SK10242003A3 - 2-Tiosubstituované imidazolové deriváty a ich použitie vo farmácii - Google Patents

2-Tiosubstituované imidazolové deriváty a ich použitie vo farmácii Download PDF

Info

Publication number
SK10242003A3
SK10242003A3 SK1024-2003A SK10242003A SK10242003A3 SK 10242003 A3 SK10242003 A3 SK 10242003A3 SK 10242003 A SK10242003 A SK 10242003A SK 10242003 A3 SK10242003 A3 SK 10242003A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
alkyl
substituted
phenyl
group
pyridyl
Prior art date
Application number
SK1024-2003A
Other languages
English (en)
Inventor
Stefan Laufer
Dunja Kotschenreuther
Philipp Merckle
Karola Tollmann
Hans-G�Nter Striegel
Original Assignee
Merckle Gmbh, Chem.-Pharm. Fabrik
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merckle Gmbh, Chem.-Pharm. Fabrik filed Critical Merckle Gmbh, Chem.-Pharm. Fabrik
Publication of SK10242003A3 publication Critical patent/SK10242003A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Obesity (AREA)

Description

2-Tiosubstituované imidazolové deriváty a ich použitie vo farmácii
Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka 2-thiosubstituovaných imidazolových derivátov s imunomodulačným pôsobením a inhibíciou uvoľňovania cytokínu, farmaceutických kompozícií obsahujúcich tieto zlúčeniny a ich použitia vo farmácii.
Doteraiší stav techniky
Farmakologicky aktívne imidazolové zlúčeniny s protizápalovou aktivitou sú už známe.
Medzi inými boli bližšie skúmané zlúčeniny so 4,5-di(hetero)arylimidazolovými zoskupeniami a boli opísané ich rôzne farmaceutické pôsobenia. Známe sú aj zlúčeniny, ktoré sú substituované v polohe 2. Patent USA 4,585,771 publikuje 4,5difenylimidazolové deriváty, ktoré sú substituované v polohe 2 skupinou pyrolyl, indolyl, imidazolyl alebo tiazolyl a ktoré majú protizápalovú a antialergickú aktivitu.
Patenty USA 4,528,298 a 4,402,960 opisujú 4,5-di(hetero)arylimidazolové deriváty, ktoré sú substituované v polohe 2 cez tio, sulfinylovú alebo sulfonylovú skupinu skupinou fenyl, pyridyl, N-oxypyridyl, pyrimidyl, tiazolyl alebo tienyl a ktoré majú protizápalovú a antialergickú aktivitu.
Patenty USA 4,461,770 a 4,584,310 opisujú 4-(5-aryl)-5-(4heteroaryl)imidazolové deriváty, ktoré sú substituované v polohe 2 cez skupinu tio, sulfinyl alebo sulfonyl substituovaným alebo nesubstituovaným alifatickým uhľovodíkom a ktoré majú medzi iným aj protizápalové pôsobenie.
DE 198 42 833 sa týka 4-heteroaryl-5-fenylimidazolových derivátov, ktoré sú substituované v polohe 2 skupinou fenylalkyltio. Tieto zlúčeniny pôsobia ako protizápalové prostriedky a inhibítory uvoľňovania cytokínu. Patenty WO 99/03837 a
WO 93/14081 opisujú 2-substituované imidazoly, ktoré inhibujú syntézu niekoľkých zápalových cytokínov. Zlúčeniny opísané vo WO 93/14081 majú v polohe 2 pripojený cez atóm síry substituent obsahujúci fosfor alebo arylový alebo heteroarylový substituent. WO 91/10662 opisuje imidazolové deriváty, ktoré inhibujú acyl-CoA: cholesterol O-acyl transferázu a viazanie tromboxánu TxA2. WO 95/00501 opisuje imidazolové deriváty, ktoré možno použiť ako cyklooxygenázové inhibítory. Imidazolové deriváty opísané v DE 28 23 297 A majú protizápalové, antialergické a imunostimulačné pôsobenie.
J. Med. Chem. 1996, 39, 3927-37 opisuje zlúčeniny s inhibičným pôsobením na
5-lipoxygenázu a cyklooxygenázu, pričom 2-(4-metylsulfinylfenyl)-4-(4-fluórfenyl5-(pyrid-4-yl)imidazol má aj inhibičné pôsobenie na cytokín.
Zistilo sa, že známe zlúčeniny sú nestabilné a ťažko sa spracúvajú, alebo že ich účinnosť je nízka.
Napriek skutočnosti, že sú známe mnohé zlúčeniny, ešte stále existuje potreba zlúčenín s protizápalovým pôsobením, ktoré inhibujú uvoľňovanie cytokínu.
Cieľom vynálezu je poskytnúť také zlúčeniny.
Prekvapujúco sa teraz zistilo, že isté 2-substituované imidazolové deriváty poskytujú stabilné zlúčeniny, ktoré sú ľahko spracovateľné a ktoré majú vysokú imunomodulačnú aktivitu a aktivitu inhibície uvoľňovania cytokínu.
Podstata vynálezu
V súlade s uvedeným predložený vynález poskytuje
2-tiosubstituované imidazolové deriváty vzorca I
s—R kde
R1 je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z nasledujúcich:
Ci-C6-alkyl, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný jednou alebo dvoma hydroxylovými alebo Ci-C4-alkoxylovými skupinami alebo nearomatickým heterocyklickým radikálom s 5 alebo 6 atómami v kruhu a 1 alebo 2 heteroatómami navzájom nezávisle vybranými zo skupiny pozostávajúcej z N, O a S,
C2-C6-alkenyl,
C3-C6-cykloalkyl, aryl, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo viacerými halogénovými atómami alebo skupinou CrC4-alkylsulfanyl, amino-C-i-C4-alkyl, kde aminoskupina je nesubstituované alebo substituovaná jedným alebo dvoma C1-C4-alkylmi, aminoaryl, kde aminoskupina je nesubstituované alebo substituovaná jedným alebo dvoma Ci-C4-alkylmi, aryl-Ci-C4-alkyl alebo aromatický alebo nearomatický heterocyklický radikál s 5 alebo 6 atómami v kruhu a 1 alebo 2 heteroatómami navzájom nezávisle vybranými zo skupiny pozostávajúcej z N, O a S, ktorý heterocyklický radikál je nesubstituovaný alebo substituovaný 1,2, 3 alebo 4 Ci-C4-alkylmi, arylom alebo aryl-Ci-C4-alkylom,
R2 je vybrané zo skupiny, ktorú tvorí:
H;
CrCe-alkyl, fenyl-Ci-C4-alkyl, kde fenyl môže mať jeden alebo dva substituenty navzájom nezávisle vybrané zo skupiny, ktorú tvorí Ci-C4-alkyl, halogén, Ci-C4-alkylsulfanyl, C-iC4-alkylsulfinyl a Ci-C4-alkylsulfonyl,
C2-C6-alkenyl,
C2-C6-alkenyl, ktorý je substituovaný jedným alebo dvoma halogénovými atómami a/alebo fenylmi, kde fenyl môže byť nezávisle substituovaný jedným alebo dvoma Ci-C4-alkylmi alebo halogénovými atómami,
C2-C6-alkinyl,
C2-C6-alkinyl, ktorý je substituovaný fenylom, ktorý môže byť nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo dvoma C-i-C4-alkylmi alebo halogénovými atómami,
Ci-C6-alkyl, ktorý je substituovaný nearomatickým heterocyklickým radikálom s 5 alebo 6 atómami v kruhu a 1 alebo 2 heteroatómami navzájom nezávisle vybranými zo skupiny, ktorú tvorí N, O a S, Ci-C4-alkylsulfanyl, CrC4-alkylsulfinyl alebo CrC4alkylsulfonyl, fenyl alebo fenyl, ktorý má jeden alebo dva substituenty navzájom nezávisle vybrané zo skupiny, ktorú tvorí Ci-C4-alkyl, halogén, Ci-C4-alkylsulfanyl, Ci-C4-alkylsulfinyl a C-iC4-alkylsulfonyl, alebo
R1 a R2 sú spolu -CH2CH2- alebo -CH2CH2CH2-, jeden z radikálov R3 a R4 je Ci-C6-alkyl alebo aromatický heterocyklický radikál s 5 alebo 6 atómami v kruhu a 1 alebo 2 heteroatómami navzájom nezávisle vybranými zo skupiny, ktorú tvorí N, O a S, kde aromatický heterocyklický radikál môže mať 1 alebo 2 substituenty navzájom nezávisle vybrané zo skupiny, ktorú tvorí Ci-C6alkyl, amino, C-i-C4-alkylamino, di-C1-C4-alkylamino, fenyl-C-i-C4-alkylamino a R5CONR6-, kde R5 je CrC4-alkyl, fenyl, ktorý môže mať jeden alebo dva substituenty navzájom nezávisle vybrané zo skupiny, ktorú tvorí Ci-C4-alkyl, CrC^-alkoxy a halogén, alebo C3-C6-cykloalkyl a R6 je H, Ci-C4-alkyl alebo benzyl, a druhý z radikálov R3 a R4 je CrCe-alkyl alebo aryl, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný halogénovým atómom, kde len jeden z radikálov R3 a R4 môže byť Ci-C6-alkyl, s výhradou, že keď R1 predstavuje aryl-CrC5-alkyl alebo amino-Ci-C6-alkyl, R2 predstavuje alkylsulfonyl- alebo alkylsulfinylaryl-Ci-C5-alkyl, ich optické izoméry a fyziologicky prijateľné soli.
Výhodné sú zlúčeniny vzorca I, v ktorom R1 je Ci-C6-alkyl, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo dvoma hydroxylmi alebo nearomatickým heterocyklickým radikálom, C2-C6-alkenyl, C3-C6-cykloalkyl, aryl, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo viacerými halogénovými atómami alebo C1-C4-alkylsulfanyl, amino-Ci-C4-alkyl, kde aminoskupina je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným alebo dvoma Ci-C4-alkylmi, aminoaryl, kde aminoskupina je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným alebo dvoma Cr C4-alkylmi, aryl-Ci-C4-alkyl alebo aromatický alebo nearomatický heterocyklický radikál s 5 alebo 6 atómami v kruhu a 1 alebo 2 heteroatómami navzájom nezávisle vybranými zo skupiny pozostávajúcej z N, O a S, ktorý heterocyklický radikál je nesubstituovaný alebo substituovaný 1, 2, 3 alebo 4 Ci-C4-alkylmi, aryl alebo aryl-CiC4-alkyl,
R2 je H, Ci-Ce-alkyl, fenyl-CrC4-alkyl, kde fenyl môže mať jeden alebo dva substituenty navzájom nezávisle vybrané zo skupiny, ktorú tvorí C-i-C4-alkyl, halogén, CrC4-alkylsulfanyl, CrC4-alkylsulfinyl a Ci-C4-alkylsulfonyl, C2-C6-alkenyl, C2-C6alkenyl, ktorý je substituovaný jedným alebo dvoma halogénovými atómami a/alebo fenylmi, kde fenyl môže byť nezávisle substituovaný jedným alebo dvoma CrC4alkylmi alebo halogénovými atómami, C2-C6-alkinyl, C2-C6-alkinyl, ktorý je substituovaný fenylom, ktorý môže byť nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo dvoma Ci-C4-alkylmi alebo halogénovými atómami, Ci-C6-alkyl, ktorý je substituovaný nearomatickým heterocyklickým radikálom s 5 alebo 6 atómami v kruhu a 1 alebo 2 heteroatómami navzájom nezávisle vybranými zo skupiny pozostávajúcej z N, O a S, jeden z radikálov R3 a R4 je Ci-C6-alkyl alebo aromatický heterocyklický radikál s 5 alebo 6 atómami v kruhu a 1 alebo 2 heteroatómami navzájom nezávisle vybranými zo skupiny, ktorú tvorí N, O a S, kde aromatický heterocyklický radikál môže mať 1 alebo 2 substituenty navzájom nezávisle vybrané zo skupiny, ktorú tvorí Ci-C6alkyl, amino, CrC^alkylamino, di-Ci-C4-alkylamino, fenyl-Ci-C4-alkylamino, R5CONR6-, kde R5 je CrC4-alkyl, fenyl, ktorý môže mať jeden alebo dva substituenty navzájom nezávisle vybrané zo skupiny, ktorú tvorí Ci-C4-alkyl, C-i-C4-alkoxy a halogén, alebo C3-C6-cykloalkyl a R6 je H, Ci-C4-alkyl alebo benzyl, a druhý z radikálov R3 a R4 je Ci-C6-alkyl alebo aryl, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný halogénovým atómom, kde len jeden z radikálov R3 a R4 môže byť CiC6-alkyl.
Ak zlúčeniny podľa vynálezu majú centrá asymetrie, rozsah vynálezu zahŕňa racemáty aj optické izoméry (enantioméry, diastereoméry).
Pojem „alkyl“ (aj v kombinácii s inými skupinami, napríklad fenylalkyl, alkylsulfonyl atď.) zahŕňa lineárne aj rozvetvené alkyly s výhodou s 1 až 6 alebo 1 až 4 atómami uhlíka, napríklad metyl, etyl, n- a i-propyl, n-, i- a t-butyl, sek-butyl, n-pentyl a n-hexyl.
Pojem „aryl“ zahŕňa aromatické kruhové systémy, ako je fenyl alebo naftyl.
Pojem „halogén“ predstavuje atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, najmä atóm fluóru alebo chlóru.
C3-C6-cykloalkylové skupiny sú cyklopropyl, cyklobutyl a najmä cyklopentyl a cyklohexyl.
Nearomatické heterocyklické radikály môžu byť nasýtené alebo nenasýtené. Výhodný je piperidinyí, piperazinyl, pyranyl, morfolinyl alebo pyrolidinyl, kde piperidinyl môže byť substituovaný 1,2, 3 alebo 4 Ci-C4-alkylmi, najmä metylmi.
Výhodnými aromatickými heterocyklickými radikálmi sú pyridyl, najmä 3- alebo
4-pyridyl, pyrimidinyl, pyrolyl, imidazolyl, oxazolyl, izoxazolyl, furyl, tienyl alebo tiazolyl.
Heterocyklický radikál, najmä pyridylový radikál, môže byť substituovaný, ako je uvedené vyššie. Pyridylový radikál je substituovaný najmä v polohe 2.
Fenyl-C-i-C4-alkyl je najmä benzyl alebo fenyletyl.
Výhodné sú zlúčeniny vzorca I, v ktorom jeden z radikálov R3 a R4 je CrC4-alkyl alebo halogénom substituovaný fenyl a druhý z radikálov R3 a R4 je Ci-C4-alkyl alebo pyridyl alebo substituovaný pyridyl, s výhradou, že oba radikály nie sú Ci-C4-alkyl.
Ďalej sú výhodné zlúčeniny vzorca I, kde R3 je halogénom substituovaný, najmä
4-substituovaný fenyl a R4 je nesubstituovaný alebo substituovaný pyridyl, najmä 4pyridyl alebo substituovaný 4-pyridyl.
Podľa osobitne výhodného uskutočnenia radikál R3 vo vzorci I je 4-fluórfenyl a R4 je 4-pyridyl alebo substituovaný pyridyl.
Ak R1 je C-i-C6-alkyl, ktorý je substituovaný nearomatickým heterocyklickým radikálom, tento radikál s výhodou obsahuje aspoň jeden atóm dusíka a pripojenie k alkylovej skupine je s výhodou cez atóm dusíka.
Ak R1 je aromatický alebo nearomatický heterocyklický radikál, tento je s výhodou pripojený k imidazolovej skupine cez atóm uhlíka.
R1 je s výhodou Ci-C3-alkyl, C3-C6-cykloalkyl, najmä cyklopropyl, alebo nasýtený heterocyklický radikál s jedným alebo dvoma atómami dusíka, najmä piperidinyl alebo 2,2,6,6-tetrametylpiperidinyl. S osobitnou výhodou je piperidinyl alebo
2,2,6,6-tetrametylpiperidinyl pripojený v polohe 4 na atóm dusíka imidazolu.
R2 je s výhodou Ci-C3-alkyl (metyl, etyl, n-propyl alebo i-propyl) alebo fenyl-CiC4-alkyl, najmä benzyl, ktorý môže byť substituovaný, ako je uvedené vyššie. S osobitnou výhodou R2 je Ci-C3-alkyl alebo benzyl, ktorý je substituovaný skupinou C1-C4-alkylsulfanyl, Ci-C4-alkylsulfinyl alebo C-i-C4-alkylsulfonyl, najmä v polohe 4.
Osobitne výhodné sú zlúčeniny vzorca, kde R4 je pyridyl, najmä 4-pyridyl, ktorý je substituovaný skupinou amino, Ci-C4-alkylamino alebo R5COR6-, kde R5 a R6 majú vyššie uvedený význam, R1 je Ci-C3-alkyl a R2 je Ci-C3-alkyl.
Fyziologicky tolerovateľné soli môžu v tomto prípade byť kyselinové adičné soli alebo bázové adičné soli. Na kyselinové adičné soli sa používajú anorganické kyseliny, napríklad kyselina chlorovodíková, kyselina sírová alebo kyselina fosforečná, alebo organické kyseliny, napríklad kyselina vínna, kyselina citrónová, kyselina maleínová, kyselina fumarová, kyselina jablčná, kyselina mandľová, kyselina askorbová, kyselina glukónová a podobne.
