu, acetonitryl, DMF, THF, itd. Jako środek kondensujący, można tu wymienić, na przykład, 1,1'-karbonylodiimidazol, 1,3-dicykloheksylokarbodiimid, chlorowodorek 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu, itd. Reakcja przebiega korzystnie w -30 do 100°C a szczególnie w 0 do 70°C.
(gdzie symbole mają takie same znaczenie jak powyżej.)
Związek [I-9] można wytworzyć redukując związek [I-6] lub związek [I-7] w rozpuszczalniku.
Każdy rozpuszczalnik można użyć jeśli nie wpływa na reakcję, i można tu wymienić, na przykład, THF, dietyloeter, itd. Jako środek redukujący, można tu wymienić, na przykład, wodorek litowo-glinowy,
PL 210 470 B1 borowodorek sodu, borowodorek litu, itd. Reakcja przebiega korzystnie w -20 do 70°C a szczególnie w 0 do 40°C.
(Sposób g)
(gdzie R81 oznacza ewentualnie podstawiony amino, i inne symbole mają takie same znaczenie jak powyżej.)
Związek [I-10] można wytworzyć w reakcji związku [I-9] ze związkiem [XVI] w rozpuszczalniku, w obecności zasady i środka aktywującego. Każdy rozpuszczalnik można użyć jeśli nie wpływa na reakcję, i można wymienić, na przykład, chlorek metylenu, THF, chloroform, toluen, itd. Jako zasadę, można wymienić przykładowo trietyloaminę, diizopropyloetyloaminę, pirydynę, itd. Jako środek aktywujący, można tu wymienić, na przykład, chlorek metanosulfonylu, p-toluenosulfonylu, itd. Reakcja biegnie korzystnie w -10 do 60°C, zwłaszcza w 0 do 30°C.
Związek [la] według wynalazku otrzymany zgodnie z powyższymi opisami [Sposób A] do [Sposób D] lub (Sposób a) do (Sposób g) można ewentualnie przekształcić w farmaceutycznie dopuszczalną sól. Konwersję do farmaceutycznie dopuszczalnej soli można przeprowadzić w sposób znany w technice.
Poniżej opisano sposoby wytwarzania materiałów wyjściowych stosowanych w powyższych sposobach.
Materiał wyjściowy [II] można wytworzyć jak niżej.
(gdzie symbole mają takie same znaczenie jak powyżej.)
Reakcję wytwarzania związku [2] ze związku [1] i hydroksyloaminy można prowadzić w rozpuszczalniku. Każdy rozpuszczalnik można użyć jeśli nie wpływa na reakcję, i można tu wymienić, na przykład, etanol, metanol, itd. Reakcja przebiega korzystnie w 0 do 150°C, a szczególnie korzystnie w 60 do 80°C.
Reakcję wytwarzania związku [3] ze związku [2] i chlorku tosylu można prowadzić w rozpuszczalniku. Każdy rozpuszczalnik można użyć jeśli nie wpływa na reakcję, i można tu wymienić, na przyPL 210 470 B1 kład, chlorek metylenu, chloroform, THF, toluen, itd. Jako zasadę, można tu wymienić na przykład trietyloaminę, diizopropyloetyloaminę, pirydynę, itd. Reakcja przebiega korzystnie w -20 do 80°C, a szczególnie korzystnie w 0 do 30°C.
Reakcję wytwarzania związku [3a] ze związku [3] można prowadzić w rozpuszczalniku, w reakcji związku [3] z alkanolanem sodu, a następnie traktując reagent kwasem. Każdy rozpuszczalnik można użyć jeśli nie wpływa na reakcję, i można tu wymienić na przykład metanol, etanol, dioksan, THF, dimetoksyetan, itd. Jako kwas, można tu wymienić, na przykład, chlorowodór, itd. Reakcja przebiega korzystnie w -20 do 60°C, a szczególnie korzystnie w 0 do 30°C.
Reakcję wytwarzania związku [II] ze związku [3a] można prowadzić w reakcji odpowiedniego aldehydu stosując konwencjonalne alkilowanie redukcyjne (Journal of Organic Chemistry, 61, 3849(1996)).
Materiał wyjściowy [V] można wytworzyć na przykład jak niżej.
(gdzie symbole mają takie same znaczenie jak powyżej.)
Reakcję wytwarzania związku [5] ze związku [4] i metylolitu można prowadzić w rozpuszczalniku. Każdy rozpuszczalnik można użyć jeśli nie wpływa na reakcję, i można tu wymienić, na przykład, THF, dietyloeter, dimetoksyetan, itd. Reakcja przebiega korzystnie w -90 do 0°C, a szczególnie korzystnie w -60 do -40°C.
Reakcję wytwarzania związku [8] ze związku [5] poprzez związek [6] i związek [7] można prowadzić w podobny sposób jak wyżej wymieniony sposób wytwarzania związku [II] ze związku [1] poprzez związek [2] i związek [3].
Reakcję wytwarzania związku [9] ze związku [8] i związku [III] można prowadzić w podobny sposób jak w wyżej wymienionym [Sposobie A].
Reakcję wytwarzania związku [V] ze związku [9] i związku [IV] można prowadzić w podobny sposób jak wyżej wymieniony [Sposób B].
PL 210 470 B1
Materiał wyjściowy [IX] można wytworzyć, na przykład, jak poniżej.
(gdzie m oznacza 1 lub 2, i inne symbole mają takie same znaczenie jak powyżej).
PL 210 470 B1
Reakcję wytwarzania związku [12] ze związku [10] i związku [11] można prowadzić w rozpuszczalniku lub bez rozpuszczalnika. Każdy rozpuszczalnik można użyć jeśli nie wpływa na reakcję, i można tu wymienić, na przykład, toluen, ksylen, dioksan, itd. Reakcja przebiega korzystnie w 50 do 150°C, a szczególnie korzystnie w 80 do 120°C.
Reakcję wytwarzania związku [13] ze związku [12] można prowadzić w reakcji związku [12] z tiomocznikiem w rozpuszczalniku, w obecności zasady, i następnie, w reakcji ze środkiem alkilującym. Każdy rozpuszczalnik można użyć jeśli nie wpływa na reakcję, i można tu wymienić, na przykład, metanol, THF, dioksan, itd. Jako zasadę można tu wymienić na przykład metanolan sodu, wodorotlenek sodu, t-butanolan potasu, itd. Jako środek alkilujący, można tu wymienić, na przykład, jodek metylu, siarczan dimetylu, itd. Reakcja przebiega korzystnie w 0 do 100°C, a szczególnie korzystnie w 30 do 70°C.
Reakcję wytwarzania związku [14] ze związku [13] można prowadzić w rozpuszczalniku, w obecności kwasu. Każdy rozpuszczalnik można użyć jeśli nie wpływa na reakcję i można tu wymienić na przykład wodę, aceton, THF, dioksan, itd. Jako kwas można tu wymienić na przykład kwas chlorowodorowy, siarkowy, fosforowy, p-toluenosulfonowy, itd. Reakcja przebiega korzystnie w -10 do 80°C, a szczególnie korzystnie w 0 do 30°C.
Związek [14] może być także wytworzony ze związku [15] poprzez związek [17].
Reakcję wytwarzania związku [17] ze związku [15] i związku [16] można prowadzić w rozpuszczalniku, w obecności katalizatora. Każdy rozpuszczalnik można użyć jeśli nie wpływa na reakcję, i można tu wymienić na przykład DMF, toluen, ksylen, itd. Jako katalizator można tu wymienić na przykład dichlorek bis(trifenylofosfino)palladu, tetrakis(trifenylofosfino)pallad, itd. Reakcja przebiega korzystnie w 50 do 150°C, a szczególnie korzystnie w 70 do 90°C.
Reakcję wytwarzania związku [14] ze związku [17] można prowadzić w podobny sposób jak wyżej wymieniony sposób wytwarzania związku [14] ze związku [13].
Reakcję wytwarzania związku [20] ze związku [14] poprzez związek [18] i związek [19] można prowadzić w podobny sposób jak wyżej wymieniony sposób wytwarzania związku [II] ze związku [1] poprzez związek [2] i związek [3].
Reakcję wytwarzania związku [21] ze związku [20] i związku [III] można prowadzić w podobny sposób jak wyżej wymieniony [Sposób A].
Reakcję wytwarzania związku [22] ze związku [21] można prowadzić w rozpuszczalniku, stosując środek utleniający. Każdy rozpuszczalnik można użyć jeśli nie wpływa na reakcję, i można tu wymienić, na przykład, wodę, metanol, THF, dioksan, chloroform, chlorek metylenu, itd. Jako środek utleniający, można tu wymienić, na przykład, Okson (nazwa handlowa, wytwarzany przez DuPont Co. Ltd.), kwas 3-chloroperoksybenzoesowy, nadtlenek wodoru, itd. Reakcja przebiega korzystnie w -20 do 60°C, a szczególnie korzystnie w -10 do 30°C.
Reakcję wytwarzania związku [IX] ze związku [22] i związku [IV] można prowadzić w podobny sposób jak w wyżej wymienionym [Sposobie B].
Związek [IX] może być także wytworzony ze związku [21] poprzez związek [23].
Reakcję wytwarzania związku [23] ze związku [21] i związku [IV] można prowadzić w podobny sposób jak w wyżej wymienionym [Sposobie B].
Reakcję wytwarzania związku [IX] ze związku [23] można prowadzić w podobny sposób do reakcji wytwarzania związku [22] ze związku [21].
W powyższych sposobach wytwarzania możliwe jest ewentualne zabezpieczanie lub odbezpieczanie grupy funkcyjnej. Jako grupę zabezpieczającą dla grupy funkcyjnej można stosować grupy stosowane w dziedzinie konwencjonalnej chemii syntezy organicznej, których przykłady obejmują grupy opisane w Protective Groups w Organic Syntesis przez T. W. Greene, P.M.G.Wuts, (wydane przez John Wiley i Sons, 1991. Warunkami wprowadzania grup zabezpieczających lub odbezpieczenia mogą być sposoby opisane w powyższych odnośnikach.
Dalej, każdy związek i każdy związek pośredni wytworzony w powyższych sposobach wytwarzania można oczyszczać za pomocą konwencjonalnych sposobów, przykładowo chromatografię kolumnową, rekrystalizację itd. Jako rozpuszczalnik do rekrystalizacji można wymienić przykładowo rozpuszczalnik alkoholowy taki jak metanol, etanol, 2-propanol, itd., rozpuszczalnik eterowy taki jak dietyloeter, itd., rozpuszczalnik estrowy taki jak octan etylu, itd., rozpuszczalnik aromatyczny taki jak toluen, itd., rozpuszczalnik ketonowy taki jak aceton, itd., rozpuszczalnik węglowodorowy taki jak heksan, itd., woda, itd., i rozpuszczalnik mieszany. Dalej, związki [I]/ [la] i [Ib] według wynalazku mogą być przekształcone do farmaceutycznie dopuszczalnej soli zgodnie z konwencjonalną metodą, i następnie można prowadzić rekrystalizację.
PL 210 470 B1
P r z y k ł a d y
Poniżej obecny wynalazek będzie szczegółowo objaśniony w odniesieniu do następujących Przykładów, które nie stanowią ograniczenia zakresu wynalazku.
Każdy z poniższych symboli stosowany w obecnym opisie reprezentuje środki jak podano niżej Me: metyl Et: etyl
THF: tetrahydrofuran
DMF: N,N-dimetyloformamid t-: tertP r z y k ł a d 1
1-(4-Fluorofenylo)-5-(pirydyn-4-ylo)-4-imidazolin-2-on
Roztwór 3.00 g 2,2-dietoksy-2-pirydyn-4-yloetyloaminy (związek otrzymany w Przykładzie Referencyjnym 2) rozpuszczony w 30 ml THF ochłodzono wodą, i wkroplono 1.97 g 4-fluorofenylizocyjanianu. Po dodaniu, mieszaninę reakcyjną zatężono pod obniżonym ciśnieniem, i następnie, 30 ml stężonego kwasu chlorowodorowego dodano do otrzymanej pozostałości i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Do 180 ml lodowato zimnego wodnego 2N NaOH roztworu dodano mieszaninę reakcyjną dla zneutralizowania i wytrącone kryształy odfiltrowano, przemyto wodą i eterem, suszono na powietrzu w 60°C, uzyskując 3.10 g tytułowego związku jako bezbarwne kryształy. Temperatura topnienia: 261°C (rozkład)
P r z y k ł a d 2 chlorowodorek cyklopentylometylo-3-(4-fluorofenylo)-4(pirydyn-4-ylo)-4-imidazolin-2-onu
128 mg 1-(4-Fluorofenylo)-5-(pirydyn-4-ylo)-4-imidazolin-2-onu (związek z Przykładu 1), 61 μΐ cyklopentylometanolu, 197 mg trifenylofosfiny i 295 μl dietyloazodikarboksylanu rozpuszczono w 2.5 ml chlorku metylenu, i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod obniżonym ciśnieniem, i pozostałość oczyszczano chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym (chloroform: octan etylu = 19: 1). Otrzymany związek potraktowano kwasem chlorowodorowym, uzyskując 75 mg tytułowego związku jako proszek.
P r z y k ł a d 3
1-(Oksolan-3-ylo)-3-(4-fluorofenylo)-4-(pirydyn-4-ylo)-4-imidazolin-2-on
Tytułowy związek otrzymano traktując odpowiedni materiał wyjściowy w podobny sposób jak w Przykładzie 2. Temperatura topnienia: 132-134°C.
P r z y k ł a d 4
1-(2-Cyjanobenzylo)-3-(4-fluorofenylo)-4-[(2-(1-(S)-fenyloetyloamino)pirydyn-4-ylo)]-4-imidazolin-2-on
PL 210 470 B1
mg 4-(2-Chloropirydyn-4-ylo)-3-(4-fluorofenylo)-1-(2-cyjanobenzylo)-4-imidazolin-2-onu (związek z Przykładu Referencyjnego 1 (6)), 79 μl (S)-(-)-a-metylobenzyloaminy, 5.5 mg octanu palladu, 15 mg 2,2'-bis(difenylofosfino)-1,1'-binaftylu i 17 mg t-butanolanu sodu zawieszono w 1 ml toluenu, i mieszaninę mieszano w 70°C przez 18 godzin, w atmosferze przepływu azotu. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu, i substancje nierozpuszczalne usunięto filtrując przez celit. Do filtratu dodano 6N kwas chlorowodorowy, i po oddzieleniu, warstwę wodną zalkalizowano wodnym roztworem kwaśnego węglanu sodu. Mieszaninę ekstrahowano chloroformem, przemyto nasyconą solanką i suszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po zatężeniu pod obniżonym ciśnieniem pozostałość oczyszczano chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym (heksan: octan etylu=1:2), uzyskując 38 mg tytułowego związku jako bezbarwny proszek.
P r z y k ł a d y 5 - 12
Związki w Tabeli 1 otrzymano traktując odpowiednie materiały wyjściowe w podobny sposób jak w Przykładzie 4.
T a b e l a 1
'Ou , 1 N-CH2—R1 rY Y R2
Przykład R1 R2 Właściwości fizyczne, itd.
5 2-Cyjanofenyl 4-Metoksybenzyloamino Temp. topn. 167°C
6 2-Cyjanofenyl 2-Tienylometyloamino Temp. topn. 171°C
7 2-Cyjanofenyl (S)-1-t-Butoksykarbonyloetyloamino Temp. topn. 191-193°C
8 2-Cyjanofenyl Izopropyloamino Temp. topn. 170-171°C
9 2-Cyjanofenyl Alliloamino Temp. topn. 163°C
10** 2-Metoksyfenyl 2-Pirydylometyloamino Temp. topn. 248-250°C
11 2-Fluorofenyl 2-(2-Pirydylo)etyloamino Temp. topn. 132-134°C
12** 2-T rifluoro-metylofenyl 2-(2-Pirydylo)etyloamino Proszek
**:Dichlorowodorek
PL 210 470 B1
P r z y k ł a d 13
4-(2-Aminopirydyn-4-ylo)-1-(2-cyjanobenzylo)-3-(4-fluorofenylo)-4-imidazolin-2-on
Do 1.5 g 1-(2-cyjanobenzylo)-3-(4-fluorofenylo)-4-[2-(4-metoksybenzyloamino)pirydyn-4-ylo]-4-imidazolin-2-onu (Związek z Przykładu 5) dodano 3 ml 25% roztworu kwasu octowego i bromowodoru, i mieszaninę mieszano w 70°C przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod obniżonym ciśnieniem, a pozostałość zalkalizowano wodnym roztworem kwaśnego węglanu sodu. Mieszaninę ekstrahowano octanem etylu, przemyto solanką i suszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po zatężeniu pod obniżonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczano chromatograficznie na kolumnie z ż elem krzemionkowym (chloroform:metanol=20:1) uzyskują c 572 mg tytuł owego związku jako bezbarwne kryształy. Temp. topn.: 182-183°C.
