ES2233808T3

ES2233808T3 - Derivados 2-tioimidazol sustituidos y su uso en la industria farmaceutica.

Info

Publication number: ES2233808T3
Application number: ES02716791T
Authority: ES
Inventors: Stefan Laufer; Dunja Kotschenreuther; Philipp Merckle; Karola Tollmann; Hans-Gunter Striegel
Original assignee: Merckle GmbH
Current assignee: Merckle GmbH
Priority date: 2001-02-19
Filing date: 2002-02-19
Publication date: 2005-06-16
Anticipated expiration: 2022-02-19
Also published as: DE10107683A1; ATE282605T1; US7253191B2; KR100642231B1; HUP0303155A2; MXPA03007380A; EP1362045B1; SK10242003A3; RU2284326C2; WO2002066458A3; CN1291984C; EP1362045A2; HUP0303155A3; CN1511149A; JP2004521913A; CA2453078A1; AU2002247726C1; AU2002247726B2; HK1056725A1; PL367397A1

Abstract

Derivado imidazol 2-tio-sustituido de fórmula I: **(Fórmula)** donde R1 se selecciona entre el grupo formado por: grupos alquilo de 1 a 6 carbonos, no sustituidos o sustituidos con uno o dos grupos hidroxilo o alcoxi de 1 a 4 carbonos, o con un heterociclo no aromático de 5 ó 6 átomos en el anillo y con 1 ó 2 heteroátomos que, independientemente uno del otro, se seleccionan entre N, O, y S grupos alquenilo de 2 a 6 carbonos, grupos cicloalquilo de 3 a 6 carbonos, grupos arilo no sustituidos o sustituidos con uno o más átomos de halógeno o con un grupo alquilsulfanilo de 1 a 4 carbonos, grupos aminoalquilo de 1 a 4 carbonos, donde el grupo amino puede ser no sustituido o sustituido con uno o dos grupos alquilo de 1 a 4 carbonos, grupos aminoarilo, donde el grupo amino está no sustituido o sustituido con uno o dos grupos alquilo de 1 a 4 carbonos, grupos arilalquilo de 1 a 4 carbonos en la parte alquilo, o un heterociclo aromático o no aromático de 5 ó 6 átomos en el anillo y 1 ó 2 heteroátomos seleccionados, independientemente uno de otro, entre N, O y S, donde el heterociclo está no sustituido o sustituido con 1, 2, 3 ó 4 grupos alquilo de 1 a 4 carbonos, un arilo o un grupo arilalquilo de 1 a 4 carbonos en la parte alquilo, R2 se selecciona entre el grupo consistente en: alquilo de 1 a 6 carbonos, fenilalquilo de 1 a 4 carbonos, donde el grupo fenilo puede tener uno o dos sustituyentes seleccionados, independientemente uno del otro, entre alquilo de 1 a 4 carbonos, halógeno, alquilsulfanilo de 1 a 4 carbonos, alquilsulfinilo de 1 a 4 carbonos y alquilsulfonilo de 1 a 4 carbonos, alquenilo de 2 a 6 carbonos, alquenilo de 2 a 6 carbonos sustituido con uno o dos átomos de halógeno y/o grupos fenilo, donde el grupo fenilo puede estar sustituido independientemente con uno o dos grupos alquilo de 1 a 4 carbonos o átomos de halógeno, alquinilo de 2 a 6 carbonos, alquinilo de 2 a 6 carbonos sustituido con un grupo fenilo que puede estar no sustituido o sustituido con uno o dos grupos alquilo de 1 a 4 carbonos o átomos de halógeno, alquilo de 1 a 6 carbonos sustituido con un radical heterocíclico no aromático de 5 ó 6 átomos en el anillo y 1 ó 2 heteroátomos seleccionados, independientemente uno del otro, entre N, O y S, alquilsulfanilo de 1 a 4 carbonos, alquilsulfinilo de 1 a 4 carbonos o alquilsulfonilo de 1 a 4 carbonos, fenilo, o fenilo que tenga uno o dos sustituyentes seleccionados, independientemente uno del otro, entre alquilo de 1 a 4 carbonos, halógeno, alquilsulfanilo de 1 a 4 carbonos, alquilsulfinilo de 1 a 4 carbonos o alquilsulfonilo de 1 a 4 carbonos, o R1 y R2 juntos son -CH2CH2- ó -CH2CH2CH237

Description

Derivados 2-tioimidazol sustituidos y su uso en la industria farmacéutica.

La presente invención se refiere a derivados 2-tioimidazol sustituidos que tienen actividad inmunomodulatoria e inhibidora de la liberación de citoquina, a las composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y a su uso en farmacia.

Ya son conocidos compuestos imidazol farmacológicamente activos de actividad antiinflamatoria.

Por lo tanto, inter alia, compuestos que contienen partes 4,5-di(hetero)arilimidazol han sido estudiados cuidadosamente y se han descrito varias de sus propiedades farmacéuticas. También se conocen los compuestos que están sustituidos en la posición 2. La Patente US 4,585,771 describe derivados de 4,5-difenilimidazol sustituidos en posición 2 por un grupo pirrol, indol, imidazol o tiazol, y que tienen actividad antiinflamatoria y antialérgica.

Las Patentes US 4,528,298 y 4,402,960 describen derivados de 4,5-di(hetero)arilimidazol sustituidos en posición 2 con un grupo tio, sulfinilo o sulfonilo, por un radical fenilo, piridilo, N-oxipiridilo, pirimidilo, tiazolilo o tienilo y que tienen actividad antiinflamatoria y antialérgica. Las Patentes US 4,461,770 y 4,584,310 describen derivados 4-(5-aril)-5-(4-heteroaril)imidazol sustituidos en posición 2 con un grupo tio, sulfinilo o sulfonilo, con un hidrocarburo alifático sustituido o no sustituido y que, inter alia, poseen actividad antiinflamatoria.

La Patente DE 198 42 833 se refiere a derivados 4-heteroaril-5-fenilimidazol sustituidos en posición 2 con un grupo fenilalquiltio. Estos compuestos actúan como antiinflamatorios e inhibidores de la liberación de citoquina. Las Patentes WO 99/03837 y WO 93/14081 describen imidazoles 2-sustituidos que inhiben la síntesis de numerosas citoquinas inflamatorias. Los compuestos descritos en WO 93/14081 tienen en posición 2, enlazado vía un átomo de azufre, un sustituyente que contiene fósforo o un sustituyente arilo o heteroarilo. La Patente WO 91/10662 describe derivados de imidazol que inhiben la acil-CoA: colestrol-O-acil-transferasa y el aglutinamiento de tromboxano TxA_{2}. La Patente WO 95/00501 describe derivados imidazol que pueden ser usados como inhibidores de la ciclooxigenasa. Los derivados de imidazol descritos en DE 28 23 197 A tienen acción antiinflamatoria, antialérgica e inmunoestimulante.

En J. Med. Chem. 1996, 39, 3927-37 se describen compuestos que poseen actividad inhibidora de la 5-lipooxigenasa y ciclooxigenasa, así como el 2-(4-metilsulfinilfenil)-4-(4-fluorofenil)-5-(pirid-4-il)imidazol, que también tiene acción inhibidora de la citoquina.

Se ha encontrado que estos compuestos conocidos son inestables y difíciles de procesar, o que su eficacia es baja.

A pesar del hecho de que se conocen numerosos compuestos, aún hay por ello una necesidad de compuestos que tengan acción antiinflamatoria que inhiban la liberación de citoquina.

Es un objetivo de la invención el proporcionar estos compuestos.

Sorprendentemente, ahora se ha encontrado que ciertos derivados de imidazol 2-sustituidos proporcionan compuestos estables fácilmente procesables y que tienen alta actividad inmunomoduladora y/o inhibidora de la liberación de citoquina.

De acuerdo con ello, la presente invención proporciona los derivados de 2-tioimidazol sustituidos de fórmula I

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donde:

R1: se selecciona entre el grupo formado por:

\quad: Grupos alquilo de 1 a 6 carbonos, no sustituidos o sustituidos con uno o dos grupos hidroxilo o alcoxi de 1 a 4 carbonos, o con un heterociclo no aromático de 5 ó 6 átomos en el anillo y con 1 ó 2 heteroátomos que, independientemente uno del otro, se seleccionan entre el grupo formado por N, O, y S

\quad: Grupos alquenilo de 2 a 6 carbonos,

\quad: Grupos cicloalquilo de 3 a 6 carbonos,

\quad: Grupos arilo, no sustituidos o sustituidos con uno o más átomos de halógeno o con un grupo alquilsulfanilo de 1 a 4 carbonos,

\quad: Grupos aminoalquilo de 1 a 4 carbonos, donde el grupo amino puede ser no sustituido o sustituido con uno o dos grupos alquilo de 1 a 4 carbonos,

\quad: Grupos aminoarilo, donde el grupo amino está no sustituido o sustituido con uno o dos grupos alquilo de 1 a 4 carbonos,

\quad: Grupos arilalquilo de 1 a 4 carbonos en la parte alquilo, o

\quad: Un heterociclo aromático o no aromático de 5 ó 6 átomos en el anillo y 1 ó 2 heteroátomos que se seleccionan, independientemente uno de otro, entre el grupo consistente en N, O y S, donde el heterociclo está no sustituido o sustituido con 1, 2, 3 ó 4 grupos alquilo de 1 a 4 carbonos, arilo o un grupo arilalquilo de 1 a 4 carbonos en la parte alquilo,

R2: se selecciona entre el grupo consistente en:

\quad: H,

\quad: Alquilo de 1 a 6 carbonos,

\quad: Fenilalquilo de 1 a 4 carbonos, donde el grupo fenilo puede tener uno o dos sustituyentes seleccionados, independientemente uno del otro, entre el grupo formado por alquilo de 1 a 4 carbonos, halógeno, alquilsulfanilo de 1 a 4 carbonos, alquilsulfinilo de 1 a 4 carbonos y alquilsulfonilo de 1 a 4 carbonos,

\quad: Alquenilo de 2 a 6 carbonos,

\quad: Alquenilo de 2 a 6 carbonos sustituido con uno o dos átomos de halógeno y/o grupos fenilo, donde el grupo fenilo puede estar sustituido independientemente con uno o dos grupos alquilo de 1 a 4 carbonos o átomos de halógeno,

\quad: Alquinilo de 2 a 6 carbonos,

\quad: Alquinilo de 2 a 6 carbonos sustituido con un grupo fenilo que puede estar no sustituido o sustituido con uno o dos grupos alquilo de 1 a 4 carbonos o átomos de halógeno,

\quad: Alquilo de 1 a 6 carbonos sustituido con un radical heterocíclico no aromático de 5 ó 6 átomos en el anillo y 1 ó 2 heteroátomos, seleccionados, independientemente uno del otro, entre el grupo consistente en N, O y S, alquilsulfanilo de 1 a 4 carbonos, alquilsulfinilo de 1 a 4 carbonos o alquilsulfonilo de 1 a 4 carbonos,

\quad: Fenilo, o

\quad: Fenilo que tenga uno o dos sustituyentes seleccionados, independientemente uno del otro, entre el grupo consistente en alquilo de 1 a 4 carbonos, halógeno, alquilsulfanilo de 1 a 4 carbonos, alquilsulfinilo de 1 a 4 carbonos o alquilsulfonilo de 1 a 4 carbonos, o

R1 y R2 juntos son -CH_{2}CH_{2}- ó -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-,

uno de los grupos R3 y R4 es un grupo alquilo de 1 a 6 carbonos o un heterociclo aromático de 5 ó 6 átomos en el anillo y 1 ó 2 heteroátomos seleccionados, independientemente uno del otro, entre el grupo consistente en N, O y S, donde el grupo heterocíclico aromático puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados, independientemente uno del otro, entre el grupo consistente en alquilo de 1 a 6 carbonos, amino, alquilamino de 1 a 4 carbonos, dialquil(C1-C4)amino, fenilalquil(C1-C4)amino y R^{5}CONR^{6}-, donde R^{5} es alquilo de 1 a 4 carbonos, fenilo, que puede tener uno o dos sustituyentes seleccionados, independientemente uno del otro, entre el grupo consistente en alquilo de 1 a 4 carbonos, alcoxi de 1 a 4 carbonos y halógeno, o cicloalquilo de 3 a 6 carbonos y R^{6} es H, alquilo de 1 a 4 carbonos o bencilo, y

el segundo de los grupos R3 y R4 es alquilo de 1 a 6 carbonos o arilo no sustituido o sustituido con un átomo de halógeno, de forma que sólo uno de los grupos R3 y R4 puede ser alquilo de 1 a 6 carbonos,

\quad: con la salvedad de que, si R1 es arilalquilo(C1-C5) o aminoalquilo(C1-C6), R2 es alquilsulfonil- o alquilsulfinilaril-alquilo(C1-C5),

sus isómeros ópticos y sus sales fisiológicamente aceptables.

Se da preferencia a aquellos compuestos de fórmula I en los que

R1 es un alquilo de 1 a 6 carbonos no sustituido o sustituido con uno o dos grupos hidroxilo o un grupo heterocíclico no aromático, alquenilo de 2 a 6 carbonos, cicloalquilo de 3 a 6 carbonos, arilo no sustituido o sustituido con uno o más átomos de halógeno o un grupo alquilsulfanilo de 1 a 4 carbonos, aminoalquilo(C1-C4) donde el grupo amino es no sustituido o sustituido con uno o dos grupos alquilo de 1 a 4 carbonos, aminoarilo, donde el grupo amino es no sustituido o sustituido con uno o dos grupos alquilo de 1 a 4 carbonos, arilalquilo(C1-C4) o un heterociclo aromático o no aromático de 5 ó 6 átomos de anillo y 1 ó 2 heteroátomos seleccionados, independientemente uno del otro, entre el grupo consistente en N, O y S, heterociclo que está no sustituido o sustituido con 1, 2, 3 ó 4 grupos alquilo de 1 a 4 carbonos, con un grupo arilo o arilalquilo(C1-C4),

R2 es H, alquilo de 1 a 6 carbonos, fenilalquilo(C1-C4), donde el grupo fenilo puede tener uno o dos sustituyentes seleccionados, independientemente uno del otro, entre el grupo consistente en alquilo(C1-C4), halógeno, alquilsulfanilo de 1 a 4 carbonos, alquilsulfinilo de 1 a 4 carbonos y alquilsulfonilo de 1 a 4 carbonos, alquenilo de 2 a 6 carbonos, alquenilo de 2 a 6 carbonos sustituido con uno o dos átomos de halógeno y/o grupos fenilo, donde el grupo fenilo puede estar independientemente sustituido con uno o dos grupos alquilo de 1 a 4 carbonos o átomos de halógeno, alquinilo de 2 a 6 carbonos, alquinilo de 2 a 6 carbonos sustituido por con un grupo fenilo que puede estar no sustituido o sustituido con uno o dos grupos alquilo de 1 a 4 carbonos o átomos de halógeno, alquilo de 1 a 6 carbonos sustituido con un radical heterocíclico no aromático de 5 ó 6 átomos de anillo y 1 ó 2 heteroátomos seleccionados, independientemente uno del otro, entre el grupo consistente en N, O y S,

uno de los grupos R3 y R4 es alquilo de 1 a 6 carbonos o un heterociclo de 5 ó 6 átomos de anillo y 1 ó 2 heteroátomos seleccionados, independientemente uno del otro, entre el grupo consistente en N, O y S, donde el grupo heterocíclico aromático puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados, independientemente uno del otro, entre el grupo consistente en alquilo de 1 a 6 carbonos, amino, alquilamino de 1 a 4 carbonos, dialquil(C1-C4)amino, fenilalquil(C1-C4)amino, R^{5}CONR^{6}-, donde R^{5} es alquilo de 1 a 4 carbonos, fenilo que puede tener uno o dos sustituyentes seleccionados, independientemente uno del otro, entre el grupo consistente en alquilo o alcoxi de 1 a 4 carbonos y halógeno, o en cicloalquilo de 3 a 6 carbonos, y R^{6} es H, alquilo de 1 a 4 carbonos o bencilo, y el segundo de los grupos R3 y R4 es alquilo de 1 a 6 carbonos o arilo no sustituido o sustituido con un átomo de halógeno, donde sólo uno de los grupos R3 y R4 puede ser alquilo de 1 a 6 carbonos.