Zlúčeniny podľa vynálezu, kde R2 * H, sa pripravujú v dvojstupňovom procese. V prvom stupni sa najprv pripraví substituovaný imidazol-2-tión (R2 = H). Tento sa potom nechá reagovať v druhom stupni tak, že sa zavedie požadovaný substituent.
1) Príprava imidazol-2-tiónu
Na prípravu imidazol-2-tiónu sú k dispozícii dva varianty procesu. Tieto dva varianty sú ilustrované na zlúčeninách, kde R3 je 4-fluórfenyl a R4 je 4-pyridyl. Zlúčeniny s inými radikálmi R3 a R4 možno pripraviť analogicky.
Variant 1
Syntéza substituovaných imidazol-2-tiónov sa uskutočňuje podľa reakčnej schémy 1 použitím etyl izonikotinátu a 4-fluórfenylacetonitrilu ako východiskových látok.
Východiskové látky sa skonvertujú v kondenzačnej reakcii pomocou kovového sodíka v alkohole, napríklad etanole, na 2-kyano-2-(4-fluórfenyl)-1-(4-pyridyl)etanón (zlúčenina 1). Kyanoskupina sa potom odstráni hydrolýzou, napríklad kyselinou bromovodíkovou, a dekarboxyláciou, čím sa získa 2-(4-fluórfenyl)-1-(4-pyridyl)etanón (zlúčenina 2). V ďalšom kroku sa zlúčenina 2 nitrózuje v polohe 2 napríklad pomocou dusitanov, napríklad dusitanom sodným alebo izoamylnitritom. Takto sa získa zlúčenina vzorca 3, oxím 2-(4-fluórfenyl)-1-(4-pyridyl)-ct-hydroxyiminoetán.
Použitím tohto intermediátu sa uskutoční cyklizácia za vzniku imidazolového derivátu vzorca 4, substituovaného 5-(4-fluórfenyl)-4-(4-pyridyl)imidazol N-oxidu, ktorý nesie substituent R1 na atóme dusíka v polohe 3, reakciou s imínom všeobecného vzorca H2C=NRi, ktorý je prítomný ako 1,3,5-trisubstituovaný hexahydro-1,3,5-triazín, v alkoholickom rozpúšťadle, napríklad etanole, a za zvýšenej teploty (50 - 90 °C). Imidazol N-oxid vzorca 4 sa potom' nechá reagovať s 2,2,4,4-tetrametyl-3tiocyklobutanónom v chlórovanom rozpúšťadle za vzniku zodpovedajúceho 3substituovaného 5-(4-fluórfenyl)-4-(4-pyridyl)imidazole-2-tiónu (zlúčenina 5; zlúčenina vzorca I, kde R2 = H).
Schéma 1:
Syntetická cesta pre tióny podľa vynálezu (variant 1)
Variant 2
Najprv sa pripraví oxím vzorca 3, 2-(4-fluórfenyl)-1-(4-pyridyl)-ct hydroxyiminoetán, podľa opisu vo variante 1 (schéma 1, kroky 1 až 3). Použitím tejto východiskovej látky sa uskutoční syntéza substituovaných imidazol-2-tiónov podľa schémy 2.
Schéma 2:
Syntetická cesta pre tióny podľa vynálezu (variant 2)
(5) (7)
2-(4-Fluórfenyl)-1-(4-pyridyl)-a-hydroxyiminoetán sa podľa schémy 2 nechá reagovať s vybraným aminom všeobecného vzorca NH2-R1 a formaldehydom za vzniku, pri uzavretí kruhu, zlúčeniny vzorca 6, t.j. 1-substituovaného 4-(4-fluórfenyl)-5(4-pyridyl)imidazol-2-ónu. Ten sa nechá reagovať s nadbytkom oxychloridu fosforečného, čím sa získa zlúčenina vzorca 7, t.j. 1-substituovaný 4-(4-fluórfenyl)-5(4-pyridyI)imidazol 2-chlorid. Z tejto zlúčeniny sa získa zodpovedajúci 1-substituovaný
4-(4-fluórfenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol-2-tión (zlúčenina 5) reakciou s 4-chlórbenzyltiolom v polárnom aprotickom rozpúšťadle a za zvýšenej teploty (100 - 150 °C).
2) Príprava 2-tioimidazolu
Tiónové zlúčeniny 5) získané podľa variantu 1 alebo 2 sa skonvertujú substitúciou atómu síry v polohe 2 na zlúčeniny vzorca I podľa vynálezu, kde R2 x H. Substitúcie sa môžu uskutočniť známym spôsobom nukleofilnou substitučnou reakciou, ako je ukázané na príklade niektorých zlúčenín v schéme 3. Zlúčenina 5 sa tu nechá reagovať s R2-X v inertnom polárnom rozpúšťadle, napríklad alkohole. X je ľahko vymeniteľná skupina, napríklad halogén, najmä Cl, Br, I, metylsulfonyl, tozyl atď.
2-Tioimidazolové zlúčeniny, kde atóm síry v polohe 2 je substituovaný vinylom, možno získať nukleofilnou adíciou zlúčeniny 5 na trojitú väzbu. S týmto cieľom sa zlúčenina 5 nechá reagovať s bázou, napríklad alkoxidom alkalického kovu v príslušnom alkohole, a potom s nadbytkom zlúčeniny s trojitou väzbou.
Zodpovedajúce bisaryltioétery sa pripravia z 3-substituovaného 2-chlór4-(4-fluórfenyl)-5-(4-pyridyl)imidazolu (zlúčenina 7 zo schémy 2). Zlúčeniny 7 sa nechajú reagovať s dvoma ekvivalentmi vhodného tiofenolu v aprotickom rozpúšťadle, napríklad dimetylformamide, čím sa získajú zlúčeniny vzorca 12.
Zodpovedajúce regioizomérne zlúčeniny možno pripraviť podľa schémy 5. Vychádzajúc z 1-(4-fluórfenyl)-2-(4-pyridyl)-a-hydroxyiminoetanónu (získaný analogicky ako v schéme 1) sa získajú zlúčeniny vzorca 15 analogicky ako v schéme 1 reakciou s vhodnými imínmi. Zlúčeninu 13 možno pripraviť postupom opísaným vo WO 93/14081.
Schéma 3:
3. Substitúcia síry
Schéma 4: Bisaryltioétery
Schéma 5:
Regioizomérne tióny
(13)
(14)
(15)
Tieto zlúčeniny možno nechať reagovať ďalej, ako je opísané v schéme 3.
Imidazoltioly, ktoré nesú Ci-C4-alkyl v polohe 4, sa získajú zo zodpovedajúcich α-hydroxyiminoetanónov (zlúčenina 17/19 v nižšie uvedenej schéme 6) analogicky ako v schémach 1 a 2.
Schéma 6:
4-Metylimidazoltióny
6.1.
6.2.
Tieto zlúčeniny možno nechať reagovať ďalej podľa schém 3 a 4. Zodpovedajúce regioizomérne zlúčeniny možno pripraviť podľa schémy 5.
Zlúčeniny vzorca I, ktoré nesú Ci-C4-alkyisulfanylový radikál, možno oxidovať známymi postupmi použitím vhodného oxidačného činidla, napríklad kyseliny mchlórperbenzoovej, peroxidu vodíka, benzoylperoxidu atď. za vzniku zodpovedajúcej Ci-C4-alkylsulfinylovej alebo Ci-C4-alkylsulfonylovej zlúčeniny; pozrite schému 7.
Schéma 7:
F F
Príprava zlúčenín, v ktorých R4 je amino- alebo amido-substituovaný heterocyklický radikál, najmä pyridylový radikál, sa uskutočňuje podľa schémy 8, kde príprava je ilustrovaná použitím 2-substituovaných 4-pyridínových zlúčenín (zlúčeniny, v ktorých R4 je alkyl-substituovaný heterocyklický radikál, sa pripravujú vyššie spomenutými procesmi použitím vhodne substituovaných východiskových látok):
Schéma 8:
(30) (31)
(35)
(3θ) (39)
Aminoskupina východiskovej látky Ž-amino-y-pikolínu (24) je chránená napríklad zavedením acetylovej skupiny pomocou acetanhydridu. Metylová skupina zlúčeniny 25 sa potom oxiduje na karboxylovú skupinu pomocou napríklad manganistanu draselného vo vodnom prostredí pri 20 až 90 °C.
Reakcia výslednej kyseliny pyridínkarboxylovej (26) s 4-fluórfenylacetonitrilom za vzniku zlúčeniny 27 a následné odstránenie nitrilovej skupiny sa uskutočňuje podľa variantu 1. Toto vedie aj k odstráneniu acetylovej skupiny na aminoskupine pyridínovej zlúčeniny, pričom vzniká zlúčenina 28.
V ďalšom kroku sa aminoskupina znova chráni, napríklad zavedením acetylovej skupiny pomocou acetanhydridu. Výsledná zlúčenina 29 sa podľa variantu 1 alebo 2 (uvedené v schéme 8 použitím variantu 1) skonvertuje na tionozlúčeninu 32. Do tejto zlúčeniny sa zavedie požadovaný radikál R2, ako je opísané v schémach 3, 4 a 7.
Aby sa zaviedol požadovaný substituent do pyridylovej skupiny, acetyl sa najprv odstráni hydrolyticky, napríklad použitím vodnej kyseliny, pričom sa získa aminozlúčenina (35). Acylový radikál sa zavedie acyláciou, konkrétne zodpovedajúcim chloridom kyseliny R5COCI v inertnom rozpúšťadle, napríklad v éteri, napríklad v tetrahydrofuráne alebo dioxáne, alebo v chlórovanom uhľovodíku, napríklad v dichlórmetáne alebo 1,2-dichlóretáne, atď. Acylácia sa vo všeobecnosti uskutočňuje za prítomnosti bázy, napríklad trietylamínu, prinajmenšom v ekvimolárnom množstve.
Pri príprave substituovaných amínov sa zlúčenina 35 nechá reagovať s jedným alebo dvoma molárnymi ekvivalentmi alkylbromidu alebo fenylalkylbromidu v inertnom rozpúšťadle, napríklad v dimetylformamide, za prítomnosti bázy, napríklad hydridu sodného, čím sa získajú zlúčeniny 37 alebo 38. Alternatívne možno amidy 34 alebo 36 redukovať tetrahydridohlinitanom lítnym, napríklad v tetrahydrofuráne, za vzniku zlúčeniny 39.
Zlúčeniny podľa vynálezu vykazujú in vitro a in vivo imunomodulačné pôsobenie a inhibíciu uvoľňovania cytokínu. Cytokiny sú proteíny ako TNF-aa IL-β, ktoré hrajú dôležitú úlohu v početných zápalových poruchách. Zlúčeniny podľa vynálezu sú vďaka svojmu pôsobeniu inhibície uvoľňovania cytokínu vhodné na liečbu porúch, ktoré sú spojené s narušením imunitného systému. Sú vhodné napríklad na liečbu autoimunitných porúch, rakoviny, reumatickej artritídy, dny, septického šoku, osteoporózy, neuropatickej bolesti, šírenia HIV, HIV demencie, vírusovej myokarditídy, od inzulínu závislého diabetes, periodontálnych porúch, restenózy, alopécie, úbytku lymfocytov T spojeného s HIV infekciami alebo AIDS, psoriázy, akútnej pankreatitídy, odmietavých reakcií alogénnych transplantátov, alergického zápalu pľúc, artériosklerózy, roztrúsenej sklerózy, kachexie, Alzheimerovej choroby, mŕtvice, iktu, ulceróznej kolitídy, Crohnovej choroby, zápalovej choroby čreva, ischémie, kongestívneho zlyhania srdca, pľúcnej fibrózy, hepatitídy, glioblastómu, GuillainBarreho syndrómu, systémového lupus erytematodes, syndrómu respiračnej poruchy dospelých a syndrómu respiračnej poruchy.
Zlúčeniny podľa vynálezu možno podávať buď ako individuálne terapeuticky aktívne zlúčeniny alebo ako zmesi s inými terapeuticky aktívnymi zlúčeninami. Zlúčeniny možno podávať samy osebe, ale vo všeobecnosti sa formulujú a podávajú vo forme farmaceutických kompozícií, t.j. ako zmesi účinných zlúčenín s vhodnými farmaceutickými nosičmi alebo riedidlami. Zlúčeniny alebo kompozície možno podávať orálne alebo parenterálne, ale s výhodou sa podávajú v orálnych liekových formách.
Typ farmaceutickej kompozície alebo nosiča alebo riedidla závisí od formy podávania. Orálne kompozície môžu byť napríklad vo forme tabliet alebo kapsúl a môžu obsahovať zvyčajné pomocné látky ako napríklad spojivá (napr. sirup, arabskú gumu, želatínu, sorbitol, tragant alebo polyvinylpyrolidón), plnivá (napr. laktóza, cukor, kukuričný škrob, fosforečnan vápenatý, sorbitol alebo glycerol), mazivá (napr. stearan horečnatý, mastenec, polyetylénglykol alebo oxid kremičitý), dezintegrátory (napr. škrob) alebo zmáčadlá (napr. nátrium laurylsulfát). Kvapalné orálne prípravky môžu mať formu vodných alebo olejových suspenzií, roztokov, emulzií, sirupov, elixírov alebo sprejov a podobne. Môžu byť aj vo forme suchého prášku, ktorý sa rekonštituuje použitím vody alebo iného vhodného nosiča. Také kvapalné prípravky môžu obsahovať zvyčajné prísady, napríklad suspenzné činidlá, príchute, riedidlá alebo emulgátory. Na parenterálne podávanie možno použiť roztoky alebo suspenzie s konvenčnými farmaceutickými nosičmi.
Zlúčeniny alebo kompozície podľa vynálezu možno podávať cicavcom (človeku alebo zvieraťu) v dávke približne 0,5 mg až približne 100 mg na kg telesnej hmotnosti a deň. Možno ich podávať v jednej dávke alebo v niekoľkých dávkach. Spektrum aktivity zlúčenín ako inhibítorov uvoľňovania cytokínu bolo skúmané pomocou nižšie uvedených testovacích systémov opísaných v práci C. Donat a S. Laufer, Árch. Pharm. Pharm. Med. Chem. 333, Suppl. 1, 1-40, 2000.
In vitro test s celou ľudskou krvou
Testovaná látka sa pridá do vzoriek ľudskej celej krvi s draselnou soľou EDTA (po 400 pl) a vzorky sa predinkubujú v CO2 inkubátore (5 % CO2; 95 % vzduch nasýtený vlhkosťou) pri 37 °C počas 15 min. Vzorky sa potom stimulujú 1 pg/ml LPS (E. coli 026:B6) pri 37 °C v CO2 inkubátore (5 % CO2; 95 % vzduch nasýtený vlhkosťou) počas 4 hodín. Reakcia sa zastaví umiestnením vzoriek na ľad, pridaním tlmivého roztoku DPBS a potom centrifugovaním pri 1 000*g počas 15 min. Množstvo IL-Ιβ a TNFav plazmovom supernatante sa potom určí testom ELISA.
In vitro test s PBMC
Mononukleárne bunky (PBMC) z ľudskej celej krvi s draselnou soľou EDTA, zriedenej 1:3, sa izolujú centrifugovaním s hustotným gradientom (Histopaque®1.077). Bunky sa premyjú dvakrát tlmivým roztokom DPBS, resuspendujú sa v makrofágovom SFM médiu a upravia sa na počet buniek 1*106 buniek/ml.
Výsledná suspenzia PBMC (vzorky vždy 390 μΙ) a testovaná látka sa predinkubujú pri 37 °C v CO2 inkubátore (5 % CO2; 95 % vzduch nasýtený vlhkosťou) počas 15 min. Vzorky sa potom stimulujú v každom prípade 1 pg/ml LPS {E. coli 026:B6) pri 37 °C v CO2 inkubátore (5 % CO2; 95 % vzduch nasýtený vlhkosťou) počas 4 hodín. Reakcia sa zastaví umiestnením vzoriek na ľad, pridaním tlmivého roztoku DPBS a potom centrifugovaním pri 15 880*g počas 12 min. Množstvo IL-Ιβ a TNFav plazmovom supernatante sa potom určí testom ELISA.
Výsledky in vitro testov sú uvedené v tabuľkách 1 a 2.
Tabuľka 1
xf / Φ q; q;
To CÚL V“ 1 -J 3,6 co 2,4 2,2 5,4 2,3 c> T*“ CO o oo’ 04 V
ĽL o^·
Z O) T“ CM CO co r- o w CM O)
1— xt CO M co t co CM v M V“
S'
Λί
O
>N CM
ro 04
CO V- in CO CO m
> co co cn co r- CO CO V“
>x >x >x >x >» >» >» >» >x >x >x
TJ p Ό σ p p T3
>» >» >x >» >x >x >» >» >» >x
Q. Q. CL CL Q. CL Q. Q. Cl CL CL
or 4 4 4 4 4 4 4 4 xť 4 4
>» >x >» >x >» >. >. >x >x >» 5»
C C c C c C c C C C C
φ φ φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ
U— ¢- <+— H—
CO LL LL LL LL LL LL LL LL LL LL LL
or 4· 4 4 4 4 4 4 xr M- Xt Xf
CM
OĹ T x x x x x x X X X x
>x
C
Φ
>»
OUI oet
p c
CO I W5 X CM l·» x CO o h- X CO o yklohexyl >x Q. O Ω. O >x fenyl enzyl -dimetylai -pyridyl imetylami
or o O c J_ o o JD xt CO TJ
TJ
ra
sc
u. o
CL CM co xl m CD o- CO a>
<q V“ 1 CO 1 44% CO r-ď 5,8 0,45 0,36 0,34 O t— 0,85 1 0,95 0,65 CO
45 100 34% 49% 38 1 2,5 1,3 ’C- 2,7 CO 1 V“ 29 62
CO T“ 22 38 co CO CO CO T“ 28 m <o CM CO M co CD 20