P r z y k ł a d 14
4-(2-N-Izobutyroiloaminopirydyn-4-ylo)-1-(2-cyjanobenzylo)-3-(4-fluorofenylo)-4-imidazolin-2-on
P r z y k ł a d 15
4-(2-N,N-Diizobutyroiloaminopirydyn-4-ylo)-1-(2-cyjanobenzylo)-3-(4-fluorofenylo)-4-imidazolin-2-on
Zawiesinę 50 mg 4-(2-aminopirydyn-4-ylo)-1-(2-cyjanobenzylo)-3-(4-fluorofenylo)-4-imidazolin-2-onu (Związek z Przykładu 13) i 20 μΐ chlorku izobutyroilu w chlorku metylenu ochłodzono lodem, i po wkropleniu 54 μl trietyloaminy, mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Dodano wodę do mieszaniny reakcyjnej, i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu, przemyto solanką
PL 210 470 B1 i suszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po zatężeniu pod obniżonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczano chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym (chloroform:aceton=20:1) uzyskując 22 mg tytułowego związku (Przykład 14) jako bezbarwne kryształy i 10 mg tytułowego związku (Przykład 15) jako bezbarwne kryształy, odpowiednio. Temp. topn.: 196°C (Przykład 14),
185-187°C (Przykład 15).
P r z y k ł a d 16
4-(2-Etoksykarbonylopirydyn-4-ylo)-1-(2-cyjanobenzylo)-3-(4-fluorofenylo)-4-imidazolin-2-on
W 20 ml etanolu zawieszono 1 g 4-(2-chloropirydyn-4-ylo)-3-(4-fluorofenylo)-1-(2-cyjanobenzylo)-4-imidazolin-2-onu [Związek z Przykładu Referencyjnego 1(6)], 55 mg octanu palladu, 137 mg 1,1'-bis(difenylofosfino)ferrocenu i 608 mg octanu sodu, mieszaninę mieszano w atmosferze tlenku węgla w 80°C przez 12 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod obniżonym ciśnieniem, pozostałość zawieszono w octanie etylu, traktowano aktywowanym węglem drzewnym i następnie filtrowano. Po zatężeniu pod obniżonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczano chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym (heksan:octan etylu=1:2) uzyskując 887 mg tytułowego związku jako bezbarwne kryształy. Temperatura topnienia: 164°C.
P r z y k ł a d 17
1-(2-Cyjanobenzylo)-3-(4-fluorofenylo)-4-[2-(3-hydroksypropyloamino)pirymidyn-4-ylo]-4-imidazolin-2-on
Mieszaninę 70 mg 1-(2-cyjanobenzylo)-3-(4-fluorofenylo)-4-(2-metylosulfinylopirymidyn-4-ylo)-4-imidazolin-2-onu (Związek z Przykładu Referencyjnego 6(2) lub Przykładu Referencyjnego 7(2)), 60.6 mg 3-aminopropanolu i 2 ml dioksanu mieszano w 80°C przez 5 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono i następnie oczyszczono chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym (chloroform: metanol=19:1) i krystalizowano z eteru uzyskując 44.6 mg tytułowego związku. Temperatura topnienia: 166-167°C.
P r z y k ł a d y 18 do 24
Odpowiednie materiały wyjściowe traktowano w ten sam sposób jak w Przykład 17 uzyskując związki w Tabeli 2.
PL 210 470 B1
T a b e l a 2
’τν , 1 Ν-CH2—R1 γ-Λ7
nt2 n R2
Przykład R1 R2 Właściwości fizyczne, itd.
18 2-Cyjanofenyl 2-Furylometyloamino Temp. topn. 174-175°C
19 2-Cyjanofenyl 3-Metoksypropyloamino Temp. topn. 168-169°C
20 2-Cyjanofenyl Izobutyloamino Temp. topn. 145-146°C
21 2-Cyjanofenyl Alliloamino Temp. topn. 189-190°C
22 2-Cyjanofenyl 4-Hydroksybutyloamino Temp. topn. 166-167°C
23 2-Metoksyfenyl Izopropyloamino Temp. topn. 171-172°C
24 2-Fluorofenylo Izopropyloamino Temp. topn 120-122°C
P r z y k ł a d 25
1-(2-Cyjanobenzylo)-3-(4-fluorofenylo)-4-(2-izopropoksypirymidyn-4-ylo)-4-imidazolin-2-on
W 5 ml izopropanolu zawieszono 100 mg 1-(2-cyjanobenzylo)-3-(4-fluorofenylo)-4-(2-metylosulfinylopirymidyn-4-ylo)-4-imidazolin-2-on (Związek z Przykładu Referencyjnego 6(2) lub Przykładu Referencyjnego 7(2)), do mieszaniny dodano 26.3 mg wodorku sodu i uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodano kolejno wodny roztwór kwasu cytrynowego i wodny roztwór kwaśnego węglanu sodu i uzyskaną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto, suszono i zatężono, a pozostałość oczyszczano chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym (chloroform:metanol=30:1) uzyskując 68 mg tytułowego związku jako proszek.
P r z y k ł a d y 26 do 79
Związek z Przykładu Referencyjnego 1(5) i odpowiednie materiały wyjściowe poddano N-alkilowaniu w ten sam sposób jak w Przykładzie 2 lub w Przykładzie Referencyjnym 1(6), a następnie poddano aminowaniu w ten sam sposób jak w Przykładzie 4 uzyskując związki pokazane w Tabelach 3 do 6.
PL 210 470 B1
T a b e l a 3
Tu .
i N CHj—R R2
Przykład R1 R2 MS ([M+H]+)
26 2-Cyjanofenylo Benzyloamino 476
27 2-Cyjanofenylo Cyklopropyloamino 426
28 2-Cyjanofenylo 2-Furylometyloamino 466
29 2-Cyjanofenylo 2-Pirydylometyloamino 477
30 2-Cyjanofenylo Cyklopentyloamino 454
31 2-Cyjanofenylo 4-Chlorobenzyloamino 510
32 2-Cyjanofenylo 2-Metoksybenzyloamino 506
33 2-Cyjanofenylo 3-Metoksybenzyloamino 506
34 2-Cyjanofenylo 3-Pirydylometyloamino 477
35 2-Cyjanofenylo 2-Metylopirydyn-4-ylometyloamino 491
36 2-Cyjanofenylo 2-(2-Pirydylo)etyloamino 491
37 2-Cyjanofenylo (4-Metylo-1 -piperazynylo)amino 484
38 2-Cyjanofenylo 3-Metoksypropyloamino 458
39 2-Cyjanofenylo 3-Propoksypropyloamino 486
T a b e l a 4
Tu , ι N-CH2—R Y R2
Przykład R1 R2 MS ([M+H]+)
1 2 3 4
40 2-Cyjanofenylo Cyklopropylometyloamino 440
41 2-Cyjanofenylo 3-Izopropoksypropyloamino 486
42 2-Fluorofenylo 2-Pirydylometyloamino 470
43** 2-T rifluorometylofenylo 2-Pirydylometyloamino 520
PL 210 470 B1 cd. tabeli 4
1 2 3 4
44 2-Cyjanofenylo Izobutyloamino 442
45 2-Cyjanofenylo 2-Etoksyetyloamino 458
46 2-T rifluorometylofenylo Izopropyloamino 471
47 2-Fluorofenylo Izopropyloamino 421
48 2-Metoksyfenylo Izopropyloamino 433
49 2-Fluorofenylo Izobutyloamino 435
50 2-Metoksyfenylo Izobutyloamino 447
51 2-Cyjanofenylo t-Butyloamino 442
52 2-Cyjanofenylo 4-T etrahydropiranyloamino 470
53 2-Cyjanofenylo (S)-1 -(2-Pirydylo)etyloamino 491
**:Dichlorowodorek
T a b e l a 5
FO, R2 0 . 1 N—CH2—R1
Przykład R1 R2 MS ([M+H]+)
54 2-Fluorofenylo trans-4-Hydroksycykloheksyloamino 477
55 4-Metoksyfenylo Izopropyloamino 433
56 2-Cyjanofenylo trans-4-Hydroksycykloheksyloamino 484
57 4-Metoksyfenylo (S)-1 -(2-Pirydylo)etyloamino 495
58 2-Fluorofenylo 4-Metoksybenzyloamino 499
59 cis-4-Metoksymetoksycykloheksyl Izobutyloamino 483
60 cis-4-Metoksymetoksycykloheksyl trans-4-Hydroksycykloheksyloamino 524
61 cis-4-Metoksymetoksycykloheksyl Izopropylamino 469
62 2-Fluorofenylo (1 -Metylo-4-piperydylo)amino 476
63 2-Fluorofenylo (1-t-Butoksykarbonylo-4-piperydylo)amino 562
64 2-Cyjanofenylo (1 -Metylo-4-piperydylo)amino 483
65* Cyklopentyl Izopropyloamino 395
66 Cyklopentyl trans-4-Hydroksycykloheksyloamino 451
67* 4-Tetrahydropiranyl Izopropyloamino 411
*:Monochlorowodorek;
PL 210 470 B1
T a b e l a 6
At.·
R2
Przykład R1 R2 MS ([M+H]+
68* 4-T etrahydropiranyl trans-4-Hydroksycykloheksyloamino 467
69 2-Metoksyetylo trans-4-Hydroksycykloheksyloamino 427
70 Metoksymetylo trans-4-Hydroksycykloheksyloamino 413
71 Metoksymetylo Izopropyloamino 357
72 Metyl o trans-4-Hydroksycykloheksyloamino 383
73* Etylo trans-4-Hydroksycykloheksyloamino 397
74 Izopropyl trans-4-Hydroksycykloheksyloamino 411
75** Izopropyl trans-4-Aminocykloheksyloamino 410
76* Izopropyl trans-4-Acetyloaminocykloheksyloamino 452
77* N-Izopropylokarbamoilometylo Izopropyloamino 412
78** Izopropyl trans-4-Dimetyloaminocykloheksyloamino 438
79** Izopropyl trans-4-karbamoilometyloaminocykloheksylo- amino 467
*:Monochlorowodorek; **:Dichlorowodorek
P r z y k ł a d 80
Do 146 mg związku w Przykładzie 63 dodano 0.2 ml octanu etylu i 1,7 ml 4N roztworu chlorowodór-octan etylu, i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod obniżonym ciśnieniem, i octan etylu dodano do pozostałości i proszek zebrano przez filtrację uzyskując 128 mg tytułowego związku.
MS 462([M+H]+)
PL 210 470 B1
P r z y k ł a d 81
W 2 ml metanolu rozpuszczono 148 mg związku w Przykładzie 61, dodano do mieszaniny 1 ml stężonego kwasu chlorowodorowego i uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod obniżonym ciśnieniem, pozostałość neutralizowano 4N wodnym roztworem NaOH i ekstrahowano chloroformem. Po suszeniu i zatężeniu do pozostałości dodano dietyloeter i diizopropyloeter, a uzyskany proszek zebrano przez filtrację uzyskując 58 mg tytułowego związku.
MS 425 ([M+H]+).
P r z y k ł a d y 82 do 107
Związki z Przykładów 26 do 79 lub odpowiednie materiały wyjściowe otrzymane w podobny sposób traktowano w ten sam sposób jak w Przykładzie 80 lub w Przykładzie 81 uzyskując związki podane w Tabelach 7 do 9.
T a b e l a 7
Frx R2 O Λ , N-CHjf— R1
Przykład R1 R2 MS ([M+H]+)
82** 4-Piperydyl Izopropyloamino 410
83** 2-Cyjanofenylo 4-Piperydyloamino 469
84 cis-4-Hydroksycykloheksyl Izobutyloamino 439
85** cis-4-Aminocykloheksyl Izopropyloamino 424
86** cis-4-Aminocykloheksyl trans-4-Hydroksycykloheksyloamino 480
87 cis-4-Hydroksycykloheksyl trans-4-Hydroksycykloheksyloamino 481
88 cis-4-Hydroksycykloheksyl (1 -Metylo-4-Piperydylo)amino 480
89 trans-4-Aminocykloheksyl trans-4-Hydroksycykloheksyloamino 480
90** 4-Piperydyl Izobutyloamino 424
91** 4-Piperydyl trans-4-Hydroksycykloheksyloamino 466
92** trans-4-Aminocykloheksyl Izobutyloamino 438
93** cis-4-Aminocykloheksyl Izobutyloamino 438
94*** cis-4-Aminocykloheksyl 4-Piperydyloamino 465
**:Dichlorowodorek; ***:Trichlorowodorek
PL 210 470 B1
T a b e l a 8
3 3 R2 0
A, < — CHj—R1
Przykład R1 R2 MS ([M+H]+)
95** cis-4-Hydroksycykloheksyl 4-Piperydyloamino 466
96*** trans-4-Aminocykloheksyl 4-Piperydyloamino 465
97** trans-4-Aminocykloheksyl Izopropyloamino 424
98** 2-Fluorofenylo trans-4-Aminocykloheksyloamino 476
99** 2-Cyjanofenylo trans-4-Aminocykloheksyloamino 483
100* trans-4-Hydroksycykloheksyl Izopropyloamino 425
101* trans-4-Hydroksycykloheksyl Izobutyloamino 439
102* trans-4-Hydroksycykloheksyl trans-4-Hydroksycykloheksyloamino 481
103 1-Hydroksycyklopropyl Izopropyloamino 383
104* 1-Hydroksycyklopropyl trans-4-Hydroksycykloheksyloamino 439
*:Monochlorowodorek;**:Dichlorowodorek;***:Trichlorowodorek
T a b e l a 9
F.
31 HN^ xS-r’ o ^'?nh2
Przykład R1 MS ([M+H]+)
105 Metoksymetyl 412
106** 2-Metoksyetyl 426
107** Etyl 396
**:Dichlorowodorek
P r z y k ł a d y 108 do 126
Związek z Przykładu Referencyjnego 8 i odpowiedniego izocyjanianu poddano reakcji w ten sam sposób jak w Przykładzie 1 dla przeprowadzenia cyklizacji, i odpowiednią aminę poddano reakcji w ten sam sposób jak w Przykładzie 4 uzyskując związki podane w Tabelach 10 i 11.
PL 210 470 B1
T a b e l a 10
©u ~Ό,„
Przykład Pierścień A MS ([M+H]+)
108 Fenylo 459
109* 2-Fluorofenylo 477
110* 3-Fluorofenylo 477
111* 3,4-Difluorofenylo 495
112* 2,4-Difluorofenylo 495
113* 4-Chlorofenylo 493
114* 4-Metylofenylo 473
115* 4-Metoksyfenylo 489
116* 3-Metoksyfenylo 489
117* 4-Fluorobenzyl 491
118* 3-T rifluorometylofenylo 527
119* 3-Chlorofenylo 493
120* 3-Metylofenylo 473
121* 4-Fluoro-3-Metoksyfenylo 507
122* 3-Hydroksyfenylo 475
123* 2-Tienyl 465
*:Monochlorowodorek
T a b e l a 11
o R2
Przykład R2 MS ([M+H]+)
124* Izopropyloamino 439
125* Izobutyloamino 453
126** (1 -Metylo-4-piperydyl)amino 494
*:Monochlorowodorek;**:Dichlorowodorek
PL 210 470 B1
P r z y k ł a d 127
Związek z Przykładu Referencyjnego 9 poddano aminowaniu w ten sam sposób jak w Przykładzie 4, i następnie, traktowano w ten sam sposób jak w Przykładzie 80 uzyskując tytułowy związek.
