CN102249992A - 一种制备2-氨基异烟酸的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种制备2-氨基异烟酸的方法，该方法以2-氨基-4-甲基吡啶为原料，先在乙酸中用乙酰氯乙酰化保护氨基，再用高锰酸钾在催化剂作用下氧化甲基，最后再用氢氧化钠水解，并用浓盐酸中和得2-氨基异烟酸；本发明所用原料价格低廉，特别是加入催化剂后产率提高，增加了原料利用率，有很良好的经济效益。

Description

一种制备2-氨基异烟酸的方法
技术领域
本发明涉及一种以2-氨基-4-甲基吡啶为原料制备2-氨基异烟酸的方法。
背景技术
2-氨基异烟酸为异烟酸系衍生物之一，是一种重要的医药、农药等有机中间体，特别是在医药上做制备异烟肼类衍生物的中间体，有较大的研究价值。
   目前2-氨基异烟酸的合成主要是以2-氨基-4-甲基吡啶为原料通过对氨基保护后用高锰酸钾氧化制得，但产率只有5%左右。
发明内容
本发明的目的在于提供一种以2-氨基-4-甲基吡啶为原料，先在乙酸中用乙酰氯乙酰化保护氨基，再用高锰酸钾在催化剂作用下氧化甲基，最后再用氢氧化钠水解制得2-氨基异烟酸的方法。通过催化剂的加入，大幅度降低副产物含量，提高主产物比例，产率提高到76%。
   工艺路线如下：
                                                 
Figure 201110186445X100002DEST_PATH_IMAGE001
本发明的具体技术方案如下：
（1）按原料2-氨基-4-甲基吡啶与乙酸、乙酰氯物质的量比为1:1.5～1.8:1.2～1.4的比例加料，100～110℃下反应12～14h，冷却、结晶、抽滤、干燥得4-甲基-2-氨基乙酰基吡啶；
（2）将4-甲基-2-氨基乙酰基吡啶加入到6～7倍物质的量的水中，然后缓慢加碳酸钠或两倍物质的量的碳酸氢钠中和至pH =7，然后将混合液加热到60℃，晶体溶解，加入催化剂, 催化剂与原料摩尔比为3:50；然后按原料与高锰酸钾物质的量比1:3的比例在4～5h内分批加入高锰酸钾，温度不超过90℃，加完后反应1h，抽滤，向滤液中加与4-甲基-2-氨基乙酰基吡啶等物质的量的NaOH回流1h，用浓盐酸调节pH为4～5，冷却结晶，抽滤得白色晶体。
所述的步骤（2）中的催化剂为苄基三乙基氯化铵 (TEBA）、十六烷基三甲基氯化铵(CTAC) 、十二烷基三甲基氯化铵、β-环糊精(β-CD)/苄基三乙基氯化铵 (TEBA）、β-环糊精(β-CD)/ 十六烷基三甲基氯化铵(CTAC) 、β-环糊精(β-CD)/ 十二烷基三甲基氯化铵、聚乙二醇(PEG) /苄基三乙基氯化铵 (TEBA）、聚乙二醇(PEG) /十六烷基三甲基氯化铵(CTAC)或聚乙二醇(PEG) /十二烷基三甲基氯化铵，上述混合催化剂的摩尔比均为1:1。
 
 本发明的优点和有益效果体现在：反应调节温和，在氧化过程中加入催化剂，大大提高了氧化效率，节约了成本，适合大批量工业生产。本发明所用原料价格低廉，增加了原料利用率，有良好的经济效益。
附图说明
  图1为本发明实例3所得样品红外光谱图。
具体实施方式
  为了进一步说明本发明，列举以下实施例，但并不限制本发明的范围。
实施例1