4-pyridyl 4-pyridyl 4-pyridyl 4-pyridyl 4-pyridyl 4-pyridyl 4-pyridyl 4-pyridyl 4-pyridyl 4-pyridyl 4-pyridyl 4-pyridyl 4-pyridyl 4-pyridyl 4-pyridyl 4-pyridyl 4-pyridyl 4-pyridyl
4-F-fenyl 4-F-fenyl 4-F-fenyl 4-F-fenyl 4-F-fenyl 4-F-fenyl 4-F-fenyl 4-F-fenyl 4-F-fenyl 4-F-fenyl 4-F-fenyl 4-F-fenyl 4-F-fenyl 4-F-fenyl 4-F-fenyl 4-F-fenyl 4-F-fenyl 4-F-fenyl
T x x x x x x x co x o CO X O CO x o CO x o CO x o CO x o CO x o >> N C O JO 1 CN O <x> 1 CO x o 1 M- benzyl 4-CI-benzyl
2,2,6,6-tetrametylpiperidin-4-yl dimetylaminopropyl N-morfolinopropyl 4-metylsulfanylfenyl N-morfolinoetyl 3-hydroxypropyl 1 -benzylpiperidin-4-yl alyl CO x o l·» X CO o 1 C cyklopropyl N-morfolinoetyl N-morfolinopropyl 2,2,6,6-tetrametylpiperidin-4-yl 1 -benzylpiperidin-4-yl m x CN O r- X CO o 1 C zHc0-u
CM CO m- IO CO v- 00 T— CD 20 CM 22 23 24 25 26 r- CM CO CM 29
CO r^_ 4 CD 0,72 5,3 ID 1 CO T~ CO C“ 0,36 co_ cn 00 o’ T“ 2,4 0,87
CN m N CO co co N o V N CN CN CN
CN co CN <d‘ m CN 1 1 1 co’ in
O CN ľ- T“ CN m
CN CO cn CD r- CN V m CN co LO CN CO N cn
>» >» >» >. >. >» >» >. >. >, >. >. >. >» >» >» >»
p p p t> P p TJ ~o p Ό p p
>» >, >» >. >. >» >m >» >» >» >» >> >s
CL CL CL CL CL Q. CL CL CL CL CL Q. Cl Cl CL CL CL
4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 N
>» >. >» >» >> >. >. >. >. >» >» >% >» >»
C. C C C C C C C C c C c c C C C
Φ Φ Φ Φ Φ φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ
M— M— *7 M— U— M=- «4— M—
lĹ LL LL. IX. LL IX. IX. LL LL ix. IX. LL IX. LL LĹ LL ix.
4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 N 4 4
Ss 1
•7— >. >s o 1 >. >% >»
N N έ έ N N N N
>> N C C N C C C C N
N C C Φ Φ X3 be 1 x X x Φ JD be Φ X3 Φ X) C Φ
N Φ X) 1 CM 1 CM o O o 1 CM 1 CM 1 CM 1 CM -Q 1
(D -Ω 1 ó O N O II II C II O O O O O
-Ω ω ω ω C ω J_ í 2 x w ω ω ω ω 1
1 1 1 Φ 1 o o 1 1 1 __ _ I!
CO CO CO CO X) CO CO CO CO >» CO CO
x x x x 1 x CM -ŕ* >, CM x x x N N x x N
o o o o o o X c X o o o C C o o C
1 xj- 1 1 1 1 1 o O φ 1 M— o 1 sf 1 M 4 Φ .Ω Φ X3 1 M 1 Φ _Ω
>>
4
c
p
Φ
CL
CL
>< >%
’0p •op •op Φ
Φ CL CL Q. C
opyl opyi opyl ohexyl olino olino olino olino -tetra
N- X ΞΕ h- x ľ. x r- x r- x opr opr opr zyl t o t o t o *£ o CO co’
o o o o CO o CO o >s >> >> >» c Ä c Φ E 1 E E 1 E CN
c 1= c c. .J. _l_ o o o o XJ z ž z ž CN
o CN CO N in CD oo cn o CN co ’M’ LO CO
CO co co CO CO co CO CO co co N N Ν' M N N •sr
h- T“ T“ 1 1 o 3,3 2,5 0,72 ΙΟ T“ O T“ 28 16%
CN
00 CN N CD 00 σ» Ν’ CN co
CN CN 1 1 1 CN CD cd CO CO oo 1
CD O O o CD io CN CD io LO LO
CN CN 00 CN CN CN CN T~ r- LO
>> >. >> >. >. >. >> >» >,
υ O 35 TJ 35 35 35 Φ Φ
>1 >» >» >» >» >» >. >» >. CO **— 1 Μ- Ι
CL CL Cl CL CL CL CL Cl CL Cl CL x LL LL·
N 4 4 4 4 4 4 4 4 o 4 4
>. >» >s >» >» 5» >» >1 >» >. “>> “>»
C c c C C C c c c c c O O
φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ p φ φ p
U— M— M— M— *+— M— M— >,
LL· LL LL· LL LL· LL· LL LL LL· LL x LL CL CL
N- ’φ Ν' 4 4 4 4 4 o 4 4 4
>.
Ľ >>
>1 5, >, >, Ä >» C c Φ
Φ c c C φ u->
o Φ Φ Φ CO Φ t CN
.c Φ Φ Φ X 5s 1 o O
o ~s, >» >% O c ώ ω ω
t c: c c U. p CO CO CO
o E cis-fe Ä 1 </) £ 1 ω -CHB i >» c f o x o CH CH
Ž Ό Ό Ä φ N- Ν’ Ν’ x x x X
>s
Φ
_ o
>» c
CL
O p
r- r-. h- r- l·-. r* ľ-. c Ό N. t
T Q. i: X x x x x Ä *ΣΖ X o
CO T CO □ľ CO o CO o CO o CO o CO o CO o CO o 1 LL CL CO o E 1
o o É o E é c E é E 4 CO c z
l- co o o CN CO N- m CD N- OO CD o
N Tt LO m m LO io io m LO LO (O CD
a) Ι05ο[μΓηοΙ x ľ1]
b) Celkový výťažok [%] pre všetky kroky
Tabuľka 2
'ro' CQ_ -J O o 0,12 0,46 1 1 0,27 |- 0,44 1
1 U. Z H 0,87 __...... J 0,49 4,5 1 1 2,3 0,64 1
n CO CO CO CO CO CO CO CO
CM x x x x x x x x x
CC o o o o o o o o o
h- CĽ CO x o o o 1 CO x o o o n X o o o 1 CO x o o o CO x o o o 1 x 1 -p-metoxybenzoyl -CO-cyklopropyl -CO-cyklopentyl
CO r* “T ,6,6-tetrametylpiperidin-4-yl -morfolinopropyl ydroxypropyl CO CO CO CO
x CO CN x: x x x x
CC o o CN z có o o o o
kJ CN co M* m CD 1^ CO cr>
Q_ to to CO CO co CO CD to to
oo
CM
0,08 0,01 0,05 0,15 0,62 t
0,39 0,13 0,35 0,41 2,9
CO X o CO X o CO T o CO x o CO x o 4-metylsulfinylbenzyl
N 00 1 -1 -fenyletyl IO x CM O 1 tf) X CM O kO X CM O 1 CO x o o o 1
m X o CO T o CO x o r- X CO o 2,2,6,6-tetrametylpiperidin-4-yl N-morfolinopropyl
70 73 74 75 76
C
Φ x
II
N
O
E
á.
o m
O o
Zlúčeniny podľa vynálezu a postupy na ich prípravu sú ďalej ilustrované nasledujúcimi príkladmi bez obmedzenia rozsahu vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1: 4-(4-fluórfenyl)-1-metyl-5-(4-pyridyl)-2-tioimidazol
a) 2-Kyano-2-(4-fluórfenyl)-1 -(4-pyridyl)etán
250 ml suchého etanolu sa pridalo po kvapkách ku kovovému sodíku (17,3 g/0,7 mol). Potom sa po kvapkách pridal etyl izonikotinát (75,8 g/0,5 mol) a 4fluórfenylacetonitril (67,6 g/0,5 mol) a zmes sa zahrievala pod refluxom 15 min. Po ochladení sa do zmesi pridalo 600 ml destilovanej vody. Keď sa zmes okyslila na pH 1 pomocou koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej (HCI), požadovaná zlúčenina 2-kyano2-(4-fluórfenyl)-1-(4-pyridyl)etán sa vyzrážala vo forme žltej zrazeniny. Zrazenina sa odfiltrovala, premyla destilovanou vodou a vysušila za zníženého tlaku nad oxidom fosforečným (P2O5). Výťažok bol 85,0 g (62 %).
b) 2-(4-Fluórfenyl)-1 -(4-pyridyl)etanón
2-Kyano-2-(4-fluórfenyl)-1-(4-pyridyl)etán (40,6 g / 0,15 mol) z príkladu 1a sa suspendoval v 300 ml 48 % kyseliny bromovodíkovej (HBr) a reakčná zmes sa zahrievala pod refluxom 18 h. Po ochladení sa pH zmesi upravilo na 9 pomocou vodného amoniaku. Titulná zlúčenina, ktorá sa počas tejto operácie vyzrážala, sa odfiltrovala, premyla destilovanou vodou a vysušila za zníženého tlaku nad P2O5. Výťažok bol 25,6 g (80 %).
c) 2-(4-Fluórfenyl)-1 -(4-pyridyl)-a-hydroxyiminoetanón
15,0 g (0,07 mol) 2-(4-fluórfenyl)-1-(4-pyridyl)etanónu z príkladu 1b sa rozpustilo v 70 ml ľadovej kyseliny octovej. Roztok 4,8 g (0,07 mol) NaNO2 v 11 ml vody sa pomaly po kvapkách pridal do počiatočnej zmesi a reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote. Po 3 h sa pridalo 400 ml destilovanej vody a zmes sa miešala pri teplote miestnosti ďalšie 3 h. Titulná zlúčenina (3) sa vyzrážala. Zlúčenina sa odfiltrovala, premyla destilovanou vodou a vysušila za zníženého tlaku nad P2O5. Výťažok bol 15,2 g (90 %).
d) 4-(4-Fluórfenyl)-1-metyl-5-(4-pyridyl)imidazol N-oxid
2,0 g 2-(4-fluórfenyl)-1 -(4-pyridyl)- α-hydroxyiminoetanónu z vyššie uvedeného príkladu 1c a dva ekvivalenty 1,3,5-trimetylhexahydro-1,3,5-triazínu sa rozpustili v 20 ml suchého etanolu a zahrievali sa pod refluxom 10 h. Po ochladení sa etanol odstránil na rotačnej odparke. Mierne olejovitý zvyšok stuhol pri pridaní dietyléteru. Zrazenina sa odfiltrovala a vysušila za zníženého tlaku. Výťažok bol 82 %.
e) 4-(4-Fluórfenyl)-1-metyl-5-(4-pyridyl)imidazol-2-tión
0,5 g 5-(4-fluórfenyl)-4-(4-pyridyl)-3-metylimidazol N-oxidu z príkladu 1d sa rozpustilo v 20 ml CHCI3 a reakčná zmes sa ochladila v ľadovom kúpeli. Do počiatočnej zmesi sa pomaly po kvapkách pridal ekvimolárny roztok 2,2,4,4-tetrametyl-3tionocyklobutanónu v CHCI3 a zmes sa miešala v ľadovom kúpeli 30 min. Ľadový kúpeľ sa odstránil a miešanie pokračovalo pri teplote miestnosti 1 h. Rozpúšťadlo sa potom odstránilo pomocou rotačnej odparky a tuhý zvyšok sa rozotrel s dietyléterom. Zrazenina sa odfiltrovala a vysušila za zníženého tlaku. Výťažok bol 98 %.
IČ: 1/λ (cm'1) = 1601, 1506, 1229, 1004, 843, 832 1H NMR (de-DMSO, ppm): 12,95 (bs, 1H), 8,69-8,66 (m, 2H), 7,45-7,42 (m, 2H), 7,27-7,12 (m, 4H), 3,39 (s, 3H)
Príklad 2: 1-Etyl-4-(4-fluórfenyl)-5-(4-pyridyl)-2-tioimidazol
a) 1 -Etyl-4-(4-fluórfenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol-2-ón
Najprv sa pripravil 2-(4-fluórfenyl)-1-(4-pyridyl)-a-hydroxyiminoetanón podľa opisu v príklade 1, kroky (a) až (c). 4,0 g iminoetanónu sa potom spolu s ekvimolárnym množstvom etylamínu a ekvimolárnym množstvom formaldehydu (36 % vodný roztok) zahrievali na reflux 4 h. Po ochladení sa reakčná zmes neutralizovala vodným amoniakom a extrahovala sa trikrát do CH2CI2. Organické fázy sa spojili a vysušili nad Na2SO4. Sušidlo sa odfiltrovalo a rozpúšťadlo sa odstránilo pomocou rotačnej odparky. Mierne olejovitý zvyšok stuhol pri pridaní dietyléteru. Zrazenina sa odfiltrovala a vysušila za zníženého tlaku. Výťažok bol 63 %.
b) 2-Chlór-1-etyl-4-(4-fluórfenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol ml POCI3 a malé množstvo NH4CI sa pridali do 2,0 g 1-etyl-4-(4-fluórfenyl)-5-(4pyridyl)imidazol-2-ónu a reakčná zmes sa zahrievala pod refluxom 9 h. Po ochladení sa väčšina nadbytku POCI3 oddestilovala a k zvyšku sa opatrne pridala destilovaná voda. Zmes sa neutralizovala 20 % NaOH, čo viedlo k vyzrážaniu titulnej zlúčeniny. Zrazenina sa odfiltrovala a vysušila nad P2O5 za zníženého tlaku. Výťažok: 81 %.
c) 1 -Etyl-4-(4-fluórfenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol-2-tión
NaH (4,5 ekv.) sa suspendoval v 10 ml DMF a pomaly po kvapkách sa pridal 4chlórbenzyltiol (4,5 ekv.). Reakčná zmes sa miešala pri teplote miestnosti 45 minút. Potom sa pridali 2,0 g 2-chlór-1-etyl-4-(4-fluórfenyl)-5-(4-pyridyl)imidazolu získaného vo vyššie uvedenom kroku. Zmes sa zahrievala na reflux 10 hodín. Po ochladení sa do zmesi pridala destilovaná voda, pH sa upravilo na 1 koncentrovanou HCI a zmes sa premyla šesťkrát dietyléterom. Neutralizácia vodnej fázy pomocou 20 % NaOH viedla k vyzrážaniu titulnej zlúčeniny. Zrazenina sa odfiltrovala a vysušila nad P2O5 za zníženého tlaku. Látka sa vyčistila rekryštalizáciou. Výťažok bol 50 %.
IČ: 1/λ (cm1) = 3059, 1587, 1498, 1220, 837, 814 1H NMR (CDCb, ppm): 12,63 (bs, 1H), 8,74-8,72 (m, 2H), 7,27-7,17 (m, 4H), 7,06,90 (m, 2H), 4,08 (q, 2H, J= 7,1 Hz), 1,21 (t, 3H, J= 7,1 Hz)
Príklad 3A: 4-(4-Fluórfenyl)-1 -n-propyl-5-(4-pyridyl)-2-tioimidazol
Použil sa postup z príkladu 1, kde v kroku d) sa nechal reagovať 2-(4-fluórfenyl)1 -(4-pyridyl)-α-hydroxyiminoetanón s dvoma ekvivalentmi 1,3,5-tri-n-propylhexahydro1,3,5-triazínu.
Výťažok bol v rozmedzí 60-91 %.
IČ: 1/λ (cm1) = 2932, 1586, 1500, 1221,831,814 1H NMR (CDCI3, ppm): 12,47 (bs, 1H), 8,76-8,73 (m, 2H), 7,26-7,13 (m, 4H), 7,06,96 (m, 2H), 3,98 (t, 2H, J= 7,8 Hz), 1,65 (m, 2H), 0,82 (t, 3H, J= 7,4 Hz)
Príklad 3B: 4-(4-Fluórfenyl)-1 -n-propyl-5-(4-pyridyl)-2-tioimidazol
Alternatívne sa na prípravu titulnej zlúčeniny použil postup z príkladu 2, kde v kroku a) sa nechal reagovať 2-(4-fluórfenyl)-1-(4-pyridyl)-a-hydroxyiminoetanón s ekvimolárnym množstvom n-propylamínu.
Výťažok bol v rozmedzí 32 - 72 %.
Príklad 4: 4-(4-Fluórfenyl)-1 -izopropyl-5-(4-pyridyl)-2-tioimidazol
Na prípravu titulnej zlúčeniny sa použil postup z príkladu 2, kde v kroku a) sa nechal reagovať 2-(4-fluórfenyl)-1-(4-pyridyl)-α-hydroxyiminoetanón s ekvimolárnym množstvom izopropylamínu.
IČ: 1/λ (cm'1) = 3040, 1584, 1500, 1230, 841, 819 1H NMR (CDCI3, ppm): 11,73 (bs, 1H), 8,76-8,74 (m, 2H), 7,28 (m, 2H), 7,17-7,10 (m, 2H), 7,0-6,92 (m, 2H), 4,89 (m, 1H), 1,48 (s, 3H), 1,45 (s, 3H)
Príklad 5: 1 -Cyklohexyl-4-(4-fluórfenyl)-5-(4-pyridyl)-2-tioimidazol
Na prípravu titulnej zlúčeniny sa použil postup z príkladu 2, kde v kroku a) sa nechal reagovať 2-(4-fluórfenyl)-1-(4-pyridyl)-α-hydroxyiminoetanón s ekvimolárnym množstvom cyklohexylamínu.
IČ: 1/λ (cm'1) = 2934, 1560, 1505, 1228, 842 1H NMR (CDCI3, ppm): 11,32 (bs, 1H), 8,76-8,73 (m, 2H), 7,30-7,31 (m, 2H), 7,157,08 (m,2H), 7,01-6,92 (m, 2H), 4,60-4,25 (m, 1H), 2,0-1,18 (m, 10H)
Príklad 6: 1 -Cyklopropyl-4-(4-fluórfenyl)-5-(4-pyridyl)-2-tioimidazol
Použil sa rovnaký postup ako v príklade 1, kde v kroku d) sa nechal reagovať 2-(4fluórfenyl)-1-(4-pyridyl)-ct-hydroxyiminoetanón s dvoma ekvivalentmi 1,3,5tricyklopropylhexahydro-1,3,5-triazínu.
IČ: 1/λ (cm'1) = 3013, 1589, 1515, 1499, 1487, 1223, 830, 685 1H NMR (CDCb, ppm): 12,76 (bs, 1H), 8,68-8,65 (m, 2H), 7,26-7,19 (m, 4H), 7,076,99 (m, 2H), 3,12-3,08 (m, 1H), 1,02-0,95 (m, 2H), 0,76-0,71 (m, 2H)
Príklad 7: 4-(4-Fluórfenyl)-1-fenyl-5-(4-pyridyl)-2-tioimidazol
Na prípravu titulnej zlúčeniny sa použil postup z príkladu 2, kde v kroku a) sa nechal reagovať 2-(4-fluórfenyl)-1-(4-pyridyl)-a-hydroxyiminoetanón s ekvimolárnym množstvom anilínu.
IČ: 1/λ (cm'1) = 2880, 1597, 1504, 1227, 844, 825 1H NMR (CDCb, ppm): 11,58 (bs, 1H), 8,48-8,41 (m, 2H), 7,78-6,74 (m, 11 H)
Príklad 8: 1-Benzyl-4-(4-fluórfenyl)-5-(4-pyridyl)-2-tioimidazol
Na prípravu titulnej zlúčeniny sa použil postup z príkladu 2, kde v kroku a) sa nechal reagovať 2-(4-fluórfenyl)-1-(4-pyridyl)-ct-hydroxyiminoetanón s ekvimolárnym množstvom benzylamínu.
IČ: 1/λ (cm'1) = 3032, 1587, 1497, 1225, 1158, 837, 816 1H NMR (CDCb, ppm): 12,88 (bs, 1H), 8,56-8,53 (m, 2H), 7,27-6,90 (m, 11 H), 5,28 (s, 2H)
Príklad 9: 1 -Dimetylaminofenyl-4-(4-fluórfenyl)-5-(4-pyridyl)-2-tioimidazol
Na prípravu titulnej zlúčeniny sa použil postup z príkladu 2, kde v kroku a) sa nechal reagovať 2-(4-fluórfenyl)-1-(4-pyridyl)-ct-hydroxyiminoetanón s ekvimolárnym množstvom 4-dimetylaminobenzylamínu.
IČ: 1/λ (cm'1) = 2891, 1606, 1500, 1357, 1225, 835, 816 1H NMR (de-DMSO, ppm): 13,05 (bs, 1H), 8,43-8,41 (m, 2H), 7,37-7,03 (m, 8H),
6,98-6,60 (m, 2H), 2,89 (s, 6H)
Príklad 10: 4-(4-Fluórfenyl)-1 -(3-pyridyl)-5-(4-pyridyl)-2-tioimidazol
Na prípravu titulnej zlúčeniny sa použil postup z príkladu 2, kde v kroku a) sa nechal reagovať 2-(4-fluórfenyl)-1-(4-pyridyl)-a-hydroxyiminoetanón s ekvimolárnym množstvom 3-pyridylamínu.
IČ: 1/λ (cm’1) = 3035, 1597, 1478, 1433, 1433, 1224, 813, 708 1H NMR (d6-DMSO, ppm): 13,34 (s, 1H), 8,54-8,45 (m, 4H), 7,76-7,75 (m, 1H),