MS 452 ([M+H]+)
P r z y k ł a d y 128 do 141
Związek z Przykładu Referencyjnego 8 lub Przykładu Referencyjnego 10 i odpowiedni materiał wyjściowy poddano aminowaniu w ten sam sposób jak w Przykładzie 4, po czym uzyskany związek potraktowano odpowiednim izocyjanianem w taki sposób jak w Przykładzie 1 dla przeprowadzenia krystalizacji, uzyskując związki podane w Tabelach 12 i 13.
T a b e l a 12
cm o„
Przykład Pierścień A MS ([M+H]+)
128* 3-Amino-4-fluorofenyl 492
129* 3-Aminofenyl 474
130* 3-hydroksymetylofenyl 489
131* 2-Aminofenyl 474
132* 2-Nitrofenyl 504
133* 4-Fluoro-2-nitrofenyl 522
134* 2-Cyjanofenyl 484
135* 3,5-Difluorofenyl 495
136* 2-karbamoilofenyl 502
*:Monochlorowodorek
PL 210 470 B1
T a b e l a 13
GU i N—Et ^^OH
Przykład Pierścień A MS ([M+H]+)
137* 3-Chlorofenyl 413
138* 3-Metylofenyl 393
139* 3,4-Difluorofenyl 415
140* 4-Chlorofenyl 413
141* 2-Cyjanofenyl 404
*:Monochlorowodorek
P r z y k ł a d y 142 do 156
Związek z Przykładu Referencyjnego 11 i odpowiedni materiał wyjściowy poddano N-alkilowaniu w ten sam sposób jak w Przykładzie Referencyjnym 8, i następnie, uzyskany związek potraktowano odpowiednim izocyjanianem do przeprowadzenia cyklizacji w ten sam sposób jak w Przykładzie 1 uzyskując związki podane w Tabeli 14 i Tabeli 15.
T a b e l a 14
Tu , 1 N—R1
HN^
Przykład R1 MS ([M+H]+)
142* 4-T etrahydropiranyl 397
143** 1-Metylo-4-piperydyl 410
144* Cykloheksyl 395
145* Cyklopentyl 381
146* Cyklobutyl 367
147* 4-Piperydyl 396
*:Monochlorowodorek; **:Dichlorowodorek
PL 210 470 B1
T a b e l a 15
eu , jL N—(CH2)n— R1 HN^
Przykład Pierścień A n R1 MS ([M+H]+)
148* Fenyl 1 trans-4-Hydroksycykloheksyl 407
149* 3-Fluorofenyl 1 trans-4-Hydroksycykloheksyl 425
150* 3-Chlorofenyl 1 trans-4-Hydroksycykloheksyl 441
151* 3-Metylofenyl 1 trans-4-Hydroksycykloheksyl 421
152* 3-Metoksyfenyl 1 trans-4-Hydroksycykloheksyl 437
153* 2,4-Difluorofenyl 1 trans-4-Hydroksycykloheksyl 443
154* 3,4-Difluorofenyl 1 trans-4-Hydroksycykloheksyl 443
155* 4-Chlorofenyl 1 trans-4-Hydroksycykloheksyl 441
156* 2-karbamoilofenyl 0 Izopropyl 380
*:Monochlorowodorek
P r z y k ł a d y 157 do 161
Stosując związek z Przykładu 147, poddano go reakcji z odpowiednim materiałem wyjściowym do przeprowadzenia acylowania w ten sam sposób jak w Przykładzie 14 uzyskując związki z Przykładu 157 i 158 podane w Tabeli 16. Także stosując związek z Przykładu 147, poddano go reakcji z odpowiednim materiałem wyjściowym do przeprowadzenia N-alkilowania w ten sam sposób jak w Przykładzie Referencyjnym 10 uzyskując inne związki podane w Tabeli 16. Przy okazji w syntezie związku z Przykł adu 160, stosowano t-butylobromooctan jako odpowiedni materiał wyjś ciowy, i po reakcji, es-
ter hydrolizowano w tych samych warunkach jak w Przykładzie 80.
T a b e l a 16
HN^x
Przykład Ra MS ([M+H]+)
1 2 3
157* Acetyl 438
158* Etoksykarbonyl 468
PL 210 470 B1 cd. tabeli 16
1 2 3
159** Karbamoilometyl 453
160** Karboksymetyl 454
161** N-Metylokarbamoilometyl 467
*:Monochlorowodorek; **:Dichlorowodorek
P r z y k ł a d y 162 do 168
Stosując związek z Przykładu Referencyjnego 11, poddano go reakcji z odpowiednim materiałem wyjściowym do przeprowadzenia N-alkilowania w taki sposób jak w Przykładzie Referencyjnym 10, i następnie, uzyskany związek poddano cyklizacji w taki sposób jak w Przykładzie 1 uzyskując związek z Tabeli 17.
T a b e l a 17
CONH2 u
Przykład Pierścień A MS ([M+H]+)
162* 3-Fluorofenyl 370
163* 3-Chlorofenyl 386
164* 3-Metylofenyl 366
165* 3-T rifluorometylofenyl 420
166* Fenyl 352
167* 2,4-Difluorofenyl 388
168* 4-Chlorofenyl 386
*:Monochlorowodorek
P r z y k ł a d 169
Związek (2.12 g) z Przykładu Referencyjnego 12 poddano cyklizacji w taki sposób jak w Przykładzie 1 i jednocześnie hydrolizowano t-butyloester uzyskując 1.28 g tytułowego związku.
MS 385 ([M+H]+)
PL 210 470 B1
P r z y k ł a d 170
(1) mieszaninę zawierającą 100 mg związku z Przykładu 169, 48 mg 1-hydroksybenzotriazolu, 60 mg chlorowodorku 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu i 1 ml chlorku metylenu mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 1 ml roztworu 2N etyloaminy-THF i uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszaninę reakcyjną sukcesywnie przemyto wodą, nasyconym wodnym roztworem kwaśnego węglanu sodu i solanką i suszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Do pozostałości otrzymanej przez zatężenie pod obniżonym ciśnieniem dodano dietyloeter dla zebrania bezbarwnych kryształów przez filtrację.
(2) związek otrzymany w (1) rozpuszczono w 2 ml mieszanego rozpuszczalnika zawierającego chloroform-metanol, i po dodaniu 0.2 ml roztworu 4N kwas chlorowodorowy-octan etylu, uzyskaną mieszaninę zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano octan etylu i filtrowano uzyskując 75 mg tytułowego związku.
MS 412([M+H]+)
P r z y k ł a d y 171 do 173
Związek z Przykładu 169 poddano reakcji z odpowiednią aminą w ten sam sposób jak w Przykładzie 170 uzyskując związki podane w Tabeli 18.
T a b e l a 18
Tu ι Μ-
T_CONRbRc NyJ HN^
Przykład NRbRc MS ([M+H]+)
171* Amino 384
172* Metyloamino 398
173* Dimetyloamino 412
*:Monochlorowodorek
P r z y k ł a d y 174 do 178
Związek z Przykładu Referencyjnego 11 poddano reakcji z odpowiednim izocyjanianem w ten sam sposób jak w Przykładzie 1 uzyskując związki podane w Tabeli 19.
PL 210 470 B1
T a b e l a 19
¢1, O X NH
HN^
Przykład Pierścień A MS ([M+H]+)
174* 3,4-Difluorofenyl 331
175* 4-Metoksyfenyl 325
176* 3-T rifluorometylofenyl 363
177* 3-Chlorofenyl 329
178* 3-Metylofenyl 309
*:Monochlorowodorek
P r z y k ł a d 179
Do 5 ml roztworu 25% HBr-kwas octowy dodano 490 mg związku z Przykładu 57, i mieszaninę mieszano w 70°C przez 15 godzin. Po ochłodzeniu mieszaniny reakcyjnej, dodano wodny roztwór kwaśnego węglanu dla zneutralizowania mieszaniny, i uzyskaną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu, przemyto solanką i suszono nad siarczanem magnezu. Po zatężeniu pod obniżonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczano chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym uzyskując 237 mg tytułowego związku jako bezbarwny proszek.
MS 482 ([M+H]+)
P r z y k ł a d 180
Do 200 mg związku z Przykładu 179 dodano 2 ml roztworu 25% HBr-kwas octowy i mieszaninę mieszano ogrzewając w 80°C przez 3 dni. Po ochłodzeniu mieszaniny reakcyjnej, dodano wodny rozPL 210 470 B1 twór kwaśnego węglanu dla zalkalizowania, i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu, przemyto solanką i suszono nad siarczanem magnezu. Po zatężeniu pod obniżonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczano chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym uzyskując 71 mg tytułowego związku jako bezbarwny proszek.
MS 376 ([M+H]+)
P r z y k ł a d y 181 do 183
Stosując związek z Przykładu 55, poddano go reakcji w ten sam sposób jak w Przykładzie 179 i 180 uzyskując związki z Przykładu 181 i 182 podane w Tabeli 20. Także w ten sam sposób jak w Przykładzie 55, syntetyzowano odpowiednie związki mające grupę izobutyloaminową, i następnie związek poddano reakcji w ten sam sposób jak w Przykładzie 180 uzyskując związek z Przykładu 183.
T a b e l a 20
1 N—(CH2)n—R1 γ R2
Przykład R1 n R2 MS ([M+H]+)
181 4-Hydroksyfenylo 1 Izopropyloamino 419
182 wodór 0 Izopropyloamino 313
183 wodór 0 Izobutyloamino 327
P r z y k ł a d y 184 i 185
Stosując związek z Przykładu 70 lub związek z Przykładu 105, poddano go reakcji w tych samych warunkach (stęż. kwas chlorowodorowy użyto w miejsce mieszaniny HBr-kwas octowy) jak w Przykładzie 179 uzyskując związki podane w Tabeli 21.
P r z y k ł a d y 186 do 197
Związek z Przykładu Referencyjnego 13 poddano aminowaniu w ten sam sposób jak w Przykładzie 4, i następnie, poddano reakcji odpowiednim izocyjanianem w ten sam sposób jak w Przykładzie 1, i w razie konieczności, poddano acetylowaniu zgodnie z konwencjonalnym sposobem uzyskując związki podane w Tabeli 22.
PL 210 470 B1
T a b e l a 22
i ίι Νν V Γ NH 2
R
Przykład Pierścień A MS ([M+H]+)
186 3-Fluorofenyl Izobutyloamino 327
187 3-Fluorofenyl Izopropyloamino 313
188 2,4-Difluorofenyl Izopropyloamino 331
189 2-Fluorofenyl Izopropyloamino 313
190 2,4-Difluorofenyl Izobutyloamino 345
191 3-Metoksyfenyl Izopropyloamino 325
192 Fenyl Izopropyloamino 295
193 2-Fluorofenyl trans-4-Acetoksycykloheksyloamino 411
194 3-Fluorofenyl trans-4-Acetoksycykloheksyloamino 411
195 2,4-Difluorofenyl trans-4-Acetoksycykloheksyloamino 429
196 Fenyl trans-4-Acetoksycykloheksyloamino 393
197 3-Metoksyfenyl trans-4-Acetoksycykloheksyloamino 423
P r z y k ł a d 198
Związek (6.30 g) z Przykładu Referencyjnego 13 poddano reakcji z 2,4-dimetoksybenzyloaminą w ten sam sposób jak w Przykładzie 4 uzyskując Związek (1). Związek (1) potraktowano w ten sam sposób jak w Przykładzie 1 uzyskując 744 mg Związku (2).
MS 271 ([M+H]+
P r z y k ł a d y 199 do 221
Związek z Przykładu 182, 192, 189, 187 lub 188 poddano reakcji z odpowiednim fluorowcem w ten sam sposób jak w Przykładzie Referencyjnym 1(6) dla poddania reakcji alkilowania uzyskując związki podane w Tabelach 23 i 24. Przy okazji, związek z Przykładu 211 syntetyzowano zabezpieczając grupę aminową za pomocą t-butoksykarbonylu i odbezpieczając w ten sam sposób jak w PrzyPL 210 470 B1 kładzie 80. Także, związek z Przykładu 214 syntetyzowano przez eliminację grupy metoksymetylowej związku z Przykładu 213 w ten sam sposób jak w Przykładzie 81.
T a b e l a 23
Tu , L N-(cH2)n-R1
HN^
Przykład n R1 MS ([M+H]+)
199* 0 Metyl 327
200 0 3-hydroksypropyl 371
201 0 Butyl 369
202* 0 2-Metoksyetyl 371
203* 0 Karbamoilometyl 370
204 0 Etyl 341
205* 0 Izopropyl 355
206* 1 Cyklobutyl 381
207* 0 Izobutyl 369
208* 0 Cyjanometylo 352
209* 0 Izopentyl 383
210* 1 Cyklopropyl 367
211** 0 3-Aminopropyl 370
212* 0 Propyl 355
213 0 2-Metoksymetoksyetylo 401
214* 0 2-Hydroksyetylo 357
215* 0 1-Karbamoiloetylo 384
*:Monochlorowodorek; **:Dichlorowodorek
PL 210 470 B1
T a b e l a 24
ρ’ ΗΝ^
Przykład Pierścień A R1 MS ([M+H]+)
216 Fenyl Etyl 323
217 2-Fluorofenyl Etyl 341
218 3-Fluorofenyl Etyl 341
219* 2,4-Difluorofenyl Etyl 359
220 Fenyl Metoksymetyl 339
221 2,4-Difluorofenyl Metoksymetyl 375
*:Monochlorowodorek
P r z y k ł a d y 222 do 225
Odpowiednie materiały wyjściowe otrzymane w ten sam sposób jak w Przykładzie 192 poddano reakcji odpowiednim fluorowcem w ten sam sposób jak w Przykładzie Referencyjnym 1(6) dla poddania reakcji alkilowania uzyskując związki podane w Tabeli 25.
T a b e l a 25
0U , | N-R1 >Y ΗΝΌ·. ΌΗ
Przykład Pierścień A R1 MS ([M+H]+)
222 3-Fluorofenyl Etyl 397
223 2,4-Difluorofenyl Etyl 415
224 3-Metoksyfenyl Etyl 409
225 2,4-Difluorofenyl Metoksymetyl 431
PL 210 470 B1
P r z y k ł a d 226
Związek z Przykładu 182 poddano reakcji z odpowiednim fluorowcem w taki sposób jak w Przykładzie Referencyjnym 1(6) dla poddania reakcji alkilowania syntetyzując Związek (1). Mieszaninę zawierającą 226 mg związku (1), 1.1 ml 1N wodnego roztworu NaOH i 1.1 ml etanolu mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Uzyskaną mieszaninę neutralizowano 1N kwasem chlorowodorowym, i wytrącone kryształy odfiltrowano uzyskując 184 mg odpowiedniego kwasu karboksylowego. 148 mg otrzymanych kryształów poddano reakcji z metyloaminą w ten sam sposób jak w Przykł adzie 170 uzyskując 96 mg Zwią zku (2).
MS 384 ([M+H]+)
P r z y k ł a d 227
Związek z Przykładu 226(1) poddano reakcji z etyloaminą w ten sam sposób jak w Przykładzie 226(2) uzyskując tytułowy związek.
MS 398 ([M+H]+)
P r z y k ł a d y 228 i 229
Związek z Przykładu Referencyjnego 1(5) poddano reakcji odpowiednim związkiem w ten sam sposób jak w Przykładzie Referencyjnym 1(6), i następnie uzyskany związek potraktowano w ten sam sposób jak w Przykładzie 5 i 13 uzyskując związki podane w Tabeli 26. Przy okazji, związek z Przykładu 229 syntetyzowano stosując 2,4-dimetoksybenzyl zamiast 4-metoksybenzylu i odbezpieczając mieszaniną stęż. kwas chlorowodorowy/THF (70°C).
T a b e l a 26
TU , I N—(CH2)n— nh2
Przykład n R1 MS ([M+H]+)
228 1 2-Fluorofenyl 379
229 0 Izopropyl 313
PL 210 470 B1
P r z y k ł a d 230
Związek (1.5 g) z Przykładu Referencyjnego 9 poddano reakcji z 2,4-dimetoksybenzyloaminą i odbezpieczono w ten sam sposób jak w Przykładzie 229 uzyskując 707 mg Związku (1). Związek (1) (707 mg) rozpuszczono w 7 ml THF, i 410 mg Boc2O dodano i uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Po zatężeniu pod obniżonym ciśnieniem do mieszaniny dodano dietyloeter i odfiltrowano wytrącone substancje uzyskując 770 mg związku (2) jako bezbarwne kryształy.