（1）取5Kg2-氨基-4-甲基吡啶放入20L球形反应釜中，然后加入4.2Kg冰乙酸（2-氨基-4-甲基吡啶不溶）边搅拌边把6.65Kg的乙酰氯滴入反应体系，反应产生大量白烟，滴入速度不能太快。滴加乙酰氯的过程中原料会溶解，滴加完后110℃加热回流12小时。反应完后，停止加热，在反应釜中降温，当析出一定量晶体时，（大概70℃）放到水里继续降温结晶，结晶的过程中要经常搅拌，不然会粘到一块，抽滤困难。室温后，抽滤。滤液要保留，里面未析出的晶体，批做完后减压蒸馏，还能析出晶体。收率86%。
（2）取1.5Kg第一步产品加到20L球形反应釜中，加入10L水，搅拌溶解后，慢慢加入400g碳酸钠，加入不能太快，反应会产生大量气泡，加完后会有晶体析出，是2-乙酰氨基-4-甲基吡啶，加热到60℃，溶解，停止加热，加入90g TEBA，大约四小时内分批加入3.9Kg高锰酸钾，温度不要超过90℃。加完后，反应一小时，趁热抽滤，向滤液中加入360gNaOH，加热回流一小时，趁热加入2Kg浓盐酸调节pH=4，加完后再停止加热，析出大量晶体，然后搅拌降温至60℃，抽滤。得2-氨基异烟肼1.03Kg，收率87%。
实施例2
（1）取5Kg2-氨基-4-甲基吡啶放入20L球形反应釜中，然后加入4.6Kg冰乙酸（2-氨基-4-甲基吡啶不溶）边搅拌边把6.3Kg的乙酰氯滴入反应体系，反应产生大量白烟，滴入速度不能太快。滴加乙酰氯的过程中原料会溶解，滴加完后105℃加热回流13小时。反应完后，停止加热，在反应釜中降温，当析出一定量晶体时，（大概70℃）放到水里继续降温结晶，结晶的过程中要经常搅拌，不然会粘到一块，抽滤困难。室温后，抽滤。滤液要保留，里面未析出的晶体，批做完后减压蒸馏，还能析出晶体。收率85.4%。
（2）取1.5Kg第一步产品加到20L球形反应釜中，加入11L水，搅拌溶解后，慢慢加入400g碳酸钠，加入不能太快，反应会产生大量气泡，加完后会有晶体析出，是2-乙酰氨基-4-甲基吡啶，加热到60℃，溶解，停止加热，加入95g CTAC，大约五小时内分批加入3.9Kg高锰酸钾，温度不要超过90℃。加完后，反应一小时，趁热抽滤，向滤液中加入360gNaOH，加热回流一小时，趁热加入2Kg浓盐酸调节pH=4.5，加完后再停止加热，析出大量晶体，然后搅拌降温至60℃，抽滤。得2-氨基异烟肼1.04Kg，收率87.6%。
实施例3
（1）取5Kg2-氨基-4-甲基吡啶放入20L球形反应釜中，然后加入5Kg冰乙酸（2-氨基-4-甲基吡啶不溶）边搅拌边把6.65Kg的乙酰氯滴入反应体系，反应产生大量白烟，滴入速度不能太快。滴加乙酰氯的过程中原料会溶解，滴加完后110℃加热回流12小时。反应完后，停止加热，在反应釜中降温，当析出一定量晶体时，（大概70℃）放到水里继续降温结晶，结晶的过程中要经常搅拌，不然会粘到一块，抽滤困难。室温后，抽滤。滤液要保留，里面未析出的晶体，批做完后减压蒸馏，还能析出晶体。收率86%。
（2）取1.5Kg第一步产品加到20L球形反应釜中，加入12L水，搅拌溶解后，慢慢加入400g碳酸钠，加入不能太快，反应会产生大量气泡，加完后会有晶体析出，是2-乙酰氨基-4-甲基吡啶，加热到60℃，溶解，停止加热，加入100g十二烷基三甲基氯化铵，大约四小时内分批加入3.9Kg高锰酸钾，温度不要超过90℃。加完后，反应一小时，趁热抽滤，向滤液中加入360gNaOH，加热回流一小时，趁热加入2Kg浓盐酸调节pH=5，加完后再停止加热，析出大量晶体，然后搅拌降温至60℃，抽滤。得2-氨基异烟肼1.05Kg，收率88.5%。
实施例4