7,40-7,13 (m, 7H)
Príklad 11: 1-Dimetylaminoetyl-4-(4-fluórfenyl)-5-(4-pyridyl)-2-tioimidazol
Použil sa rovnaký postup ako v príklade 1, kde v kroku d) sa nechal reagovať 2-(4fluórfenyl)-1-(4-pyridyl)-a-hydroxyiminoetanón s dvoma ekvivalentmi 1,3,5-tri(2dimetylaminoetyl)hexahydro-1,3,5-triazínu.
IČ: 1/λ (cm'1) = 2772, 1597, 1503, 1225, 835, 815 1H NMR (CDCb, ppm): 8,74-8,72 (m, 2H), 7,30-7,17 (m, 4H), 7,04-6,94 (m, 2H), 4,13 (t, 2H, J= 6,8 Hz), 2,56 (t, 2H, J= 6,7 Hz), 2,11 (s, 6H)
Príklad 12: 4-(4-Fluórfenyl)-5-(4-pyridyl)-1-(2,2,6,6-tetrametylpiperidin-4-yl)-2-tioimidazol
Použil sa rovnaký postup ako v príklade 1, kde v kroku d) sa nechal reagovať 2-(4fluórfenyl)-1-(4-pyridyl)-ct-hydroxyiminoetanón s dvoma ekvivalentmi 2,2,6,6-tetrametyl-4metylénaminopiperidínu.
IČ: 1/λ (cm'1) = 2964, 1587, 1498, 1352, 1234, 838, 815
Príklad 13: 1 -Dimetylaminopropyl-4-(4-fluórfenyl)-5-(4-pyridyl)-2-tioimidazol
Použil sa rovnaký postup ako v príklade 1, kde v kroku d) sa nechal reagovať 2-(4fluórfenyl)-1-(4-pyridyl)-a-hydroxyiminoetanón s dvoma ekvivalentmi 1,3,5-tri(3dimetylaminopropyl)ľiexahydro-1,3,5-triazínu.
Príklad 14: 4-(4-Fluórfenyl)-1-(3-N-morfolinopropyl)-5-(4-pyridyl)-2-tioimidazol
Použil sa rovnaký postup ako v príklade 1, kde v kroku d) sa nechal reagovať 2-(4 fluórfenyl)-1-(4-pyridyl)-α-hydroxyiminoetanón s dvoma ekvivalentmi 1,3,5-tri(N morfolinopropyl)hexahydro-1,3,5-triazínu.
IČ: 1 /λ (cm'1) = 2847, 1502, 1233, 1114, 842,817 1H NMR (CDCIs, ppm): 12,11 (bs, 1H), 8,75-8,71 (m, 2H), 7,26-7,18 (m, 4H), 7,05 6,95 (m, 2H), 4,15-4,07 (m, 2H), 3,61-3,57 (m, 4H), 2,32-2,23 (m, 6H), 1,86-1,75 (m, 2H)
Príklad 15: 4-(4-Fluórfenyl)-1-(4-metylsulfanylfenyl)-5-(4-pyridyl)-2-tioimidazol
Použil sa rovnaký postup ako v príklade 1, kde v kroku d) sa nechal reagovať 2-(4 fluórfenyl)-1 -(4-pyridyl)- α-hydroxyiminoetanón s dvoma ekvivalentmi 1,3,5-tri(4 metylsulfanylfenyl)hexahydro-1,3,5-triazínu.
IČ: 1/λ (cm'1) = 2693, 1597, 1495, 1220, 844, 817 1H NMR (CDCI3, ppm): 12,43 (bs, 1H), 8,47-8,44 (m, 2H), 7,32-7,12 (m, 6H), 7,06 6,97 (m, 2H), 6,90-6,87 (m, 2H), 2,50 (s, 3H)
Príklad 16: 4-(4-Fluórfenyl)-1 -N-morfolinoetyl-5-(4-pyridyl)-2-tioimidazol
Použil sa rovnaký postup ako v príklade 1, kde v kroku d) sa nechal reagovať 2-(4 fluórfenyl)-1-(4-pyridyl)-a-hydroxyiminoetanón s dvoma ekvivalentmi 1,3,5-tri(N morfolinoetylhexahydro-1,3,5-triazínu.
IČ: 1/λ (cm'1) = 2813, 1599, 1508, 1232, 1117, 850, 835 1H NMR (de-DMSO): 12,91 (bs, 1H), 8,71-8,68 (m, 2H), 7,49-7,46 (m, 2H), 7,25 7,16 (m, 4H), 4,04 (t, 2H, J= Hz), 2,40 (t, 2H, J= Hz), 2,16 (t, 4H, J= 3,8 Hz)
Príklad 17: 4-(4-Fluórfenyl)-1-(3-hydroxypropyl)-5-(4-pyridyl)-2-tioimidazol
Použil sa rovnaký postup ako v príklade 1, kde v kroku d) sa nechal reagovať 2-(4 fluórfenyl)-1-(4-pyridyl)-α-hydroxyiminoetanón s dvoma ekvivalentmi 1,3,5-tri(3 hyd roxy propyl hexahyd ro-1,3,5-triazí n u.
IČ: 1/λ (cm'1) = 3049, 2926, 1499, 1223, 1162, 1061, 838 1H NMR (d6-DMSO, ppm): 12,98 (s, 1H), 8,71-8,68 (m, 2H), 7,47-7,44 (m, 2H), 7,29-7,12 (m, 4H), 4,47-4,43 (bs, 1H), 3,97 (t, 2H, J= 7,4 Hz), 3,27 (t, 2H, J= 6,2 Hz), 1,68-1,54 (m, 2H)
Príklad 18: 1-(1-Benzylpiperidin-4-yl)-4-(4-fluórfenyl)-5-(4-pyridyl)-2-tioimidazol
Použil sa rovnaký postup ako v príklade 1, kde v kroku d) sa nechal reagovať 2-(4fluórfenyl)-1-(4-pyridyl)-a-hydroxyiminoetanón s dvoma ekvivalentmi 1-benzyl-4metylénaminopiperidínu.
IČ: 1/λ (cm'1) = 2903, 1504, 1247, 1227, 853, 741 1H NMR (de-DMSO): 12,93 (s, 1H), 8,73-8,70 (m, 2H), 7,50-7,47 (m, 2H), 7,29-7,11 (m, 9H), 3,96-4,12 (m, 1H), 3,38 (s, 2H), 3,85-3,75 (m, 2H), 2,31-2,18 (m, 2H), 1,93-1,64 (m, 4H)
Príklad 19: 1 -Alyl-4-(4-fluórfenyl)-5-(4-pyridyl)-2-tioimidazol
Použil sa rovnaký postup ako v príklade 1, kde v kroku d) sa nechal reagovať 2-(4fluórfenyl)-1-(4-pyridyl)-a-hydroxyiminoetanón s dvoma ekvivalentmi 1,3,5-tri(prop-2-en-1yl)hexahydro-1,3,5-triazínu.
IČ: 1/λ (cm1) = 2695, 1700, 1600, 1506, 1421, 1227, 1005, 934, 927, 841, 829, 817 1H NMR (CDCb, ppm): 12,49 (bs, 1H), 8,72-8,65 (m, 2H), 7,29-7,22 (m, 4H), 7,046,96 (m, 2H), 6,00-5,81 (m, 1H), 5,25-5,19 (m, 1H), 5,02-4,93 (m, 1H), 4,66-4,64 (m, 2H)
Príklad 20: 4-(4-Fluórfenyl)-1-metyl-2-metyltio-5-(4-pyridyl)imidazol
a) 1-substituovaný 4-(4-fluórfenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol-2-tión (zlúčenina 5 zo schémy 1) sa pripravil podľa príkladu 1, pričom pridaným imínom bol 1,3,5trimetylhexahydro-1,3,5-triazín.
b) Aby sa metylovala síra, 0,7 g získaného tiónu (5) sa suspendovalo pod inertným plynom v 20 ml suchého etanolu a pridalo sa ekvimolárne množstvo dimetylsulfátu alebo metyljodidu. Pridalo sa za špičku špachtle Na2CO3 a reakčná zmes sa zahrievala na reflux 3 h. Po ochladení sa anorganické soli odfiltrovali a rozpúšťadlo sa odstránilo pomocou rotačnej odparky. Surový produkt sa vyčistil stĺpcovou chromatografiou.
Výťažok bol 43 %.
IČ: 1/λ (cm'1) = 1603, 1510, 1220, 1160, 850, 830, 814 1H NMR (CDCI3l ppm): 8,70-8,67 (m, 2H), 7,43-7,36 (m, 2H), 7,24-7,22 (m, 2H),
6.98- 6,89 (m, 2H), 3,47 (s, 3H), 2,72 (s, 3H)
Príklad 21:4-(4-Fluórfenyl)-2-metyltio-1-n-propyl-5-(4-pyridyl)imidazol
Titulná zlúčenina sa pripravila analogicky ako v príklade 20. Na cyklizáciu imidazolovej zlúčeniny sa použil 1,3,5-tri-n-propylhexahydro-1,3,5-triazín.
IČ: 1/λ (cm'1) = 2929, 1601, 1511, 1221, 849, 829, 816 1H NMR (CDCI3, ppm): 8,71- 8,68 (m, 2H), 7,41-7,34 (m, 2H), 7,26-7,23 (m, 2H),
6,96-6,87 (m, 2H), 3,79 (t, 2H, J= 7,7 Hz), 2,74 (s, 3H), 1,64-1,52 (m, 2H), 0,80 (t, 3H, J=
7,4 Hz)
Príklad 22: 1 -Cyklopropyl-4-(4-fluórfenyl)-2-metyltio-5-(4-pyridyl)imidazol
Titulná zlúčenina sa pripravila analogicky ako v príklade 20. Na cyklizáciu imidazolovej zlúčeniny sa použil 1,3,5-tricyklopropylhexahydro-1,3,5-triazín.
1H NMR (CDCI3, ppm): 8,64-8,61 (m, 2H), 7,41-7,34 (m, 2H), 7,27-7,24 (m, 2H),
6.98- 6,90 (m, 2H), 3,13-3,02 (m, 1H), 2,74 (s, 3H), 0,95-0,91 (m, 2H), 0,70-0,66 (m, 2H)
Príklad 23: 4-(4-Fluórfenyl)-2-metyltio-1 -N-morfolinoetyl-5-(4-pyridyl)imidazol
Titulná zlúčenina sa pripravila analogicky ako v príklade 20. Na cyklizáciu imidazolovej zlúčeniny sa použil 1,3,5-tri(N-morfolino)etylhexahydro-1,3,5triazínetánamín.
IČ: 1/λ (cm'1) = 2852, 1600, 1509, 1215, 1114, 871, 841, 813 1H NMR (CDCb, ppm): 8,71-8,68 (m, 2H), 7,41-7,34 (m, 2H), 7,30 (m, 2H), 6,966,87 (m, 2H), 3,96 (t, 3H, J= 7,0 Hz), 3,60 (t, 4H, J= 4,6 Hz), 2,74 (s, 3H), 2,46 (t, 2H, J= 7,0 Hz), 2,32 (t, 4H, J= 4,7 Hz)
Príklad 24: 4-(4-Fluórfenyl)-2-metyltio-1 -N-morfolinopropyl-5-(4-pyridyl)imidazol
Titulná zlúčenina sa pripravila analogicky ako v príklade 20. Na cyklizáciu imidazolovej zlúčeniny sa použil 1,3,5-tri(3-N-morfolinopropyl)hexahydro-1,3,5-triazín.
IČ: 1/λ (cm'1) = 2814, 1509, 1219, 1114, 842 1H NMR (CDCb, ppm): 8,71-8,68 (m, 2H), 7,41-7,36 (m, 2H), 7,27-7,23 (m, 2H),
6,96-6,87 (m, 2H), 3,98-90 (m, 2H), 3,64-3,59 (m, 4H), 2,74 (s, 3H), 2,27-2,19 (m, 6H), 1,77-1,68 (m, 2H)
Príklad 25: 4-(4-Fluórfenyl)-2-metyltio-5-(4-pyridyl)-1 -(2,2,6,6-tetrametylpiperidin-4yl)imidazol
Titulná zlúčenina sa pripravila analogicky ako v príklade 20. Na cyklizáciu imidazolovej zlúčeniny sa použil 2,2,6,6-tetrametyl-4-metylenaminopiperidín.
IČ: 1/λ (cm'1) = 2968, 1600, 1509, 1343, 1229, 1033, 835, 813 1H NMR (CDCb, ppm): 8,73-8,70 (m, 2H), 7,37-7,22 (m, 4H), 6,94-6,86 (m, 2H),
4,41-4,28 (m, 1H), 2,75 (s, 3H), 2,05-2,04 (m, 2H), 1,74-1,66 (m, 2H), 1,16, 1,04 (2s, 12H)
Príklad 26: 1 -Benzylpiperidin-4-yl-4-(4-fluórfenyl)-2-metyltio-5-(4-pyridyl)imidazol
Titulná zlúčenina sa pripravila analogicky ako v príklade 20. Na cyklizáciu imidazolovej zlúčeniny sa použil 1-benzyl-4-metylénaminopíperidín.
IČ: 1/λ (cm1) = 2929, 2809, 1602, 1509, 1220, 1158, 840, 828, 814, 743, 701 1H NMR (de-DMSO, ppm): 8,72-8,69 (m, 2H), 7,41-7,38 (m, 2H), 7,30-7,21 (m, 7H), 7,09-7,0 (m, 2H), 3,60-3,72 (m, 1H), 3,40 (s, 1H), 2,85-2,80 (m, 2H), 2,42-2,22 (m, 2H), 1,81-1,76 (m, 4H)
Príklad 27: 1-Etyl-4-(4-fluórfenyl)-2-(4-metylsulfonyl)benzyltio-5-(4-pyridyl)imidazol
a) 1-substituovaný 4-(4-fluórfenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol-2-tión (zlúčenina 5 zo schémy 2) sa pripravil podľa príkladu 2, pričom pridaným amínom bol etylamín.
b) Aby sa benzylovala síra, 0,4 g získaného tiónu (5) sa suspendovalo pod inertným plynom v 15 ml suchého etanolu a pridalo sa ekvimolárne množstvo 4metylsulfonylbenzylchloridu. Pridalo sa za špičku špachtle Na2CO3 a reakčná zmes sa zahrievala na reflux 5 h. Po ochladení sa Na2CO3 odfiltroval a rozpúšťadlo sa odstránilo pomocou rotačnej odparky. Surová titulná zlúčenina (zlúčenina 9 v schéme 3.2) sa vyčistila stĺpcovou chromatografiou.
Výťažok: 55 %
IČ: 1/X(cm1) = 1510, 1304, 1149, 841, 766 1H NMR (CDCI3, ppm): 8,71-8,69 (m, 2H), 7,91-7,87 (m, 2H), 7,62-7,58 (m, 2H),
7,41-7,34 (m, 2H), 7,26-7,21 (m, 2H), 6,98-6,91 (m, 2H), 4,52 (s, 2H), 3,73 (q, 2H, J= 7,2 Hz), 3,05 (s, 3H), 1,07 (t, 3H, J= 7,2 Hz)
Príklad 28: 2-Benzyltio-4-(4-fluórfenyl)-1 -n-propyl-5-(4-pyridyl)imidazol
a) 1-substituovaný 4-(4-fluórfenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol-2-tión (zlúčenina 5 zo schémy 1) sa pripravil podľa príkladu 1, pričom pridaným imínom bol 1,3,5-tri-npropylhexahydro-1,3,5-triazín.
b) Síra sa benzylovala pomocou benzylchloridu podľa postupu z príkladu 27 (krok b).
IČ: 1/k(cm1) = 1602, 1510, 1220, 851, 833, 815, 695 1H NMR (CDCI3i ppm): 8,70-8,67 (m, 2H), 7,43-7,26 (m, 6H), 7,19-7,16 (m, 2H),
6,98-6,89 (m, 2H), 4,39 (s, 2H), 3,56 (t, 2H, J= 7,6Hz), 1, 42-1,30 (m, 2H), 0,66 (t, 3H, J=
7,4 Hz)
Príklad 29: 2-(4-Chlórbenzyl)tio-4-(4-fluórfenyl)-1 -n-propyl-5-(4-pyridyl)imidazol
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa príkladu 28, ale na benzyláciu sa použil 4chlórbenzylchlorid.
IČ: 1/λ (cm’1) = 2972, 1602, 1509, 1343, 1222, 1092, 844, 828, 816, 743, 698 1H NMR (CDCI3, ppm): 8,71-8,68 (m, 2H), 7,41-7,34 (m, 2H), 7,27-7,26 (m, 4H), 7,19-7,16 (m, 2H), 6,98-6,89 (m, 2H), 4,38 (s, 2H), 3,61 (t, 2H, J= 7,6 Hz), 1,45-1,33 (m, 2H), 0,68 (t, 3H, 7,4 Hz)
Príklad 30: 4-(4-Fluórfenyl)-2-(4-metylbenzyl)tio-1 -n-propyl-5-(4-pyridyl)imidazol
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa príkladu 28, ale na benzyláciu sa použil 4metylbenzylchlorid.
IČ: 1/λ (cm'1) = 2927,1603, 1510, 1222, 849, 831,815 1H NMR (CDCI3, ppm): 8,70-8,67 (m, 2H), 7,43-7,36 (m, 2H), 7,23-7,09 (m, 6H),
6,98-6,89 (m, 2H), 4,37 (s, 2H), 3,59 (t, 2H, J= 7,7 Hz), 2,34 (s, 3H), 1,44-1,33 (m, 2H), 0,67 (t, 3H, J= 7,4 Hz)
Príklad 31:4-(4-Fluórfenyl)-2-(4-metyltio)benzyltio-1-n-propyl-5-(4-pyridyl)imidazol
Titulná zlúčenina sa pripravila postupom podľa príkladu 27, pričom v kroku (a) sa použil n-propylamín a v kroku (b) sa na benzyláciu použil 4-metyltiobenzylchlorid.
IČ: 1/λ (cm'1) = 2922, 1602, 1508, 1405, 1222, 848, 814 1H NMR (CDCI3, ppm): 8,70-8,67 (m, 2H), 7,42-7,35 (m, 2H), 7,24-7,15 (m, 6H),
6,98-6,89 (m, 2H), 4,37 (s, 2H), 3,60 (t, 2H, J= 7,6 Hz), 2,48 (s, 3H), 1,44-1,33 (m, 2H), 0,68 (t, 3H, J= 7,4 Hz)
Príklad 32: 4-(4-Fluórfenyl)-2-(4-metylsulfinyl)benzyltio-1 -n-propyl-5-(4-pyridyl)imidazol
Zopakoval sa postup z príkladu 31, ale v kroku (b) sa na benzyláciu použil 4metylsulfinylbenzylchlorid.
IČ: 1/λ (cm'1) = 2959, 1602, 1509, 1407, 1221, 1089, 1048, 842, 816 1H NMR (CDCI3, ppm): 8,71-8,68 (m, 2H), 7,63-7,51 (m, 4H), 7,41-7,34 (m, 2H), 7,21-7,18 (m, 2H), 6,98-6,90 (m, 2H), 4,48 (s, 2H), 3,64 (t, 2H, J= 7,6 Hz), 2,72 (s, 3H),
1,42-1,35 (m, 2H), 0,69 (t, 3H, J= 7,4 Hz)
Príklad 33: 4-(4-Fluórfenyl)-2-(4-metylsulfonyl)benzyltio-1 -n-propyl-5-(4-pyridyl)imidazol
Zopakoval sa postup z príkladu 31, ale v kroku (b) sa na benzyláciu použil 4metylsulfonylbenzylchlorid.
IČ: 1/λ (cm'1) = 1509, 1306, 1219, 1150, 964, 844, 768, 744 1H NMR (CDCI3, ppm): 8,70-8,68 (m, 2H), 7,91-7,87 (m, 2H), 7,62-7,58 (m, 2H), 7,41-7,26 (m, 4H), 7,0-6,92 (m, 2H), 4,55 (s, 2H), 3,66 (t, 2H, J= 7,6 Hz), 3,05 (s, 3H), 1,48-1,37 (m, 2H), 0,71 (t, 3H, J= 7,5 Hz)
Príklad 34: 2-(4-Chlórbenzyl)tio-4-(4-fluórfenyl)-1 -izopropyl-5-(4-pyridyl)imidazol
Titulná zlúčenina sa pripravila postupom podľa príkladu 27, pričom v kroku (a) sa použil izopropylamín a v kroku (b) sa na benzyláciu použil 4-chlórbenzylchlorid.
IČ: 1/λ (cm'1) = 1509, 1222, 1092, 850, 815 1H NMR (CDCI3. ppm): 8,73-8,71 (m, 2H), 7,38-7,21 (m, 8H), 6,97-6,88 (m, 2H),
4,49 (s, 2H), 4,27-4,20 (m, 1H), 1,38 (s, 3H), 1,27 (s, 3H)
Príklad 35: 4-(4-Fluórfenyl)-2-(4-metylsulfonyl)benzyltio-1 -izopropyl-5-(4-pyridyl)imidazol
Titulná zlúčenina sa pripravila postupom podľa príkladu 27, pričom v kroku (a) sa použil izopropylamín a v kroku (b) sa na benzyláciu použil 4-metylsulfonylbenzylchlorid.
IČ: 1/λ (cm'1) = 1510, 1306, 1219, 1149, 843, 766, 744 1H NMR (CDCI3, ppm): 8,72-8,69 (m, 2H), 7,92-7,88 (m, 2H), 7,67-7,62 (m, 2H), 7,35-7,21 (m, 4H), 4,60 (s, 2H), 4,25-4,18 (m, 1H), 3,05 (s, 3H), 1,39, 1,35 (2s, 6H)
Príklad 36: 1-Cyklopropyl-4-(4-fluórfenyl)-2-(1-fenylpropinyl)tio-5-(4-pyridyl)imidazol
Titulná zlúčenina sa pripravila postupom podľa príkladu 28, pričom v kroku (a) sa použil 1,3,5-tricyklopropylhexahydro-1,3,5-triazín a v kroku (b) sa na benzyláciu použil 1 -fenylprop-1 - i ny I ch I ori d.
IČ: 1/λ (cm'1) = 1603, 1509, 1388, 1221, 842, 816, 753, 688 1H NMR (CDCh, ppm): 8,64-8,61 (m, 2H), 7,44-7,22 (m, 9H), 6,99-6,91 (m, 2H), 4,31 (s, 2H), 3,18-3,11 (m, 1H), 0,97-0,90 (m, 2H), 0,75-0,69 (m, 2H)