MS 454 ([M+H]+)
P r z y k ł a d y 231 do 242
Stosując związki z Przykładu 13 i Przykłady 228 do 230, poddano je reakcji z halogenkiem kwasowym w taki sposób jak w Przykładzie 14, i w razie potrzeby, usuwano t-butoksykarbonyl jak w Przykładzie 80 uzyskując związki podane w Tabeli 27.
T a b e l a 27
F. 0 A , ^N-(CH2)n-R1
o R2
Przykład n R1 R2 MS ([M+H]+)
231 1 2-Cyjanofenyl Acetyloamino 428
232 1 2-Cyjanofenyl 2-Pirydylokarbonyloamino 491
233 1 2-Fluorofenyl Acetyloamino 421
234 1 2-Fluorofenyl Propionyloamino 435
235 1 2-Fluorofenyl Izobutyryloamino 449
236 1 2-Fluorofenyl Metoksykarbonyloacetyloamino 479
237 1 2-Fluorofenyl 3-Metoksypropionyloamino 465
238 1 2-Fluorofenyl Cyklopropylokarbonyloamino 447
239* 0 Izopropyl Cyklopropylokarbonyloamino 381
240* 0 Izopropyl Cyklopentylokarbonyloamino 409
241** 0 4-Piperydyl Izobutyryloamino 424
242** 0 4-Piperydyl Cyklopropylokarbonyloamino 422
*:Monochlorowodorek; **:Dichlorowodorek
PL 210 470 B1
P r z y k ł a d 243
W 45 ml acetonitrylu rozpuszczono 4.5 g kwasu cis-4-(metoksymetoksy)cykloheksanokarboksylowego, do roztworu dodano 3.73 g 1,1'-karbonylodiimidazolu, i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Do mieszaniny dodano 4.07 g związku z Przykładu 229 i 45 ml acetonitrylu i uzyskaną mieszaninę refluksowano ogrzewając przez 4 dni. Wodę i wodny roztwór kwaśnego węglanu dodano do mieszaniny reakcyjnej i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto solanką i suszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po zatężeniu pod obniżonym ciśnieniem, dodano 50 ml metanolu do pozostałości i mieszaninę mieszano przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod obniżonym ciśnieniem i otrzymaną pozostałość oczyszczano chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym uzyskując związek amidowy. Ten związek potraktowano w ten sam sposób jak w Przykładzie 81 uzyskują c 5.26 g tytułowego związku.
MS 439 ([M+H]+)
P r z y k ł a d y 244 do 263
Stosując związki z Przykładów 228 do 230, poddano je reakcji z odpowiednim kwasem karboksylowym w ten sam sposób jak w Przykładzie 243, i w razie potrzeby, usuwając t-butoksykarbonyl w ten sam sposób jak w Przykł adzie 80 uzyskują c zwią zki podane w Tabelach 28 i 29.
T a b e l a 28
'Όμ γ R2
Przykład R2 MS ([M+H]+)
244 (Acetyloamino)acetyloamino 478
245** (S)-2-Aminopropionyloamino 450
246** (S)-2-Metyloaminopropionyloamino 464
247** (S)-2-Amino-3-metoksypropionyloamino 480
248** 3-Aminopropionyloamino 450
249** (S)-2-Pirolidynylokarbonyloamino 476
250** cis-4-Aminocykloheksylokarbonyloamino 504
251** 4-Piperydylokarbonyloamino 490
252 3-Acetyloaminopropionyloamino 492
253 (1-Acetylo-4-piperydylo)karbonyloamino 532
**:Dichlorowodorek
PL 210 470 B1
T a b e l a 29
F„ <1,3 , l N-(CH2)n-R1 rp Y R2
Przykład n R1 R2 MS ([M+H]+)
254 1 2-Fluorofenyl (S)-5-Oksopirolidyn-2-ylokarbonyloamino 490
255* 1 2-Fluorofenyl cis-4-Hydroksycykloheksylokarbonyloamino 505
256 1 2-Fluorofenyl cis-4-Acetyloaminocykloheksylokarbonyloamino 546
257 1 2-Fluorofenyl (S)-1-Acetylopirolidyn-2-ylokarbonyloamino 518
258** 1 2-Fluorofenyl trans-4-Aminocykloheksylokarbonyloamino 504
259* 1 2-Fluorofenyl trans-4-Hydroksycykloheksylokarbonyloamino 505
260* 0 Izopropyl (S)-5-Oksopirolidyn-2-ylokarbonyloamino 424
261** 0 Izopropyl cis-4-Aminocykloheksylokarbonyloamino 438
262** 0 4-Piperydyl trans-4-Hydroksycykloheksylokarbonyloamino 480
263** 0 4-Piperydyl cis-4-Hydroksycykloheksylokarbonyloamino 480
*:Monochlorowodorek; **:Dichlorowodorek
P r z y k ł a d y 264 do 267
Stosując związki z Przykładów Referencyjnych 14 i 15, poddano je reakcji z odpowiednim izocyjanianem w ten sam sposób jak w Przykładzie 1, i następnie uzyskane związki poddano reakcji z odpowiednim kwasem karboksylowym w ten sam sposób jak w Przykładzie 243 uzyskując związki podane w Tabeli 30.
T a b e l a 30
I N—R1 rY Y <Y0H 0
Przykład Pierścień A R1 MS ([M+H]+)
264* 3-Chlorofenyl Izopropyl 455
265* 3-Metylofenyl Izopropyl 435
266* 3-Chlorofenyl Etyl 441
267* 3-Metylofenyl Etyl 421
*:Monochlorowodorek
PL 210 470 B1
P r z y k ł a d 268
W 5 ml acetonitrylu rozpuszczono 540 mg kwasu cis-4-(t-butoksykarbonylo(amino)cykloheksanokarboksylowego i 396 mg 1,1'-karbonylodiimidazolu i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez godzinę. Następnie dodano do mieszaniny reakcyjnej 200 mg związku z Przykładu 198 i 5 ml acetonitrylu i mieszaninę refluksowano ogrzewając przez 2 dni. Do mieszaniny reakcyjną dodano wodny roztwór kwaśnego węglanu i mieszaninę ekstrahowano chloroformem. Ekstrakt przemyto solanką i suszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po zatężeniu pod obniżonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w 5 ml metanolu, i dodano 102 mg węglanu potasu do mieszaniny. Uzyskaną mieszaninę rozcieńczono chloroformem, przemyto solanką i suszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po zatężeniu pod obniżonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczano chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym uzyskując 255 mg związku (1) jako bezbarwny proszek.
MS 496 ([M+H]+)
Związek (1) (50 mg) rozpuszczono w mieszanym rozpuszczalniku metanol i chloroform, dodano 0.5 ml roztworu 4N kwas chlorowodorowy-octan etylu do mieszaniny i uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod obniżonym ciśnieniem uzyskując 46 mg związku (2) jako żółtawy proszek.
MS 396 ([M+H]+
P r z y k ł a d 269
Związek (1) (100 mg) z Przykładu 268 rozpuszczono w 5 ml chlorku metylenu, i do mieszaniny dodano 132 mg dietylo-azodikarboksylanu (40% roztwór w toluenie), 79 mg trifenylofosfiny i 55 mg (4-hydroksymetylocykloheksylo)karbaminianu t-butylu, i uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 21 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod obniżonym ciśnieniem, otrzymaną pozostałość oczyszczano chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym, i rozpuszczono w 1 ml metanolu. 1 ml roztworu 4N kwas chlorowodorowy - dioksan dodano do mieszaniny i uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez godzinę. Mieszaninę reakcyjną zatężono uzyskując 118 mg tytułowego związku jako żółtawy proszek.
MS 507 ([M+H]+)
PL 210 470 B1
P r z y k ł a d 270
Związek z Przykładu Referencyjnego 7(1) poddano reakcji z benzyloaminą w ten sam sposób jak w Przykładzie 17 uzyskując tytułowy związek.
MS 362 ([M+H]+)
P r z y k ł a d y 271 do 336
Związek z Przykładu Referencyjnego 5(4) poddano reakcji w ten sam sposób jak w Przykładzie 2 lub w Przykładzie Referencyjnym 1(6), utleniano za pomocą kwasu 3-chloroperoksybenzoesowego w ten sam sposób jak w Przykładzie Referencyjnym 6(2), i następnie poddano reakcji z odpowiednią aminą w ten sam sposób jak w Przykładzie 17, i dalej, w razie potrzeby, usunięto t-butoksykarbonyl lub metoksymetylo w ten sam sposób jak w Przykładzie 80 lub 81 uzyskując związki podane w Tabelach 31 do 35.
T a b e l a 31
Tu f N—CN ęc o R2
Przykład R2 MS ([M+H]+)
271 Benzyloamino 477
272 2-Metoksyetyloamino 445
273 Cyklopropyloamino 427
274 Butyloamino 443
275 Izopropyloamino 429
276 Etyloamino 415
277 Cyklopropylometyloamino 441
278 trans-4-Hydroksycykloheksyloamino 485
279 (S)-1-Hydroksymetyloetyloamino 445
280 (S)-1-Hydroksymetylopropyloamino 459
PL 210 470 B1
T a b e l a 32
Tu Γ Ν—V CN χ θ R2
Przykład R2 MS ([M+H]+)
281 (S)-1-Hydroksymetylo-2-metylopropyloamino 473
282 (R)-1-Hydroksymetyloetyloamino 445
283* 1-Metylo-4-piperydyloamino 484
284 1-Benzyl-4-piperydyloamino 560
285 1-Etoksykarbonylo-4-piperydyloamino 542
286 1-Hydroksymetylocyklopentyloamino 485
287 1-t-Butoksykarbonylo-4-piperydyloamino 570
288** 4-Piperydyloamino 470
289 4-Metoksybenzyloamino 507
290** trans-4-Aminocykloheksyloamino 484
*:Monochlorowodorek; **:Dichlorowodorek
T a b e l a 33
Tu , 1 N—(CH2)n—R1 X R2
Przykład n R1 R2 MS [M+H]+)
1 2 3 4 5
291 1 2-Fluorofenyl trans-4-Hydroksycykloheksyloamino 478
292 1 2-Metoksyfenyl trans-4-Hydroksycykloheksyloamino 490
293** 1 4-Piperydyl trans-4-Hydroksycykloheksyloamino 467
294** 1 4-Piperydyl Izopropyloamino 411
295 1 2-Fluorofenyl Izobutyloamino 436
296** 1 4-Piperydyl Izobutyloamino 425
297** 1 2-Fluorofenylo 4-Piperydyloamino 463
PL 210 470 B1 cd. tabeli 33
1 2 3 4 5
298* 0 Metyl trans-4-Hydroksycykloheksyloamino 384
299** 0 Metyl trans-4-Aminocykloheksyloamino 383
300* 0 Etyl trans-4-Hydroksycykloheksyloamino 398
301* 0 Etyl Izobutyloamino 356
302* 0 Izopropyl trans-4-Hydroksycykloheksyloamino 412
303** 0 Izopropyl trans-4-Aminocykloheksyloamino 411
304** 0 Etyl trans-4-Aminocykloheksyloamino 397
305* 1 cis-4-Hydroksycykloheksyl Izopropyloamino 426
*:Monochlorowodorek; **:Dichlorowodorek
T a b e l a 34
Ti, Y 0 Λ , ^N—(CH2)n—R1
Przykład n R1 R2 MS ([M+H]+)
306* 1 cis-4-Hydroksycykloheksyl Izobutyloamino 440
307* 1 trans-4-Hydroksycykloheksyl Izopropyloamino 426
308* 1 trans-4-Hydroksycykloheksyl Izobutyloamino 440
309** 1 cis-4-Aminocykloheksyl Izopropyloamino 425
310** 1 cis-4-Aminocykloheksyl Izobutyloamino 439
311** 1 cis-4-Aminocykloheksyl trans-4-Hydroksycykloheksyloamino 481
312* 0 Etyl trans-4-acetyloaminocykloheksyloamino 439
313* 0 Izopropyl trans-4-acetyloaminocykloheksyloamino 453
314*** 1 cis-4-Aminocykloheksyl trans-4-Aminocykloheksyloamino 480
315** 1 trans-4-Aminocykloheksyl Izopropyloamino 425
316** 1 trans-4-Aminocykloheksyl Izobutyloamino 439
317** 1 trans-4-Aminocykloheksyt trans-4-Hydroksycykloheksyloamino 481
318*** 1 trans-4-Aminocykloheksyl trans-4-Aminocykloheksyloamino 480
319* 1 ci s-4-Hy d ro ksycy-kto h e ksyt trans-4-Hydroksycykloheksyloamino 482
320* 0 Izobutyl trans-4-Hydroksycykloheksyloamino 426
*:Monochlorowodorek;**:Dichlorowodorek;***:Trichlorowodorek
PL 210 470 B1
T a b e l a 35
'OU , 1 Ν—(CH2)n—R1 (Γί^7 χ R2
Przykład n R1 R2 MS ([M+H]+)
321* 0 Propyl tran s-4- Hy d ro ksycy kl o h e ksy l o a mi n o 412
322* 0 Butyl trans-4-Hydroksycykloheksyloamino 426
323* 0 Cyjan o metyl trans-4-Hydroksycykloheksyloamino 409
324* 0 2-Metoksyetyl trans-4-Hydroksycykloheksyloamino 428
325* 0 3-hydroksypropyl trans-4-Hydroksycykloheksyloamino 428
326* 1 Cyklopropyl tran s-4- Hy d ro ksycy kl o h e ksy l o a mi n o 424
327* 1 Cykl o butyl trans-4-Hydroksycykloheksyloamino 438
328* 0 Etyl 4-T etrahydropiranyloamino 384
329* 0 Etyl (S)-1-Hydroksymetyloetyloamino 358
330* 0 Etyl 2-Hydroksy-1,1-dimetyloetyloamino 372
331* 0 Etyl 1-Hydroksymetylocyklopentyloamino 398
332* 0 Etyl 3-Metoksypropyloamino 372
333 0 Izopropyl 2-Hydroksy-1,1-dimetyloetyloamino 386
334 0 Izopropyl 1 -Hydroksymetylocyklopentyloamino 412
335 0 Etyl cis-4-Hydroksycykloheksyloamino 398
336 0 Izopropyl cis-4-Hydroksycykloheksyloamino 412
*:Monochlorowodorek
P r z y k ł a d y 337 do 343
Związek z Przykładu Referencyjnego 16 poddano reakcji z odpowiednim izocyjanianem w ten sam sposób jak w Przykładzie 1, utleniano za pomocą kwasu 3-chloroperoksybenzoesowego w ten sam sposób jak w Przykładzie Referencyjnym 6(2) i następnie poddano reakcji z odpowiednią aminą w ten sam sposób jak w Przykł adzie 17 uzyskują c zwią zki podane w Tabeli 36.
PL 210 470 B1
T a b e l a 36
¢1.1/ ΝγΝ ΗΝΌ· ΌΗ
Przykład Pierścień A MS ([M+H]+)
337* 3-Fluorofenyl 412
338* 3-Metylofenyl 408
339* Fenyl 394
340* 3-Chlorofenyl 428
341* 4-Chlorofenyl 428
342* 2,4-Difluorofenyl 430
343* 3-Metoksyfenyl 424
*:Monochlorowodorek
P r z y k ł a d y 344 do 349
Związek z Przykładu Referencyjnego 17(3) poddano reakcji z odpowiednim izocyjanianem w ten sam sposób jak w Przykł adzie 1 uzyskują c zwią zki podane w Tabeli 37.
T a b e l a 37
©U ΝγΝ ΗΝΌ· ΌΗ
Przykład Pierścień A MS ([M+H]+)
344* 3-Chlorofenyl 414
345* 3-Metylofenyl 394
346* 3-T rifluorometylofenyl 448
347* 4-Chlorofenyl 414
348* Fenyl 380
349* 3-Fluorofenyl 398
:Monochlorowodorek
PL 210 470 B1
P r z y k ł a d 350
(1) Do 300 ml roztworu dietyloeteru zawierającego 52.0 g związku z Przykładu Referencyjnego 5(3) dodano kroplami 100 ml roztworu dietyloeteru zawierającego 30.2 g 4-fluorofenyloizocyjanianu chłodząc lodem i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Po zatężeniu pod obniżonym ciśnieniem, dodano diizopropyloeter do mieszaniny reakcyjnej i kryształy odfiltrowano uzyskując 75.0 g związku (1) jako bezbarwne kryształy.