（1）取5Kg2-氨基-4-甲基吡啶放入20L球形反应釜中，然后加入4.2Kg冰乙酸（2-氨基-4-甲基吡啶不溶）边搅拌边把6.3Kg的乙酰氯滴入反应体系，反应产生大量白烟，滴入速度不能太快。滴加乙酰氯的过程中原料会溶解，滴加完后100℃加热回流14小时。反应完后，停止加热，在反应釜中降温，当析出一定量晶体时，（大概70℃）放到水里继续降温结晶，结晶的过程中要经常搅拌，不然会粘到一块，抽滤困难。室温后，抽滤。滤液要保留，里面未析出的晶体，批做完后减压蒸馏，还能析出晶体。收率85.5%。
（2）取1.5Kg第一步产品加到20L球形反应釜中，加入10L水，搅拌溶解后，慢慢加入640g碳酸氢钠，加入不能太快，反应会产生大量气泡，加完后会有晶体析出，是2-乙酰氨基-4-甲基吡啶，加热到60℃，溶解，停止加热，加入105g1:1的β-CD/ TEBA催化剂，大约四小时内分批加入3.9Kg高锰酸钾，温度不要超过90℃。加完后，反应一小时，趁热抽滤，向滤液中加入360gNaOH，加热回流一小时，趁热加入2Kg浓盐酸调节pH=4，加完后再停止加热，析出大量晶体，然后搅拌降温至60℃，抽滤。得2-氨基异烟肼1.05Kg，收率88.5%。
实施例5
（1）取5Kg2-氨基-4-甲基吡啶放入20L球形反应釜中，然后加入4.6Kg冰乙酸（2-氨基-4-甲基吡啶不溶）边搅拌边把6 Kg的乙酰氯滴入反应体系，反应产生大量白烟，滴入速度不能太快。滴加乙酰氯的过程中原料会溶解，滴加完后110℃加热回流12小时。反应完后，停止加热，在反应釜中降温，当析出一定量晶体时，（大概70℃）放到水里继续降温结晶，结晶的过程中要经常搅拌，不然会粘到一块，抽滤困难。室温后，抽滤。滤液要保留，里面未析出的晶体，批做完后减压蒸馏，还能析出晶体。收率86%。
（2）取1.5Kg第一步产品加到20L球形反应釜中，加入11L水，搅拌溶解后，慢慢加入400g碳酸钠，加入不能太快，反应会产生大量气泡，加完后会有晶体析出，是2-乙酰氨基-4-甲基吡啶，加热到60℃，溶解，停止加热，加入110g1：1的β-CD/ CTAC催化剂，大约四小时内分批加入3.9Kg高锰酸钾，温度不要超过90℃。加完后，反应一小时，趁热抽滤，向滤液中加入360gNaOH，加热回流一小时，趁热加入2Kg浓盐酸调节pH=4.5，加完后再停止加热，析出大量晶体，然后搅拌降温至60℃，抽滤。得2-氨基异烟肼1.04Kg，收率87.6%。
实施例6
（1）取5Kg2-氨基-4-甲基吡啶放入20L球形反应釜中，然后加入5Kg冰乙酸（2-氨基-4-甲基吡啶不溶）边搅拌边把6.65Kg的乙酰氯滴入反应体系，反应产生大量白烟，滴入速度不能太快。滴加乙酰氯的过程中原料会溶解，滴加完后105℃加热回流13小时。反应完后，停止加热，在反应釜中降温，当析出一定量晶体时，（大概70℃）放到水里继续降温结晶，结晶的过程中要经常搅拌，不然会粘到一块，抽滤困难。室温后，抽滤。滤液要保留，里面未析出的晶体，批做完后减压蒸馏，还能析出晶体。收率86%。
（2）取1.5Kg第一步产品加到20L球形反应釜中，加入12L水，搅拌溶解后，慢慢加入640g碳酸氢钠，加入不能太快，反应会产生大量气泡，加完后会有晶体析出，是2-乙酰氨基-4-甲基吡啶，加热到60℃，溶解，停止加热，加入100g1:1的β-环糊精/ 十二烷基三甲基氯化铵催化剂，大约四小时内分批加入3.9Kg高锰酸钾，温度不要超过90℃。加完后，反应一小时，趁热抽滤，向滤液中加入360gNaOH，加热回流一小时，趁热加入2Kg浓盐酸调节pH=5，加完后再停止加热，析出大量晶体，然后搅拌降温至60℃，抽滤。得2-氨基异烟肼1.05Kg，收率88.5%。
实施例7