Príklad 37: 1 -Cyklopropyl-4-(4-fluórfenyl)-2-(1 -(4-chlór)fenylpropenyl)tio-5-(4pyridyl)imidazol
Použil sa postup z príkladu 36, ale v kroku (b) sa na benzyláciu použil 1-(4-chlórfenyl)prop-1 -enylchlorid.
1H NMR (CDCb, ppm): 8,64-8,61 (m, 2H), 7,42-7,35 (m, 2H), 7,29-7,26 (m, 4 H), 7,23-7,20 (m, 2H), 7,0-6,91 (m, 2H), 6,60 (d, 1H, J= 15,7 Hz), 6,48 -6,37 (m, 1H), 4,11 (d, 2H, J= 6,5 Hz), 3,12-3,0 (m, 1H), 0,94-0,90 (m, 2H), 0,68-0,64 (m, 2H)
Príklad 38: 1-Cyklopropyl-4-fenyl-2-(1-(4-fluórfenylpropenyl)tio-5-(4-pyridyl)imidazol
Použil sa postup z príkladu 36, ale v kroku (b) sa na benzyláciu použil 1-fenylprop1-enyl chlorid.
IČ: 1/λ (cm'1) = 3025, 1599, 1509, 1384, 1219, 963, 838, 824, 815, 750, 692 1H NMR (CDCI3, ppm): 8,64-8,61 (m, 2H), 7,44-7,28 (m, 7H), 7,23-7,20(m, 2H), 7,02-6,92 (m, 2H), 6,65 (d, 2H, J= 15,8 Hz), 6,51-6,40 (m, 1H), 4,13 (d, 2H, J= 6,7 Hz), 3,11-3,04 (m, 1H), 0,95-0,88 (m, 2H), 0,71-0,65 (m, 2H)
Príklad 39: 1 -Cyklohexyl-4-(4-fluórfenyl)-2-(4-metylsulfonyl)benzyltio-5-(4-pyridyl)imidazol
Titulná zlúčenina sa pripravila postupom podľa príkladu 27, pričom v kroku (a) sa použil cyklohexylamín a v kroku (b) sa na benzyláciu použil 4-metylsulfonylbenzylchlorid.
IČ: 1/λ (cm'1) = 2930, 1599, 1509, 1304, 1149, 838, 763 1H NMR (CDCI3, ppm): 8,73-8,70 (m, 2H), 7,92-7,88 (m, 2H), 7,67-7,63 (m, 2H), 7,34-7,21 (m, 4H), 6,97-6,88 (m, 2H), 4,64 (s, 2H), 3,73-,371 (m, 1H), 2,10-1,62 (m, 10 H)
Príklad 40: 4-(4-Fluórfenyl)-2-(4-metylsulfonyl)benzyltio-1 -fenyl-5-(4-pyridyl)imidazol
Použil sa postup z príkladu 39, ale amínom v kroku (a) bol anilín.
IČ: 1/λ (cm'1) = 1598, 1510, 1408, 1303, 1149, 1090, 840, 765, 694 1H NMR (CDCb, ppm): 8,41-8,38 (m, 2H), 7,89-7,85 (m, 2H), 7,61-7,38 (m, 7H), 7,07-6,92 (m, 6H), 4,50 (s, 2H), 3,04 (s, 3H)
Príklad 41: 1-Benzyl-4-(4-fluórfenyl)-2-(4-metylsulfonyl)benzyltio-5-(4-pyridyl)imidazol
Použil sa postup z príkladu 39, ale imínom použitým v kroku (a) bol benzylamín.
IČ: 1/λ (cm'1) = 1600, 1509, 1304, 1220, 1147, 1090, 843, 767, 725 1H NMR (CDCI3, ppm): 8,57-8,54 (m, 2H), 7,90-7,85 (m, 2H), 7,58-7,54 (m, 2H), 7,45-7,38 (m, 2H), 7,26-7,23 (m, 3H), 7,08-6,97 (m, 4H), 6,80-6,79 (m, 2H), 4,93 (s, 2H), 4,47 (s, 2H), 3,05 (s, 3H)
Príklad 42: 2-Benzyltio-4-(4-fluórfenyl)-1-N-morfolinoetyl-5-(4-pyridyl)imidazol
Titulná zlúčenina sa pripravila postupom podľa príkladu 27, pričom v kroku (a) sa použil N-morfolinoetylamín a v kroku (b) sa na benzyláciu použil benzylchlorid.
IČ: 1/λ (cm'1) = 2802, 1603, 1510, 1219, 1116, 870, 836, 814, 712,695 1H NMR (CDCb, ppm): 8,71-8,68 (m, 2H), 7,44-7,37 (m, 2H), 7,30-7,26 (m, 5H), 7,26-7,19 (m, 2H), 6,99-6,90 (m, 2H), 4,37 (s, 2H), 3,80-3,54 (m,6H), 2,24-2,17 (m, 6H)
Príklad 43: 2-Benzyltio-4-(4-fluórfenyl)-1 -N-morfolinopropyl-5-(4-pyridyl)imidazol
Zopakoval sa príklad 28, ale imínovou zlúčeninou pridanou v kroku (a) bol 1,3,5-tri(3-N-morfolinopropyl)hexahydro-1,3,5-triazín.
IČ: 1/λ (cm'1) = 2814, 1602, 1509, 1460, 1218, 1114, 970, 842,812,696 1H NMR (CDCb, ppm): 8,70-8,67 (m, 2H), 7,43-7,26 (m, 7H), 7,20-7,17 (m, 2H),
6,98-6,89 (m, 2H), 4,39 (s, 2H), 3,74-3,56 (m, 6H), 2,19-2,06 (m, 6H), 1,55-1,36 (m, 2H)
Príklad 44: 4-(4-Fluórfenyl)-2-(4-metylsulfonyl)benzyltio-1 -N-morfolinoetyl-5-(4pyridyl)imidazol
Titulná zlúčenina sa pripravila postupom podľa príkladu 28, pričom v kroku (a) sa použil 1,3,5-tri(3-N-morfolinopropyl)hexahydro-1,3,5-triazín a v kroku (b) sa na benzyláciu použil 4-metylsulfonylbenzylchlorid.
IČ: 1/λ (cm'1) = 2924, 1600, 1510, 1302, 1147, 1115, 839, 765 1H NMR (CDCI3i ppm): 8,71-8,68 (m, 2H), 7,91-7,87 (m, 2H), 7,59-7,55 (m, 2H), 7,40-7,33 (m, 2H), 7,22-7,19 (m, 2H), 6,99-6,90 (m, 2H), 4,49 (s, 2H), 3,77 (t, 2H, J= 5,7Hz), 3,63-3,58 (m, 4H), 3,06 (s, 3H), 2,23-2,15 (m, 6H), 1,60-1,41 (m, 2H)
Príklad 45: 4-(4-Fluórfenyl)-2-(4-metylsulfinyl)benzyltio-1 -N-morfolinoetyl-5-(4pyridyl)imidazol
Titulná zlúčenina sa pripravila postupom podľa príkladu 28, pričom v kroku (a) sa použil 1,3,5-tri(3-N-morfolinopropyl)hexahydro-1,3,5-triazín a v kroku (b) sa na benzyláciu použil 4-metylsulfinylbenzylchlorid.
IČ: 1/λ (cm'1) = 2956, 1601, 1509, 1406, 1220, 1115, 1047, 837, 815 1H NMR (CDCb, ppm): 8,71-8,68 (m, 2H), 7,63-7,50 (m, 4H), 7,41-7,34 (m, 2H), 7,22-7,19 (m, 2H), 6,98-90 (m, 2H), 4,47 (s, 2H), 3,78 (t, 2H, J= 7,8 Hz), 3,60-3,56 (m, 4H), 2,73 (s, 3H), 2,20-2,09 (m, 6H), 1,60-1,42 (m, 2H)
Príklad 46: 2-Benzyltio-4-(4-fluórfenyl)-1 -(2,2,6,6-tetrametylpiperidin-4-yl)imidazol
Titulná zlúčenina sa pripravila postupom podľa príkladu 28, pričom v kroku (a) sa použil 2,2,6,6-tetrametyl-4-metylénaminopiperidín a v kroku (b) sa na benzyláciu použil benzylchlorid.
IČ: 1/λ (cm'1) = 2739, 1602, 1510, 1390, 1354, 1224, 1158, 840, 700
Príklad 47: 4-(4-Fluórfenyl)-1 -metyl-2-N-morfolinoetyltio-5-(4-pyridyl)imidazol
a) 1-substituovaný 4-(4-fluórfenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol-2-tión (zlúčenina 5 zo schémy 1) sa pripravil podľa príkladu 1, pričom pridaným imínom bol 1,3,5trimetylhexahydro-1,3,5-triazín.
b) Aby sa substituovala síra, 0,4 g získaného tiónu (5) sa suspendovalo pod inertným plynom v 20 ml suchého etanolu a pridalo sa ekvimolárne množstvo N-(2chlóretyl)morfolínhydrochloridu. Pridalo sa za špičku špachtle Na2CO3 a za špičku špachtle Nal a reakčná zmes sa zahrievala na reflux 5 h. Po ochladení sa soli odfiltrovali a rozpúšťadlo sa odstránilo pomocou rotačnej odparky. Surová titulná zlúčenina (zlúčenina 10 zo schémy 3) sa vyčistila stĺpcovou chromatografiou.
Výťažok: 72 %
IČ: 1/λ (cm1) = 2930, 2806, 1602, 1508, 1218, 1131, 1113, 1072, 1007, 865, 850, 829, 814 1H NMR (CDCI3, ppm): 8,70-8,67 (m, 2H), 7,41-7,34 (m, 2H), 7,26-7,21 (m, 2H),
6,97-6,88 (m, 2H), 3,69 (t, 4H, J= 4,6 Hz), 3,50 (s, 3H), 3,39 (t, 3H, J= 6,9 Hz), 2,79 (t, 2H, J= 7,0 Hz), 2,52 (t, 4H, J= 4,6 Hz)
Príklad 48: 1 -cis-Fenyletenyltio-4-(4-fluórfenyl)-1 -metyl-5-(4-pyridyl)imidazol
a) 1-substituovaný 4-(4-fluórfenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol-2-tión (zlúčenina 5 zo schémy 1) sa pripravil podľa príkladu 1, pričom pridaným imínom bol 1,3,5tri metyl hexa hyd ro-1,3,5-tr i a z í n.
b) Potom sa pridal suchý etanol knávažku 0,1 g kovového sodíka. Pridalo sa
1,2 g zlúčeniny 5 z kroku (a) a potom desaťnásobný nadbytok fenylacetylénu. Reakčná zmes sa zahrievala pod refluxom 6 hodín. Po ochladení sa zmes vyliala na ľad a extrahovala sa trikrát petroléterom. Organické fázy sa spojili. Keď sa organická fáza nakoncentrovala na rotačnej odparke, vyzrážala sa titulná zlúčenina (zlúčenina 11 zo schémy 3).
Výťažok: 27 %
IČ: 1/λ (cm'1) = 3380, 1600, 1513, 1226, 842 1H NMR (CDCI3, ppm): 8,72-8,69 (m, 2H), 7,52-7,23 (m, 9H), 6,99-6,90 (m, 3H), 6,74 (d, 1H, J= 10,6 Hz), 3,52 (s, 3H)
Príklad 49: 1 -cis-Fenyletenyltio-4-(4-fluórfenyl)-1 -n-propyl-5-(4-pyridyl)imidazol
Titulná zlúčenina sa pripravila analogicky ako v príklade 48, pričom imínom pridaným v kroku (a) bol 1,3,5-tri-n-propylhexahydro-1,3,5-triazín.
IČ: 1/λ (cm'1) = 1596, 1217, 835, 776, 682 1H NMR (CDCb, ppm): 8,74-8,71 (m, 2H), 7,49-7,25 (m, 9H), 7,02-6,89 (m, 3H), 6,73 (d, 1H, J= 10,7 Hz), 3,86 (t, 2H, J= 7,7 Hz), 1,66-1,51 (m, 2H), 0,78 (t, 3H, J= 7,4 Hz)
Príklad 50: 2-cis-Fenyletenyltio-1 -cyklopropyl-4-(4-fluórfenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol
Titulná zlúčenina sa pripravila analogicky ako v príklade 48, pričom imínom pridaným v kroku (a) bol 1,3,5-tricyklopropylhexahydro-1,3,5-triazín.
IČ: 1/λ (cm'1) = 1596, 1509, 1385, 1217, 832, 785, 686 1H NMR (CDCI3i ppm): 8,67-8,64 (m, 2H), 7,54-7,26 (m, 10H), 7,0-6,92 (m, 2H),
6,76 (d, 1H, J= 10,8 Hz), 3,17-3,13 (m, 1H), 1,0-0,96 (m,2H), 0,72-0,68 (m, 2H)
Príklad 51: 2-(1,2-Dibróm-2-fenyletyl)tio-4-(4-fluórfenyl)-1-n-propyl-5-(4-pyridyl)imidazol
Aby sa pripravila titulná zlúčenina, 0,4 g produktu z príkladu 49 (zlúčenina 11 zo schémy 3) sa rozpustila v CH2CI2 a pomaly po kvapkách sa pridalo ekvimolárne množstvo brómu v 15 ml CH2CI2. Reakčná zmes sa miešala pri teplote miestnosti 5 hodiny a potom sa opakovane premyla vodným roztokom tiosíranu sodného. Organická fáza sa vysušila nad Na2SO4, sušidlo sa odfiltrovalo a rozpúšťadlo sa odstránilo pomocou rotačnej odparky.
Výťažok: 98 %
IČ: 1/λ (cm'1) = 2963, 1631, 1603, 1513, 1224, 1158, 840,815, 697 1H NMR (CDCb, ppm): 8,74-8,72 (m, 2H), 7,59-7,25 (m, 9H), 6,99-6,90 (m, 2H), 6,21 (d, 1H, J= 7,2 Hz), 5,74 (d, 1H, J= 7,1 Hz), 3,89-3,85 (m, 2H), 1,55-1,51 (m, 2H), 0,77 (t, 3H, J= 7,3 Hz)
Bisaryltioéter
Príklad 52: 4-(4-Fluórfenyl)-2-fenyltío-1-n-propyl-5-(4-pyridyl)imidazol
2-Chlór-1-n-propyl-4-(4-fluórfenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol (zlúčenina 7 zo schémy 4) sa pripravila analogicky ako v postupe opísanom v príklade 2, pričom použitým amínom bol ako v príklade 3B n-propylamín.
b) Získaná imidazolová zlúčenina (7) sa potom skonvertovala na bisaryltioéter. S týmto cieľom sa NaH (2 ekv.) suspendoval v 10 ml suchého DMF a pomaly po kvapkách sa pridal tiofenol (2 ekv.). Reakčná zmes sa miešala pri teplote miestnosti 45 minút a potom sa pridalo 0,3 g látky 4. Zmes sa zahrievala na reflux 5,5 hodiny. Po ochladení sa do zmesi pridala destilovaná voda, pH sa upravilo na 1 koncentrovanou HCI a zmes sa premyla šesťkrát dietyléterom. Keď sa zmes neutralizovala 20 % NaOH, vyzrážala sa titulná zlúčenina (zlúčenina 12 zo schémy 4). Zrazenina sa odfiltrovala a vysušila nad P2O5 za zníženého tlaku.
Výťažok: 70 %
IČ: 1/λ (cm'1) = 1509, 1226, 847, 729, 685 1H NMR (CDCb, ppm): 8,75-8,72 (m, 2H), 7,45-7,26 (m, 9H), 6,98-6,89 (m, 2H), 3,95-3,87 (m, 2H), 1,49-1,34 (m, 2H), 0,71 (t, 3H, J= 7,4 Hz)
Príklad 53: 2-(4-Chlórfenyl)tio-4-(4-fluórfenyl)-1 -n-propyl-5-(4-pyridyl)imidazol
Uskutočnil sa rovnaký postup ako v príklade 52, ale v kroku (b) sa použil
4-chlórtiofenol.
IČ: 1/λ (cm'1) = 2958, 1601, 1511, 1473, 1226, 1090, 1013, 854, 824 1H NMR (de-DMSO, ppm): 8,74-8,71 (m, 2H), 7,49-7,32 (m, 8H), 7,14-7,05 (m, 2H), 3,92 (t, 2H, J= 7,5 Hz), 1,37-1,26 (m, 2H), 0,59 (t, 3H, J= 7,4 Hz)
Príklad 54: 4-(4-Fluórfenyl)-2-(4-metylsulfanyl)fenylsulfanyl-1 -n-propyl-5-(4pyridyl)imidazol
Uskutočnil sa rovnaký postup ako v príklade 52, ale v kroku (b) sa použil 4metylsulfanyltiofenol.
IČ: 1/λ (cm'1) = 2961, 1602, 1510, 1478, 1226, 1103, 851, 796 1H NMR (CDCb, ppm): 8,74-8,71 (m, 2H), 7,43-7,17 (m, 8H), 6,97-6,88 (m, 2H), 3,90 (t, 2H, J= 7,7 Hz), 2,47 (s, 3H), 1,50-1,38 (m, 2H), 0,72 (t, 3H, J= 7,4 Hz)
Príklad 55: 4-(4-Fluórfenyl)-2-[(4-metylsulfinyl)fenyl]tio-1 -n-propyl-5-(4-pyridyl)imidazol
0,4 g produktu z príkladu 54 sa rozpustilo v 10 ml CH2CI2 a pridalo sa 0,9 ekvivalentu kyseliny m-chlórperbenzoovej. Zmes sa miešala pri teplote miestnosti 3 h. Vzniknutá zrazenina sa odfiltrovala a vyčistila sa stĺpcovou chromatografiou.
Výťažok: 73 %
IČ: 1/λ (cm'1) = 1602, 1510, 1226, 1056, 814, 699 1H NMR (CDCb, ppm): 8,77-8,74 (m, 2H), 7,61-7,57 (m 2H), 7,46-7,37 (m, 4H), 7,30-7,28 (m, 2H), 6,98-6,90 (m, 2H), 3,92 (t, 2H, J= 7,7 Hz), 2,72 (s, 3H), 1,49-1,45 (m, 2H), 0,72 (t, 3H, 7,4 Hz)
Príklad 56: 4-(4-Fluórfenyl)-2-[(4-metylsulfonyl)fenyl]tio-1 -n-propyl-5-(4-pyridyl)imidazol
0,4 g produktu z príkladu 54 sa rozpustilo v 10 ml CH2CI2 a pridalo sa 2,5 ekvivalentu kyseliny m-chlórperbenzoovej. Zmes sa zahrievala na reflux 3 hodiny. Vzniknutá zrazenina sa odfiltrovala a vyčistila sa stĺpcovou chromatografiou.
Výťažok: 67 %
IČ: 1/λ (cm'1) = 2967, 1604, 1510, 1316, 1226, 1153, 1094, 1078, 954, 815, 771 1H NMR (CDCb, ppm): 8,79-8,76 (m, 2H), 7,88-7,83 (m, 2H), 7,45-7,27 (m, 6H),
6,99-6,90 (m, 2H), 3,92 (t, 2H, J= 7,7 Hz), 3,04 (s, 3H), 1,50-1,43 (m, 2H), 0,73 (t, 3H, 7,4 Hz)
4-Metylimidazoltioly
Príklad 57: 1 -(4-Fluórfenyl)-4-metyl-5-(4-pyridyl)imidazol-2-tiol
Titulná zlúčenina sa pripravila analogicky ako v príklade 1 zo zodpovedajúceho ct· hydroxyiminoetanónu (zlúčenina 17 zo schémy 6).
IČ: 1/λ (cm'1) = 3039, 1591, 1516, 1372, 849, 823, 780 1H NMR (d6-DMSO, ppm): 12,76 (bs, 1H), 8,47-8,44 (m, 2H), 7,28-7,24 (m, 4H), 7,03-7,0 (m, 2H), 2,19 (s, 3H)
Príklad 58: 4-(4-Fluórfenyl)-5-metyl-1 -(3-pyridyl)imidazol-2-tiol
Titulná zlúčenina sa pripravila analogicky ako v príklade 2 zo zodpovedajúceho cthydroxyiminoetanónu (zlúčenina 19 zo schémy 6).
IČ: 1/λ (cm'1) = 3035, 1515, 1482, 1430, 1367, 1227, 844, 815, 711 1H NMR (de-DMSO, ppm): 12,67 (bs, 1H), 8,50-8,49 (m, 1H), 8,48-8,47 (m, 1H), 7,69-7,65 (m, 1H), 7,45-7,41 (m, 1H), 7,16-7,12 (m, 4H), 2,08 (s, 3H)
Regioizomérne tioly
Príklad 59: 5-(4-Fluórfenyl)-1 -n-propyl-4-(4-pyridyl)imidazol-2-tiol
a) 1 -(4-Fluórfenyl)-2-(4-pyridyl)- a-hydroxyiminoetanón
2,2 g (0,01 mol) 1-(4-fluórfenyl)-2-(4-pyridyl)etanónu (zlúčenina 13 zo schémy 5) sa rozpustilo v 10 ml ľadovej kyseliny octovej. Roztok 0,7 g (0,01 mol) NaNO2 v 1 ml vody sa pomaly po kvapkách pridal do počiatočnej zmesi a reakčná zmes sa 2 hodiny miešala pri laboratórnej teplote. Pridalo sa 50 ml destilovanej vody a miešanie pokračovalo 1 h. Vyzrážaná zlúčenina 14, 1-(4-fluórfenyl)-2-(4-pyridyl)-ct-hydroxyiminoetanón, sa odfiltrovala, premyla destilovanou vodou a vysušila nad P2O5 za zníženého tlaku.
Výťažok: 2,0 g (80 %)
b) 4-(4-FI u ó rfeny I)-1 -metyl-5-(4-pyridyl)imidazol-2-tión