Cuando los compuestos según la invención tienen centros asimétricos, la competencia de la invención incluye las mezclas racémicas y los isómeros ópticos (enantiómeros, diastereómeros).

El término "alquilo" (también en combinación con otros grupos, tales como fenilalquilo, alquilsulfonilo, etc.) abarca los grupos alquilo de cadena lineal y ramificada que tengan preferiblemente de 1 a 6 ó de 1 a 4 átomos de carbono, tales como metilo, etilo, n- e i-propilo, n-, i- y t-butilo, sec-butilo, n-pentilo y n-hexilo.

El término "arilo" abarca los sistemas de anillo aromático, tales como fenilo o naftilo.

El término "halógeno" representa un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, en particular un átomo de flúor o cloro.

Los grupos cicloalquilo de 3 a 6 carbonos son ciclopropilo, ciclobutilo y, en particular, ciclopentilo y ciclohexilo.

Los grupos heterocíclicos no aromáticos pueden ser saturados o insaturados. Se da preferencia a piperidinilo, piperacinilo, piranilo, morfolinilo o pirrolidinilo, donde el radical piperidinilo puede estar sustituido con 1, 2, 3 ó 4 grupos alquilo de 1 a 4 carbonos, en particular con grupos metilo.

Los grupos heterocíclicos aromáticos son piridilo, en particular 3- ó 4-piridilo, pirimidinilo, pirrolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, furilo, tienilo o tiazolilo. El radical heterocíclico, en particular el radical piridilo, puede estar sustituido tal como se mencionó arriba. El radical piridilo está sustituido, en particular, en posición 2.

El fenilalquilo(C1-C4) es, en particular, bencilo o feniletilo.

Se da preferencia a los compuestos de fórmula I en los que uno de los grupos R3 y R4 es un alquilo de 1 a 4 carbonos o un fenilo sustituido con halógeno y el segundo de los grupos R3 y R4 es un alquilo de 1 a 4 carbonos o un piridilo o piridilo sustituido, con la condición de que ambos grupos no sean a la vez alquilo de 1 a 4 carbonos.

Se da aún más preferencia a los compuestos de fórmula I en los que R3 está sustituido con un halógeno, en particular en posición 4, fenilo; y R4 es piridilo no sustituido o sustituido, en particular 4-piridilo o 4-piridilo sustituido.

De acuerdo con una realización particularmente preferente, el grupo R3 de la fórmula I es 4-fluorofenilo y R4 es 4-piridilo o piridilo sustituido.

Si R1 es un grupo alquilo de 1 a 6 carbonos sustituido con un heterociclo no aromático, preferentemente éste contiene al menos un átomo de nitrógeno, y el enlace con el grupo alquilo es, preferentemente, vía el átomo de nitrógeno.

Si R1 es un heterociclo no aromático, preferentemente éste está enlazado al grupo imidazol vía un átomo de carbono.

Preferentemente, R1 es un alquilo de 1 a 3 carbonos, cicloalquilo de 3 a 6 carbonos, en particular ciclopropilo, o un heterociclo saturado y con uno o dos átomos de nitrógeno, en particular piperidinilo o 2,2,6,6-tetrametilpiperidinilo. En particular, el piperidinilo o el 2,2,6,6-tetrametilpiperidinilo se enlaza en posición 4 al átomo de nitrógeno del
imidazol.

Preferentemente, R2 es un alquilo de 1 a 3 carbonos (metilo, etilo, n-propilo o i-propilo) o fenilalquilo(C1-C4), en particular bencilo, que puede estar sustituido tal como se estableció anteriormente. En particular, R2 es un alquilo de 1 a 3 carbonos o un bencilo sustituido con un alquilsulfanilo de 1 a 4 carbonos, alquilsulfinilo de 1 a 4 carbonos o alquilsulfonilo de 1 a 4 carbonos, en particular en posición 4.

Se da particular preferencia a los compuestos de fórmula I en los que R4 es piridilo, en particular 4-piridilo, que está sustituido con amino, alquilamino de 1 a 4 carbonos o R^{5}COR^{6}, donde R^{5} y R^{6} son tal como se han definido arriba, R1 y R2 son alquilo de 1 a 3 carbonos.

En el caso presente, las sales fisiológicamente aceptables pueden ser sales de adición de ácido o sales de adición de base. Para las sales de adición de ácido, se usan ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico, o ácidos orgánicos, tales como ácido tartárico, ácido cítrico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido málico, ácido mandélico, ácido ascórbico, ácido glucónico y similares.

Los compuestos según la invención en los que R2 \neq H se preparan en un proceso de dos pasos. En el primer paso, se prepara inicialmente una 2-tioimidazolona sustituida (R2 = H). Luego ésta reacciona en el segundo paso de forma que se introduce el sustituyente deseado.

1) Preparación de imidazol-2-tionas

Están disponibles dos variantes de proceso para preparar la imidazol-2-tiona. Ambas se ilustran de manera ejemplar usando compuestos en los que R3 es 4-fluorofenilo y R4 es 4-piridilo. Los compuestos que tienen otros grupos R3 y R4 pueden prepararse de manera análoga.

Variante 1

La síntesis de imidazol-2-tionas se realiza de acuerdo con el Esquema de reacción 1, usando isonicotinato de etilo y 4-fluorofenilacetonitrilo como materiales de partida.

Los materiales de partida se convierten en 2-ciano-2-(4-fluorofenil)-1-(4-piridil)etanona (compuesto 1)) mediante reacción de condensación con sodio metálico en alcohol, por ejemplo etanol. Luego se elimina el grupo ciano mediante hidrólisis, por ejemplo con ácido bromhídrico, y descarboxilación, dando 2-(4-fluorofenil)-1-(4-piridil)etanona (compuesto 2). En el paso siguiente, el compuesto 2 se nitra en posición 2 usando, por ejemplo, nitritos, tales como nitrito de sodio o nitrito de isoamilo. Esto conduce al compuesto de fórmula (3), la oxima 2-(4-fluorofenil)-1-(4-piridil)-\alpha-hidroximinoetano.

Usando este intermedio, la ciclación de un derivado imidazol de fórmula (4), un N-óxido de 5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridil)imidazol sustituido que porta al sustituyente R1 en el átomo de nitrógeno en posición 3, se realiza por reacción con una imina de fórmula general H_{2}C=NR1, que está presente como una hexahidro-1,3,5-triacina 1,3,5-trisustituida, en un disolvente alcohólico, como etanol, y a temperatura elevada (50-90ºC). El N-óxido de imidazol de fórmula (4) se hace reaccionar posteriormente con 2,2,4,4-tetrametil-3-tiociclobutanona en un disolvente clorado, para dar la correspondiente 5-(4-fluoropentil)-4-(4-piridil)imidazol-2-tiona 3-sustituida (compuesto 5; compuesto de fórmula I, donde R2 = H).

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Esquema 1

Ruta de síntesis para las tionas según la invención (variante 1)

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Variante 2

Inicialmente, el compuesto oxima de fórmula (3), 2-(4-fluorofenil)-1-(4-piridil)-\alpha-hidroximinoetano, se prepara tal como se describió en la Variante 1 (Esquema 1, pasos 1 a 3). Usando este material de partida se realiza la síntesis de las imidazol-2-tionas sustituidas de acuerdo con el Esquema 2.

Esquema 2

Ruta de síntesis para las tionas según la invención (variante 2)

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De acuerdo con el Esquema 2, el 2-(4-fluorofenil)-1-(4-piridil)-\alpha-hidroximinoetano reacciona con la amina seleccionada de fórmula general NH_{2}-R1 y formaldehído, dando, con cierre de anillo, un compuesto de fórmula (6), por ejemplo una 4-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)imidazol-2-ona 1-sustituida. Esta es hace reaccionar con un exceso de oxicloruro de fósforo, resultando la formación de un compuesto de fórmula (7), por ejemplo un 2-cloruro de 4-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)imidazol 1-sustituido. A partir de este compuesto se obtiene la correspondiente 4-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)imidazol-2-tiona 1-sustituida (compuesto 5), por reacción con 4-clorobenciltiol en un disolvente aprótico polar y a una temperatura elevada (100-150ºC).

2) Preparación del compuesto 2-tioimidazol

Los compuestos tiona (5) obtenidos según las variantes 1 ó 2 se convierten, por sustitución del átomo de azufre en posición 2, en los compuestos de fórmula I de la invención, donde R2 \neq H. Las sustituciones pueden realizarse de manera conocida a través de una reacción de sustitución nucleofílica, tal como se muestra como ejemplo para algunos compuestos en el Esquema 3. Aquí, el compuesto (5) se hace reaccionar con R2-X en un disolvente polar inerte, tal como un alcohol. X es un grupo fácilmente intercambiable, tal como un Hal, en particular Cl, Br, I, metilsulfonilo, tosilo, etc.

Los compuestos 2-tioimidazol en los que el átomo de azufre en posición 2 está sustituido con un grupo vinilo pueden obtenerse por adición nucleofílica del compuesto 5 a un triple enlace. En este caso, el compuesto 5 se hace reaccionar con una base, por ejemplo un alcoholato de metal alcalino en su alcohol correspondiente, y luego es tratado con un exceso del compuesto que porta el triple enlace.

El bisaril tioéter correspondiente se prepara a partir de 2-cloro-4-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)imidazol sustituido en posición 3 (compuesto 7 del Esquema 2). Los compuestos (7) se hacen reaccionar con dos equivalentes de un tiofenol apropiado en un disolvente aprótico, tal como dimetilformamida, dando los compuestos de fórmula (12).

Los regioisómeros correspondientes pueden prepararse de acuerdo con el Esquema (5). Partiendo de 1-(4-fluorofenil-2-(4-piridil)-\alpha-hidroximinoetanona (obtenida de forma análoga al Esquema 1), los compuestos de fórmula 15 se obtienen en forma análoga al proceso del Esquema 1, por reacción con las iminas apropiadas. El compuesto (13) puede prepararse mediante el proceso descrito en la Patente WO 93/14081.

Esquema 3

Sustitución de azufres

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Esquema 4

Bisaril Tioéteres

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Esquema 5

Tionas regioisómeras

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Estos compuestos pueden reaccionar también de la forma descrita en el Esquema 3.

Los imidazoltioles que portan un grupo alquilo de 1 a 4 carbonos en posición 4 se obtienen a partir de \alpha-hidroximinoetanonas (compuestos 17/19 en el Esquema 6 posterior) de forma análoga a los Esquemas 1 y 2.

Esquema 6

4-metilimidazoltionas

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Estos compuestos pueden reaccionar también según los Esquemas 3 y 4. Los regioisómeros correspondientes pueden prepararse de forma análoga al Esquema 5.

Los compuestos de fórmula I que portan un grupo alquilsulfanilo de 1 a 4 carbonos pueden ser oxidados, mediante procesos conocidos, usando un agente oxidante adecuado, por ejemplo ácido m-cloroperbenzoico, peróxido de hidrógeno, peróxido de benzoílo, etc., para dar el correspondiente compuesto alquilsulfinilo o alquilsulfonilo de 1 a 4 carbonos, ver Esquema 7.

Esquema 7

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La preparación de aquellos compuestos donde R4 es un grupo amino o amido heterocíclico sustituido, en particular un piridilo, se realiza según el Esquema 8, donde la síntesis se ilustra usando como ejemplos compuestos 4-piridina 2-sustituidos (compuestos en los cuales R4 es un grupo heterocíclico sustituido con alquilo se preparan según el proceso mencionado arriba usando reactivos de partida sustituidos apropiadamente).

Esquema 8

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El grupo amino de reactivo 2-amino-\gamma-picolina (24) se protege, por ejemplo, introduciendo un grupo acetilo mediante anhídrido acético. Luego se oxida el grupo metilo del compuesto (25) para dar el grupo carboxilo usando, por ejemplo, permanganato de potasio en medio acuoso y a 20ºC hasta 90ºC.

La reacción del ácido piridincarboxílico (26) resultante con 4-fluorofenilacetonitrilo para dar el compuesto (27) y subsiguiente eliminación del grupo nitrilo se realizan de acuerdo con la variante 1. Esto también da como resultado la eliminación del grupo acetilo en el grupo amino del compuesto de piridina, formándose el compuesto (28).

En el paso siguiente, el grupo amino es nuevamente protegido, por ejemplo introduciendo un grupo acetilo mediante anhídrido acético. De acuerdo con las variantes 1 ó 2 (en el Esquema 8 se muestra usando la variante 1), el compuesto (29) resultante es convertido en el compuesto tiona (32). Dentro de este compuesto se introduce el grupo R2, como se describe en los Esquemas 3, 4 y 7.

Para introducir el sustituyente deseado en el grupo piridilo, el grupo acetilo se elimina inicialmente por hidrólisis, por ejemplo usando un ácido acuoso, dando el compuesto amino (35). Se introduce por acilación un radical acilo, en particular con el correspondiente cloruro de ácido R^{5}COCl en un disolvente inerte como un éter, por ejemplo tetrahidrofurano o dioxano, o en un hidrocarburo clorado, por ejemplo cloruro de metileno o 1,2-dicloroetano, etc. Generalmente la acilación se realiza en presencia de una base, por ejemplo trietilamina, en una cantidad al menos equivalente.

Para preparar los compuestos de amina sustituidos, el compuesto (35) se hace reaccionar con uno o dos equivalentes molares de un bromuro de alquilo o de fenilalquilo en un disolvente inerte, tal como dimetilformamida, en presencia de una base, tal como hidruro de sodio, para dar los compuestos (37) ó (38). Como alternativa, los compuestos de amida (34) ó (36) pueden reducirse con hidruro de litio-aluminio, por ejemplo en tetrahidrofurano, para dar el compuesto 39.

Los compuestos según la invención muestran, in vitro e in vivo, acción inmunomoduladora e inhibidora de la liberación de citoquina. Las citoquinas son proteínas como TNF-\alpha e IL-\beta, que juegan un papel importante en numerosos trastornos de tipo inflamatorio. Debido a su acción inhibidora de la liberación de citoquina, los compuestos según la invención son adecuados para tratar desórdenes asociados con perturbaciones del sistema inmunológico. Son adecuados, por ejemplo, para tratar trastornos autoinmunes, cáncer, artritis reumatoide, gota, choque séptico, osteoporosis, dolor neuropático, propagación del VIH, demencia por VIH, miocarditis viral, diabetes insulinodependiente, desórdenes periodontales, restenosis, alopecia, disminución de células T asociada con la infección por VIH o SIDA, psoriasis, pancreatitis aguda, reacciones de rechazo a trasplantes alogénicos, neumonía alérgica, arterioesclerosis, esclerosis múltiple, caquexia, enfermedad de Alzheimer, apoplejía, ictus, colitis ulcerosa, enfermedad de Cronh, enfermedad inflamatoria del intestino (IBD, siglas en inglés), isquemia, insuficiencia congestiva cardiaca, fibrosis pulmonar, hepatitis, glioblastoma, síndrome de Guillain-Barre, lupus eritematoso sistémico, síndrome de depresión respiratoria adulta (ARDS, siglas en inglés) y síndrome de depresión respiratoria.