(2) w chloroformie rozpuszczono 30.0 g związku (1), i chłodząc lodem dodano 464 g kwasu 3-chloroperoksybenzoesowego do roztworu i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Po zatężeniu pod obniżonym ciśnieniem do mieszaniny reakcyjnej dodano dietyloeter i kryształy odfiltrowano uzyskując 30.8 g związku (2) jako bezbarwne kryształy.
(3) Do związku otrzymanego przez traktowanie 20.0 g związku (2) za pomocą odpowiedniego materiału wyjściowego w ten sam sposób jak w Przykładzie 17 dodano 100 ml stężonego kwasu chlorowodorowego i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Wodny roztwór 2N wodorotlenku sodu dodano do mieszaniny dla zneutralizowania, dodano do niego octan etylu i po mieszaniu odfiltrowano wytrącone kryształy uzyskując 12.4 g tytułowego związku jako bezbarwne kryształy.
MS 314 ([M+H]+)
P r z y k ł a d y 351 do 354
Związek z Przykładu Referencyjnego 5(3) i odpowiedni materiał wyjściowy traktowano w ten sam sposób jak w Przykładzie 350 uzyskując związki podane w Tabeli 38.
T a b e l a 38
©u I NH Y3 Nr R2
Przykład Pierścień A R2 MS ([M+H]+)
351 4-Fluorofenyl trans-4-Hydroksycykloheksyloamino 370
352* 4-Fluorofenyl Izobutyloamino 328
353 2,4-Difluorofenyl Izopropyloamino 332
354 Fenyl Izopropyloamino 296
*:Monochlorowodorek
PL 210 470 B1
P r z y k ł a d y 355 do 367
Stosując związek z Przykładu 350, 353 lub 354, lub związek wytworzony w ten sam sposób jak w Przykł adzie 350, traktowano je w ten sam sposób jak w Przykł adzie Referencyjnym 1(6) uzyskuj ą c związki podane w Tabeli 39.
T a b e l a 39
Ou , I N-R1 rY ΝγΝ HN^
Przykład Pierścień A R1 MS ([M+H]+)
355* 4-Fluorofenyl Metyl 328
356* 4-Fluorofenyl Etyl 342
357* 4-Fluorofenyl Metoksymetyl 358
358 2,4-Difluorofenyl Etyl 360
359 Fenyl Etyl 324
360 4-Chlorofenyl Etyl 358
361 3-Fluorofenyl Etyl 342
362 3-Metoksyfenyl Etyl 354
363 2,4-Difluorofenyl Metoksymetyl 376
364 Fenyl Metoksymetyl 340
365 4-Chlorofenyl Metoksymetyl 374
366* 4-Fluorofenyl 2-Metoksyetyl 372
367* 4-Fluorofenyl Cyjanometyl 353
*:Monochlorowodorek
P r z y k ł a d y 368 do 382
Związek z Przykładu Referencyjnego 5(4) poddano reakcji w ten sam sposób jak w Przykładzie 2 lub w Przykładzie Referencyjnym 1(6), utleniano za pomocą kwasu 3-chloroperoksybenzoesowego w ten sam sposób jak w Przykładzie Referencyjnym 6(2), i następnie poddano reakcji z odpowiednią aminą w ten sam sposób jak w Przykładzie 17, i w razie potrzeby, usunięto t-butoksykarbonyl w ten sam sposób jak w Przykładzie 80 uzyskując związki podane w Tabeli 40.
PL 210 470 B1
T a b e l a 40
Tu , I N— R1
X R2
Przykład R1 R2 MS ([M+H]+)
368* Etyl cis-4-Hydroksymetylocykloheksyloamino 412
369* Etyl trans-4-Hydroksymetylocykloheksyloamino 412
370* Etyl 3-Hydroksy-2,2-dimetylopropyloamino 386
371* Izopropyl cis-4-Hydroksymetylocykloheksyloamino 426
372* Izopropyl trans-4-Hydroksymetylocykloheksyloamino 426
373* Izopropyl 3-Hydroksy-2,2-dimetylopropyloamino 400
374* Izopropyl (S)-2-Hydroksypropyloamino 372
375* Izopropyl (R)-2-Hydroksypropyloamino 372
376* Izopropyl 1-Hydroksycykloheksylometyloamino 426
377** Izopropyl 2-Hydroksy-1-hydroksymetylo-1-metyloetyloamino 402
378** Izopropyl 4-Piperydyl 397
379** Izopropyl (S)-1-(2-Pirydylo)etyloamino 419
380* Izopropyl (1S,2S)-2-Hydroksycyklopentyloamino 398
381* Etyl (1S,2S)-2-Hydroksycyklopentyloamino 384
382* Etyl trans-4-karbamoilocykloheksyloamino 425
*:Monochlorowodorek; **:Dichlorowodorek
P r z y k ł a d y 383 do 386
Związek z Przykładu 303 lub 304 poddano do reakcji metanosulfonylowania lub metoksykarbonylowania zgodnie z konwencjonalnymi metodami uzyskując związki podane w Tabeli 41.
T a b e l a 41
Tl i u ca Ll_
Przykłady R1 R2 MS ([M+H]+)
1 2 3 4
383* Izopropyl trans-4-Metanosulfonyloaminocykloheksyloamino 489
PL 210 470 B1 cd. tabeli 41
1 2 3 4
384* Izopropyl trans-4-Metoksykarbonyloaminocykloheksyloamino 469
385* Etyl trans-4-Metanosulfonyloaminocykloheksyloamino 475
386* Etyl trans-4-Metoksykarbonyloaminocykloheksyloamino 455
*:Monochlorowodorek
Związek z Przykładu 1 (100 mg), kwas 4-acetylofenyloboronowy (129 mg), octan miedzi (II) (72 mg) i trietyloaminę (220 μθ zawieszono w 10 ml chlorku metylenu, i zawiesinę mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej, dodano 28% wody amoniakalnej i mieszaninę ekstrahowano chloroformem, przemyto solanką, i suszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Uzyskaną mieszaninę zatężono pod obniżonym ciśnieniem, eter dodano do pozostałości i wytrącone kryształy odfiltrowano uzyskując 92 mg tytułowego związku. Temperatura topnienia: 206°C (rozkład).
P r z y k ł a d y 388 do 389
Związek z Przykładu 1 i odpowiednie materiały wyjściowe poddano reakcji w ten sam sposób jak w Przykładzie 387 uzyskując związki podane w Tabeli 42.
T a b e l a 42
R
V O 'N-^° ,
Przykłady R1 Temperatura topnienia (°C)
388 4-Pirydyl 189
389 3-Tienyl 193-195
P r z y k ł a d 390
Do roztworu związku z Przykładu 13 (50 mg) w THF dodano izocyjanian etylu (12 μθ, i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 6 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod obniPL 210 470 B1 żonym ciśnieniem i oczyszczono chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym uzyskując 19 mg tytułowego związku jako bezbarwne kryształy. Temperatura topnienia: 209 - 210°C
P r z y k ł a d y 391 do 394
Związek z Przykładu 16 i związki wytworzone w taki sposób jak w Przykładzie 16 poddano reakcji hydrolizy, a następnie amidowaniu zgodnie z konwencjonalnymi metodami, lub poddano redukcji a następnie mezylowaniu i demetylowaniu, uzyskując związki podane w Tabeli 43.
T a b e l a 43
¥
Przykłady R1 R2 Temp. topn. (°C)
391 2-Cyjanobenzyl Karboksyl 135 (rozkł.)
392 2-Cyjanobenzyl Karbamoil 209-210 (rozkł.)
393 2-Fluorobenzyl Hydroksymetyl 157-158 (rozkł.)
394 2-Fluorobenzyl Dimetyloaminometyl 231-236 (rozkł.)
P r z y k ł a d y 395 do 398
Odpowiednie materiały wyjściowe poddano reakcji w ten sam sposób jak w Przykładzie 368 uzyskując związki podane w Tabeli 44.
T a b e l a 44
Y
Przykład R1 R2 MS ([M+H]+)
395* Etyl trans-4-Hydroksycykloheksylometyloamino 412
396* Izopropyl trans-4-Hydroksycykloheksylometyloamino 426
397* Etyl cis-4-Hydroksycykloheksylometyloamino 412
398* Izopropyl cis-4-Hydroksycykloheksylometyloamino 426
*:Monochlorowodorek
Zgodnie ze sposobami wytwarzania opisanymi jak w powyższym Przykładzie i obecnym opisie i sposobami konwencjonalnie stosowanymi w dziedzinie chemii syntezy organicznej, można wytworzyć związki, które są odpowiednio połączone z każdym z podstawników pokazanych w Tabelach 45 do 51.
PL 210 470 B1
PL 210 470 B1
R = metyl, etyl, izopropyl , ^CONHZ = CH, N
I RaN~4
HN^AyNR^
Tabela 46
PRa HNn ΗΝ'Ύχ> HNV^NRa O^NT νΆ)
0 1 a Ra Ra Rb
o7 πΛ γΑν
Ra Ra U 'a Ra
V-j ΗΝγΤ <^NSO2Ra k/N. HH [ nso2r
1 u- -OH
O
Ra, Rb = niezależnie, wodór, C-1-C3 alkil
PL 210 470 B1
Tabela 47
Ra, Rb = niezależnie, wodór, C-|-C3 alkil
PL 210 470 B1
R1 = metyl, etyl, izopropyl, ^>7 - ^CONH2
Z = CH, N
1>OH
CONHR
NHSOoR
NHCO2R
NHSO2R HN nhco2r
HN
YJ^NHSO2R
VVnhco2r
Tabela 48
Ra, Rb = niezależnie, wodór, CrC3 alkil
PL 210 470 B1
PL 210 470 B1
PL 210 470 B1
PL 210 470 B1
P r z y k ł a d R e f e r e n c y j n y 1
(1) W 440 ml THF zawieszono 22 g kwasu 2-chloroizonikotynowego i w strumieniu azotu, mieszaninę ochłodzono do -70°C lub niżej, Do mieszaniny wkroplono 245 ml metylolitu (1,14M roztwór w dietyloeterze). Po mieszaniu w tej samej temperaturze przez godzinę, temperaturę mieszaniny podwyższano do 0°C przez 1 godziny i mieszano w tej samej temperaturze przez następną godzinę. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 500 ml wody, i mieszaninę reakcyjną ekstrahowano octanem etylu, przemyto solanką i suszono nad siarczanem magnezu. Dodano do mieszaniny aktywowany węgiel drzewny i po filtracji filtrat zatężono pod obniżonym ciśnieniem uzyskując 19.5 g 4-acetylo-2-chloropirydyny jako bezbarwne kryształy. Temp. topn.: 36°C.
(2) w 550 ml etanolu zawieszono 55.1 g związku otrzymanego w (1), 49.2 g chlorowodorku hydroksyloaminy i 58.1 g octanu sodu, i mieszaninę refluksowano ogrzewając przez 1 godz. Po ochłodzeniu mieszaniny do temperatury pokojowej przez pozostawienie jej, etanol oddestylowano pod obniżonym ciśnieniem, a wytrącone kryształy odfiltrowano i przemyto wodą. Kryształy suszono na powietrzu w 60°C przez noc uzyskując 55 g oksymu 1-(2-chloropirydyn-4-ylo)etanonu jako bezbarwne kryształy. Temperatura topnienia: 143°C.
(3) W chlorku metylenu zawieszono 105 g związku otrzymanego w (2) oraz 123 g chlorku tosylu, i chłodząc lodem do mieszaniny dodano kroplami 94 ml trietyloaminy, i temperaturę mieszaniny podniesiono do temperatury pokojowej i mieszano przez 4 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 500 ml wody, i mieszaninę ekstrahowano chlorkiem metylenu, przemyto solanką i suszono nad siarczanem magnezu. Po filtracji mieszaninę zatężono pod obniżonym ciśnieniem i uzyskane kryształy odfiltrowano i przemyto izopropyloeterem uzyskując 192 g tosylanu oksymu 1-(2-chloropirydyn-4-ylo) etanonu jako bezbarwne kryształy. Temperatura topnienia: 153°C.
(4) W przepływie azotu, 3.11 g metalicznego sodu dodano do 220 ml bezwodnego etanolu w temperaturze pokojowej i mieszaninę rozpuszczono mieszając. Roztwór ochłodzono lodem, i dodano doń 40 g związku otrzymanego w (3), a następnie mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godz. Do mieszaniny dodano 220 ml bezwodnego eteru, i usunięto substancje nierozpuszczalne. Do filtratu dodano 62 ml roztwór 4N kwas chlorowodorowy/dioksan w warunkach chłodzenia lodem i mieszaninę mieszano przez 15 minut. Po zatężeniu mieszaniny reakcyjnej pod obniżonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w wodzie i roztwór zalkalizowano przez dodanie węglanu potasu. Tę mieszaninę kilkakrotnie ekstrahowano octanem etylu, a połączone ekstrakty przemyto solanką i suszono nad siarczanem magnezu. Po zatężeniu pod obniżonym ciśnieniem, do pozostałości dodano 100 ml heksanu i usunięto przez filtrację czerwone nierozpuszczone substancje. Filtrat zatężono pod obniżonym ciśnieniem, do koncentratu ponownie dodano heksan i nierozpuszczone substancje usunięto filtrując przez celit. Filtrat zatężono pod obniżonym ciśnieniem i suszono pompą próżniową uzyskując 26.9 g 2-(2-chloropirydyn-4-ylo)-2,2-dietoksyetyloaminy w postaci czerwonawego oleistego produktu.
(5) Roztwór, w którym 20 g związku otrzymanego w (4) rozpuszczono w 50 ml THF, ochłodzono wodą, i wkroplono doń 11.2 g 4-fluorofenyloizocyjanianu. Po wkropleniu mieszaninę reakcyjną zatężono pod obniżonym ciśnieniem, i do otrzymanej pozostałości dodano 30 ml stężonego kwasu chlorowodorowego i mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszaninę reakcyjną dodano do ochłodzonego na lodzie 180 ml 2N wodnego roztworu NaOH dla zneutralizowania mieszaniny i po zebraniu wytrąconych kryształów przez filtrację, kryształy przemyto wodą i eterem. Kryształy suszono na powietrzu w 60°C uzyskując 22.3 g 5-(2-chloropirydyn-4-ylo)-1-(4-fluorofenylo)-4-imidazolin-2-onu jako bezbarwne kryształy. Temperatura topnienia: 270°C.
(6) w 50 ml DMF zawieszono 10 g związku otrzymanego w (5), i podczas chłodzeniu lodem dodano 1.46 g 63% wodorku sodu do zawiesiny, następnie mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Mieszaninę ponownie ochłodzono lodem, i po dodaniu 7.44 g bromku
PL 210 470 B1
2-cyjanobenzylu, mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną wylano do 250 ml lodowato zimnej wody, ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto wodą i solanką, suszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po zatężeniu pod obniżonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczano chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym uzyskując 11.4 g 4-(2-chloropirydyn-4-ylo)-3-(4-fluorofenylo)-1-(2-cyjanobenzylo)-4-imidazolin-2-onu jako bezbarwne kryształy. Temperatura topnienia: 109°C.
P r z y k ł a d R e f e r e n c y j n y 2
Stosując 4-acetylopirydynę (produkt dostępny handlowo) jako materiał wyjściowy, stosowano tę samą obróbkę jak w Przykładzie Referencyjnym 1(2) do (4) uzyskując 2,2-dietoksy-2-pirydyn-4-yloetyloaminę jako brązowawy oleisty produkt.
(1) Mieszaninę 100 g 3,3-dimetoksy-2-butanonu i 99.2 g dimetyloacetalu N,N-dimetyloformamidu mieszano w 100°C przez 42 godziny. Po ochłodzeniu mieszaniny reakcyjnej, mieszaninę zatężono pod obniżonym ciśnieniem uzyskując 141 g 1-dimetyloamino-4,4-dimetoksy-1-penten-3-onu.