0,5 g zlúčeniny 14 sa spolu s dvoma ekvivalentmi 1,3,5-trimetylhexahydro-1,3,5triazínu rozpustilo v 20 ml suchého etanolu a zahrievalo sa na reflux 24 h. Po ochladení sa rozpúšťadlo odstránilo na rotačnej odparke. Zvyšok sa rozpustil v 20 ml CHCI3> ochladil sa v ľadovom kúpeli a pomaly s miešaním sa pridal 2,2,4,4-tetrametyl-3tionocyklobutanón. Ľadový kúpeľ sa odstránil a miešanie pokračovalo pri teplote miestnosti 1 h. Rozpúšťadlo sa odstránilo pomocou rotačnej odparky získaný olejovitý zvyšok stuhol po pridaní dietyléteru. Zrazenina (15) sa odfiltrovala a vyčistila rekryštalizáciou.
Výťažok: 15 %
IČ: 1/λ (cm'1) = 2727, 1604, 1397, 1223, 833, 817 1H NMR (CDCI3, ppm): 12,03 (bs, 1H), 8,50-8,47 (m, 2H), 7,39-7,20 (m, 4H), 7,107,07 (m, 2H), 3,93-3,85 (m, 2H), 1,72-1,56 (m, 2H), 0,82 (t, 3H, J= 7,4 Hz)
Príklad 60: 5-(4-Fluórfenyl)-1-N-morfolinoetyl-4-(4-pyridyl)imidazol-2-tiol
Použil sa postup z príkladu 59, ale imínom v kroku (b) bol N-metylén-(Nmorfolino)etánamín.
IČ: 1/λ (cm'1) = 2803, 1605, 1220, 1118, 849, 833 1H NMR (de-DMSO): 13,09 (bs, 1H), 8,44-8,41 (m, 2H), 7,63-7,56 (m, 2H), 7,477,38 (m, 2H), 7,14-7,11 (m, 2H), 3,93 (t, 2H, J= 6,8 Hz), 3,44 (t, 4H, J= 4,5 Hz), 2,42 (t, 2H, J= 6,8 Hz), 2,14 (t, 4H, J= 4,4 Hz)
Príklady 61 až 65 (Čísla zlúčenín sa vzťahujú na schému 8)
a) 2-Acetamido-4-metylpyridín (25)
100 mg 4-dimetylaminopyridínu sa pridá do 200,0 g 2-aminopikolínu a 400 ml acetanhydridu a zmes sa refluxuje 5 h. Po ochladení sa väčšina nadbytku acetanhydridu oddestiluje, zvyšok sa vyleje na ľad a zmes sa neutralizuje vodným roztokom amoniaku. Získaná zrazenina (25) sa odfiltruje a vysuší za zníženého tlaku nad P2O5.
Výťažok: 209,0 g (75 %)
b) Kyselina 2-acetamidopyridín-4-karboxylová (26)
214,0 g látky 25 sa s miešaním zavedie po trošku do vodného roztoku (teplota 50 °C) 160 g manganistanu draselného. Po troške sa v priebehu jednej hodiny pridá ďalších 360 g manganistanu draselného. Teplota reakčnej zmesi by tu nemala prekročiť 90 °C. Zmes sa mieša ďalších 1,5 h, prefiltruje sa zahorúca a filtrát sa upraví na pH 3 - 4 pomocou koncentrovanej HCI. Získaná biela zrazenina (26) sa odfiltruje a vysuší za zníženého tlaku nad P2O5.
Výťažok: 108,0 g (42 %)
c) 2-Kyano-2-(4-fluórfenyl)-1-(2-acetamido-4-pyridyl)etanón (27)
18,0 g látky 26 sa rozpustí v 50 ml absolútneho dimetylformamidu (DMF), pridá sa 17,0 g karbonyldiimidazolu (CDI) a zmes sa mieša pri laboratórnej teplote 45 min. Potom sa pridá 14,9 g 4-fluóracetonitrilu a 14,6 g terc-butoxidu draselného a reakčná zmes sa zahrieva na 120 °C 2 h. Po ochladení sa zmes mieša cez noc pri teplote miestnosti. Do roztoku sa potom pridá ľad a zmes sa neutralizuje pomocou koncentrovanej HCI. Získaná zrazenina (27) sa odfiltruje a vysuší za zníženého tlaku nad P2O5.
Výťažok: 18,1 g (65 %)
d) 2-(4-Fluórfenyl)-1-(2-amino-4-pyridyl)etanón (28)
150 ml 48 % kyseliny chlorovodíkovej sa pridá do 27,9 g látky 27 a reakčná zmes sa jemne varí 30 h. Po ochladení sa zmes vyleje na ľad a neutralizuje sa koncentrovaným amoniakom. Získaná zrazenina látky 28 sa odsaje dosucha, opakovane sa premyje petroléterom a ľadovo studeným dietyléterom a vysuší sa.
Výťažok: 11,7 g (55%)
e) 2-(4-Fluórfenyl)-1-(2-acetamido-4-pyridyl)etanón (29)
12,0 g zlúčeniny 28 sa suspenduje v 100 ml acetanhydridu, pridá sa na špičku špachtle 4-dimetylaminopyridínu a reakčná zmes sa zahrieva pod refluxom 5 h. Väčšina nadbytku acetanhydridu oddestiluje, zvyšok sa zhydrolyzuje a zmes sa upraví na pH 7 koncentrovaným amoniakom. Získaná číra zrazenina (29) sa odfiltruje a vysuší za zníženého tlaku nad P2O5.
Výťažok: 13,5 g (94 %)
f) 2-(4-Fluórfenyl)-1-(2-acetamido-4-pyridyl)-ct-hydroxyiminoetanón (3) ml metanolu sa pridá do 2,1 g roztoku metoxidu sodného (30% v metanole) a zmes sa pridá do roztoku 1,2 g izoamylnitritu v 20 ml metanolu. S miešaním sa po troškách pridá 3,0 g látky 29 a zmes sa potom mieša pri teplote miestnosti ďalšie 2 h. Rozpúšťadlo sa oddestiluje, tuhý zvyšok sa rozpustí vo vode a pH sa upraví na 7 pomocou 10 % HCI. Získaná číra zrazenina (30) sa odfiltruje a vysuší za zníženého tlaku nad P2O5.
Výťažok: 1,8 g (54 %)
g) Príprava zlúčenín 31:
Látka 30 sa spolu s dvoma ekvivalentmi príslušného triazínu rozpustí v absolútnom etanole a refluxuje sa, kým sa východisková látka úplne neskonvertuje. Po ochladení sa etanol odstráni na rotačnej odparke. Mierne olejovitý zvyšok stuhne pri pridaní dietyléteru. Zrazenina zlúčeniny 31 sa odfiltruje a vysuší za zníženého tlaku.
Výťažky: R1 = -CH3: 74 %
R1 = -C3H7: 62 %
R1 = 2,2,6,6-tetrametylpiperidin-4-yl: 81 %
R1 = N-morfolinopropyl-: 72 %
R1 = 3-hydroxypropyl-: 56 %
h) Príprava zlúčenín 32
Zlúčenina 31 sa rozpustí v CHCI3 a reakčná zmes sa ochladí v ľadovom kúpeli. Do počiatočnej zmesi sa pomaly po kvapkách pridá ekvimolárny roztok 2,2,4,4tetrametylcyklobután-3-tioxobutanónu v CHCI3 a zmes sa mieša v ľadovom kúpeli 30 min. Ľadový kúpeľ sa odstráni a miešanie pokračuje pri teplote miestnosti 1 h. Rozpúšťadlo sa potom odstráni pomocou rotačnej odparky a tuhý zvyšok sa rozotrie s dietyléterom. Zrazenina zlúčeniny 32 sa odfiltruje a vysuší za zníženého tlaku.
Výťažky: R1 = -CH3: 96 %
R1 = -C3H7: 74 %
R1 = 2,2,6,6-tetrametylpiperidin-4-yl: 61 %
R1 = N-morfolinopropyl-: 82 %
R1 = 3-hydroxypropyl-: 71 %
i) Príprava zlúčenín 33
Zlúčenina 32 sa suspenduje pod inertným plynom v absolútnom etanole a pridá sa ekvimolárne množstvo metyljodidu. Pridá sa za špičku špachtle Na2CO3 a reakčná zmes sa refluxuje, kým sa východisková látka úplne neskonvertuje. Po ochladení sa anorganické soli odfiltrujú a rozpúšťadlo sa odstráni pomocou rotačnej odparky. Surový produkt 33 sa vyčistí stĺpcovou chromatografiou.
Príklad 61: 4-(4-Fluórfenyl)-1 -metyl-5-(2-acetamido-4-pyridyl)-2-metyltioimidazol
R1 = -CH3: Výťažok 63 %
NMR (CDCb, ppm): 8,75 (bs, 1H), 8,26-8,24 (m, 2H), 7,46- 7,39 (m, 2H), 6,976,88 (m, 3H), 3,53 (s, 3H), 2,71 (s, 3H), 2,23 (s, 3H)
IČ (1/cm): 1669, 1607, 1543, 1505, 1416, 1268, 1218, 843
Príklad 62: 4-(4-Fluórfenyl)-1 -n-propyl-5-(2-acetamido-4-pyrídyl)-2-metyltioimidazol
R1 = -C3H7: Výťažok 28 %
NMR (CDCb, ppm): 8,28- 8,25 (m, 2H), 7,44-7,37 (m, 2H), 6,96-6,88 (m, 2H), 3,85 (t, 2H, J= 7,7 Hz), 2,73 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,65-1,57 (m, 2H), 0,83 (t, 3H, J= 7,4 Hz)
IČ (1/cm): 3303, 1674, 1544, 1501, 1416, 1264, 1213, 845
Príklad 63: 4-(4-Fluórfenyl)-1 -(2,2,6,6-tetrametylpiperidin-4-yl)-5-(2-acetamido-4pyridyl)-2-metyltioimidazol
R1 = 2,2,6,6-tetrametylpiperidin-4-yl: Výťažok 23 %
NMR (CDCb, ppm): 10,62 (s, 1H), 8,38-8,35 (m, 2H), 8,01 (s, 1H), 7,33-7,26 (m, 2H), 7,04-6,95 (m, 3H), 4,19-4,03 (m, 1H), 2,61 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,87-1,81 (m, 2H), 1,52-1,47 (m, 2H), 0,93 (s, 6H), 0,78 (s, 6H)
IČ (1/cm): 2976, 1699, 1533, 1407, 1255, 838
Príklad 64: 4-(4-Fluórfenyl)-1 -[3-(N-morfolino)propyl]-5-(2-acetamido-4-pyridyl)-2metyltioimidazol
R1 = N-morfolinopropyl-: Výťažok 52 %
NMR (CDCb, ppm): 8,29 (m, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,42-7,35 (m, 2H), 6,96-6,87 (m, 3H), 4,08-3,92 (m, 6H), 3,17-3,00 (m, 6H), 2,74 (s, 3H), 2,41-2,34 (m, 2H), 2,24 (s, 3H)
Príklad 65: 4-(4-Fluórfenyl)-1 -(3-hydroxypropyl)-5-(2-acetamido-4-pyridyl)-2metyltioimidazol
R1 = 3-hydroxypropyl-: Výťažok 32 %
NMR (CDCb, ppm): 8,69 (bs, 1H), 8,23-8,19 (m, 2H), 7,44-7,37 (m, 2H), 6,98-6,86 (m, 3H), 4,04 (t, 2H, J= 7,9 Hz), 3,70 (t, 2H, J= 7,2 Hz), 2,74 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,132,05 (m, 2H)
Príklad 66: 4-(4-Fluórfenyl)-1 -metyl-5-(2-amino-4-pyridyl)-2-metyltioimidazol
Zlúčenina z príkladu 61 sa rozpustí v 10 % HCI a refluxuje sa 14 h. Po ochladení sa zmes neutralizuje 20 % NaOH. Získaná číra zrazenina sa odfiltruje a vysuší za zníženého tlaku nad P2O5.
Výťažok: 82 %
NMR (CDCb, ppm): 8,16-8,13 (m, 1H), 7,50-7,43 (m, 2H), 6,98-6,89 (m, 2H), 6,606,57 (m, 1H), 6,41 (s 1H), 4,60 (bs, 2H,) 3,46 (s, 3H), 2,70 (s, 3H)
IČ (1/cm): 1629, 1542, 1509, 1215, 837, 814
Príklady 67 až 69
Zlúčenina z príkladu 66 sa rozpustí v absolútnom tetrahydrofuráne (THF) a pridá sa 1,2 ekvivalentu trietylamínu. Reakčná zmes sa ochladí v ľadovom kúpeli. S miešaním sa po kvapkách pridá 1,2 ekvivalentu chloridu kyseliny a miešanie pokračuje, kým sa nespotrebuje východisková látka. Reakčná zmes sa odfiltruje a filtrát sa nakoncentruje dosucha. Surový produkt sa vyčistí stĺpcovou chromatografiou.
Príklad 67: 4-([lacuna]-Fluórfenyl)-1 -metyl-5-[2-(4-metoxybenzamido)-4-pyridyl]-2metyltioimidazol
Výťažok: 62 %
NMR (CDCb, ppm): 8,66 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,29-8,28 (m, 1H), 7,94- 7,89 (m, 2H), 7,49-7,42 (m, 2H), 6,95- 6,90 (m, 4H), 3, 90 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 2,72 (s, 3H)
IČ (1/cm): 3410, 1674, 1500, 1412, 1253, 1175, 840, 759
Príklad 68: 4-([lacuna]-Fluórfenyl)-1-metyl-5-(2-cyklopropylamido-4-pyridyl)-2metyltioimidazol
Výťažok: 24 %
NMR (CDCI3, ppm): 8,67-8,62 (m, 1H), 7,63-7,38 (m, 3H), 6,98-6,85 (m, 3H), 3,90 (s, 3H), 2,73 (s, 3H), 2,05-1,98 (m, 1H), 1,26-1,14 (m, 2H), 1,21-1,14 (m, 2H)
Príklad 69: 4-([lacuna]-Fluórfenyl)-1 -metyl-5-(2-cyklopentylamido-4-pyridyl)-2metyltioimidazol
Výťažok: 53 %
NMR (CDCb, ppm): 8,28-8,22 (m, 3H), 7,46-7,39 (m, 2H), 6,97-6,87 (m, 3H), 3,54 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 1,97-1,67 (m, 8H)
Príklady 70 až 72
1,2 ekvivalentu NaH sa suspenduje v DMF, pomaly sa pridá zlúčenina z príkladu 66 a reakčná zmes sa mieša pri laboratórnej teplote 1 h. Pridá sa ekvivalentné množstvo benzylbromidu alebo fenyletylbromidu a zmes sa mieša, kým sa nespotrebuje východisková látka. Reakčná zmes sa zriedi vodou a získaná zrazenina sa odfiltruje. Surový produkt sa vyčistí stĺpcovou chromatografiou.
Príklad 70: 4-(4-Fluórfenyl)-1 -metyl-5-(2-benzylamino-4-pyridyl)-2-metyltioimidazol
Výťažok: 13 %
NMR (CDCb, ppm): 8,12-8,16 (m, 1H), 7,47- 7,26 (m, 7H), 6,95-6,86 (m, 2H), 6,536,50 (m, 1H), 6,24 (s, 1H), 5,30 (bs, 1H), 4,47 (d, 2H, J= 5,8 Hz), 3,32 (s, 3H), 2,68 (s, 3H)
IČ (1/cm): 3241, 1610, 1507, 1219, 839, 813, 737, 698
Príklad 71: 4-(4-Fluórfenyl)-1-metyl-5-[2-(2-fenyletyl)amino-4-pyridyl]-2-metyltioimidazol
Výťažok: 54 %
NMR (CDCb, ppm): 8,12-8,10 (m, 1H), 7,41- 7,19 (m, 7H), 6,92- 6,84 (m, 2H), 6,46-6,43 (m, 1H), 6,06 (s, 1H), 5,18 (d, 1H, J= 6,3 Hz), 4,63-4,57 (m, 1H), 3,11 (s, 3H),
2,70 (s, 3H),
IČ (1/cm): 1605, 1505, 1432, 1219, 839, 701
Ak sa pridá 2,5 ekvivalentu benzylbromidu, dusík 13 sa substituuje dvojnásobne.
Príklad 72: 4-(4-Fluórfenyl)-1 -metyl-5-(2-dibenzylamino-4-pyridyl)-2-metyltioimidazol
Výťažok: 81 %
NMR (CDCb, ppm): 8,27-8,24 (m, 1H), 7,45-7,19 (m, 12 H), 6,95- 6,86 (m, 2H), 6,51-6,48 (m, 1H), 6,31 (s, 1H), 4,80 (s, 4H), 3,17 (s, 3H), 2,66 (s, 3H)
IČ (1/cm): 1598, 1496, 1427, 1219, 840, 831, 734, 702
Príklady 73 až 75
Zlúčenina z príkladov 61, 62 alebo 63 sa rozpustí v THF a s miešaním sa pridá
10-násobný nadbytok LiAIH4. Reakčná zmes sa potom zahrieva 2 h. Po vychladnutí sa pomaly pridá voda. Zmes sa opakovane extrahuje CH2CI2 a spojené organické fázy sa vysušia nad Na2SO4. Sušidlo sa odfiltruje a rozpúšťadlo sa odstráni. Surový produkt sa vyčistí stĺpcovou chromatografiou.
Príklad 73: 4-(4-Fluórfenyl)-1 -metyl-5-(2-etylamino-4-pyridyl)-2-metyltioimidazol
Výťažok: 70 %
NMR (CDCb, ppm): 8,17-8,15 (m, 1H), 7,53-7,46 (m, 2H), 6,98-6,89 (m, 2H), 6,526.49 (m, 1H), 6,27-6,26 (m, 1H), 4,59 (t, 1H, J= 6,0 Hz), 3,47 (s, 3H), 3,29-3,23 (m, 2H),
2.70 (s, 3H), 1,23 (t, 3H, J= 7,1 Hz)
IČ (1/cm): 3235, 1604, 1562, 1506, 1435, 1221,844, 806
Príklad 74: 4-(4-Fluórfenyl)-1 -n-propyl-5-(2-etylamino-4-pyridyl)-2-metyltioimidazol
Výťažok: 25 %
NMR (CDCb, ppm): 8,17-8,14 (m, 1H), 7,51-7,43 (m, 2H), 6,98-6,87 (m, 2H), 6,536.50 (m, 1H), 6,27 (s, 1H), 4,61 (t, 1H, J= 2,8 Hz), 3,79 (t, 2H, 7,7 Hz), 3,28-3,22 (m, 2H),
2.71 (s, 3H), 1,66-1,54 (m, 2H), 1,24 (t, 3H, J= 7,2 Hz), 0,83 (t, 3H, J= 7,4 Hz)
IČ (1/cm): 3275, 2930, 1607, 1525, 1507, 1219, 846, 813
Príklad 75: 4-(4-Fluórfenyl)-1 -(2,2,6,6-tetrametylpiperidin-4-yl)-5-(2-etylamino-4-pyridyl)2-metyltioimidazol
Výťažok: 52 %
NMR (CDCI3, ppm): 8,10-8,07 (m, 2H), 7,47-7,40 (m, 2H), 7,12-7,03 (m, 2H), 6,446,41 (m, 1H), 6,37 (s, 1H), 4,30-4,14 (m, 1H), 3,27-3,21 (m, 2H), 2,66 (s, 3H), 2,11-1,91 (m, 2H), 1,59-1,52 (m, 2H), 1,12-1,01 (m, 9H), 0,90 (s, 6H)
IČ (1/cm): 3325, 2959, 1603, 1516, 1499, 1217, 1158, 849, 812
Príklad 76: 4-(4-Fluórfenyl)-1 -(3-N-morfolinopropyl)-5-(2-acetamido-4-pyridyl)-2-(4metylsulfinylbenzyl)tioimidazol
Pod inertným plynom sa 4-(4-fluórfenyl)-1-(3-N-morfolinopropyl)-5-(2-acetamido4-pyridyl)imidazol-2-tión suspenduje v absolútnom etanole a pridá sa ekvimolárne množstvo 4-metylsulfinylbenzylchloridu. Pridá sa za špičku špachtle Na2CO3 a reakčná zmes sa refluxuje, kým sa východisková látka úplne neskonvertuje. Po ochladení sa anorganické soli odfiltrujú a rozpúšťadlo sa odstráni pomocou rotačnej odparky. Surový produkt sa vyčistí stĺpcovou ehromatografiou.
Výťažok: 27 %
NMR (CDCb, ppm): 8,67 (bs, 1H), 8,28-8,25 (m, 2H), 8,12 (s, 1H), 7,64-7,49 (m, 4H), 7,44-7,37 (m, 2H), 6,98-6,86 (m, 3H), 4,45 (s, 2H), 3,81-3,65 (m, 6H), 2,72 (s, 3H), 2,54-2,52 (m, 6H), 2,22 (s, 3H), 1,85-1,73 (m, 2H)
Pomocou vyššie opísaného postupu sa získali nasledujúce zlúčeniny:
Príklad R1 R2
77 cyklo-C6Hn ch3
78 -(CH2)2-N(CH3)2 ch3
79 -(CH2)3-OH ch3
80 -(CH2)3-OCH3 ch3
81 ch3 -(CH2)2 s ch3
82 ch3 -(ch2)2 so ch3
83 cyklo-C6Hn CH2-Ph-4-SO CH3
84 cyklo-CeH-i-i CH2-Ph-4-SCH3
Príklad R1 R7 R8
85 HqC Λ11 A A CH3 COCH3 H
86 H«C pu A -A NH H3C GH3 c2h5 H
87 n-C3H7 H H
88 ch3 benzyl benzyl