Los compuestos según la invención pueden ser administrados bien sea como compuestos individuales terapéuticamente activos, o bien en mezclas con otros compuestos terapéuticamente activos. Los compuestos pueden ser administrados por sí mismos; sin embargo, en general son formulados y administrados en forma de composiciones farmacéuticas, por ejemplo como mezclas de los compuestos activos con vehículos farmacéuticamente adecuados o diluyentes. Los compuestos o composiciones pueden administrarse por vía oral o parenteral; preferiblemente son administrados en formas de dosificación oral.

El tipo de composición farmacéutica o de vehículo o de diluyente depende de la forma de administración deseada. Las composiciones orales, por ejemplo, pueden presentarse como tabletas o cápsulas y pueden incluir excipientes habituales, tales como aglutinantes (por ejemplo jarabe, goma arábiga, gelatina, sorbitol, tragacanto o polivinilpirrolidona), materiales de relleno (por ejemplo lactosa, azúcar, fécula de maíz, fosfato de calcio, sorbitol o glicina), aglutinantes (por ejemplo estearato de magnesio, talco, polietilenglicol o sílice), desintegrantes (por ejemplo almidón) o agentes humectantes (por ejemplo laurilsulfato de sodio). Las preparaciones orales líquidas pueden tomar la forma de suspensiones oleosas o acuosas, soluciones, emulsiones, jarabes, elixires o aerosoles y similares. También pueden presentarse en forma de polvo seco que se reconstituye con agua o con otro vehículo adecuado. Las preparaciones líquidas pueden incluir aditivos habituales, por ejemplo agentes de suspensión, de sabor, diluyentes o emulsionantes. Para la administración parenteral es posible usar soluciones o suspensiones con los vehículos farmacéuticos habitua-
les.

Los compuestos o composiciones según la invención pueden ser administrados a mamíferos (humanos o animales) en una dosis que oscila entre 0,5 mg hasta 100 mg por kilo de peso corporal y día aproximadamente. Pueden ser administrados bien en una dosis individual o bien en múltiples dosis. El espectro de actividad de los compuestos como inhibidores de la liberación de citoquina se examinó usando los sistemas de ensayo descritos posteriormente, tal como lo describieron C. Donat y S. Laufer en Arch. Phar. Pharm. Med. Chem. 333, Supl. 1, 1-40, 2000.

Prueba in vitro con sangre humana completa

La sustancia de prueba se añade a muestras de sangre humana completa (de 400 \mul) en EDTA-potasio, y las muestras se preincubaron en una incubadora de CO_{2} (5% de CO_{2}; 95% de aire saturado de humedad) a 37ºC durante 15 min. Posteriormente, las muestras se estimularon con 1 \mug/l de LPS (E. coli 026:B&) a 37ºC en una incubadora de CO_{2} (5% de CO_{2}; 95% de aire saturado de humedad) durante 4 horas. Se detiene la reacción colocando las muestras en hielo, añadiendo tampón DPBS y luego centrifugando a 1.000g durante 15 min. La cantidad de IL-1\beta y TNF-\alpha en el plasma sobrenadante se determinan mediante ELISA.

Prueba in vitro con PBMCs

Células mononucleares (PBMCs) de sangre humana completa en dilución 1:3 en EDTA-potasio se aíslan por centrifugación gradiente de densidad (Histopaque®-1.077). Las células se lavan dos veces con tampón DPBS, se resuspenden en medio SFM macrófago, y se ajustan a un conteo celular de 1 x 10^{6} células/ml.

La suspensión de PBMCs resultante (en cada caso, muestras de 390 \mul) y la sustancia a ensayar se preincuban a 37ºC en un incubador de CO_{2} (5% de CO_{2}; 95% de aire saturado de humedad) durante 15 min. Luego las muestras se estimularon, en cada caso, con 1 \mul/ml de LPS (E. coli 026:B6) a 37ºC en una incubadora de CO_{2} (5% de CO_{2}; 95% de aire saturado de humedad) durante 4 horas. Se detiene la reacción colocando las muestras en hielo, añadiendo tampón DPBS y luego centrifugando a 15.880g durante 12 min. La cantidad de IL-1\beta y TNF-\alpha en el plasma sobrenadante se determina luego con ELISA. Los resultados de las pruebas in vitro se muestran en las Tablas 1 y 2 siguien-
tes.

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TABLA 1

24

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25

26

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TABLA 2

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27

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28

Los compuestos según la invención y los procesos para su preparación se describen a continuación en mayor detalle mediante los ejemplos siguientes, sin limitar la invención a los mismos.

Ejemplos Ejemplo 1 4-(4-fluorofenil)-1-metil-5-(4-piridil)-2-tiomidazol a) 2-ciano-2-(4-fluorofenil)-1-(4-piridil)etano

Se añadieron gota a gota 250 ml de etanol seco a sodio metálico (17,3 g/0,7 mol). De igual forma se añadieron isocianato de etilo (75,8 g/0,5 mol) y 4-fluorofenilacetonitrilo (67,6 g/0,5 mol), y la mezcla se calentó a continuación a reflujo durante 15 min. Después de enfriar, se añadieron a la mezcla 600 ml de agua destilada. Cuando la mezcla se acidificó a pH 1 usando ácido clorhídrico concentrado (HCl), el compuesto deseado, 2-ciano-2-(4-fluorofenil)-1-(4-piridil)etano, precipitó como un precipitado amarillo. El precipitado fue filtrado, lavado con agua destilada y secado a baja presión sobre pentóxido de fósforo (P_{2}O_{5}). El rendimiento fue de 85,0 g (62%).

b) 2-(4-fluorofenil)-1-(4-piridil)etanona

El 2-ciano-2-(4-fluorofenil-1-(4-piridil)etano (40,6 g/0,15 mol) del Ejemplo 1a se suspendió en 300 ml de ácido bromhídrico al 48% (HBr), y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 18 horas. Después del enfriamiento, la mezcla se ajustó a pH 9 con amoniaco acuoso. El compuesto mencionado en el título, que precipitó durante esta operación, fue filtrado, lavado con agua destilada y secado a baja presión sobre P_{2}O_{5}. El rendimiento fue de 25,6 g (80%).

c) 2-(4-fluorofenil)-1-(4-piridil)-\alpha-hidroximinoetanona

15,0 g (0,07 mol) de 2-(4-fluorofenil)-1-(4-piridil)etanona del Ejemplo 1b se disolvieron en 70 ml de ácido acético glacial. A la carga inicial se le agregó lentamente por goteo una solución de 4,8 g (0,07 mol) de NaNO_{2} en 11 ml de agua, y la mezcla reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de 3 h, se añadieron 400 ml de agua destilada y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante otras 3 horas. Precipitó el compuesto (3) mencionado en el título. El compuesto fue filtrado, lavado con agua destilada y secado a baja presión sobre P_{2}O_{5}. El rendimiento fue de 15,2 g (90%).

d) N-óxido de 4-(4-fluorofenil)-1-metil-5-(4-piridil)imidazol

2,0 g de 2-(4-fluorofenil)-1-(4-piridil)-\alpha-hidroximinoetanona del Ejemplo 1c anterior y dos veces la cantidad equivalente de 1,3,5-trimetilhexahidro-1,3,5-triacina se disolvieron en 20 ml de etanol seco y se calentaron a reflujo durante 10 horas. Después de enfriarlo, se eliminó el etanol en un evaporador rotatorio. El residuo ligeramente aceitoso solidificó mediante adición de dietil éter. El precipitado fue filtrado y secado a baja presión. El rendimiento fue del 82%.

e) 4-(4-fluorofenil)-1-metil-5-(4-piridil)imidazol-2-tiona

0,5 g de N-óxido de 5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridil)-3-metilimidazol del Ejemplo 1d se disolvieron en 20 ml de CHCl_{3}, y la mezcla reacción se enfrió en baño de hielo. A la carga inicial se le añadió lentamente por goteo una solución equimolar de 2,2,4,4-tetrametil-3-tionociclobutanona en CHCl_{3}, y luego la mezcla se agitó en el baño de hielo durante 30 min. Se eliminó el baño de hielo, y la agitación se continuó a temperatura ambiente durante 1 h. Entonces se eliminó el disolvente en un evaporador rotatorio y se trituró el residuo sólido en dietil éter. El precipitado fue filtrado y secado a baja presión. El rendimiento fue del 98%.

IR: \hskip0.3cm 1/\lambda (cm^{-1}) =: 1601, 1506, 1229, 1004, 843, 832

^{1}H-NMR (d_{6}-DMSO, ppm):: 12,95 (bs, 1H), 8,69-8,66 (m, 2H), 7,45-7,42 (m, 2H), 7,27-7,12 (m, 4H), 3,39 (s, 3H)

Ejemplo 2 1-etil-4-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-2-tioimidazol a) 1-etil-4-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)imidazol-2-ona

Inicialmente, se preparó la 2-(4-fluorofenil)-1-(4-piridil)-\alpha-hidroximinoetanona como se describió en el Ejemplo 1, pasos (a) a (c). A continuación, junto con la cantidad equimolar de etilamina y la cantidad equimolar de formaldehído (solución acuosa al 36%), 4,0 g de la iminoetanona se calentaron a reflujo durante 4 h. Después de enfriar, la mezcla reacción se neutralizó con amoniaco acuoso y se extrajo tres veces con CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas se combinaron y se secaron sobre Na_{2}SO4. Se filtró el agente secante y se eliminó el disolvente en un evaporador rotatorio. El residuo ligeramente oleoso se solidificó mediante adición de dietil éter. El precipitado fue filtrado y secado a baja presión. El rendimiento fue del 63%.

b) 2-cloro-1-etil-4-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)imidazol

Se añadieron 35 ml de POCl_{3} y una pequeña cantidad de NH_{4}Cl a 2,0 g de 1-etil-4-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)imidazol-2-ona, y la mezcla reacción se calentó a reflujo durante 9 h. Después de enfriamiento, se destiló la mayor parte del POCl_{3} en exceso, y se añadió con cuidado agua destilada al residuo. La mezcla fue neutralizada con NaOH al 20%, dando como resultado la precipitación del compuesto del título. El precipitado fue filtrado y secado sobre P_{2}O_{5} a baja presión. Rendimiento: 81%.

c) 1-etil-4-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)imidazol-2-tiona

Se suspendió NaH (4,5 eq) en 10 ml de DMF y se añadió lentamente gota a gota 4-clorobenciltiol (4,5 eq). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 45 min. Posteriormente se añadieron 2,0 g del 2-cloro-1-etil-4-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)imidazol obtenido en el paso anterior. La mezcla se calentó a reflujo durante 10 h. Después de enfriamiento se añadió a la mezcla agua destilada; el pH se ajustó a 1 con HCl concentrado y la mezcla se lavó seis veces con dietil éter. La neutralización de la fase acuosa con NaOH al 20% dio como resultado la precipitación del compuesto del título. El precipitado fue filtrado y secado sobre P_{2}O_{5} a baja presión. La purificación fue por recristalización. El rendimiento fue del 50%.

IR: \hskip0.3cm 1/\lambda (cm^{-1}) =: 3059, 1587, 1498, 1220, 837, 814

^{1}H-NMR (CDCl_{3}, ppm):: 12,63 (bs, 1H), 8,74-8,72 (m, 2H), 7,27-7,17 (m, 4H), 7,0-6,90 (m, 2H), 4,08 (q, 2H, J=7,1 Hz), 1,21 (t, 3H, J=7,1 Hz)

Ejemplo 3A 4-(4-fluorofenil)-1-n-propil-5-(4-piridil)-2-tioimidazol

Se llevó a cabo el proceso del Ejemplo 1, donde se hizo reaccionar la 2-(4-fluorofenil)-1-(4-piridil)-\alpha-hidroximinoetanona del paso d) con el doble de la cantidad equivalente de 1,35-tri-n-propilhexahidro-1,3,5-triacina. El rendimiento oscilaba entre el 60 y el 91%.

IR: \hskip0.3cm 1/\lambda (cm^{-1}) =: 2932, 1586, 1500, 12221, 831, 814

^{1}H-NMR (CDCl_{3}, ppm):: 12,47 (bs, 1H), 8,76-8,73 (m, 2H), 7,26-7,13 (m, 4H), 7,0-6,96 (m, 2H), 3,98 (t, 2H, J=7,8 Hz), 1,65 (m, 2H), 0,82 (t,3H, J=7,4 Hz)

Ejemplo 3B 4-(4-fluorofenil)-1-n-propil-5-(4-piridil)-2-tioimidazol

Como alternativa, para preparar el compuesto del título se empleó el proceso del Ejemplo 2, donde la 2-(4-fluorofenil)-1-(4-piridil)-\alpha-hidroximinoetanona del paso a) se hizo reaccionar con una cantidad equimolar de n-propilamina. El rendimiento estuvo en el rango del 32-72%.

Ejemplo 4 4-(4-fluorofenil)-1-isopropil-5-(4-piridil)-2-tioimidazol

Para preparar el compuesto del título se siguió el proceso del Ejemplo 2, haciendo reaccionar la 2-(4-fluorofenil)-1-(4-piridil)-\alpha-hidroximinoetanona con una cantidad equimolar de isopropilamina.

IR: \hskip0.3cm 1/\lambda (cm^{-1}) =: 3040, 1584, 1500, 1230, 841, 819

^{1}H-NMR (CDCl_{3}, ppm):: 11,73 (bs, 1H), 8,76-8,74 (m, 2H), 7,28 (m, 2H), 7,17-7,10 (m, 2H), 7,0-6,92 (m, 2H), 4,89 (m, 1H), 1,48 (s, 3H), 1,45 (s, 3H)

Ejemplo 5 1-ciclohexil-4-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-2-tioimidazol

Para preparar el compuesto del título se siguió el proceso del Ejemplo 2, donde se hizo reaccionar la 2-(4-fluorofenil)-1-(4-piridil)-\alpha-hidroximinoetanona en el paso a) con una cantidad equimolar de ciclohexilamina.

IR: \hskip0.3cm 1/\lambda (cm^{-1}) =: 2934, 1560, 1505, 1228, 842

^{1}H-NMR (CDCl_{3}, ppm):: 11,32 (bs, 1H), 8,76-8,73 (m, 2H), 7,30-7,31 (m, 2H), 7,15-7,08 (m, 2H), 7,01-6,92 (m, 2H), 4,60-4,25 (m, 1H), 2,0-1,18 (m, 10H)

Ejemplo 6 1-ciclopropil-4-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-2-tioimidazol

Se siguió el mismo proceso que en el Ejemplo 1, donde en el paso d) se hizo reaccionar la 2-(4-fluorofenil)-1-(4-piridil)-\alpha-hidroximinoetanona con el doble de la cantidad equivalente de 1,3,5-triciclopropilhexahidro-1,3,5-triacina.