(2) w 800 ml metanolu rozpuszczono 141 g związku otrzymanego w (1), i po dodaniu 114 g tiomocznika i 292 g 28% metanolanu sodu-metanolu, mieszaninę mieszano w 70°C przez 3 godziny. Mieszaninę ochłodzono lodem i po wkropleniu 215 g jodku metylu mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godz. Po zatężeniu mieszaniny reakcyjnej dodano wodę i uzyskaną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto, suszono i zatężono uzyskując 142 g 4-(1,1-dimetoksy-etylo)-2-metylosulfanylopirymidyny.
(3) w 570 ml acetonu rozpuszczono 142 g związku otrzymanego w (2) i do roztworu chłodząc lodem dodano 114 ml 6M kwasu chlorowodorowego i mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Po dodaniu 450 ml wody do mieszaniny, rozpuszczalnik usunię to i pozostał o ść ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto, suszono i zatężono uzyskując 107 g 1-(2-metylosulfanylopirymidyn-4-ylo)etanonu.
P r z y k ł a d R e f e r e n c y j n y 4
(1) Mieszaninę zawierającą 16.4 g 4-chloro-2-metylosulfanylopirymidyny, 38 g tributylo(1-etoksywinylo)cyny, 1.43 g dichlorku bis(trifenylofosfino)palladu (II) i 100 ml DMF mieszano w 80°C przez 3 godziny. Po ochłodzeniu mieszaniny reakcyjnej, dodano do mieszaniny 300 ml octanu etylu i 17.8 g fluorku potasu i uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Po filtracji przez celit filtrat przemyto, suszono i zatężono. Pozostałość oczyszczano chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym (heksan:etylooctan= 20:1) uzyskują c 18.9 g 4-(1-etoksywinylo)-2-metylosulfanylopirymidyny.
PL 210 470 B1 (2) w 200 ml acetonu rozpuszczono 18.9 g związku otrzymanego w (1), do roztworu dodano 60 ml 4M kwasu chlorowodorowego i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godz. Mieszaninę reakcyjną dodano do nasyconego wodnego roztworu kwaśnego węglanu i ekstrahowano octanem etylu.
Warstwę organiczną przemyto, suszono i zatężono uzyskując 15.9 g 1-(2-metylosulfanylopirymidyn-4-ylo)etanonu.
P r z y k ł a d R e f e r e n c y j n y 5
(1) W 180 ml metanolu rozpuszczono 17.6 g związku otrzymanego w Przykładzie Referencyjnym 3(3) lub Przykładzie Referencyjnym 4(2), do roztworu dodano 14.5 g chlorowodorku hydroksyloaminy i 17.2 g octanu sodu, po czym mieszaninę refluksowano ogrzewając przez 30 minut. Po ochłodzeniu mieszaniny reakcyjnej rozpuszczalnik usunięto, do pozostałości dodano wodę i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto, suszono i zatężono. Do pozostałości dodano heksan i wytrącone kryształy odfiltrowano uzyskując 18.3 g oksymu 1-(2-metylosulfanylopirymidyn-4-ylo)etanonu. Temperatura topnienia: 150-152°C.
(2) W 1200 ml chlorku metylenu zawieszono 89 g związku otrzymanego w (1), i do zawiesiny dodano 81.2 ml trietyloaminy i 102 g chlorku tosylu i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszaninę reakcyjną przemyto, suszono i zatężono. Do pozostałości dodano dietyloeter i wytrącone kryształy odfiltrowano uzyskując 159 g tosylanu 1-(2-metylosulfanylopirymidyn-4-ylo)etanonooksymu. Temperatura topnienia: 141-142°C.
(3) Do 30 ml metanolowego roztworu zawierającego 12.9 g 28% metanolanu sodu - metanolu wkroplono 120 ml roztworu THF zawierającego 15 g związku otrzymanego w (2) chłodząc lodem i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Do mieszaniny chłodząc lodem dodano 100 ml 4M roztworu kwasu chlorowodorowego z dioksanem, i po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 4 godziny, mieszaninę reakcyjną zatężono. Pozostałość dodano do wodnego roztworu węglanu potasu i ekstrahowano chloroformem. Warstwę organiczną suszono i zatężono, a pozostałość oczyszczano chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym (chloroform:metanol=15:1) uzyskując 8.14 g 2,2-dimetoksy-2-(2-metylosulfanylopirymidyn-4-ylo)etyloaminy.
(4) Do 120 ml roztworu THF zawierającego 8 g związku otrzymanego w (3) wkroplono chłodząc lodem 30 ml roztworu THF zawierającego 4,78 g izocyjanianu 4-fluorofenylu i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Po dodaniu do mieszaniny 120 ml stężonego kwasu chlorowodorowego w warunkach chłodzenia lodem, uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Wytrącone kryształy odfiltrowano, przemyto wodą i eterem, i suszono uzyskując 7.35 g 1-(4-fluorofenylo)-5-(2-metylosulfanylopirymidyn-4-ylo)-4-imidazolin-2-onu. Temperatura topnienia: 260-261°C.
P r z y k ł a d R e f e r e n c y j n y 6
PL 210 470 B1 (1) Do 40 ml roztworu DMF zawierającego 2.6 g związku otrzymanego w Przykładzie Referencyjnym 5(4) dodano 327 mg wodorku sodu w temperaturze pokojowej i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Do mieszaniny dodano 1.77 g bromku 2-cyjanobenzylu i po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 30 minut, dodano 33 mg wodorku sodu i 85 mg bromku 2-cyjanobenzylu do mieszaniny i uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godz. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto, suszono, zatężono, i krystalizowano z dietyloeteru uzyskując 3.28 g 1-(2-cyjanobenzylo)-3-(4-fluorofenylo)-4-(2-metylosulfanylopirymidyn-4-ylo)-4-imidazolin-2-onu. Temperatura topnienia: 141-142°C.
(2) Do roztworu chloroformowego zawierającego 3.27 g związku otrzymanego w (1) dodano 2.03 g kwasu 3-chloroperoksybenzoesowego w temperaturze pokojowej i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godz. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 1.16 g wodorotlenku wapnia i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, a następnie filtrowano przez Celit i filtrat zatężono. Pozostałość krystalizowano z octanu etylu uzyskując 2.39 g 1-(2-cyjanobenzylo)-3-(4-fluorofenylo)-4-(2-metylosulfinylopirymidyn-4-ylo)-4-imidazolin-2-onu. Temperatura topnienia: 133-136°C.
P r z y k ł a d R e f e r e n c y j n y 7
(1) Do 150 ml roztworu metanolowego zawierającego 1.47 g związku otrzymanego w Przykładzie Referencyjnym 5(4) wkroplono 10 ml wodnego roztworu zawierającego 1.79 g Oksone® w temperaturze pokojowej. Po 30 minutach i 2 godzinach, wkroplono 2 ml wodnego roztworu zawierającego 299 mg Oksone® i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Po usunięciu nierozpuszczonych substancji przez filtrację, filtrat zatężono, dodano wodny roztwór kwaśnego węglanu do koncentratu i mieszaninę ekstrahowano chloroformem. Warstwę organiczną przemyto, suszono i zatężono, a wytrącone kryształy zebrano za pomocą mieszanego rozpuszczalnika octan etylu-eter (1:1) uzyskując 1.03 g 1-(4-fluorofenylo)-5-(2-metylosulfinylopirymidyn-4-ylo)-4-imidazolin-2-onu.
Temperatura topnienia: 208-211°C (rozkład).
(2) Związek (930 mg) otrzymany w (1) potraktowano w ten sam sposób jako w wyżej wymienionym Przykładzie Referencyjnym 6(1) uzyskując 541 mg 1-(2-cyjanobenzylo)-3-(4-fluorofenylo)-4-(2-metylosulfinylopirymidyn-4-ylo)-4-imidazolin-2-onu.
P r z y k ł a d R e f e r e n c y j n y 8
W 10 ml metanolu rozpuszczono 1.0 g związku otrzymanego w Przykładzie Referencyjnym 1(4), 0.51 g 2-fluorobenzaldehydu dodano do roztworu i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Do mieszaniny dodano 155 mg borowodorku sodu, a uzyskaną mieszaninę dalej mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godz. Po zatężeniu pod obniżonym ciśnieniem, dodano wodę do pozostałości i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto solanką i suszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po zatężeniu pod obniżonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczano chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym (heksan:etylooctan = 2:1) uzyskując 1.45 g tytułowego związku jako oleisty produkt.
PL 210 470 B1
Związek (5 g) otrzymany w Przykładzie Referencyjnym 1(4) i odpowiedni materiał wyjściowy traktowano w ten sam sposób jak w Przykładzie Referencyjnym 8 uzyskując 8.47 g związku (1). Związek (1) (3 g) potraktowano w ten sam sposób jak w Przykładzie 1 dla przeprowadzenia cyklizacji, następnie uzyskany związek rozpuszczono w 20 ml THF, i dodano doń 1.1 g Boc2O. Uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut, zatężono pod obniżonym ciśnieniem i dodano diizopropyloeter do pozostałości, a pozostałość zebrano przez filtrację uzyskując 2.53 g związku (2).
P r z y k ł a d R e f e r e n c y j n y 10
Mieszaninę zawierającą 3.8 g związku otrzymanego w Przykładzie Referencyjnym 1(4), 1.7 ml jodku etylu i 3.0 ml trietyloaminy mieszano w 50°C przez noc. Po neutralizowaniu 2N wodnym roztworem NaOH, mieszaninę reakcyjną ekstrahowano chloroformem i suszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Uzyskaną mieszaninę oczyszczano za pomocą NH żelu krzemionkowego na kolumnie chromatograficznej (heksan:octan etylu =4:1) uzyskując 1.9 g tytułowego związku jako oleisty produkt.
P r z y k ł a d R e f e r e n c y j n y 11
W 75 ml toluenu zawieszono 5.0 g zwią zku otrzymanego w Przykł adzie Referencyjnym 1(4), 35 ml izopropyloaminy, 458 mg octanu palladu, 1.28 g 2,2'-bis(difenylofosfino)-1,1'-binaftylu i 3.0 g t-butanolanu sodu, i w przepływie azotu mieszaninę mieszano ogrzewając w 70°C przez 8 godzin. Po zatężeniu pod obniżonym ciśnieniem, dodano do pozostałości wodę i mieszaninę ekstrahowano chloroformem, przemyto solanką i suszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po zatężeniu pod obniżonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczano chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym (chloroform: metanol = 10:1) uzyskując 4.3 g tytułowego związku jako oleisty produkt.
P r z y k ł a d R e f e r e n c y j n y 12
PL 210 470 B1
Mieszaninę zawierającą 2.0 g związku otrzymanego w Przykładzie Referencyjnym 1(4), 0.82 ml t-butyloakrylanu i 10 ml THF mieszano w warunkach refluksu przez 4 dni. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod obniżonym ciśnieniem uzyskując 3.1 g związku (1) jako oleisty produkt. Następnie związek (1) i odpowiedni materiał wyjściowy traktowano w ten sam sposób jak w Przykładzie 4 uzyskując 2.12 g związku (2) jako oleisty produkt.
P r z y k ł a d R e f e r e n c y j n y 13
Związek (5.0 g) otrzymany w Przykładzie Referencyjnym 1(4) poddano reakcji z 2,4-dimetoksybenzaldehydem w ten sam sposób jak w Przykładzie Referencyjnym 8 uzyskując 6.4 g tytułowego związku.
P r z y k ł a d R e f e r e n c y j n y 14
Związek (1.39 g) z Przykładu Referencyjnego 10 poddano reakcji z 2,4-dimetoksybenzyloaminą w ten sam sposób jak w Przykładzie Referencyjnym 11 uzyskując 1.58 g tytułowego związku.
P r z y k ł a d R e f e r e n c y j n y 15
OMe
Związek (10.0 g) z Przykładu Referencyjnego 1(4) poddano reakcji za pomocą odpowiedniego materiału wyjściowego w ten sam sposób jak w Przykładzie Referencyjnym 8, a następnie poddano reakcji z 2,4-dimetoksybenzyloaminą w ten sam sposób jak w Przykładzie Referencyjnym 11 uzyskując 9.75 g tytułowego związku.
P r z y k ł a d R e f e r e n c y j n y 16
Związek (26.8 g) z Przykładu Referencyjnego 5(3) i odpowiedni materiał wyjściowy traktowano w ten sam sposób jak w Przykładzie Referencyjnym 8 uzyskując 30.8 g tytułowego związku.
PL 210 470 B1
P r z y k ł a d R e f e r e n c y j n y 17
MeO OMe MeO OMq4
Cbz_
SMe
SMe
MeO OMe cbz
SO2Me (1) (2)
MeO OMęj
OMe (3) (1) W 30 ml chlorku metylenu rozpuszczono 3.0 g związku z Przykładu Referencyjnego 5(3), do roztworu dodano 3.65 ml trietyloaminy, i chłodząc lodem wkroplono 3.35 g chlorku benzyloksykarbonylu i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszaninę reakcyjną przemyto wodą i solanką i suszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po zatężeniu pod obniżonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczano chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym uzyskując 2.23 g związku (1) jako bezbarwne kryształy.
MS 364 ([M+H]+) (2) W 17 ml DMF rozpuszczono 4.2 g związku (1), do roztworu chłodząc lodem dodano 528 mg wodorku sodu, i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godz. Mieszaninę ponownie chłodzono lodem, dodano do niej 1.39 ml jodku etylu, i uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Ekstract przemyto wodą i solanką i suszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po zatężeniu pod obniżonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w 50 ml chloroformu, do roztworu dodano 6.26 g kwasu 3-chloroperoksybenzoesowego w temperaturze pokojowej i uzyskaną mieszaninę mieszano w tej samej temperaturze przez 30 minut. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 2.58 g wodorotlenku wapnia i po mieszaniu nierozpuszczone substancje usunięto przez filtrację. Filtrat zatężono pod obniżonym ciśnieniem i oczyszczono chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym uzyskując 4.55 g związku (2) jako bezbarwny oleisty produkt.
MS 423 ([M+H]+) (3) W 30 ml dioksanu rozpuszczono 2.19 g związku (2), do roztworu dodano 1.65 g trans-4-(metoksymetoksy)cykloheksyloaminy i 1.08 ml 1,1'-diizopropyloetyloaminy i mieszaninę mieszano w 100°C przez 14 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu, przemyto solanką i suszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po zatężeniu pod obniżonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczano chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym uzyskując 2.0 g brązowawego oleistego produktu. Ten produkt rozpuszczono w 40 ml metanolu, dodano 1 g 10% palladu na węglu, i mieszaninę poddano katalitycznej redukcji pod ciśnieniem wodoru (2.7 atm) przez 2 godziny. Pallad usunięto przez filtrację, i po zatężeniu pod obniżonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczano na NH żelu krzemionkowym na kolumnie chromatograficznej uzyskując 1.04 g związku (3) jako brązowawy oleisty produkt.
MS 369 ([M+ H]+)
P r z y k ł a d d o ś w i a d c z a l n y 1 (test farmakologiczny)
Inhibicja wytwarzania TNF-α stymulowana przez lipopolisacharyd (LPS)- u myszy in vivo
Badania prowadzono w celu pomiaru inhibitowania przez związek według obecnego wynalazku produkcji TNF-α stymulowanego przez LPS u myszy.
Myszom Balb/cAnNCrj 6-8 tygodniowe, żeńskie osobniki dostępne od Japan Charlesriver, Co. podano badane związki (10 mg/kg, p.o.) rozpuszczone w 0.5% metylocelulozy i 0.2% PEG-60 uwodornionego oleju rącznikowego (HCO60, dostępny od Nikko Chemicals, Co.). Po 30 minutach, podano LPS (E. coli 0111:B4, dostępny od Difco, o końcowym stężeniu 1 mg/kg nastawionym za pomocą
PL 210 470 B1 solanki buforowanej fosforanem (0.4 ml/head, i.p.). 90 minut później zebrano krew żylną myszy znieczulonej dietylo-eterem. Zebraną krew poddano wirowaniu z 3000 g dla zebrania surowicy. TNF-α w surowicach mierzono za pomocą zestawu testowego DuoSet TNF-α ELISA (nazwa handlowa, dostępny od genzymeTECHNE).
Wyniki wskazują, że związki według wynalazku znacząco obniżają wytwarzanie TNF-α jak pokazano w Tabeli 52.