Claims (18)

1. 2-Tiosubstituovaný imidazolový derivát vzorca I kde
R1 je vybrané zo skupiny, ktorú tvorí:
Ci-C6-alkyl, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný jednou alebo dvoma hydroxylovými alebo Ci-C4-alkoxylovými skupinami alebo nearomatickým heterocyklickým radikálom s 5 alebo 6 atómami v kruhu a 1 alebo 2 heteroatómami navzájom nezávisle vybranými zo skupiny pozostávajúcej z N, O a S,
C2-C6-alkenyl,
C3-C6-cykloalkyl, aryl, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo viacerými halogénovými atómami alebo skupinou CrC^alkylsulfanyl, amino-Ci-C4-alkyl, kde aminoskupina je nesubstituované alebo substituovaná jedným alebo dvoma Ci-C4-alkylmi, aminoaryl, kde aminoskupina je nesubstituované alebo substituovaná jedným alebo dvoma CrC4-alkylmi, aryl-Ci-C4-alkyl alebo aromatický alebo nearomatický heterocyklický radikál s 5 alebo 6 atómami v kruhu a
1 alebo 2 heteroatómami navzájom nezávisle vybranými zo skupiny pozostávajúcej z N, O a S, ktorý heterocyklický radikál je nesubstituovaný alebo substituovaný 1, 2,
3 alebo 4 Ci-C4-alkylmi, arylom alebo aryl-C1-C4-alkylom,
R2 je vybrané zo skupiny, ktorú tvorí:
H;
Ci-C6-alkyl, fenyl-Ci-C4-alkyl, kde fenyl môže mať jeden alebo dva substituenty navzájom nezávisle vybrané zo skupiny, ktorú tvorí Ci-C4-alkyl, halogén, Cú-CU-alkylsulfanyl, Ci-C4-alkylsulfinyl a Ci-C4-alkylsulfonyl,
C2-C6-alkenyl,
C2-C6-alkenyl, ktorý je substituovaný jedným alebo dvoma halogénovými atómami a/alebo fenylmi, kde fenyl môže byť nezávisle substituovaný jedným alebo dvoma Ci-C4-alkylmi alebo halogénovými atómami,
C2-C6-alkinyl,
C2-C6-alkinyl, ktorý je substituovaný fenylom, ktorý môže byť nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo dvoma Ci-C4-alkylmi alebo halogénovými atómami,
CrC6-alkyl, ktorý je substituovaný nearomatickým heterocyklickým radikálom s 5 alebo 6 atómami v kruhu a 1 alebo 2 heteroatómami navzájom nezávisle vybranými zo skupiny, ktorú tvorí N, O a S, Ci-C4-alkylsulfanyl, Ci-C4-alkylsulfinyl alebo CrC4alkylsulfonyl, fenyl alebo fenyl, ktorý má jeden alebo dva substituenty navzájom nezávisle vybrané zo skupiny, ktorú tvorí CrC4-alkyl, halogén, Ci-C4-alkylsulfanyl, C-i-C4-alkylsulfinyl a Cr C4-alkylsulfonyl, alebo
R1 a R2 sú spolu -CH2CH2- alebo -CH2CH2CH2-, jeden z radikálov R3 a R4 je CrC6-alkyl alebo aromatický heterocyklický radikál s 5 alebo 6 atómami v kruhu a 1 alebo 2 heteroatómami navzájom nezávisle vybranými zo skupiny, ktorú tvorí N, O a S, kde aromatický heterocyklický radikál môže mať 1 alebo 2 substituenty navzájom nezávisle vybrané zo skupiny, ktorú tvorí Ci-Ce-alkyl, amino, Ci-C4-alkylamino, di-Ci-C4-alkylamino, fenyl-Ci-C4-alkylamino a R5CONR6-, kde R5 je Ci-C4-alkyl, fenyl, ktorý môže mať jeden alebo dva substituenty navzájom nezávisle vybrané zo skupiny, ktorú tvorí Ci-C4-alkyl, Ci-C4-alkoxy a halogén, alebo
C3-C6-cykloalkyl a R6 je H, Ci-C4-alkyl alebo benzyl, a druhý z radikálov R3 a R4 je CrC6-alkyl alebo aryl, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný halogénovým atómom, kde len jeden z radikálov R3 a R4 môže byť C-iCe-alkyl, s výhradou, že ak R1 predstavuje aryl-CrCs-alkyl alebo amino-C-i-C6-alkyl, kde aminoskupina je nesubstituované alebo substituovaná jednou alebo dvoma Ci-C4alkylmi, R2 predstavuje alkylsulfonyl- alebo alkylsulfinylaryl-C-t-Cs-alkyl, alebo jeho optický izomér alebo fyziologicky prijateľná soľ.
2. Zlúčenina vzorca I podľa nároku 1, kde
R1 je Ci-C6-aIkyl, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo dvoma hydroxylmi alebo nearomatickým heterocyklickým radikálom, C2-C6-alkenyl, C3-C6cykloalkyl, aryl, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo viacerými halogénovými atómami alebo C-i-C4-alkylsulfanyl, amino-Ci-C4-alkyl, kde aminoskupina je nesubstituované alebo substituovaná jedným alebo dvoma CrC4alkylmi, aminoaryl, kde aminoskupina je nesubstituované alebo substituovaná jedným alebo dvoma CrC4-alkylmi, aryl-Ci-C4-alkyl alebo aromatický alebo nearomatický heterocyklický radikál s 5 alebo 6 atómami v kruhu a 1 alebo 2 heteroatómami navzájom nezávisle vybranými zo skupiny pozostávajúcej z N, O a S, ktorý heterocyklický radikál je nesubstituovaný alebo substituovaný 1, 2, 3 alebo 4 Ci-C4-alkylmi, aryl alebo aryl-C-i-C4-alkyl,
R2 je H, CrCe-alkyl, fenyl-Ci-C4-alkyl, kde fenyl môže mať jeden alebo dva substituenty navzájom nezávisle vybrané zo skupiny, ktorú tvorí Ci-C4-alkyl, halogén, CrC4-alkylsulfanyl, C-i-C4-alkylsulfinyl a CrC4-alkylsulfonyl, C2-C4-alkenyl, C2-C6-alkenyl, ktorý je substituovaný jedným alebo dvoma halogénovými atómami a/alebo fenylmi, kde fenyl môže byť nezávisle substituovaný jedným alebo dvoma Ci-C4-alkylmi alebo halogénovými atómami, C2-C6-alkinyl, C2-C6-alkinyl, ktorý je substituovaný fenylom, ktorý môže byť nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo dvoma C-i-C4-alkylmi alebo halogénovými atómami, Ci-C6-alkyl, ktorý je substituovaný nearomatickým heterocyklickým radikálom s 5 alebo 6 atómami v kruhu a 1 alebo 2 heteroatómami navzájom nezávisle vybranými zo skupiny pozostávajúcej z N, O a S, jeden z radikálov R3 a R4 je Ci-C6-alkyl alebo aromatický heterocyclický radikál s 5 alebo 6 atómami v kruhu a 1 alebo 2 heteroatómami navzájom nezávisle vybranými zo skupiny, ktorú tvorí N, O a S, a druhý z radikálov R3 a R4 je Ci-C6-alkyl alebo aryl, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný atómom halogénu, kde len jeden z radikálov R3 a R4 môže byť CrC6-alkyl, alebo jeho optický izomér alebo fyziologicky prijateľná soľ.
3. Zlúčenina vzorca I podľa nároku 1 alebo 2, kde jeden z radikálov R3 a R4 je halogénom substituovaný fenyl a druhý z radikálov R3 a R4 je pyridyl, ktorý môže byť nesubstituovaný, alebo môže mať 1 alebo 2 substituenty navzájom nezávisle vybrané zo skupiny, ktorú tvorí CrC6-alkyl, amino, CrC4-alkylamino, di-CrC4aikylamino, fenyl-Ci-C4-alkylamino a R5CONR6-, kde R5 je CrC4-alkyl, fenyl, ktorý môže mať jeden alebo dva substituenty navzájom nezávisle vybrané zo skupiny, ktorú tvorí Ci-C4-alkyl, Ci-C4-alkoxy a halogén, alebo C3-C6-cykloalkyl a R6 je H, CiC4-alkyl alebo benzyl.
4. Zlúčenina vzorca I podľa nároku 3, kde jeden z radikálov R3 a R4 je 4-fluórfenyl a druhý z radikálov R3 a R4 je 4-pyridyl, ktorý môže byť nesubstituovaný, alebo môže mať 1 alebo 2 substituenty navzájom nezávisle vybrané zo skupiny, ktorú tvorí CiC6-alkyl, amino, Ci-C4-alkylamino, di-Ci-C4-alkylamino, fenyl-Ci-C4-alkylamino a R5CONR6-, kde R5 je Ci-C4-alkyl, fenyl, ktorý môže mať jeden alebo dva substituenty navzájom nezávisle vybrané zo skupiny, ktorú tvorí Ci-C4-alkyl, CrC4alkoxy a halogén, alebo C3-C6-cykloalkyl a R6 je H, CrC4-alkyl alebo benzyl.
5. Zlúčenina vzorca I podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde R4 je pyridyl, ktorý je substituovaný skupinou amino, Ci-C4-alkylamino, fenyl-Ci-C4alkylamino alebo R5CONR6-, kde R5 a R6 majú význam podľa nároku 1.
6. Zlúčenina podľa nároku 5, kde R4 je 4-pyridyl, ktorý je substituovaný skupinou amino, CrC4-alkylamino, fenyl-Ci-C4-alkylamino alebo R5CONR6-, kde R5 a R6 majú význam podľa nároku 1.
7. Zlúčenina podľa nároku 8, kde R4 je 4-pyridyl, ktorý je substituovaný skupinou fenylCi-C4-alkylamino.
8. Zlúčenina vzorca I podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde R1 je Cr C3-alkyl, C3-C6-cykloalkyl alebo 2,2,6,6-tetrametylpiperidinyl.
9. Zlúčenina podľa nároku 8, kde R1 je Ci-C3-alkyl alebo 2,2,6,6-tetrametylpiperidinyl.
10. Zlúčenina vzorca I podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde R2 je Cr C6-alkyl alebo fenyl-Ci-C4-alkyl, kde fenyl je substituovaný skupinou CrC4alkylsulfanyl, Ci-C4-alkylsulfinyl alebo Ci-C4-alkylsulfonyl.
11. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je 1-dimetylaminoetyl-4-(4-fluórfenyl)-5-(4-pyridyl)2-tioimidazol, 1-dimetylaminopropyl-4-(4-fluórfenyl)-5-(4-pyridyl)-2-tioimidazol alebo 1-metyl-4-(4-fluórfenyl)-5-[2-(1-etylamino)pyrid-4-yl)-2-tioimidazol.
12. Zlúčenina vzorca I, kde R1 je Ci-C6-alkyl, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo dvoma hydroxylmi alebo C-i-C4-alkoxylmi, alebo nearomatický heterocyklický radikál s 5 alebo 6 atómami v kruhu a 1 alebo 2 heteroatómami navzájom nezávisle vybranými zo skupiny, ktorú tvorí N, O a S, C3C6-cykloalkyl alebo aromatický alebo nearomatický heterocyklický radikál s 5 alebo 6 atómami v kruhu a 1 alebo 2 heteroatómami navzájom nezávisle vybranými zo skupiny, ktorú tvorí N, O a S, ktorý heterocyklický radikál je nesubstituovaný alebo substituovaný 1,2, 3 alebo 4 skupinami CrC4-alkyl, aryl alebo aryl-Ci-C4-alkyl,
R2 je H, Ci-C6-alkyl, fenyl-Ci-C4-alkyl, kde fenyl môže mať jeden alebo dva substituenty navzájom nezávisle vybrané zo skupiny, ktorú tvorí CrC4-alkyl, halogén, CrC4-alkylsulfanyl, CrC4-alkylsulfinyl a CrC4-alkylsulfonyl, fenyl, C^Cealkyl substituovaný nearomatickým heterocyklickým radikálom s 5 alebo 6 atómami v kruhu a 1 alebo 2 heteroatómami navzájom nezávisle vybranými zo skupiny, ktorú tvorí N, O a S, Ci-C4-alkylsulfanyl, Ci-C4-alkylsulfinyl alebo C-i-C4-alkylsulfonyl, alebo je fenyl, ktorý má jeden alebo dva substituenty navzájom nezávisle vybrané zo skupiny, ktorú tvorí Ci-C4-alkyl, halogén, Ci-C4-alkylsulfanyl, C1-C4-alkylsulfinyl a Ci-C4-alkylsulfonyl, jeden z radikálov R3 a R4 je CrC6-alkyl alebo aromatický heterocyklický radikál s 5 alebo 6 atómami v kruhu a 1 alebo 2 heteroatómami navzájom nezávisle vybranými zo skupiny, ktorú tvorí N, O a S, kde aromatický heterocyklický radikál má 1 alebo 2 substituenty navzájom nezávisle vybrané zo skupiny, ktorú tvorí Ci-C6-alkyl, amino, CrC4-alkylamino, di-Ci-C4-alkylamino, fenyl-Ci-C4-alkylamino a R5CONR6-, kde R5 je Ci-C4-alkyl, fenyl, ktorý môže mať jeden alebo dva substituenty navzájom nezávisle vybrané zo skupiny, ktorú tvorí CrC4-alkyl, CrC4-alkoxy a halogén, alebo C3-C6-cykloalkyl a R6 je H, Ci-C4-alkyl alebo benzyl, a druhý z radikálov R3 a R4 je CrC6-alkyl alebo aryl, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný halogénovým atómom, kde len jeden z radikálov R3 a R4 môže byť CiC6-alkyl, alebo jej optický izomér alebo fyziologicky prijateľná soľ.
13. Zlúčenina podľa nároku 12, kde R1 má význam podľa nároku 8 alebo 9.
14. Zlúčenina podľa nároku 12 a 13, kde R2 má význam podľa nároku 10.
15. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 12 až 14 vyznačujúci sa tým, že R3 a R4 majú význam podľa ktoréhokoľvek z nárokov 3 až 7.
16. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje aspoň jednu zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 15, prípadne spolu s jedným alebo viacerými farmaceutický prijateľnými nosičmi a/alebo prísadami.
17. Použitie aspoň jednej zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 15 na prípravu farmaceutickej kompozície na liečbu porúch spojených s narušeným imunitným systémom.
18. Spôsob liečby porúch spojených s narušeným imunitným systémom, vyznačujúci sa tým, že osobe s potrebou liečby sa podá určité množstvo zlúčeniny vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 15 dostatočné na imunomodulačné pôsobenie a/alebo inhibíciu uvoľňovania cytokínu.
SK1024-2003A 2001-02-19 2002-02-19 2-Tiosubstituované imidazolové deriváty a ich použitie vo farmácii SK10242003A3 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10107683A DE10107683A1 (de) 2001-02-19 2001-02-19 2-Thio-substituierte Imidazolderivate und ihre Verwendung in der Pharmazie
PCT/EP2002/001746 WO2002066458A2 (de) 2001-02-19 2002-02-19 2-thio-substituierte imidazolderivate und ihre verwendung in der pharmazie