IR: \hskip0.3cm 1/\lambda (cm^{-1}) =: 3013, 1589, 1515, 1499, 1487, 1223, 830, 685

^{1}H-NMR (CDCl_{3}, ppm):: 12,76 (bs, 1H), 8,68-8,65 (m, 2H), 7,26-7,19 (m, 4H), 7,07-6,99 (m, 2H), 3,12-3,08 (m, 1H), 1,02-0,95 (m, 2H), 0,76-0,71 (m, 2H)

Ejemplo 7 4-(4-fluorofenil)-1-fenil-5-(4-piridil)-2-tioimidazol

Para preparar el compuesto del título se siguió el proceso del Ejemplo 2, donde en el paso a) se hizo reaccionar la 2-(4-fluorofenil)-1-(4-piridil)-\alpha-hidroximinoetanona con una cantidad equimolar de anilina.

IR: \hskip0.3cm 1/\lambda (cm^{-1}) =: 2880, 1597, 1504, 1227, 844, 825

^{1}H-NMR (CDCl_{3}, ppm):: 11,58 (bs, 1H), 8,48-8,41 (m, 2H), 7,78-6,74 (m, 11H)

Ejemplo 8 1-bencil-4-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-2-tioimidazol

Para preparar el compuesto del título se empleó el proceso del Ejemplo 2, donde en el paso a) se hizo reaccionar la 2-(4-fluorofenil)-1-(4-piridil)-\alpha-hidroximinoetanona con una cantidad equimolar de bencilamina.

IR: \hskip0.3cm 1/\lambda (cm^{-1}) =: 3032, 1587, 1497, 1225, 1158, 837, 816

^{1}H-NMR (CDCl_{3}, ppm):: 12,88 (bs, 1H), 8,56-8,53 (m, 2H), 7,27-6,90 (m, 11H), 5,28 (s, 2H)

Ejemplo 9 1-dimetilaminofenil-4-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-2-tioimidazol

Para preparar el compuesto del título se empleó el proceso del Ejemplo 2, donde en el paso a) se hizo reaccionar la 2-(4-fluorofenil)-1-(4-piridil)-\alpha-hidroximinoetanona con una cantidad equimolar de 4-dimetilaminobencilamina.

IR: \hskip0.3cm 1/\lambda (cm^{-1}) =: 2891, 1606, 1500, 1357, 1225, 835, 816

^{1}H-NMR (d_{6}-DMSO, ppm):: 13,05 (bs, 1H), 8,43-8,41 (m, 2H), 7,37-7,03 (m, 8H), 6,98-6,60 (m, 2H), 2,89 (s, 6H)

Ejemplo 10 4-(4-fluorofenil)-1-(3-piridil)-5-(4-piridil)-2-tioimidazol

Para preparar el compuesto del título se empleó el proceso del Ejemplo 2, donde en el paso a) se hizo reaccionar la 2-(4-fluorofenil)-1-(4-piridil)-\alpha-hidroximinoetanona con una cantidad equimolar de 3-piridilamina.

IR: \hskip0.3cm 1/\lambda (cm^{-1}) =: 3035, 1597, 1478, 1433, 1224, 813, 708

^{1}H-NMR (d_{6}-DMSO, ppm):: 13,34 (s, 1H), 8,54-8,45 (m, 4H), 7,76-7,75 (m, 1H), 7,40-7,13 (m, 7H)

Ejemplo 11 1-dimetilaminoetil-4-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-2-tioimidazol

Se siguió el mismo proceso del Ejemplo 1, en el que en el paso d) se hizo reaccionar la 2-(4-fluorofenil)-1-(4-piridil)-\alpha-hidroximinoetanona con el doble de la cantidad equivalente de 1,3,5-tri(2-dimetilaminoetil)hexahidro-1,3,5-triacina.

IR: \hskip0.3cm 1/\lambda (cm^{-1}) =: 2772, 1597, 1503, 1225, 835, 815

^{1}H-NMR (d_{6}-DMSO, ppm):: 8,74-8,72 (m, 2H), 7,30-7,17 (m, 4H), 7,04-6,94 (m, 2H), 4,13 (t, 2H, J=6,8 Hz), 2,56 (t, 2H, J=6,7 Hz), 2,11 (s, 6H)

Ejemplo 12 4-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-1-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-2-tioimidazol

Se siguió el mismo proceso del Ejemplo 1, en el que en el paso d) se hizo reaccionar la 2-(4-fluorofenil)-1-(4-piridil)-\alpha-hidroximinoetanona con el doble de la cantidad molar de 2,2,6,6-tetrametil-4-metilenaminopiperidina.

IR: \hskip0.3cm 1/\lambda (cm^{-1}) =: 2964, 1587, 1498, 1352, 1234, 838, 815

Ejemplo 13 1-dimetilaminopropil-4-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-2-tioimidazol

Se siguió el mismo proceso del Ejemplo 1, en el que en el paso d) se hizo reaccionar la 2-(4-fluorofenil)-1-(4-piridil)-\alpha-hidroximinoetanona con el doble de la cantidad equivalente de 1,3,5-tri(2-dimetilaminopropil)hexahidro-1,3,5-triacina.

Ejemplo 14 4-(4-fluorofenil)-1-(3-N-morfolinpropil)-5-(4-piridil)-2-tioimidazol

Se siguió el mismo proceso del Ejemplo 1, en el que en el paso d) se hizo reaccionar la 2-(4-fluorofenil)-1-(4-piridil)-\alpha-hidroximinoetanona con el doble de la cantidad equivalente de 1,3,5-tri(N-morfolinpropil)hexahidro-1,3,5-triacina.

IR: \hskip0.3cm 1/\lambda (cm^{-1}) =: 2847, 1502, 1233, 1114, 842, 817

^{1}H-NMR (CDCl_{3}, ppm):: 12,11 (bs, 1H), 8,75-8,71 (m, 2H), 7,26-7,18 (m, 4H), 7,05-6,95 (m, 2H), 4,15-4,07 (m, 2H), 3,61-3,57 (m, 4H), 2,32-2,23 (m, 6H), 1,86-1,75 (m, 2H)

Ejemplo 15 4-(4-fluorofenil)-1-(4-metilsulfanilfenil)-5-(4-piridil)-2-tioimidazol

Se siguió el mismo proceso del Ejemplo 1, en el que en el paso d) se hizo reaccionar la 2-(4-fluorofenil)-1-(4-piridil)-\alpha-hidroximinoetanona con el doble de la cantidad equivalente de 1,3,5-tri(4-metilsulfanilfenil)hexahidro-1,3,5-triacina.

IR: \hskip0.3cm 1/\lambda (cm^{-1}) =: 2693, 1597, 1495, 1220, 844, 817

^{1}H-NMR (CDCl_{3}, ppm):: 12,43 (bs, 1H), 8,47-8,44 (m, 2H), 7,32-7,12 (m, 6H), 7,06-6,97 (m, 2H), 6,90-6,87 (m, 2H), 2,50 (s, 3H)

Ejemplo 16 4-(4-fluorofenil)-1-N-morfolinetil-5-(4-piridil)-2-tioimidazol

Se empleó el mismo proceso del Ejemplo 1, en el que en el paso d) se hizo reaccionar la 2-(4-fluorofenil)-1-(4-piridil)-\alpha-hidroximinoetanona con el doble de la cantidad equivalente de 1,3,5-tri(N-morfolinetil)hexahidro-1,3,5-triacina.

IR: \hskip0.3cm 1/\lambda (cm^{-1}) =: 2813, 1599, 1508, 1232, 1117, 850, 835

^{1}H-NMR (d_{6}-DMSO):: 12,91 (bs, 1H), 8,71-8,68 (m, 2H), 7,49-7,46 (m, 2H), 7,25-7,16 (m, 4H), 4,04 (t, 2H, J= Hz), 2,40 (t, 2H, J= Hz), 2,16 (t, 4H, J=3,8 Hz)

Ejemplo 17 4-(4-fluorofenil)-1-(3-hidroxipropil)-5-(4-piridil)-2-tioimidazol

Se empleó el mismo proceso del Ejemplo 1, en el que en el paso d) se hizo reaccionar la 2-(4-fluorofenil)-1-(4-piridil)-\alpha-hidroximinoetanona con el doble de la cantidad molar de 1,3,5-tri(3-hidroxipropil)hexahidro-1,3,5-tria-
cina.

IR: \hskip0.3cm 1/\lambda (cm^{-1}) =: 3049, 2926, 1499, 1223, 1162, 1061, 838

^{1}H-NMR (d_{6}-DMSO, ppm):: 12,98 (s, 1H), 8,71-8,68 (m, 2H), 7,47-7,44 (m, 2H), 7,29-7,12 (m, 4H), 4,47-4,43 (bs, 1H), 3,97 (t, 2H, J=7,4 Hz), 3,27 (t, 2H, J=6,2 Hz), 1,68-1,54 (m, 2H)

Ejemplo 18 1-(1-bencilpiperidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-2-tioimidazol

Se empleó el mismo proceso del Ejemplo 1, en el que en el paso d) se hizo reaccionar la 2-(4-fluorofenil)-1-(4-piridil)-\alpha-hidroximinoetanona con el doble de la cantidad molar de 1-bencil-4-metilenaminopiperidina.

IR: \hskip0.3cm 1/\lambda (cm^{-1}) =: 2903, 1504, 1247, 1227, 853, 741

^{1}H-NMR (d_{6}-DMSO):: 12,93 (s, 1H), 8,73-8,70 (m, 2H), 7,50-7,47 (m, 2H), 7,29-7,11 (m, 9H), 3,96-4,12 (m, 1H), 3,38 (s, 2H), 3,85-3,75 (m, 2H), 2,31-2,18 (m, 2H), 1,93-1,64 (m, 4H)

Ejemplo 19 1-alil-4-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-2-tioimidazol

Se empleó el mismo proceso del Ejemplo 1, en el que en el paso d) se hizo reaccionar la 2-(4-fluorofenil)-1-(4-piridil)-\alpha-hidroximinoetanona con dos veces la cantidad equivalente de 1,3,5-tri(prop-2-en-1-il) hexahidro-1,3,5-triacina.

IR: \hskip0.3cm 1/\lambda (cm^{-1}) =: 2695, 1700, 1600, 1506, 1421, 1227, 1005, 934, 927, 841, 829, 817

^{1}H-NMR (CDCl_{3}, ppm):: 12,49 (bs, 1H), 8,72-8,65 (m, 2H), 7,29-7,22 (m, 4H), 7,04-6,96 (m, 2H), 6,00-5,81 (m, 1H), 5,25-5,19 (m, 1H), 5,02-4,93 (m, 1H), 4,66-4,64 (m, 2H)

Ejemplo 20 4-(4-fluorofenil)-1-metil-2-metiltio-5-(4-piridil)imidazol

a) Se preparó 4-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)imidazol-2-tiona sustituida en posición 1 (compuesto 5 del Esquema 1) tal como se describió en el Ejemplo 1, añadiéndose 1,3,5-trimetilhexahidro-1,3,5-triacina como compuesto
imina.

b) Para metilar el azufre, a continuación se suspendieron 0,7 g del compuesto tiona resultante (5) en 20 ml de etanol seco bajo atmósfera protectora, y se añadió una cantidad equimolar de sulfato de dimetilo o de yoduro de metilo. Se añadió una punta de espátula de Na_{2}CO_{3}, y la mezcla reacción se calentó a reflujo durante 3 h. Después de enfriamiento, las sales inorgánicas fueron filtradas y el disolvente fue eliminado en un evaporador rotatorio. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna. El rendimiento fue del 43%.

IR: \hskip0.3cm 1/\lambda (cm^{-1}) =: 1603, 1510, 1220, 1160, 850, 830, 814

^{1}H-NMR (CDCl_{3}, ppm):: 8,70-8,67 (m, 2H), 7,43-7,36 (m, 2H), 7,24-7,22 (m, 2H), 6,98-6,89 (m, 2H), 3,47 (s, 3H), 2,72 (s, 3H)

Ejemplo 21 4-(4-fluorofenil)-2-metiltio-1-n-propil-5-(4-piridil)imidazol

El compuesto del título se preparó de forma análoga al proceso del Ejemplo 20. Se empleó 1,3,5-tri-n-propilhexahidro-1,3,5-triacina para ciclar el compuesto imidazol.

IR: \hskip0.3cm 1/\lambda (cm^{-1}) =: 2929, 1601, 1511, 1221, 849, 829, 816

^{1}H-NMR (CDCl_{3}, ppm):: 8,71-8,68 (m, 2H), 7,41-7,34 (m, 2H), 7,26-7,23 (m, 2H), 6,96-6,87 (m, 2H), 3,79 (t, 2H, J=7,7 Hz), 2,74 (s, 3H), 1,64-1,52 (m, 2H), 0,80 (t, 3H, J=7,4 Hz)

Ejemplo 22 1-ciclopropil-4-(4-fluorofenil)-2-metiltio-5-(4-piridil)imidazol

El compuesto del título se preparó de forma análoga al proceso del Ejemplo 20. Se empleó 1,3,5-triciclopropilhexahidro-1,3,5-triacina para ciclar el compuesto imidazol.

^{1}H-NMR (CDCl_{3}, ppm):: 8,64-8,61 (m, 2H), 7,41-7,34 (m, 2H), 7,27-7,24 (m, 2H), 6,98-6,90 (m, 2H), 3,13-3,02 (m, 1H), 2,74 (s, 3H), 0,95-0,91 (m, 2H), 0,70-0,66 (m, 2H)

Ejemplo 23 4-(4-fluorofenil)-2-metiltio-1-N-morfolinetil-5-(4-piridil)imidazol

El compuesto del título se preparó de forma análoga al proceso del Ejemplo 20. Se empleó 1,3,5-tri(N-morfolin)etilhexahidro-1,3,5-triacinetanoamina para ciclar el compuesto imidazol.

\newpage

IR: \hskip0.3cm 1/\lambda (cm^{-1}) =: 2852, 1600, 1509, 1215, 1114, 871, 841, 813

^{1}H-NMR (CDCl_{3}, ppm):: 8,71-8,68 (m, 2H), 7,41-7,34 (m, 2H), 7,30 (m, 2H), 6,96-6,87 (m, 2H), 3,96 (t, 3H, J=7,0 Hz), 3,60 (t, 4H, J=4,6 Hz), 2,74 (s, 3H), 2,46 (t, 2H, J=7,0 Hz), 2,32 (t, 4H, J=4,7 Hz)

Ejemplo 24 4-(4-fluorofenil)-2-metiltio-1-N-morfolinpropil-5-(4-piridil)imidazol

El compuesto del título se preparó de forma análoga al proceso del Ejemplo 20. Se empleó 1,3,5-tri(3-N-morfolinpropil)hexahidro-1,3,5-triacina para ciclar el compuesto imidazol.

IR: \hskip0.3cm 1/\lambda (cm^{-1}) =: 2814, 1509, 1219, 1114, 842

^{1}H-NMR (CDCl_{3}, ppm):: 8,71-8,68 (m, 2H), 7,41-7,36 (m, 2H), 7,27-7,23 (m, 2H), 6,96-6,87 (m, 2H), 3,98-90 (m, 2H), 3,64-3,59 (m, 4H), 2,74 (s, 3H), 2,27-2,19 (m, 6H), 1,77-1,68 (m, 2H)

Ejemplo 25 4-(4-fluorofenil)-2-metiltio-5-(4-piridil)-1-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)imidazol

El compuesto del título se preparó de forma análoga al proceso del Ejemplo 20. Se empleó 2,2,6,6-tetrametil-4-metilenaminopiperidina para ciclar el compuesto imidazol.