T a b e l a 52
Przykłady Wielkość inhibicji TNF-α
182 64%
202 57%
239 69%
296 52%
300 57%
Zastosowanie przemysłowe
Zgodnie z wynalazkiem, można dostarczyć nowy związek 4-imidazolin-2-onu związek mający znakomite działanie inhibitujące kinazę p38MAP, która jest użyteczna w medycynie.

Claims (16)

1. Związek o wzorze [la]:
w którym pierścień A oznacza pierścień benzenowy lub tiofenowy, przy czym pierścień benzenowy jest ewentualnie podstawiony przez 1 do 3 podstawników, takich samych lub różnych i wybranych z grupy obejmującej atom fluorowca, grupę nitrową, grupę C1-C6 alkilową ewentualnie podstawioną przez 1 do 3 grup, z których każda stanowi atom fluorowca lub grupę hydroksylową, grupę C1-C6 alkoksylową, grupę aminową, grupę karbamoilową, lub grupę cyjanową,
W oznacza pojedyncze wiązanie, lub grupę C1-C4 alkilenową, n oznacza 0 lub 2,
R1 oznacza atom wodoru, grupę C1-C6 alkilową ewentualnie podstawiony przez 1 do 3 grup z których każda stanowi (a) grupę cyjanową, (b) grupę C1-C6 alkoksylową,(c) grupę hydroksylową, (d) grupę aminową ewentualnie podstawioną przez 1 lub 2 grupy C2-C7 alkanoilowe, (e) grupę karboksyPL 210 470 B1 lową, (f) grupę karbamoilową ewentualnie podstawioną przez 1 lub 2 grupy C1-C6 alkilowe, lub (g) grupę fenylową;
grupę C3-C8 cykloalkilową ewentualnie podstawiony przez 1 do 3 grup z których każda stanowi (a) grupę hydroksylową, (b) grupę C1-C6 alkoksylową ewentualnie podstawioną przez 1 do 3 grup C1-C6 alkoksylowych, lub (c) grupę aminową;
grupę fenylową ewentualnie podstawiony przez 1 do 3 grup, z których każda stanowi (a), atom fluorowca, (b) grupę C1-C6 alkilową ewentualnie podstawioną przez 1 do 3 atomów fluorowca, (c) grupę cyjanową, (d) grupę hydroksylową, (e) grupę C1-C6 alkoksylową; lub grupę heterocykliczną wybraną spośród oksolanylu, tetrahydropiranylu, piperydynylu, pirydylu i tienylu, i która jest ewentualnie podstawiona przez 1 do 3 grup, z których każda stanowi (a) grupę C1-C6 alkilową ewentualnie podstawioną przez grupę karbamoilową ewentualnie podstawioną przez grupę(y) C1-C6 alkilową(e), (b) grupę C2-C7 alkanoilową, (c) grupę karboksylową, (d) grupę C1-C6 alkoksykarbonylową,
Z oznacza CH lub N, i
R2 oznacza atom wodoru, grupę -NR3R4, -OR5, -COR6 lub -CHR7R8, gdzie każdy z R3 do R8 niezależnie oznacza atom wodoru;
grupę C1-C6 alkilową ewentualnie podstawioną przez 1 do 3 grup, z których każda stanowi (a), grupę hydroksylową, (b) grupę C1-C6 alkoksylową, (c) grupę C1-C6 alkoksykarbonylową, (d) grupę C3-C8 cykloalkilową, (e) grupę fenylową ewentualnie podstawioną przez 1 do 3 grup, z których każda stanowi (1) atom fluorowca i (2) grupę C1-C6 alkoksylową, lub (f) grupę heterocykliczną wybraną spośród tienylu, furylu, tetrahydropiranylu i pirydylu, i która jest ewentualnie podstawiona przez 1 do 3 grup C1-C6 alkilowych;
grupę C2-C7 alkenylową, grupę hydroksylową, grupę C1-C6 alkoksylową, grupę aminową ewentualnie podstawioną przez 1 lub 2 grup C1-C6 alkilowych;
grupę C2-C7 alkanoilową ewentualnie podstawiona przez 1 do 3 grup, z których każda stanowi (a) grupę C1-C6 alkoksylową, (b) grupę aminową ewentualnie podstawioną przez 1 lub 2 grupy, z których każda stanowi grupę C1-C6 alkilową lub grupę C2-C7 alkanoilową, lub (c) grupę C1-C6 alkoksykarbonylową;
grupę C3-C8 cykloalkil ewentualnie podstawiony przez 1 do 3 grup, z których każda stanowi (a) grupę C1-C6 alkilową ewentualnie podstawioną przez 1 do 3 grup hydroksylowych (b) grupę hydroksylową, (c) grupę aminową ewentualnie podstawioną przez 1 lub 2 grupy, z których każda stanowi (1) grupę C1-C6 alkilową lub (2) grupę C2-C7 alkanoilową, (3) grupę C1-C6 alkoksykarbonylową lub (4) grupę C1-C6 alkilosulfonylową, lub (d) grupę C2-C7 alkanoiloksylową;
grupę heterocykliczną wybraną z grupy obejmującej piperydynyl i piperazynyl, i która jest ewentualnie podstawiona przez 1 do 3 grup, z których każda stanowi (a) grupę C1-C6 alkilową ewentualnie podstawioną przez 1 do 3 grup fenylowych, lub (b) grupę C1-C6 alkoksykarbonylową;
grupę karbonylową podstawioną przez grupę C3-C8 cykloalkilową ewentualnie podstawioną przez 1 do 3 grup, z których każda stanowi (a) grupę hydroksylową, lub (b) grupę aminową ewentualnie podstawioną przez 1 lub 2 grupy C2-C7 alkanoilowe, grupę karbonylową podstawiony przez grupę heterocykliczną wybraną z grupy obejmującej piperydynyl, pirydyl i pirolidynyl, i która jest ewentualnie podstawiona przez 1 do 3 grup, z których każda stanowi (a) grupę C2-C7 alkanoilową, lub (b) grupę okso, lub ich farmaceutycznie dopuszczalną sól.
2. Związek według zastrz. 1, w którym pierścień A oznacza pierścień benzenowy który może być podstawiony przez 1 do 3 podstawnik(ów), takich samych lub różnych i wybranych z grupy obejmującej atom fluorowca; grupę nitrową; grupę C1-C6 alkilową ewentualnie podstawiony przez 1 do 3 grup, z których każda stanowi atom fluorowca lub grupę hydroksylową; grupę C1-C6 alkoksylową; grupę aminową; lub grupę cyjanową,
W oznacza pojedyncze wiązanie, lub ich farmaceutycznie dopuszczalną sól.
PL 210 470 B1
3. Związek według zastrz. 1, w którym n oznacza 0 i R1 oznacza grupę C1-C6 alkilową ewentualnie podstawioną przez 1-3 grup, z których każda stanowi (a) grupę cyjanową, (b) grupę C1-C6 alkoksylową; (c) grupę hydroksylową; (d) grupę aminową; (e) grupę karbamoilową, lub (f) grupę fenylową; albo n oznacza 0 i (A) R1 oznacza grupę C3-C8 cykloalkilową ewentualnie podstawioną przez 1-3 grup, z których każda stanowi (a) grupę hydroksylową, (b) grupę C1-C6 alkoksylową ewentualnie podstawioną przez 1-3 grup C1-C6 alkoksylowych, lub (c) grupę aminową; albo (B) grupę fenylową ewentualnie podstawiony przez 1-3 grup, z których każda stanowi (a) atom fluorowca, (b) grupę cyjanową, (c) grupę hydroksylową, lub (d) grupę C1-C6 alkoksylową;
albo ich farmaceutycznie dopuszczalną sól.
4. Związek według któregokolwiek z zastrz. 1 do 3, w którym
R2 oznacza grupę -NR3R4 lub -OR5, albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
5. Związek według któregokolwiek z zastrz. 1 do 3, w którym
R2 oznacza grupę -NHR4 i R4 oznacza grupę C1-C6 alkilową ewentualnie podstawiony przez 1 do 3 grup, z których każda stanowi (a) grupę hydroksylową, (b) grupę C1-C6 alkoksylową, (c) grupę C3-C8 cykloalkilową, (d) grupę fenylową, lub (e) grupę heterocykliczną wybraną z grupy obejmującej tienyl, furyl, tetrahydropiranyl i pirydyl;
grupę C2-C7 alkanoil ewentualnie podstawiony przez 1 do 3 grup aminowych ewentualnie podstawionych przez 1 lub 2 grupy, każda obejmująca grupę(y) C2-C7 alkanoilową(e);
grupę C3-C8 cykloalkilową ewentualnie podstawiony przez 1 do 3 grup z których każda stanowi (a) grupę C1-C6 alkilową ewentualnie podstawiony przez 1 do 3 grupę hydroksylową, (b) grupę hydroksylową, (c) grupę aminową ewentualnie podstawioną przez 1 lub 2 grupy każda obejmująca (1) grupę C1-C6 alkilową, (2) grupę C2-C7 alkanoilową lub (3) grupę C1-C6 alkilosulfonylową;
grupę heterocykliczną wybraną z grupy obejmującej piperydynyl i piperazynyl, i która ewentualnie jest podstawiona przez 1 do 3 grup C1-C6 alkilową(ych);
grupę karbonylową podstawioną przez grupę C3-C8 cykloalkilową ewentualnie podstawioną przez 1 do 3 grup z których każda stanowi (a) grupę hydroksylową, lub (b) grupę aminową ewentualnie podstawioną przez 1 lub 2 grupy C2-C7 alkanoilową(e); lub grupę karbonylową podstawioną przez grupę heterocykliczną wybraną z grupy obejmującej piperydynyl, pirydyl i pirolidynyl, i która ewentualnie jest podstawiona przez 1 do 3 grup C2-C7 alkanoilowych;
albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
6. Związek o wzorze [la]:
w którym pierścień A oznacza benzen, i benzen może być podstawiony przez 1 do 3 podstawniki, które są takie same lub różne, i każdy z podstawników oznacza:
atom fluorowca; grupę nitrową;
grupę C1-C6 alkilową ewentualnie podstawiony przez 1 do 3 grup, z których każda stanowi atom fluorowca lub grupę hydroksylową; grupę C1-C6 alkoksylową;
grupę aminową; lub grupę karbamoilową;
W oznacza pojedyncze wiązanie, n oznacza 0 lub 1,
PL 210 470 B1
R1 oznacza atom wodoru;
grupę C1-C6 alkilową ewentualnie podstawiony przez 1 do 3 grup, z których każda stanowi (a) grupę cyjanową, (b) grupę C1-C6 alkoksylową, (c) grupę aminową, (d) grupę karboksylową, lub (e) grupę fenylową;
grupę C3-C8 cykloalkilową ewentualnie podstawioną przez 1 do 3 grup, z których każda stanowi (a) grupę hydroksylową, (b) grupę C1-C6 alkoksylową ewentualnie podstawioną przez 1 do 3 grup C1-C6 alkoksylowych, lub (c) grupę aminową;
grupę fenylową ewentualnie podstawioną przez 1 do 3 grup, z których każda stanowi (a) atom fluorowca, (b) grupę C1-C6 alkilową ewentualnie podstawioną przez 1 do 3 atomów fluorowca, (c) grupę cyjanową, (d) grupę hydroksylową, lub (e) grupę C1-C6 alkoksylową; lub grupę heterocykliczną wybraną z grupy obejmującej oksolanyl, tetrahydropiranyl, piperydynyl, pirydyl i tienyl, i która ewentualnie jest podstawiona przez 1 do 3 grup z których każda stanowi (a) grupę C1-C6 alkilową, (b) grupę C2-C7 alkanoilową, (c) grupę karboksylową, lub (d) grupę C1-C6 alkoksykarbonylową,
Z oznacza CH lub N, i
R2 oznacza atom wodoru, grupę -NR3R4 i -OR5, -COR6 lub -CHR7R8, w którym każdy z R3 do R8, niezależnie oznacza atom wodoru, grupę C1-C6 alkilową ewentualnie podstawioną przez 1 do 3 grup z których każda stanowi (a) grupę hydroksylową, (b) grupę C1-C6 alkoksylową, (c) grupę C1-C6 alkoksykarbonylową, (d) grupę C3-C8 cykloalkilową, (e) grupę fenylową ewentualnie podstawioną przez 1 do 3 grup z których każda stanowi (1) atom fluorowca i (2) grupę C1-C6 alkoksylową, lub (f) grupę heterocykliczną wybraną z grupy obejmującej tienyl, furyl, tetrahydropiranyl lub pirydyl, i która ewentualnie jest podstawiona przez 1 do 3 grup C1-C6 alkilowych; grupę C2-C7 alkenylową; grupę hydroksylową;
grupę C1-C6 alkoksylową;
grupę aminową ewentualnie podstawioną przez 1 lub 2 grupy C1-C6 alkilowe;
grupę C2-C7 alkanoilową ewentualnie podstawioną przez 1 do 3 grup z których każda stanowi (a) grupę C1-C6 alkoksylową, (b) grupę aminową ewentualnie podstawioną przez 1 lub 2 grupy z których każda oznacza grupę C1-C6 alkilową lub grupę C2-C7 alkanoilową, albo (c) grupę C1-C6 alkoksykarbonylową; grupę C3-C8 cykloalkilową ewentualnie podstawiony przez 1 do 3 grup z których każda stanowi (a) grupę C1-C6 alkilową ewentualnie podstawioną przez 1 do 3 grup hydroksylowych, (b) grupę hydroksylową, (c) grupę aminową ewentualnie podstawioną przez 1 lub 2 grupy, z których każda stanowi (1) grupę C1-C6 alkilową, (2) grupę C2-C7 alkanoilową, (3) grupę C1-C6 alkoksykarbonylową lub (4) grupę C1-C6 alkilosulfonylową;
grupę heterocykliczną wybraną z grupy obejmującej piperydynyl i piperazynyl, i która ewentualnie jest podstawiona przez 1 do 3 grup z których każda stanowi (a) grupę C1-C6 alkilową ewentualnie podstawioną przez 1 do 3 grupę fenylowych, lub (b) grupę C1-C6 alkoksykarbonylową; grupę karbonylową podstawioną przez grupę C3-C8 cykloalkilową ewentualnie podstawiony przez 1 do 3 grup z których każda stanowi (a) grupę hydroksylową, lub (b) grupę aminową ewentualnie podstawioną przez 1 lub 2 grupę C2-C7 alkanoilową; lub grupę karbonylową podstawioną przez grupę heterocykliczną wybraną z grupy obejmującej piperydynyl, pirydyl i pirolidynyl, i która ewentualnie jest podstawiona przez 1 do 3 grupę C2-C7 alkanoilowych, albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
7. Związek według zastrz. 6, w którym pierścień oznacza pierścień benzenowy, który może być podstawiony przez 1 do 2 podstawniki, które są takie same lub różne i są wybrane z grupy obejmującej atom fluorowca; grupę nitro;
grupę C1-C6 alkilową ewentualnie podstawiony przez 1 do 3 grup, z których każda stanowi atom fluorowca lub grupę hydroksylową;
grupę C1-C6 alkoksylową; lub grupę aminową; i W oznacza pojedyncze wiązanie, n oznacza 0 lub 1,
R1 oznacza atom wodoru;
PL 210 470 B1 grupę C1-C6 alkilową ewentualnie podstawioną przez 1 do 3 grup, z których każda stanowi (a) grupę cyjanową, (b) grupę C1-C6 alkoksylową, (c) grupę aminową, (d) grupę karboksylową, lub (e) grupę fenylową;
grupę C3-C8 cykloalkilową ewentualnie podstawioną przez 1 do 3 grup, z których każda stanowi (a) grupę hydroksylową, (b) grupę C1-C6 alkoksylową ewentualnie podstawioną przez 1 do 3 C1-C6 grup alkoksylowych, lub (c) grupę aminową;
grupę fenylową ewentualnie podstawioną przez 1 do 3 grup, z których każda stanowi (a) atom fluorowca, (b) grupę C1-C6 alkilową ewentualnie podstawioną przez 1 do 3 atomów fluorowca, (c) grupę cyjanową, (d) grupę hydroksylową, lub (e) grupę C1-C6 alkoksylową; lub grupę heterocykliczną wybraną z grupy obejmującej oksolanyl, tetrahydropiranyl, piperydynyl, pirydyl i tienyl, i która ewentualnie jest podstawiona przez 1 do 3 grup, z których każda stanowi (a) grupę C1-C6 alkilową, (b) grupę C2-C7 alkanoilową, (c) grupę karboksylową, lub (d) grupę C1-C6 alkoksykarbonylową,