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK10242003A3 true SK10242003A3 (sk) 2004-03-02

Family

ID=7674545

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1024-2003A SK10242003A3 (sk) 2001-02-19 2002-02-19 2-Tiosubstituované imidazolové deriváty a ich použitie vo farmácii

Country Status (23)

Country Link
US (1) US7253191B2 (sk)
EP (1) EP1362045B1 (sk)
JP (1) JP2004521913A (sk)
KR (1) KR100642231B1 (sk)
CN (1) CN1291984C (sk)
AT (1) ATE282605T1 (sk)
AU (1) AU2002247726C1 (sk)
BR (1) BR0207254A (sk)
CA (1) CA2453078A1 (sk)
CZ (1) CZ20032224A3 (sk)
DE (2) DE10107683A1 (sk)
DK (1) DK1362045T3 (sk)
ES (1) ES2233808T3 (sk)
HK (1) HK1056725A1 (sk)
HU (1) HUP0303155A3 (sk)
IL (1) IL157050A0 (sk)
IS (1) IS6914A (sk)
MX (1) MXPA03007380A (sk)
PL (1) PL367397A1 (sk)
PT (1) PT1362045E (sk)
RU (1) RU2284326C2 (sk)
SK (1) SK10242003A3 (sk)
WO (1) WO2002066458A2 (sk)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10107683A1 (de) 2001-02-19 2002-08-29 Merckle Gmbh Chem Pharm Fabrik 2-Thio-substituierte Imidazolderivate und ihre Verwendung in der Pharmazie
DE10222103A1 (de) 2002-05-17 2003-11-27 Merckle Gmbh Chem Pharm Fabrik 2-Thio-substituierte Imidazolderivate und ihre Verwendung in der Pharmazie
DE10238045A1 (de) * 2002-08-20 2004-03-04 Merckle Gmbh Chem.-Pharm. Fabrik 2-Thio-substituierte Imidazolderivate und ihre Verwendung in der Pharmazie
DE10256881A1 (de) * 2002-12-05 2004-06-24 Beiersdorf Ag Neue topische Verwendung von Bis-Arylimidazo[1,2-a]thiolanderivaten
JP2008500311A (ja) * 2004-05-26 2008-01-10 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ Ｃｃｒ２受容体アンタゴニストとしてのメルカプトイミダゾール
WO2005118578A1 (en) 2004-05-26 2005-12-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Mercaptoimidazoles as ccr2 receptor antagonists
CA2573066A1 (en) * 2004-08-11 2006-02-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Mercaptoimidazoles as ccr2 receptor antagonists
US20100273833A1 (en) * 2005-02-28 2010-10-28 Wolfgang Albrecht 2-sulfinyl- and 2-sulfonyl-substituted imidazole derivatives and their use as cytokine inhibitors
EP1894925A1 (en) * 2006-08-24 2008-03-05 Merckle Gmbh Imidazole compounds having an antiinflammatory effect
WO2008085008A1 (en) * 2007-01-11 2008-07-17 Mogam Biotechnology Research Institute T-cell inhibiting compounds and their use for the treatment of t-cell-mediated diseases
US8143294B2 (en) 2007-12-31 2012-03-27 Michael Burnet 2-sulfanyl-substituted imidazole derivatives and their use as cytokine inhibitors
CN102249992A (zh) * 2011-07-05 2011-11-23 广东工业大学 一种制备2-氨基异烟酸的方法
DE102013102069A1 (de) 2013-03-01 2014-09-04 Fsp Fluid Systems Partners Holding Ag Proportional-Wegeventil sowie hydraulische Schaltung und hydropneumatisches Federungssystem mit einem derartigen Ventil
WO2017151409A1 (en) 2016-02-29 2017-09-08 University Of Florida Research Foundation, Incorporated Chemotherapeutic methods

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NO120426B (sk) * 1965-10-21 1970-10-19 Geigy Ag J R
US4190666A (en) * 1975-08-11 1980-02-26 E. I. Du Pont De Nemours And Company Anti-inflammatory 4,5-diarly-2-(substituted-thio)imidazoles and their corresponding sulfoxides and sulfones
DK16778A (da) 1977-02-09 1978-08-10 Du Pont Imidazolderivater deres anvendelser og fremstilling
CY1302A (en) * 1978-04-11 1985-12-06 Ciba Geigy Ag Mercapto-imidazole derivatives,their preparation,their pharmaceutical compositions and applications
DE2823197A1 (de) 1978-05-24 1979-11-29 Schering Ag Neue imidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
DE3025484A1 (de) * 1980-07-03 1982-02-04 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Neue imidazol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
DE3141063A1 (de) * 1981-10-13 1983-04-28 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Neue imidazol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
DE3504678A1 (de) * 1985-02-12 1986-08-14 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln Neue imidazolyl-oxyalkansaeuren und -thioalkansaeuren, ihre derivate und verfahren zu ihrer herstellung
US4686231A (en) 1985-12-12 1987-08-11 Smithkline Beckman Corporation Inhibition of 5-lipoxygenase products
JPS6440467A (en) 1987-08-04 1989-02-10 Hisamitsu Pharmaceutical Co Novel substituted diphenylimidazole derivative
FR2626691B1 (fr) 1988-02-02 1990-05-25 France Etat Multiplieur numerique generalise et filtre numerique mettant en oeuvre ce multiplieur
CA2073443A1 (en) 1990-01-12 1991-07-13 Andrew William Bridge 2-substituted 4,5-diphenyl-imidazoles
IL104369A0 (en) 1992-01-13 1993-05-13 Smithkline Beecham Corp Novel compounds and compositions
US5364875A (en) * 1992-05-11 1994-11-15 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Imidazoles linked to bicyclic heterocyclic groups for the treatment of atherosclerosis
US5474995A (en) 1993-06-24 1995-12-12 Merck Frosst Canada, Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
AU7629594A (en) 1993-07-21 1995-02-20 Smithkline Beecham Corporation Imidazoles for treating cytokine mediated disease
US5620999A (en) 1994-07-28 1997-04-15 Weier; Richard M. Benzenesulfonamide subtituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation
US6040320A (en) * 1997-06-30 2000-03-21 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. 2-substituted imidazoles useful in the treatment of inflammatory diseases
DE19842833B4 (de) 1998-09-18 2005-04-14 Merckle Gmbh 2-Arylalkylthio-imidazole, 2-Arylalkenylthio-imidazole und 2-Arylalkinylthio-imidazole als Entzündungs-Hemmstoffe und Hemmstoffe der Cytokin-Freisetzung
DE10107683A1 (de) 2001-02-19 2002-08-29 Merckle Gmbh Chem Pharm Fabrik 2-Thio-substituierte Imidazolderivate und ihre Verwendung in der Pharmazie

Also Published As

Publication number Publication date
WO2002066458A2 (de) 2002-08-29
ATE282605T1 (de) 2004-12-15
BR0207254A (pt) 2004-02-10
EP1362045B1 (de) 2004-11-17
PT1362045E (pt) 2005-04-29
MXPA03007380A (es) 2004-03-16
DE50201565D1 (de) 2004-12-23
JP2004521913A (ja) 2004-07-22
KR20030082940A (ko) 2003-10-23
AU2002247726B2 (en) 2006-01-19
CN1511149A (zh) 2004-07-07
US7253191B2 (en) 2007-08-07
RU2284326C2 (ru) 2006-09-27
RU2003128068A (ru) 2005-01-27
CA2453078A1 (en) 2002-08-29
DE10107683A1 (de) 2002-08-29
CZ20032224A3 (en) 2004-06-16
IL157050A0 (en) 2004-02-08
DK1362045T3 (da) 2005-03-29
CN1291984C (zh) 2006-12-27
EP1362045A2 (de) 2003-11-19
AU2002247726C1 (en) 2006-08-17
WO2002066458A3 (de) 2002-12-12
ES2233808T3 (es) 2005-06-16
PL367397A1 (en) 2005-02-21
HUP0303155A3 (en) 2007-08-28
IS6914A (is) 2003-08-15
HUP0303155A2 (hu) 2003-12-29
US20040116416A1 (en) 2004-06-17
KR100642231B1 (ko) 2006-11-02
HK1056725A1 (en) 2004-02-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2435769C2 (ru) Пирролопиридины, полезные в качестве ингибиторов протеинкиназы
KR101178747B1 (ko) 프로톤 펌프 저해제
WO2007061360A2 (en) Novel 3-bicyclocarbonylaminopyridine-2-carboxamides or 3-bicyclocarbonylaminopyrazine-2-carboxamides
KR20010083055A (ko) 글리코겐 신타제 키나제 3의 억제제
WO2005063738A1 (ja) 新規２－へテロアリール置換ベンズイミダゾール誘導体
SK10242003A3 (sk) 2-Tiosubstituované imidazolové deriváty a ich použitie vo farmácii
NO341894B1 (no) 1-heterosyklylsulfonyl-2-aminometyl-5-(hetero-)arylsubstituerte 1-H-pyrrolderivater som syresekresjonsinhibitorer
JP2009528991A (ja) プロテインキナーゼの阻害剤として有用なピロロ（３，２−ｃ）ピリジン
CA2547080A1 (en) Heterocyclic protein kinase inhibitors and uses thereof
AU2006218037B2 (en) 2-sulfinyl- and 2-sulfonyl-substituted imidazole derivatives and their use as cytokine inhibitors
HU201061B (en) Process for producing new dihydropyridine derivatives
PL210470B1 (pl) Związki 4-imidazolin-2-onu i jego zastosowanie
KR20090096742A (ko) 피리딘 화합물 및 ｐ２ｙ１２ 길항제로서의 그 용도
US7442713B2 (en) 2-thio-substituted imidazole derivatives and their use in pharmaceutics
JP2005539035A (ja) ２−チオ置換イミダゾール誘導体および製薬におけるその使用
TW202337457A (zh) 新穎苯并咪唑吡啶衍生物
LT4702B (lt) Xa faktoriaus inhibitorius su neutralia p1 specifine grupe

Legal Events

Date Code Title Description
FC9A Refused patent application