IR: \hskip0.3cm 1/\lambda (cm^{-1}) =: 2968, 1600, 1509, 1343, 1229, 1033, 835, 813

^{1}H-NMR (CDCl_{3}, ppm):: 8,73-8,70 (m, 2H), 7,37-7,22 (m, 4H), 6,94-6,86 (m, 2H), 4,41-4,28 (m, 1H), 2,75 (s, 3H), 2,05-2,04 (m, 2H), 1,74-1,66 (m, 2H), 1,16, 1,04 (2s, 12H)

Ejemplo 26 1-bencilpiperidin-4-il-4-(4-fluorofenil)-2-metiltio-5-(4-piridil)imidazol

El compuesto del título se preparó de forma análoga al proceso del Ejemplo 20. Se empleó 1-bencil-4-metilenaminopiperidina para ciclar el compuesto imidazol.

IR: \hskip0.3cm 1/\lambda (cm^{-1}) =: 2929, 2809, 1602, 1509, 1220, 1158, 840, 828, 814, 743, 701

^{1}H-NMR (d_{6}-DMSO, ppm):: 8,72-8,69 (m, 2H), 7,41-7,38 (m, 2H), 7,30-7,21 (m, 7H), 7,09-7,0 (m, 2H), 3,60-3,72 (m, 1H), 3,40 (s, 1H), 2,85-2,80 (m, 2H), 2,42-2,22 (m, 2H), 1,81-1,76 (m, 4H)

Ejemplo 27 1-etil-4-(4-fluorofenil)-2-(4-metilsulfonil)benciltio-5-(4-piridil)imidazol

a) Se preparó 4-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)imidazol-2-tiona sustituida en posición 1 (compuesto 5 del Esquema 2) tal como se describió en el Ejemplo 2, añadiéndose etilamina como compuesto amina.

b) Para bencilar el azufre, se suspendieron 0,4 g del compuesto (5) tiona resultante en 15 ml de etanol seco bajo atmósfera protectora, y se añadió una cantidad equimolar de cloruro de 4-metilsulfonilbencilo. Se añadió una punta de espátula de Na_{2}CO_{3}, y luego la mezcla reacción se calentó a reflujo durante 5 h. Después de enfriamiento, el Na_{2}CO_{3} fue filtrado y se eliminó el disolvente en un evaporador rotatorio. El producto crudo del compuesto del título (compuesto 9 en el Esquema 3.2) se purificó por cromatografía de columna.

Rendimiento: 55%

IR: \hskip0.3cm 1/\lambda (cm^{-1}) =: 1510, 1304, 1149, 841, 766

^{1}H-NMR (CDCl_{3}, ppm):: 8,71-8,69 (m, 2H), 7,91-7,87 (m, 2H), 7,62-7,58 (m, 2H), 7,41-7,34 (m, 2H), 7,26-7,21 (m, 2H), 6,98-6,91 (m, 2H), 4,52 (s, 2H), 3,73 (q, 2H, J= 7,2 Hz), 3,05 (s, 3H), 1,07 (t, 3H, J=7,2 Hz)

Ejemplo 28 2-benciltio-4-(4-fluorofenil)-1-n-propil-5-(4-piridil)imidazol

a) Se preparó 4-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)imidazol-2-tiona sustituida en posición 1 (compuesto 5 del Esquema 1) tal como se describió en el Ejemplo 1, añadiéndose 1,3,5-tri-n-propilhexahidro-1,3,5-triazina como compuesto imina.

b) El azufre fue bencilado usando cloruro de bencilo, siguiendo el proceso del Ejemplo 27 (paso b).

IR: \hskip0.3cm 1/\lambda (cm^{-1}) =: 1602, 1510, 1220, 851, 833, 815, 695

^{1}H-NMR (CDCl_{3}, ppm):: 8,70-8,67 (m, 2H), 7,43-7,26 (m, 6H), 7,19-7,16 (m, 2H), 6,98-6,89 (m, 2H), 4,39 (s, 2H), 3,56 (t, 2H, J=7,6 Hz), 1,42-1,30 (m, 2H), 0,66 (t, 3H, J=7,4 Hz)

Ejemplo 29 2-(4-clorobencil)tio-4-(4-fluorofenil)-1-n-propil-5-(4-piridil)imidazol

El compuesto del título se preparó tal como se describió en el Ejemplo 28, excepto que para la bencilación se usó cloruro de 4-clorobencilo.

IR: \hskip0.3cm 1/\lambda (cm^{-1}) =: 2972, 1602, 1509, 1343, 1222, 1092, 844, 828, 816, 743, 698

^{1}H-NMR (CDCl_{3}, ppm):: 8,71-8,68 (m, 2H), 7,41-7,34 (m, 2H), 7,27-7,26 (m, 4H), 7,19-7,16 (m, 2H), 6,98-6,89 (m, 2H), 4,38 (s, 2H), 3,61 (t, 2H, J=7,6 Hz), 1,45-1,33 (m, 2H), 0,68 (t, 3H, 7,4 Hz)

Ejemplo 30 4-(4-fluorofenil)-2-(4-metilbencil)tio-1-n-propil-5-(4-piridil)imidazol

El compuesto del título se preparó tal como se describió en el Ejemplo 28, excepto que para la bencilación se usó cloruro de 4-metilbencilo.

IR: \hskip0.3cm 1/\lambda (cm^{-1}) =: 2927, 1603, 1510, 1222, 849, 831, 815

^{1}H-NMR (CDCl_{3}, ppm):: 8,70-8,67 (m, 2H), 7,43-7,36 (m, 2H), 7,23-7,09 (m, 6H), 6,98-6,89 (m, 2H), 4,37 (s, 2H), 3,59 (t, 2H, J=7,7 Hz), 2,34 (s, 3H), 1,44-1,33 (m, 2H), 0,67 (t, 3H, J=7,4 Hz)

Ejemplo 31 4-(4-fluorofenil)-2-(4-metiltio)benciltio-1-n-propil-5-(4-piridil)imidazol

El compuesto del título se preparó mediante el proceso del Ejemplo 27, usando n-propilamina en el paso (a) y, para la bencilación, cloruro de metiltiobencilo en el paso (b).

IR: \hskip0.3cm 1/\lambda (cm^{-1}) =: 2922, 1602, 1508, 1405, 1222, 848, 814

^{1}H-NMR (CDCl_{3}, ppm):: 8,70-8,67 (m, 2H), 7,42-7,35 (m, 2H), 7,24-7,15 (m, 6H), 6,98-6,89 (m, 2H), 4,37 (s, 2H), 3,60 (t, 2H, J= 7,6 Hz), 2,48 (s, 3H), 1,44-1,33 (m, 2H), 0,68 (t, 3H, J= 7,4 Hz)

Ejemplo 32 4-(4-fluorofenil)-2-(4-metilsulfinil)benciltio-1-n-propil-5-(4-piridil)imidazol

Se repitió el proceso del Ejemplo 31, excepto que en el paso (b) se usó cloruro de 4-metilsulfinilbencilo para la bencilación.

IR: \hskip0.3cm 1/\lambda (cm^{-1}) =: 2959, 1602, 1509, 1407, 1221, 1089, 1048, 842, 816

^{1}H-NMR (CDCl_{3}, ppm):: 8-71-8,68 (m, 2H), 7,63-7,51 (m, 4H), 7,41-7,34 (m, 2H), 7,21-7,18 (m, 2H), 6,98-6,90 (m, 2H), 4,48 (s, 2H), 3,64 (t, 2H, J= 7,6 Hz), 2,72 (s, 3H), 1,42-1,35 (m, 2H), 0,69 (t, 3H, J= 7,4 Hz)

Ejemplo 33 (4-fluorofenil)-2-(4-metilsulfonil)benciltio-1-n-propil-5-(4-ridil)imidazol

Se repitió el proceso del Ejemplo 31, excepto que en el paso (b) se usó cloruro de 4-metilsulfonilbencilo para la bencilación.

IR: \hskip0.3cm 1/\lambda (cm^{-1}) =: 1509, 1306, 1219, 1150, 964, 844, 768, 744

^{1}H-NMR (CDCl_{3}, ppm):: 8,70-8,68 (m, 2H), 7,91-7,87 (m, 2H), 7,62-7,58 (m, 2H), 7,41-7,26 (m, 4H), 7,0-6,92 (m, 2H), 4,55 (s, 2H), 3,66 (t, 2H, J= 7,6 Hz), 3,05 (s, 3H), 1,48-1,37 (m, 2H), 0,71 (t, 3H, J= 7,5 Hz)

Ejemplo 34 2-(4-clorobencil)tio-4-(4-fluorofenil)-1-isopropil-5-(4-piridil)imidazol

El compuesto del título se preparó mediante el proceso del Ejemplo 27, en el que se empleó isopropilamina en el paso (a) y cloruro de 4-clorobencilo para la bencilación en el paso (b).

IR: \hskip0.3cm 1/\lambda (cm^{-1}) =: 1509, 1222, 1092, 850, 815

^{1}H-NMR (CDCl_{3}, ppm):: 8,73-8,71 (m, 2H), 7,38-7,21 (m, 8H), 6,97-6,88 (m, 2H), 4,49 (s, 2H), 4,27-4,20 (m, 1H), 1,38 (s, 3H), 1,27 (s, 3H)

Ejemplo 35 4-(4-fluorofenil)-2-(4-metilsulfonil)benciltio-1-isopropil-5-(4-piridil)imidazol

El compuesto del título se preparó mediante el proceso del Ejemplo 27, en el que se empleó isopropilamina en el paso (a) y cloruro de 4-metilsulfonilbencilo para la bencilación en el paso (b).

IR: \hskip0.3cm 1/\lambda (cm^{-1}) =: 1510, 1306, 1219, 1149, 843, 766, 744

^{1}H-NMR (CDCl_{3}, ppm):: 8,72-8,69 (m, 2H), 7,92-7,88 (m, 2H), 7,67-7,62 (m, 2H), 7,35-7,21 (m, 4H), 4,60 (s, 2H), 4,25-4,18 (m, 1H), 3,05 (s, 3H), 1,39, 1,35 (2s, 6H)

Ejemplo 36 1-ciclopropil-4-(4-fluorofenil-2-(1-fenilpropinil)tio-5-(4-piridil)imidazol

El compuesto del título se preparó mediante el proceso del Ejemplo 28, en el que se usó 1,3,5-tricilopropilhexahidro-1,3,5-triacina en el paso (a) y cloruro de 1-fenilprop-1-inilo en el paso (b) para la bencilación.

IR: \hskip0.3cm 1/\lambda (cm^{-1}) =: 1603, 1509, 1388, 1221, 842, 816, 753, 688

^{1}H-NMR (CDCl_{3}, ppm):: 8,64-8,61 (m, 2H), 7,44-7,22 (m, 9H), 6,99-6,91 (m, 2H), 4,31 (s, 2H), 3,18-3,11 (m, 1H), 0,97-0,90 (m, 2H), 0,75-0,69 (m, 2H)

Ejemplo 37 1-ciclopropil-4-(4-fluorofenil)-2-(1-(4-cloro)fenilpropenil)tio-5-(4-piridil)imidazol

Se siguió el procedimiento del Ejemplo 36, excepto que en el paso (b) se usó cloruro de 1-(4-clorofenil)prop-1-enilo para la bencilación.

^{1}H-NMR (CDCl_{3}, ppm):: 8,64-8,61 (m, 2H), 7,42-7,35 (m, 2H), 7,29-7,26 (m, 4H), 7,23-7,20 (m, 2H), 7,0-6,91 (m, 2H), 6,60 (d, 1H, J= 15,7 Hz), 6,48-6,37 (m, 1H), 4,11 (d, 2H, J= 6,5 Hz), 3,12-3,0 (m, 1H), 0,94-0,90 (m, 2H), 0,68-0,64 (m, 2H)

Ejemplo 38 1-ciclopropil-4-fenil-2-(1-(4-fluorofenilpropenil)tio-5-(4-piridil)imidazol

Se siguió el procedimiento del Ejemplo 36, excepto que para la bencilación se usó cloruro de 1-fenilprop-1-
enilo.

IR: \hskip0.3cm 1/\lambda (cm^{-1}) =: 3025, 1599, 1509, 1384, 1219, 963, 838, 824, 815, 750, 692

^{1}H-NMR (CDCl_{3}, ppm):: 8,64-8,61 (m, 2H), 7,44-7,28 (m, 7H), 7,23-7,20 (m, 2H), 7,02-6,92 (m, 2H), 6,65 (d, 2H, J= 15,8 Hz), 6,51-6,40 (m, 1H), 4,13 (d, 2H, J= 6,7 Hz), 3,10-3,04 (m, 1H), 0,95-0,88 (m, 2H), 0,71-0,65 (m, 2H)

Ejemplo 39 1-ciclohexil-4-(4-fluorofenil)-2-(4-metilsulfonil)benciltio-5-(4-piridil)imidazol

El compuesto del título se preparó mediante el proceso del Ejemplo 27, en el que se empleó ciclohexilamina en el paso (a) y cloruro de 4-metilsulfonilbencilo para la bencilación en el paso (b).

IR: \hskip0.3cm 1/\lambda (cm^{-1}) =: 2930, 1599, 1509, 1304, 1149, 838, 763

^{1}H-NMR (CDCl_{3}, ppm):: 8,73-8,70 (m, 2H), 7,92-7,88 (m, 2H), 7,67-7,63 (m, 2H), 7,34-7,21 (m, 4H), 6,97-6,88 (m, 2H), 4,64 (s, 2H), 3,73-,371 (m, 1H), 2,10-1,62 (m, 10H)

Ejemplo 40 4-(4-fluorofenil)-2-(4-metilsulfonil)benciltio-1-fenil-5-(4-piridil)imidazol

Se siguió el procedimiento del Ejemplo 39, excepto que la amina utilizada en el paso (a) era anilina.

IR: \hskip0.3cm 1/\lambda (cm^{-1}) =: 1598, 1510, 1408, 1303, 1149, 1090, 840, 765, 694

^{1}H-NMR (CDCl_{3}, ppm):: 8,41-8,38 (m, 2H), 7,89-7,85 (m, 2H), 7,61-7,38 (m, 7H), 7,07-6,92 (m, 6H), 4,50 (s, 2H), 3,04 (s, 3H)

Ejemplo 41 1-bencil-4-(4-fluorofenil)-2-(4-metilsulfonil)benciltio-5-(4-piridil)imidazol

Se siguió el procedimiento del Ejemplo 39, excepto que la amina usada en el paso (a) fue bencilamina.

IR: \hskip0.3cm 1/\lambda (cm^{-1}) =: 1600, 1509, 1304, 1220, 1147, 1090, 843, 767, 725

^{1}H-NMR (CDCl_{3}, ppm):: 8,57-8,54 (m, 2H), 7,90-7,85 (m, 2H), 7,58-7,54 (m, 2H), 7,45-7,38 (m, 2H), 7,26-7,23 (m, 3H), 7,08-6,97 (m, 4H), 6,80-6,79 (m, 2H), 4,93 (s, 2H), 4,47 (s, 2H), 3,05 (s, 3H)

Ejemplo 42 2-benciltio-4-(4-fluorofenil)-1-N-morfolinetil-5-(4-piridil)imidazol

El compuesto del título se preparó mediante el proceso del Ejemplo 27, en el que se empleó N-morfolinetilamina en el paso (a) y cloruro de bencilo para la bencilación en el paso (b).