Z oznacza CH lub N, i
R2 oznacza atom wodoru, grupę -NR3R4 i -OR5, -COR6 lub -CHR7R8, w której każdy z R3 do R8, niezależnie oznacza atom wodoru, grupę C1-C6 alkilową ewentualnie podstawioną przez 1 do 3 grup, z których każda stanowi (a) grupę hydroksylową, (b) grupę C1-C6 alkoksylową, (c) grupę C1-C6 alkoksykarbonylową, (d) grupę C3-C8 cykloalkilową, (e) grupę fenylową ewentualnie podstawioną przez 1 do 3 grup oznaczających (1) atom fluorowca i (2) grupę C1-C6 alkoksylową, lub (f) grupę heterocykliczną wybraną z grupy obejmującej tienyl, furyl, tetrahydropiranyl i pirydyl, i która ewentualnie jest podstawiona przez 1 do 3 grup C1-C6 alkilowych;
grupę C2-C7 alkenyl; grupę C1-C6 alkoksy;
grupę C2-C7 alkanoilową ewentualnie podstawioną przez 1 do 3 grup, z których każda stanowi (a) grupę C1-C6 alkoksylową, (b) grupę aminową ewentualnie podstawioną przez 1 lub 2 grupy oznaczające grupę C1-C6 alkilową lub grupę C2-C7 alkanoilową, lub (c) grupę C1-C6 alkoksykarbonylową;
grupę C3-C8 cykloalkil ewentualnie podstawioną przez 1 do 3 grup, z których każda stanowi (a) grupę C1-C6 alkilową ewentualnie podstawioną przez 1 do 3 grup hydroksylowych, (b) grupę hydroksylową, lub (c) grupę aminową ewentualnie podstawioną przez 1 lub 2 grupy oznaczające (1) grupę C1-C6 alkilową, (2) grupę C2-C7 alkanoilową, (3) grupę C1-C6 alkoksykarbonylową lub (4) grupę C1-C6 alkilosulfonylową; grupę heterocykliczną wybraną z grupy obejmującej piperydynyl i piperazynyl, i która ewentualnie jest podstawiona przez 1 do 3 grup, z których każda stanowi (a) grupę C1-C6 alkilową ewentualnie podstawiony przez 1 do 3 grupę fenylowych, lub (b) grupę C1-C6 alkoksykarbonylową;
grupę karbonylową podstawioną przez grupę C3-C8 cykloalkilową ewentualnie podstawioną przez 1 do 3 grup, z których każda stanowi (a) grupę hydroksylową, lub (b) grupę aminową ewentualnie podstawioną przez 1 lub 2 grupy C2-C7 alkanoilowe; albo grupę karbonylową podstawioną przez grupę heterocykliczną wybraną z grupy obejmującej piperydynyl, pirydyl i pirolidynyl, i która ewentualnie jest podstawiona przez 1 do 3 grup C2-C7 alkanoilowych, albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
8. Związek o wzorze [Ic]:
PL 210 470 B1 w którym R101 oznacza atom fluorowca;
grupę nitrową;
grupę C1-C6 alkilową ewentualnie podstawioną przez 1 do 3 grup, z których każda stanowi atom fluorowca, lub grupę hydroksylową;
grupę C1-C6 alkoksylową; grupę aminową; lub grupę cyjanową, k oznacza 0 do 3, pod warunkiem, że gdy k oznacza dwa lub więcej, to każdy z R101 może być taki sam lub różny,
R102 oznacza grupę C1-C6 alkilową ewentualnie podstawioną przez 1 do 3 grup, z których każda stanowi (a) grupę cyjanową, (b) grupę C1-C6 alkoksylową, (c) grupę hydroksylową, (d) grupę aminową ewentualnie podstawioną przez 1 lub 2 grupy C2-C7 alkanoilowe, grupę (e) karboksylową, (f) grupę karbamoilową ewentualnie podstawioną przez 1 lub 2 grupy C1-C6 alkilowe, lub (g) grupę fenylową; albo grupę heterocykliczną wybraną z grupy obejmującej oksolanyl, tetrahydropiranyl, piperydynyl, pirydyl lub tienyl, i która ewentualnie jest podstawiona przez 1 do 3 grup, z których każda stanowi (a) grupę C1-C6 alkilową ewentualnie podstawioną przez grupę karbamoilową ewentualnie podstawioną przez grupę(y) C1-C6 alkilową(e), (b) grupę C2-C7 alkanoilową, (c) grupę karboksylową, lub (d) grupę C1-C6 alkoksykarbonylową,
Z2 oznacza CH lub N, i
R103 oznacza grupę C1-C6 alkilową ewentualnie podstawioną przez 1 do 3 grup, z których każda stanowi (a) grupę hydroksylową, (b) grupę C1-C6 alkoksylową, (c) grupę C1-C6 alkoksykarbonylową, (d) grupę C3-C8 cykloalkilową, (e) grupę fenylową ewentualnie podstawioną przez 1 do 3 grup, z których każda oznacza (1) atom fluorowca, i (2) grupę C1-C6 alkoksylową, lub (f) grupę heterocykliczną wybraną z grupy obejmującej tienyl, furyl, tetrahydropiranyl i pirydyl, i która ewentualnie jest podstawiona przez 1 do 3 grup C1-C6 alkilowych; lub grupę C3-C8 cykloalkilową ewentualnie podstawioną przez 1 do 3 grup, z których każda stanowi (a) grupę C1-C6 alkilową ewentualnie podstawioną przez 1 do 3 grup hydroksylowych, (b) grupę hydroksylową, (c) grupę aminową ewentualnie podstawioną przez 1 lub 2 grupy, z których każda oznacza (1) grupę C1-C6 alkilową, (2) grupę C2-C7 alkanoilową, (3) grupę C1-C6 alkoksykarbonylową i (4) grupę C1-C6 alkilosulfonylową, (d) grupę C2-C7 alkanoiloksylową;
albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
9. Związek według zastrz. 8, w którym R101 oznacza atom fluorowca, grupę C1-C4 alkilową lub grupę C1-C4 alkoksylową, albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
10. Związek według zastrz. 8, w którym R102 oznacza (1) 5- lub 6-członową monocykliczną grupę heterocykliczną, wybraną z grupy obejmującej oksolanyl, tetrahydropiranyl, piperydynyl, pirydyl i tienyl, lub (2) grupę C1-C6 alkilową ewentualnie podstawioną przez 1 do 3 podstawniki, które są takie same lub różne, każdy z podstawników oznacza grupę cyjanową, grupę C1-C6 alkoksylową, grupę hydroksylową, grupę aminową, grupę karboksylową, grupę karbamoilową, lub grupę fenylową, albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
11. Związek według któregokolwiek z zastrz. 8 do 10, w którym R103 oznacza (1) C1-C6 alkil ewentualnie podstawiony przez 1 do 3 podstawniki które są takie same lub różne, i obejmują (a) grupę hydroksylową, (b) grupę C1-C6 alkoksylową, (c) grupę C3-C8 cykloalkilową, (d) grupę fenylową, lub (e) grupę heterocykliczną wybraną z grupy obejmującej tienyl, furyl, tetrahydropiranyl i pirydyl, lub (2) grupę C3-C8 cykloalkilową ewentualnie podstawioną przez 1 do 3 podstawniki które są takie same lub różne, i każda z nich oznacza grupę C1-C6 alkilową, grupę hydroksylową, i grupę aminową;
albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
PL 210 470 B1
12. Związek o wzorze:
w którym m oznacza 1 lub 2, a inne symbole takie samo znaczenie, jak określono w zastrz. 1.
13. Zastosowanie związku określonego w którymkolwiek z zastrzeżeń 1-5, lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, do wytwarzania leku do zapobiegania lub leczenia chorób zapalnych.
14. Zastosowanie według zastrz. 13, w którym chorobą zapalną jest zapalenie stawów.
15. Zastosowanie związku określonego w którymkolwiek z zastrzeżeń 6-11, lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, do wytwarzania leku do zapobiegania lub leczenia chorób zapalnych.
16. Zastosowanie według zastrz. 15, w którym chorobą zapalną jest zapalenie stawów.
PL369287A 2001-10-22 2002-10-22 Związki 4-imidazolin-2-onu i jego zastosowanie PL210470B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2001324029 2001-10-22
JP2002263680 2002-09-10

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL369287A1 PL369287A1 (pl) 2005-04-18
PL210470B1 true PL210470B1 (pl) 2012-01-31

Family

ID=26624024

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL369287A PL210470B1 (pl) 2001-10-22 2002-10-22 Związki 4-imidazolin-2-onu i jego zastosowanie

Country Status (16)

Country Link
EP (1) EP1439174B1 (pl)
JP (1) JP4432492B2 (pl)
KR (1) KR100742058B1 (pl)
CN (1) CN100402521C (pl)
AT (1) ATE550332T1 (pl)
BR (1) BR0213465A (pl)
CA (1) CA2461100C (pl)
HU (1) HUP0401949A3 (pl)
IL (2) IL160874A0 (pl)
MX (1) MXPA04003729A (pl)
MY (1) MY147948A (pl)
NO (1) NO20042010L (pl)
PH (1) PH12009500610A1 (pl)
PL (1) PL210470B1 (pl)
TW (1) TWI329642B (pl)
WO (1) WO2003035638A1 (pl)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7473695B2 (en) 2001-10-22 2009-01-06 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation 4-imidazolin-2-one compounds
EP1464335A3 (en) * 2003-03-31 2007-05-09 Taisho Pharmaceutical Co. Ltd. Quinoline, tetrahydroquinoline and pyrimidine derivatives as mch antagonist
PL1628968T3 (pl) * 2003-04-21 2011-09-30 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Związki 4-imidazolino-2-onu
MXPA06012512A (es) * 2004-04-28 2007-02-08 Tanabe Seiyaku Co Compuesto heterociclico.
MY143245A (en) 2004-04-28 2011-04-15 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp 4- 2-(cycloalkylamino)pyrimidin-4-yl-(phenyl)-imidazolin-2-one derivatives as p38 map-kinase inhibitors for the treatment of inflammatory diseases
AU2005318419A1 (en) * 2004-12-23 2006-06-29 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Azole derivatives with antimuscarinic activity
WO2006083010A1 (ja) * 2005-02-02 2006-08-10 Ajinomoto Co., Inc. ４−アセチルピリミジン化合物の製造方法およびその結晶
AU2006279887B2 (en) * 2005-08-18 2011-06-16 Synta Pharmaceuticals Corp. Imidazole compounds that modulate Hsp90 activity
JP2007145819A (ja) * 2005-10-28 2007-06-14 Tanabe Seiyaku Co Ltd 医薬組成物
CN101130539B (zh) * 2007-09-26 2012-05-30 浙江大学 吲哚取代咪唑啉-2-酮类衍生物及其制备方法和用途
DE102009043260A1 (de) 2009-09-28 2011-04-28 Merck Patent Gmbh Pyridinyl-imidazolonderivate
DE102009049679A1 (de) 2009-10-19 2011-04-21 Merck Patent Gmbh Pyrazolopyrimidinderivate
DE102010049595A1 (de) 2010-10-26 2012-04-26 Merck Patent Gmbh Chinazolinderivate
WO2017151409A1 (en) 2016-02-29 2017-09-08 University Of Florida Research Foundation, Incorporated Chemotherapeutic methods

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3538104A (en) * 1969-02-28 1970-11-03 Geigy Chem Corp Pyridyl-2-imidazolones
US4532250A (en) * 1983-11-23 1985-07-30 American Hospital Supply Corporation 5-Heteroarylimidazol-2-ones having cardiotonic activity
US5593992A (en) * 1993-07-16 1997-01-14 Smithkline Beecham Corporation Compounds
MX9705296A (es) * 1995-01-12 1997-10-31 Smithkline Beecham Corp Compuestos novedosos de imidazol 1,4,5-susbtituidos y el uso de los mismos para preparar composiciones para uso en terapia.
US5658903A (en) * 1995-06-07 1997-08-19 Smithkline Beecham Corporation Imidazole compounds, compositions and use
IL133766A0 (en) * 1997-06-30 2001-04-30 Ortho Mcneil Pharm Inc 2-substituted imidazoles useful in the treatment of inflammatory diseases
GB9713726D0 (en) * 1997-06-30 1997-09-03 Ciba Geigy Ag Organic compounds
DE60033028T2 (de) * 1999-04-23 2007-11-15 Takeda Pharmaceutical Co. Ltd. 5-pyridyl-1,3-azol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
JP2005504004A (ja) * 2001-03-26 2005-02-10 オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド 四置換イミダゾール誘導体の製造方法およびそれの新規な結晶構造

Also Published As

Publication number Publication date
PL369287A1 (pl) 2005-04-18
IL160874A0 (en) 2004-08-31
NO20042010L (no) 2004-07-09
CN100402521C (zh) 2008-07-16
CN1571781A (zh) 2005-01-26
BR0213465A (pt) 2004-11-09
JP4432492B2 (ja) 2010-03-17
HUP0401949A3 (en) 2009-07-28
MY147948A (en) 2013-02-15
JPWO2003035638A1 (ja) 2005-02-10
KR20040047942A (ko) 2004-06-05
EP1439174A1 (en) 2004-07-21
KR100742058B1 (ko) 2007-07-23
CA2461100A1 (en) 2003-05-01
ATE550332T1 (de) 2012-04-15
CA2461100C (en) 2009-12-01
MXPA04003729A (es) 2004-07-23
HUP0401949A2 (hu) 2005-01-28
EP1439174A4 (en) 2004-12-22
EP1439174B1 (en) 2012-03-21
PH12009500610A1 (en) 2016-06-13
TWI329642B (en) 2010-09-01
IL160874A (en) 2012-05-31
WO2003035638A1 (fr) 2003-05-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7846933B2 (en) 4-imidazolin-2-one compounds
JP5501369B2 (ja) 可溶性グアニレートシクラーゼ活性化剤
US20120053165A1 (en) Novel Phenyl Imidazoles and Phenyl Triazoles As Gamma-Secretase Modulators
US20100113445A1 (en) Chemical Compounds
US20090239845A1 (en) Pyrazole compounds as prostaglandin receptors ligands
JP4764823B2 (ja) キナーゼ阻害剤としての１，６−二置換アザベンゾイミダゾールの調製
US20050245499A1 (en) Heterocyclic protein kinase inhibitors and uses thereof
WO2007135527A2 (en) Benzimidazolyl compounds
JP2013545740A (ja) バニロイド受容体リガンドとしての置換された複素芳香族カルボキサミド誘導体および尿素誘導体
NZ525334A (en) Methods of treating p38 kinase-associated conditions and pyrrolotriazine compounds useful as kinase inhibitors
MX2011000738A (es) 3,4-diarilpirazoles como inhibidoers de proteina cinasa.
JP2007514003A (ja) アデノシン受容体アンタゴニストとしての２，６−ビスヘテロアリール−４−アミノピリミジン
PL210470B1 (pl) Związki 4-imidazolin-2-onu i jego zastosowanie
EP2617715A1 (en) Glycine transporter inhibitor
CA2612008A1 (en) Bicyclic derivatives as p38 kinase inhibitors
CA2776480A1 (en) Novel heteroaryl imidazoles and heteroaryl triazoles as gamma-secretase modulators
SK10242003A3 (sk) 2-Tiosubstituované imidazolové deriváty a ich použitie vo farmácii
KR20080070687A (ko) 피라졸로이소퀴놀린 유도체
WO2004094404A1 (en) 4-imidazolin-2-one compounds
EP1689753A1 (en) Novel chemical compounds
KR101414012B1 (ko) 아릴피페라진-함유 퓨린 유도체 및 그의 용도
JP4356504B2 (ja) ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤
AU2004201666C1 (en) 4-Imidazolin-2-one compounds
US7507726B2 (en) Peptide deformylase inhibitors
KR100793479B1 (ko) 염증성 질환을 치료하기 위한 ｐ３８ ＭＡＰ- 키나제억제제로서의４-２-(시클로알킬아미노)피리딘-4-일-(페닐)-이미다졸린-2-온 유도체

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20121022