IR: \hskip0.3cm 1/\lambda (cm^{-1}) =: 2802, 1603, 1510, 1219, 1116, 870, 836, 814, 712, 695

^{1}H-NMR (CDCl_{3}, ppm):: 8,71-8,68 (m, 2H), 7,44-7,37 (m, 2H), 7,30-7,26 (m, 5H), 7,26-7,19 (m, 2H), 6,99-6,90 (m, 2H), 4,37 (s, 2H), 3,80-3,54 (m, 6H), 2,24-2,17 (m, 6H)

Ejemplo 43 2-benciltio-4-(4-fluorofenil)-1-N-morfolinpropil-5-(4-piridil)imidazol

Se repitió el Ejemplo 28, excepto que el compuesto imina añadido en el paso (a) fue 1,3,5-tri(3-N-morfolinpropil)hexahidro-1,3,5-triacina.

IR: \hskip0.3cm 1/\lambda (cm^{-1}) =: 2814, 1602, 1509, 1460, 1218, 1114, 970, 842, 812, 696

^{1}H-NMR (CDCl_{3}, ppm):: 8,70-8,67 (m, 2H), 7,43-7,26 (m, 7H), 7,20-7,17 (m, 2H), 6,98-6,89 (m, 2H), 4,39 (s, 2H), 3,74-3,56 (m, 6H), 2,19-2,06 (m, 6H), 1,55-1,36 (m, 2H)

Ejemplo 44 4-(4-fluorofenil)-2-(4-metilsulfonil)benciltio-1-N-morfolinetil-5-(4-piridil)imidazol

El compuesto del título se preparó siguiendo el proceso del Ejemplo 28, donde se empleó 1,3,5-tri(3-N-morfolinpropil)hexahidro-1,3,5-triacina en el paso (a) y cloruro de 4-metilsulfonilbencilo para la bencilación en el paso (b).

IR: \hskip0.3cm 1/\lambda (cm^{-1}) =: 2924, 1600, 1510, 1302, 1147, 1115, 839, 765

^{1}H-NMR (CDCl_{3}, ppm):: 8,71-8,68 (m, 2H), 7,91-7,87 (m, 2H), 7,59-7,55 (m, 2H), 7,40-7,33 (m, 2H), 7,22-7,19 (m, 2H), 6,99-6,90 (m, 2H), 4,49 (s, 2H), 3,77 (t, 2H, J= 5,7 Hz), 3,63-3,58 (m, 4H), 3,06 (s, 3H), 2,23-2,15 (m, 6H), 1,60-1,41 (m, 2H)

Ejemplo 45 4-(4-fluorofenil)-2-(4-metilsulfinil)benciltio-1-N-morfolinetil-5-(4-piridil)imidazol

El compuesto del título se preparó siguiendo el proceso del Ejemplo 28, donde se empleó 1,3,5-tri(3-N-morfolinpropil)hexahidro-1,3,5-triacina en el paso (a) y cloruro de 4-metilsulfinilbencilo para la bencilación en el paso (b).

IR: \hskip0.3cm 1/\lambda (cm^{-1}) =: 2956, 1601, 1509, 1406, 1220, 1115, 1047, 837, 815

^{1}H-NMR (CDCl_{3}, ppm):: 8,71-8,68 (m, 2H), 7,63-7,50 (m, 4H), 7,41-7,34 (m, 2H), 7,22-7,19 (m, 2H), 6,98-90 (m, 2H), 4,47 (s, 2H), 3,78 (t, 2H, J= 7,8 Hz), 3,60-3,56 (m, 4H), 2,73 (s, 3H), 2,20-2,09 (m, 6H), 1,60-1,42 (m, 2H)

Ejemplo 46 2-benciltio-4-(4-fluoropentil)-1-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)imidazol

El compuesto del título se preparó mediante el proceso del Ejemplo 28, donde se empleó 2,2,6,6-tetrametil-4-metilenaminopiperidina en el paso (a) y cloruro de bencilo para la bencilación en el paso (b).

IR: \hskip0.3cm 1/\lambda (cm^{-1}) =: 2739, 1602, 1510, 1390, 1354, 1224, 1158, 840, 700

Ejemplo 47 4-(4-fluorofenil)-1-metil-2-N-morfolinetiltio-5-(4-piridil)imidazol

a) Se preparó 4-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)imidazol-2-tiona sustituida en posición 1 (compuesto 5 del Esquema 1) tal como se describió en el Ejemplo 1, añadiéndose 1,3,5-trimetilhexahidro-1,3,5-triazina como compuesto imina.

b) Para sustituir el azufre, a continuación se suspendieron 0,4 g del compuesto (5) tiona resultante en 20 ml de etanol seco bajo atmósfera protectora, y se añadió una cantidad equimolar de clorhidrato de N-(2-cloroetil)morfolina. Se añadieron una punta de espátula de Na_{2}CO_{3} y otra de NaI, y la mezcla reacción se calentó a reflujo durante 5 h. Después de enfriamiento, las sales fueron filtradas y se eliminó el disolvente en un evaporador rotatorio. El producto crudo del compuesto del título (compuesto 10 del Esquema 3) se purificó por cromatografía de columna.

Rendimiento: 72%.

IR: \hskip0.3cm 1/\lambda (cm^{-1}) =: 2930, 2806, 1602, 1508, 1218, 1131, 1113, 1072, 1007, 865, 850, 829, 814

^{1}H-NMR (CDCl_{3}, ppm):: 8,70-8,67 (m, 2H), 7,41-7,34 (m, 2H), 7,26-7,21 (m, 2H), 6,97-6,88 (m, 2H), 3,69 (t, 4H, J= 4,6 Hz), 3,50 (s, 3H), 3,39 (t, 3H, J= 6,9 Hz), 2,79 (t, 2H, J= 7,0 Hz), 2,52 (t, 4H, J= 4,6 Hz)

Ejemplo 48 1-cis-fenileteniltio-4-(4-fluorofenil)-1-metil-5-(4-piridil)imidazol

a) Se preparó 4-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)imidazol-2-tiona sustituida en posición 1 (compuesto 5 del Esquema 1) tal como se describió en el Ejemplo 1, siendo 1,3,5-trimetilhexahidro-1,3,5-triazina el compuesto imina añadido.

b) Posteriormente se añadieron gotas de etanol seco a una carga inicial de 0,1 g de sodio metálico. Se agregaron 1,2 g del compuesto (5) del paso (a), y entonces se añadió un exceso de diez veces de fenilacetileno. La mezcla reacción se calentó a reflujo durante 6 h. Después de enfriamiento, la mezcla fue vaciada en hielo y se extrajo tres veces con éter de petróleo. Se combinaron las fases orgánicas. Cuando la fase orgánica se concentró en un evaporador rotatorio precipitó el compuesto del título.

Rendimiento: 27%

IR: \hskip0.3cm 1/\lambda (cm^{-1}) =: 3380, 1600, 1513, 1226, 842

^{1}H NMR (CDCl_{3}, ppm):: 8,72-8,69 (m, 2H), 7,52-7,23 (m, 9H), 6,99-6,90 (m, 3H), 6,74 (d, 1H, J= 10,6 Hz), 3,52 (s, 3H)

Ejemplo 49 1-cis-fenileteniltio-4-(4-fluorofenil)-1-n-propil-5-(4-piridil)imidazol

El compuesto del título se preparó de forma análoga al Ejemplo 48, siendo 1,3,5-tri-n-propilhexahidro-1,3,5-triacina la imina agregada en al paso (a).

IR: \hskip0.3cm 1/\lambda (cm^{-1}) =: 1596, 1217, 835, 776, 682

^{1}H-NMR (CDCl_{3}, ppm):: 8,74-8,71 (m, 2H), 7,49-7,25 (m, 9H), 7,02-6,89 (m, 3H), 6,73 (d, 1H, J= 10,7 Hz), 3,86 (t, 2H, J= 7,7 Hz), 1,66-1,51 (m, 2H), 0,78 (t, 3H, J= 7,4 Hz)

Ejemplo 50 2-cis-fenileteniltio-1-ciclopropil-4-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)imidazol

El compuesto del título se preparó de forma análoga al Ejemplo 48, siendo 1,3,5-triciclopropilhexahidro-1,3,5-triacina la imina agregada en el paso (a).

IR: \hskip0.3cm 1/\lambda (cm^{-1}) =: 1596, 1509, 1385, 1217, 832, 785, 686

^{1}H-NMR (CDCl_{3}, ppm):: 8,67-8,64 (m, 2H), 7,54-7,26 (m, 10H), 7,0-6,92 (m, 2H), 6,76 (d, 1H, J= 10,8 Hz), 3,17-3,13 (m, 1H), 1,0-0,96 (m, 2H), 0,72-0,68 (m, 2H)

Ejemplo 51 2-(1,2-dibromo-2-feniletil)tio-4-(4-fluorofenil)-1-n-propil-5-(4-piridil)imidazol

Para preparar el compuesto del título, se disolvieron en CH_{2}Cl_{2} 0,4 g del producto del Ejemplo 49 (compuesto 11 del Esquema 3), y se añadió lentamente gota a gota una cantidad equimolar de bromo en 15 ml de CH_{2}Cl_{2}. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 h y luego se lavó varias veces con una disolución acuosa de tiosulfato de sodio. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, el agente secante se filtró y se eliminó el disolvente en un evaporador rotatorio.

Rendimiento: 98%

IR: \hskip0.3cm 1/\lambda (cm^{-1}) =: 2963, 1631, 1603, 1513, 1224, 1158, 840, 815, 697

^{1}H-NMR (CDCl_{3}, ppm):: 8,74-8,72 (m, 2H), 7,59-7,25 (m, 9H), 6,99-6,90 (m, 2H), 6,21 (d, 1H, J= 7,2 Hz), 5,74 (d, 1H, J= 7,1 Hz), 3,89-3,85 (m, 2H), 1,55-1,51 (m, 2H), 0,77 (t, 3H, J= 7,3 Hz)

Bisaril tioéter Ejemplo 52 4-(4-fluorofenil)-2-feniltio-1-n-propil-5-(4-piridil)imidazol

a) Se preparó 2-cloro-1-n-propil-4-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)imidazol (compuesto 7 del Esquema 4) de forma análoga al proceso descrito en el Ejemplo 2, usando la amina n-propilamina, como en el Ejemplo 3B.

b) El compuesto imidazol resultante (7) se transformó entonces en el bisaril tioéter. Para ello se suspendió NaH (2 eq) en 10 ml de DMF seco y se añadió tiofenol (2 eq) lentamente gota a gota. La mezcla reacción se agitó a temperatura ambiente durante 45 min, y luego se añadieron 0,3 g de (4). La mezcla se calentó a reflujo durante 5,5 h. Después de enfriamiento, se añadió a la mezcla agua destilada, se ajustó el pH a 1 con HCl concentrado, y luego se lavó seis veces con dietil éter. Al neutralizar la mezcla con NaOH al 20% precipitó el compuesto del título (compuesto 12 del Esquema 4). El precipitado fue filtrado y secado sobre P_{2}O_{5} a vacío.

Rendimiento: 70%

IR: \hskip0.3cm 1/\lambda (cm^{-1}) =: 1509, 1226, 847, 729, 685

^{1}H-NMR (CDCl_{3}, ppm):: 8,75-8,72 (m, 2H), 7,45-7,26 (m, 9H), 6,98-6,89 (m, 2H), 3,95-3,87 (m, 2H), 1,49-1,34 (m, 2H), 0,71 (t, 3H, J= 7,4 Hz)

Ejemplo 53 2-(4-clorofenil)tio-4-(4-fluorofenil)-1-n-propil-5-(4-piridil)imidazol

Se realizó el mismo proceso que en el Ejemplo 52, excepto que en el paso (b) se usó 4-clorotiofenol.

IR: \hskip0.3cm 1/\lambda (cm^{-1}) =: 2958, 1601, 1511, 1473, 1226, 1090, 1013, 854, 824

^{1}H-NMR (d_{6}-DMSO, ppm):: 8,74-8,71 (m, 2H), 7,49-7,32 (m, 8H), 7,14-7,05 (m, 2H), 3,92 (t, 2H, J= 7,5 Hz), 1,37-1,26 (m, 2H), 0,59 (t, 3H, J= 7,4 Hz)

Ejemplo 54 4-(4-fluorofenil)-2-(4-metilsulfanil)fenilsulfanil-1-n-propil-5-(4-piridil)imidazol

Se realizó el mismo proceso que en el Ejemplo 52, excepto que en el paso (b) se usó 4-metilsulfaniltiofenol.

IR: \hskip0.3cm 1/\lambda (cm^{-1})=: 2961, 1602, 1510, 1478, 1226, 1103, 851, 796

^{1}H-NMR (CDCl_{3}, ppm):: 8,74-8,71 (m, 2H), 7,43-7,17 (m, 8H), 6,97-6,88 (m, 2H), 3,90 (t, 2H, J= 7,7 Hz), 2,47 (s, 3H), 1,50-1,38 (m, 2H), 0,72 (t, 3H, J= 7,4 Hz)

Ejemplo 55 4-(4-fluorofenil)-2-[(4-metilsulfinil)fenil]tio-1-n-propil-5-(4-piridil)imidazol

Se disolvieron 0,4 g del producto del Ejemplo 54 en 10 ml de CH_{2}Cl_{2} y se añadieron 0,9 equivalentes de ácido m-cloroperbenzoico. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. El precipitado resultante fue filtrado y purificado por cromatografía de columna.

Rendimiento: 73%

IR: \hskip0.3cm 1/\lambda (cm^{-1}) =: 1602, 1510, 1226, 1056, 814, 699

^{1}H-NMR (CDCl_{3}, ppm):: 8,77-8,74 (m, 2H), 7,61-7,57 (m, 2H), 7,46-7,37 (m, 4H), 7,30-7,28 (m, 2H), 6,98-6,90 (m, 2H), 3,92 (t, 2H, J= 7,7 Hz), 2,72 (s, 3H), 1,49-1,45 (m, 2H), 0,72 (t, 3H, 7,4 Hz)

Ejemplo 56 4-(4-fluorofenil-2-[(4-metilsulfonil)fenil]tio-1-n-propil-5-(4-piridil)imidazol

Se disolvieron 0,4 g del producto del Ejemplo 54 en 10 ml de CH_{2}Cl_{2} y se añadieron 2,5 equivalentes de ácido m-cloroperbenzoico. La mezcla se calentó a reflujo durante 3 h. El precipitado resultante fue filtrado y purificado por cromatografía de columna.

Rendimiento: 67%

IR: \hskip0.3cm 1/\lambda (cm^{-1}) =: 2967, 1604, 1510, 1316, 1226, 1153, 1094, 1078, 954, 815, 771

^{1}H-NMR (CDCl_{3}, ppm):: 8,79-8,76 (m, 2H), 7,88-7,83 (m, 2H), 7,45-7,27 (m, 6H), 6,99-6,90 (m, 2H), 3,92 (t, 2H, J= 7,7 Hz), 3,04 (s, 3H), 1,50-1,43 (m, 2H), 0,73 (t, 3H, 7,4 Hz)

4-metilimidazoltioles Ejemplo 57 1-(4-fluorofenil)-4-metil-5-(4-piridil)imidazol-2-tiol

El compuesto del título se preparó en forma análoga al Ejemplo 1 a partir de la correspondiente \alpha-hidroximinoetanona (compuesto 17 del Esquema 6).

IR: \hskip0.3cm 1/\lambda (cm^{-1}) =: 3039, 1591, 1516, 1372, 849, 823, 780

^{1}H-NMR (d_{6}-DMSO, ppm):: 12,76 (bs, 1H), 8,47-8,44 (m, 2H), 7,28-7,24 (m, 4H), 7,03-7,0 (m, 2H), 2,19 (s, 3H)

Ejemplo 58 4-(4-fluorofenil)-5-metil-1-(3-piridil)imidazol-2-tiol

El compuesto del título se preparó en forma análoga al Ejemplo 2 a partir de la correspondiente \alpha-hidroximinoetanona (compuesto 19 del Esquema 6).

IR: \hskip0.3cm 1/\lambda (cm^{-1}) =: 3035, 1515, 1482, 1430, 1367,1227, 844, 815, 711

^{1}H-NMR (d_{6}-DMSO, ppm):: 12,67 (bs, 1H), 8,50-8,49 (m, 1H), 8,48-8,47 (m, 1H), 7,69-7,65 (m, 1H), 7,45-7,41 (m, 1H), 7,16-7,12 (m, 4H), 2,08 (s, 3H)

Tioles regioisómeros Ejemplo 59 5-(4-fluorofenil)-1-n-propil-4-(4-piridil)imidazol-2-tiol a) 1-(4-fluorofenil)-2-(4-piridil)-\alpha-hidroximinoetanona

Se disolvieron 2,2 g (0,01 mol) de 1-(4-fluorofenil)-2-(4-piridil)etanona (compuesto 13 del Esquema 5) en 10 ml de ácido acético glacial. A la carga inicial se le añadió lentamente, por goteo, una disolución de 0,7 g (0,01 mol) de NaNO_{2} en 1 ml de agua, y la mezcla reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadieron 50 ml de agua destilada y se continuó la agitación durante 1 h. El compuesto precipitado, 1-(4-fluorofenil)-2-(4-piridil)-\alpha-hidroximinoetanona (14), fue filtrado, lavado con agua destilada, y secado sobre P_{2}O_{5} a vacío.

Rendimiento: 2,0 g (80%)

b) 4-(4-fluorofenil)-1-metil-5-(4-piridil)imidazol-2-tiona

0,5 g del compuesto (14), junto con dos veces la cantidad equivalente de 1,3,5-trimetilhexahidro-1,3,5-triazina se disolvieron en 20 ml de etanol seco y se calentaron a reflujo durante 24 h. Después de enfriamiento, se eliminó el disolvente en un evaporador rotatorio. El residuo se colocó en 20 ml de CHCl_{3}, se enfrió en baño de hielo, y se añadió lentamente y agitando 2,2,4,4-tetrametil-3-tionociclobutanona. Se retiró el baño de hielo y se continuó la agitación a temperatura ambiente durante 1 h. Se eliminó el disolvente en un evaporador rotatorio y el residuo oleoso resultante fue solidificado mediante adición de dietil éter. El precipitado (15) fue filtrado y purificado por recristaliza-
ción.

Rendimiento: 15%

IR: \hskip0.3cm 1/\lambda (cm^{-1}) =: 2727, 1604, 1397, 1223, 833, 817

^{1}H-NMR (CDCl_{3}, ppm):: 12,03 (bs, 1H), 8,50-8,47 (m, 2H), 7,39-7,20 (m, 4H), 7,10-7,07 (m, 2H), 3,93-3,85 (m, 2H), 1,72-1,56 (m, 2H), 0,82 (t, 3H, J= 7,4 Hz)

Ejemplo 60 5-(4-fluorofenil)-1-N-morfolinetil-4-(4-piridil)imidazol-2-tiol

Se siguió el procedimiento del Ejemplo 59, excepto que la imina en el paso (b) fue N-metilen-(N-morfolin)etanoamina.

IR: \hskip0.3cm 1/\lambda (cm^{-1}) =: 2803, 1605, 1220, 1118, 849, 833

^{1}H-NMR (d_{6}-DMSO):: 13,09 (bs, 1H), 8,44-8,41 (m, 2H), 7,63-7,56 (m, 2H), 7,47-7,38 (m, 2H), 7,14-7,11 (m, 2H), 3,93 (t, 2H, J= 6,8 Hz), 3,44 (t, 4H, J= 4,5 Hz), 2,42 (t, 2H, J= 6,8 Hz), 2,14 (t, 4H, J= 4,4 Hz)

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Ejemplos 61 a 65

(Los números de los compuestos se refieren al Esquema 8)

a) 2-acetamido-4-metilpiridina (25)

Se añaden 100 mg de 4-dimetilaminopiridina a 200,0 g de 2-aminopicolina y 400 ml de anhídrido acético, y la mezcla se colocó a reflujo durante 5 h. Después de enfriamiento, se destiló la mayoría del anhídrido acético, el residuo se vació en hielo y la mezcla se neutralizó con una disolución acuosa de amoniaco. El precipitado resultante (25) se filtró y secó a vacío sobre P_{2}O_{5}.

Rendimiento: 209,0 g (75%)

b) Ácido 2-acetamidopiridina-4-carboxílico (26)

Se introdujeron poco a poco y agitando 214,0 g de (25) dentro de una disolución acuosa de 160 g de permanganato de potasio a 50ºC. Se añadieron poco a poco otros 360 g de permanganato de potasio durante un periodo de una hora. Aquí, la temperatura de la mezcla de la reacción no debe exceder los 90ºC. Esta mezcla se agitó durante otras 1,5 h y luego se filtró caliente, y el filtrado se ajustó a pH 3-4 con HCl conc. El precipitado blanco resultante (26) se filtró y secó a vacío sobre P_{2}O_{5}.

Rendimiento: 108,0 g (42%)

c) 2-ciano-2-(4-fluorofenil)-1-(2-acetamido-4-piridil)etanona (27)

Se colocaron 18,0 g de (26) en 50 ml de dimetilformamida (DMF) abs., se añadieron 17,0 g de carbonildiimidazol (CDI) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 45 min. Luego se añadieron 14,9 g de 4-fluoroacetonitrilo y 14,6 g de tert-butanolato de potasio, y la mezcla reacción se calentó a 120ºC durante 2 h. Después de enfriamiento, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Posteriormente se añadió hielo a la solución, y la mezcla se neutralizó con HCl conc. El precipitado (27) resultante se filtró y secó a vacío sobre P_{2}O_{5}.

Rendimiento: 18,1 g (65%)

d) 2-(4-fluorofenil-1-(2-amino-4-piridil)etanona (28)

150 ml de ácido bromhídrico al 48% se añadieron a 27,9 g de (27) y la mezcla hirvió suavemente durante 30 min. Después de enfriamiento, la mezcla se vació en hielo y se neutralizó con amoniaco concentrado. El precipitado (28) resultante se succionó secó, se lavó repetidamente con éter de petróleo y dietil éter frío, y se secó.

Rendimiento: 11,7 g (55%)

e) 2-(4-fluorofenil)-1-(2-acetamido-4-piridil)etanona (29)

Se suspendieron 12,0 g del compuesto (28) en 100 ml de anhídrido acético, se añadió una punta de espátula de 4-dimetilaminopiridina, y la mezcla reacción se calentó a reflujo durante 5 h. Se destiló la mayor parte del anhídrido acético, se hidrolizó el residuo, y la mezcla se ajustó a pH 7 con amoníaco conc. El precipitado claro (29) resultante se filtró y secó a vacío sobre P_{2}O_{5}.

Rendimiento: 13,5 g (94%)

f) 2-(4-fluorofenil)-1-(2-acetamido-4-piridil)-\alpha-hidroximinoetanona (3)

Se añadieron 30 ml de metanol a 2,1 g de una disolución de metanolato de sodio (30% en metanol), y esta mezcla se añadió a una disolución de 1,2 g de nitrito de isoamilo en 20 ml de metanol. Poco a poco y agitando se añadieron 3,0 g de (29) y la mezcla se agitó entonces a temperatura ambiente durante otras 2 h. El disolvente se destiló, el residuo sólido se colocó en agua, y se ajustó el pH a 7 con HCl al 10%. El precipitado claro (30) resultante se filtró y secó a vacío sobre P_{2}O_{5}.

Rendimiento: 1,8 g (54%)

g) Preparación de los compuestos (31)

Se disolvieron en etanol abs. el compuesto (30) junto con dos veces la cantidad de la triacina apropiada, y se colocaron a reflujo hasta que el material de partida se hubo transformado completamente. Después de enfriamiento, se eliminó el etanol en un evaporador rotatorio. El residuo ligeramente oleoso solidificó con la adición de dietil éter. El precipitado de los compuestos (31) se filtró y secó a vacío.

\newpage

Rendimientos:	R1 = -CH_{3}: 74%
	R1 = -C_{3}H_{7}: 62%
	R1 = 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-ilo: 81%
	R1 = N-morfolinpropil-: 72%
	R1 = 3-hidroxipropil-: 56%

h) Preparación de los compuestos (32)

Se disolvió el compuesto (31) en CHCl_{3} y la mezcla reacción se enfrió en un baño de hielo. A la carga inicial se le añadió lentamente, por goteo, una solución equimolar de 2,2,4,4-tetrametilciclobutano-3-tioxobutanona en CHCl_{3}, y se agitó entonces la mezcla en el baño de hielo durante 30 min. Se retiró el baño de hielo y se continuó la agitación a temperatura ambiente durante 1 h. Posteriormente se eliminó el disolvente en un evaporador rotatorio y el residuo sólido se trituró en dietil éter. El precipitado (32) se filtró y secó a vacío.

Rendimientos:	R1 = -CH_{3}: 96%
	R1 = -C_{3}H_{7}: 74%
	R1 = 2,2,6,-tetrametilpiperidin-4-ilo: 61%
	R1 = N-morfolinpropil-: 82%
	R1 = 3-hidroxipropil-: 71%

i) Preparación de los compuestos (33)

El compuesto (32) se suspendió en etanol abs. bajo atmósfera protectora, y se añadió una cantidad equimolar de yoduro de metilo. Se añadió una punta de espátula de Na_{2}CO_{3}, y la mezcla reacción se colocó a reflujo hasta que el reactivo de inicio hubo sido completamente transformado. Después de enfriamiento, se filtraron las sales inorgánicas y se eliminó el disolvente en un evaporador rotatorio. El producto (33) crudo se purificó por cromatografía de columna.

Ejemplo 61 4-(4-fluorofenil)-1-metil-2-(2-acetamido-4-piridil)-2-metiltioimidazol

R1 = -CH_{3}; Rendimiento 63%

NMR (CDCl_{3}, ppm):: 8,75 (bs, 1H), 8,26-8,24 (m, 2H), 7,46-7,39 (m, 2H), 6,97-6,88 (m, 3H), 3,53 (s, 3H), 2,71 (s, 3H), 2,23 (s, 3H)

IR (1/cm):: 1669, 1607, 1543, 1505, 1416, 1268, 1218, 843

Ejemplo 62 4-(4-fluorofenil)-1-n-propil-5-(2-acetamido-4-piridil)-2-metiltioimidazol

R1 = -C_{3}H_{7}; Rendimiento 28%

NMR (CDCl_{3}, ppm):: 8,28-8,25 (m, 2H), 7,44-7,37 (m, 2H), 6,96-6,88 (m, 2H), 3,85 (t, 2H, J= 7,7 Hz), 2,73 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,65-1,57 (m, 2H), 0,83 (t, 3H, J= 7,4 Hz)

IR (1/cm):: 3303, 1674, 1544, 1501, 1416, 1264, 1213, 845

Ejemplo 63 4-(4-fluorofenil)-1-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-5-(2-acetamido-4-piridil)-2-metiltioimidazol

R1= 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-ilo; Rendimiento 23%

NMR (CDCl_{3}, ppm):: 10,62 (s, 1H), 8,38-8,35 (m, 2H), 8,01 (s, 1H), 7,33-7,26 (m,2H), 7,04-6,95 (m, 3H), 4,19-4,03 (m, 1H), 2,61 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,87-1,81 (m, 2H), 1,52-1,47 (m, 2H), 0,93 (s, 6H), 0,78 (s, 6H)

IR (1/cm):: 2976, 1699, 1533, 1407, 1255, 838

Ejemplo 64 4-(4-fluorofenil)-1-[3-(N-morfolin)propil]-5-(2-acetamido-4-piridil)-2-metiltioimidazol

R1 = N-morfolinpropil-; Rendimiento 52%

NMR (CDCl_{3}, ppm):: 8,29 (m, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,42-7,35 (m, 2H), 6,96-6,87 (m,3H), 4,08-3,92 (m, 6H), 3,17-3,00 (m, 6H), 2,74 (s, 3H), 2,41-2,34 (m, 2H), 2,24 (s, 3H)

Ejemplo 65 4-(4-fluorofenil)-1-(3-hidroxipropil)-5-(2-acetamido-4-piridil)-2-metiltioimidazol

R1 = 3-hidroxipropil-; Rendimiento 32%

NMR (CDCl_{3}, ppm):: 8,69 (bs, 1H), 8,23-8,19 (m, 2H), 7,44-7,37 (m, 2H), 6,98-6,86 (m, 3H), 4,04 (t, 2H, J= 7,9 Hz), 3,70 (t, 2H, J= 7,2 Hz), 2,74 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,13-2,05 (m, 2H)

Ejemplo 66 4-(4-fluorofenil)-1-metil-5-(2-amino-4-piridil)-2-metiltioimidazol

El compuesto del Ejemplo 61 se disolvió en HCl al 10% y se colocó a reflujodurante 14 h. Después de enfriamiento, la mezcla se neutralizó con NaOH al 20%. El precipitado claro resultante se filtró y secó a vacío sobre P_{2}O_{5}.

Rendimiento: 82%

NMR (CDCl_{3}, ppm):: 8,16-8,13 (m, 1H), 7,50-7,43 (m, 2H), 6,98-6,89 (m, 2H), 6,60-6,57 (m, 1H), 6,41 (s, 1H), 4,60 (bs, 2H), 3,46 (s, 3H), 2,70 (s, 3H)

IR (1/cm):: 1629, 1542, 1509, 1215, 837, 814

Ejemplos 67 a 69

El compuesto del Ejemplo 66 se disolvió en tetrahidrofurano (THF) abs., y se le añadió 1,2 veces la cantidad de trietilamina. La mezcla de reacción se enfrió en baño de hielo. Se añadió gota a gota y agitando 1,2 veces la cantidad de ácido clorhídrico, y se continuó la agitación hasta que ya no había presente más reactivo de inicio. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró hasta sequedad. Se purificó el producto crudo mediante cromatografía de columna.

Ejemplo 67 4-(4-fluorofenil)-1-metil-5-[2-(4-metoxibenzamido)-4-piridil]-2-metiltioimidazol

Rendimiento: 62%

NMR (CDCl_{3}, ppm):: 8,66 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,29-8,28 (m, 1H), 7,94-7,89 (m, 2H), 7,49-7,42 (m, 2H), 6,95-6,90 (m, 4H), 3,90 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 2,72 (s, 3H)

IR (1/cm):: 3410, 1674, 1500, 1412, 1253, 1175, 840, 759

Ejemplo 68 4-(4-fluorofenil)-1-metil-5-(2-ciclopropilamido-4-piridil)-2-metiltioimidazol

Rendimiento: 24%

NMR (CDCl_{3}, ppm):: 8,67-8,62 (m, 1H), 7,63-7,38 (m, 3H), 6,98-6,85 (m, 3H), 3,90 (s, 3H), 2,73 (s, 3H), 2,05-1,98 (m, 1H), 1,26-1,14 (m,2H), 1,21-1,14 (m, 2H)

\newpage

Ejemplo 69 4-(4-fluorofenil)-1-metil-5-(2-ciclopentilamido-4-piridil)-2-metiltioimidazol

Rendimiento: 53%

NMR (CDCl_{3}, ppm):: 8,28-8,22 (m, 3H), 7,46-7,39 (m, 2H), 6,97-6,87 (m, 3H), 3,54 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 1,97-1,67 (m, 8H)

Ejemplos 70 a 72

Se suspendieron 1,2 eq de NaH en DMF, se añadió lentamente el compuesto del Ejemplo 66 y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió una cantidad equimolar de bromuro de bencilo o de bromuro de feniletilo, y la mezcla se colocó a reflujo hasta que ya no había presente más material inicial. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se filtró el precipitado resultante. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna.

Ejemplo 70 4-(4-fluorofenil)-1-metil-5-(2-bencilamino-4-piridil)-2-metiltioimidazol

Rendimiento: 13%

NMR (CDCl_{3}, ppm):: 8,12-8,16 (m, 1H), 7,47-7,26 (m, 7H), 6,95-6,86 (m, 2H), 6,53-6,50 (m, 1H), 6,24 (s, 1H), 5,30 (bs, 1H), 4,47 (d,2H, J= 5,8 Hz), 3,32 (s, 3H), 2,68 (s, 3H)

IR (1/cm):: 3241, 1610, 1507, 1219, 839, 813, 737, 698

Ejemplo 71 4-(4-fluorofenil)-1-metil-5-[2-(2-feniletil)amino-4-piridil]-2-metiltioimidazol

Rendimiento: 54%

NMR (CDCl_{3}, ppm):: 8,12-8,10 (m, 1H), 7,41-7,19 (m, 7H), 6,92-6,84 (m, 2H), 6,46-6,43 (m, 1H), 6,06 (s, 1H), 5,18 (d, 1H, J= 6,3 Hz), 4,63-4,57 (m, 1H), 3,11 (s, 3H), 2,70 (s, 3H)

IR (1/cm):: 1605, 1505, 1432, 1219, 839, 701

Si se añade 2.5 veces la cantidad de bromuro de bencilo, el nitrógeno (13) es disustituido.

Ejemplo 72 4-(4-fluorofenil)-1-metil-5-(2-dibencilamino-4-piridil)-2-metiltioimidazol

Rendimiento: 81%

NMR (CDCl_{3}, ppm):: 8,27-8,24 (m, 1H), 7,45-7,19 (m, 12H), 6,95-6,86 (m, 2H), 6,51-6,48 (m, 1H), 6,31 (s, 1H), 4,80 (s, 4H), 3,17 (s, 3H), 2,66 (s, 3H)

IR (1/cm):: 1598, 1496, 1427, 1219, 840, 831, 734, 702

Ejemplos 73 a 75

El compuesto de los Ejemplos 61, 62 ó 63 se disolvió en THF y, con agitación, se añadió un exceso de 10 veces de LiAlH_{4}. La mezcla de reacción se calentó entonces durante 2 h. Después de enfriamiento, se añadió agua lentamente. La mezcla se extrajo varias veces con CH_{2}Cl_{2} y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. Se filtró el agente secante y se eliminó el disolvente. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna.

\newpage

Ejemplo 73 4-(4-fluorofenil)-1-metil-5-(2-etilamino-4-piridil)-2-metiltioimidazol

Rendimiento: 70%

NMR (CDCl_{3}, ppm):: 8,17-8,15 (m, 1H), 7,53-7,46 (m, 2H), 6,98-6,89 (m, 2H), 6,52-6,49 (m, 1H), 6,27-6,26 (m, 1H), 4,59 (t, 1H, J= 6,0 Hz), 3,47 (s, 3H), 3,29-3,23 (m, 2H), 2,70 (s, 3H), 1,23 (t,3H, J= 7,1 Hz)

IR (1/cm):: 3235, 1604, 1562, 1506, 1435, 1221, 844, 806

Ejemplo 74 4-(4-fluorofenil)-1-n-propil-5-(2-etilamino-4-piridil)-2-metiltioimidazol

Rendimiento: 25%

NMR (CDCl_{3}, ppm):: 8,17-8,14 (m, 1H), 7,51-7,43 (m, 2H), 6,98-6,87 (m, 2H), 6,53-6,50 (m, 1H), 6,27 (s, 1H), 4,61 (t, 1H, J= 2,8 Hz), 3,79 (t, 2H, J= 7,7 Hz), 3,28-3,22 (m, 2H), 2,71 (s, 3H), 1,66-1,54 (m, 2H), 1,24 (t, 3H, J= 7,2 Hz), 0,83 (t, 3H, J= 7,4 Hz)

IR (1/cm):: 3275, 2930, 1607, 1525, 1507, 1219, 846, 813

Ejemplo 75 4-(4-fluorofenil)-1-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-5-(2-etilamino-4-piridil)-2-metiltioimidazol

Rendimiento: 52%

NMR (CDCl_{3}, ppm):: 8,10-8,07 (m, 2H), 7,47-7,40 (m, 2H), 7,12-7,03 (m, 2H), 6,44-6,41 (m, 1H), 6,37 (s, 1H), 4,30-4,14 (m, 1H), 3,27-3,21 (m, 2H), 2,66 (s,3H), 2,11-1,91 (m, 2H), 1,59-1,52 (m,2H), 1,12-1,01 (m, 9H), 0,90 (s, 6H)

IR (1/cm):: 3325, 2959, 1603, 1516, 1499, 1217, 1158, 849, 812

Ejemplo 76 4-(4-fluorofenil)-1-(3-N-morfolinpropil)-5-(2-acetamido-4-piridil)-2-(4-metilsulfinilbencil)tioimidazol

Bajo atmósfera protectora, se suspendió 4-(4-fluorofenil)-1-(3-N-morfolinpropil)-5-(2-acetamido-4-piridil)imidazol-2-tiona en etanol abs., y se añadió una cantidad equimolar de cloruro de 4-metilsulfinilbencilo. Se añadió una punta de espátula de Na_{2}CO_{3} y luego la mezcla de reacción se colocó a reflujo hasta que el material de inicio hubo sido completamente transformado. Después de enfriamiento, se filtraron las sales inorgánicas y se eliminó el disolvente en un evaporador rotatorio. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna.

Rendimiento: 27%

NMR (CDCl_{3}, ppm):: 8,67 (bs, 1H), 8,28-8,25 (m, 2H), 8,12 (s, 1H), 7,64-7,49 (m,4H), 7,44-7,37 (m, 2H), 6,98-6,86 (m, 3H), 4,45 (s, 2H), 3,81-3,65 (m, 6H), 2,72 (s, 3H), 2,54-2,52 (m, 6H), 2,22 (s,3H), 1,85-1,73 (m, 2H)

Siguiendo el proceso arriba descrito se obtienen los siguientes compuestos:

29

30

Claims

1. Derivado imidazol 2-tio-sustituido de fórmula I:

31

donde

R1: se selecciona entre el grupo formado por:

\quad: grupos alquilo de 1 a 6 carbonos, no sustituidos o sustituidos con uno o dos grupos hidroxilo o alcoxi de 1 a 4 carbonos, o con un heterociclo no aromático de 5 ó 6 átomos en el anillo y con 1 ó 2 heteroátomos que, independientemente uno del otro, se seleccionan entre N, O, y S

\quad: grupos alquenilo de 2 a 6 carbonos,

\quad: grupos cicloalquilo de 3 a 6 carbonos,

\quad: grupos arilo no sustituidos o sustituidos con uno o más átomos de halógeno o con un grupo alquilsulfanilo de 1 a 4 carbonos,

\quad: grupos arilalquilo de 1 a 4 carbonos en la parte alquilo, o

\quad: un heterociclo aromático o no aromático de 5 ó 6 átomos en el anillo y 1 ó 2 heteroátomos seleccionados, independientemente uno de otro, entre N, O y S, donde el heterociclo está no sustituido o sustituido con 1, 2, 3 ó 4 grupos alquilo de 1 a 4 carbonos, un arilo o un grupo arilalquilo de 1 a 4 carbonos en la parte alquilo,

R2: se selecciona entre el grupo consistente en:

\quad: alquilo de 1 a 6 carbonos,

\quad: fenilalquilo de 1 a 4 carbonos, donde el grupo fenilo puede tener uno o dossustituyentes seleccionados, independientemente uno del otro, entre alquilo de 1 a 4 carbonos, halógeno, alquilsulfanilo de 1 a 4 carbonos, alquilsulfinilo de 1 a 4 carbonos y alquilsulfonilo de 1 a 4 carbonos,

\quad: alquenilo de 2 a 6 carbonos,

\quad: alquinilo de 2 a 6 carbonos,

\quad: alquinilo de 2 a 6 carbonos sustituido con un grupo fenilo que puede estarno sustituido o sustituido con uno o dos grupos alquilo de 1 a 4 carbonos o átomos de halógeno,

\quad: alquilo de 1 a 6 carbonos sustituido con un radical heterocíclico no aromático de 5 ó 6 átomos en el anillo y 1 ó 2 heteroátomos seleccionados, independientemente uno del otro, entre N, O y S, alquilsulfanilo de 1 a 4 carbonos, alquilsulfinilo de 1 a 4 carbonos o alquilsulfonilo de 1 a 4 carbonos,

\quad: fenilo, o

\quad: fenilo que tenga uno o dos sustituyentes seleccionados, independientemente uno del otro, entre alquilo de 1 a 4 carbonos, halógeno, alquilsulfanilo de 1 a 4 carbonos, alquilsulfinilo de 1 a 4 carbonos o alquilsulfonilo de 1 a 4 carbonos, o

R1 y R2 juntos son -CH_{2}CH_{2}- ó -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-,

R3 es un grupo fenilo sustituido con halógeno,

R4 es un grupo 4-piridilo sustituido con amino, alquilamino de 1 a 4 carbonos, fenilalquilamino de 1 a 4 carbonos en la parte alquilo, o R^{5}CONR^{6}, donde R^{5} es un grupo alquilo de 1 a 4 carbonos, fenilo que puede tener uno o dos sustituyentes seleccionados, independientemente el uno del otro, entre alquilo de 1 a 4 carbonos, alcoxi de 1 a 4 carbonos y halógeno, o cicloalquilo de 3 a 6 carbonos y R^{6} es H, alquilo de 1 a 4 carbonos o bencilo, y

con la salvedad de que si R1 es arilalquilo(C1-C5) o aminoalquilo(C1-C6), donde el grupo amino está no sustituido o sustituido con uno o dos grupos alquilo de 1 a 4 carbonos, R2 es alquilsulfonil- o alquilsulfinilarilalquilo(C1-C5),

y sus isómeros ópticos y sus sales fisiológicamente aceptables.

2. Compuesto según la reivindicación 1, donde el piridilo está sustituido en posición 2.

3. Compuesto según las reivindicaciones 1 ó 2, donde R4 es 4-piridilo sustituido con un fenilalquil(C1-C4)ami-
no.

4. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde R3 es 4-fluorofenilo.

5. Compuesto de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde R1 es un grupo alquilo de 1 a 3 carbonos, cicloalquilo de 3 a 6 carbonos o 2,2,6,6-tetrametilpiperidinil.

6. Compuesto según la reivindicación 5, donde R1 es un grupo alquilo de 1 a 3 carbonos o 2,2,6,6-tetrametilpiperidinil.

7. Compuesto de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde R2 es alquilo de 1 a 6 carbonos o fenilalquilo de 1 a 4 carbonos, donde el grupo fenilo está sustituido con alquilsulfanilo de 1 a 4 carbonos, alquilsulfinilo de 1 a 4 carbonos o alquilsulfonilo de 1 a 4 carbonos.

8. Compuesto de fórmula I, donde

R1 es alquilo de 1 a 6 carbonos no sustituido o sustituido con uno o dos grupos hidroxilo o alcoxilo de 1 a 4 carbonos, o un grupo heterocíclico no aromático de 5 ó 6 átomos en el anillo y uno o dos heteroátomos seleccionados, independientemente uno de otro, entre N, O y S, cicloalquilo de 3 a 6 carbonos o un heterociclo aromático o no aromático de 5 ó 6 átomos en el anillo y uno o dos heteroátomos seleccionados, independientemente el uno del otro, entre N, O y S, donde el grupo heterocíclico está no sustituido o sustituido con 1, 2, 3 ó 4 grupos alquilo de 1 a 4 carbonos, un grupo arilo o arilalquilo(C1-C4),

R2 es un grupo alquilo de 1 a 6 carbonos, fenilalquilo(C1-C4), donde el grupo fenilo puede tener uno o dos sustituyentes seleccionados, independientemente uno del otro, entre alquilo de 1 a 4 carbonos, halógeno, alquilsulfanilo de 1 a 4 carbonos, alquilsulfinilo de 1 a 4 carbonos y alquilsulfonilo de 1 a 4 carbonos, fenilo, alquilo de 1 a 6 carbonos sustituido con un heterociclo no aromático de 5 ó 6 átomos en el anillo y 1 ó 2 heteroátomos seleccionados, independientemente uno del otro, entre N, O y S, alquilsulfanilo de 1 a 4 carbonos, alquilsulfinilo de 1 a 4 carbonos y alquilsulfonilo de 1 a 4 carbonos, o es un fenilo con uno o dos sustituyentes seleccionados, independientemente uno del otro, entre alquilo de 1 a 4 carbonos, halógeno, alquilsulfanilo de 1 a 4 carbonos, alquilsulfinilo de 1 a 4 carbonos y alquilsulfonilo de 1 a 4 carbonos,

R1 y R2 juntos son -CH_{2}CH_{2}- ó -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-,

R3 es un grupo fenilo sustituido con halógeno,

R4 es un grupo 4-piridilo sustituido con amino, alquilamino de 1 a 4 carbonos, fenilalquilamino de 1 a 4 carbonos en la parte alquilo, o R^{5}CONR^{6}, donde R^{5} es un grupo alquilo de 1 a 4 carbonos, un fenilo que puede tener uno o dos sustituyentes seleccionados, independientemente el uno del otro, entre alquilo de 1 a 4 carbonos, alcoxi de 1 a 4 carbonos y halógeno, o cicloalquilo de 3 a 6 carbonos y R^{6} es H, alquilo de 1 a 4 carbonos o bencilo, y

sus isómeros ópticos o sales fisiológicamente aceptables de los mismos.

9. Compuesto según la reivindicación 8, donde R1 se define como en las reivindicaciones 5 ó 6.

10. Compuesto según las reivindicaciones 8 ó 9, donde R2 se define como en la reivindicación 7.

11. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, donde R4 se define como en la reivindicación 3.

12. Composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto tal como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, si es apropiado junto con uno o más vehículos y/o aditivos farmacéuticamente acepta-
bles.

13. Utilización de al menos un compuesto tal como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para preparar una composición farmacéutica destinada al tratamiento de desórdenes asociados a un sistema inmune perturbado.