（1）取5Kg2-氨基-4-甲基吡啶放入20L球形反应釜中，然后加入4.2Kg冰乙酸（2-氨基-4-甲基吡啶不溶）边搅拌边把6.65Kg的乙酰氯滴入反应体系，反应产生大量白烟，滴入速度不能太快。滴加乙酰氯的过程中原料会溶解，滴加完后110℃加热回流12小时。反应完后，停止加热，在反应釜中降温，当析出一定量晶体时，（大概70℃）放到水里继续降温结晶，结晶的过程中要经常搅拌，不然会粘到一块，抽滤困难。室温后，抽滤。滤液要保留，里面未析出的晶体，批做完后减压蒸馏，还能析出晶体。收率86%。
（2）取1.5Kg第一步产品加到20L球形反应釜中，加入10L水，搅拌溶解后，慢慢加入400g碳酸钠，加入不能太快，反应会产生大量气泡，加完后会有晶体析出，是2-乙酰氨基-4-甲基吡啶，加热到60℃，溶解，停止加热，加入100g1:1的PEG /TEBA催化剂，大约四小时内分批加入3.9Kg高锰酸钾，温度不要超过90℃。加完后，反应一小时，趁热抽滤，向滤液中加入360gNaOH，加热回流一小时，趁热加入2Kg浓盐酸调节pH=4，加完后再停止加热，析出大量晶体，然后搅拌降温至60℃，抽滤。得2-氨基异烟肼1.04Kg，收率87.6%。
实施例8
（1）取5Kg2-氨基-4-甲基吡啶放入20L球形反应釜中，然后加入4.6Kg冰乙酸（2-氨基-4-甲基吡啶不溶）边搅拌边把6.3Kg的乙酰氯滴入反应体系，反应产生大量白烟，滴入速度不能太快。滴加乙酰氯的过程中原料会溶解，滴加完后105℃加热回流13小时。反应完后，停止加热，在反应釜中降温，当析出一定量晶体时，（大概70℃）放到水里继续降温结晶，结晶的过程中要经常搅拌，不然会粘到一块，抽滤困难。室温后，抽滤。滤液要保留，里面未析出的晶体，批做完后减压蒸馏，还能析出晶体。收率85.4%。
（2）取1.5Kg第一步产品加到20L球形反应釜中，加入11L水，搅拌溶解后，慢慢加入640g碳酸氢钠，加入不能太快，反应会产生大量气泡，加完后会有晶体析出，是2-乙酰氨基-4-甲基吡啶，加热到60℃，溶解，停止加热，加入95g1:1的PEG /CTAC催化剂，大约五小时内分批加入3.9Kg高锰酸钾，温度不要超过90℃。加完后，反应一小时，趁热抽滤，向滤液中加入360gNaOH，加热回流一小时，趁热加入2Kg浓盐酸调节pH=4.5，加完后再停止加热，析出大量晶体，然后搅拌降温至60℃，抽滤。得2-氨基异烟肼1.05Kg，收率88.5%。
实施例9
（1）取5Kg2-氨基-4-甲基吡啶放入20L球形反应釜中，然后加入5Kg冰乙酸（2-氨基-4-甲基吡啶不溶）边搅拌边把6.65Kg的乙酰氯滴入反应体系，反应产生大量白烟，滴入速度不能太快。滴加乙酰氯的过程中原料会溶解，滴加完后110℃加热回流12小时。反应完后，停止加热，在反应釜中降温，当析出一定量晶体时，（大概70℃）放到水里继续降温结晶，结晶的过程中要经常搅拌，不然会粘到一块，抽滤困难。室温后，抽滤。滤液要保留，里面未析出的晶体，批做完后减压蒸馏，还能析出晶体。收率86%。
（2）取1.5Kg第一步产品加到20L球形反应釜中，加入12L水，搅拌溶解后，慢慢加入400g碳酸钠，加入不能太快，反应会产生大量气泡，加完后会有晶体析出，是2-乙酰氨基-4-甲基吡啶，加热到60℃，溶解，停止加热，加入100g1:1的聚乙二醇/十二烷基三甲基氯化铵催化剂，大约四小时内分批加入3.9Kg高锰酸钾，温度不要超过90℃。加完后，反应一小时，趁热抽滤，向滤液中加入360gNaOH，加热回流一小时，趁热加入2Kg浓盐酸调节pH=5，加完后再停止加热，析出大量晶体，然后搅拌降温至60℃，抽滤。得2-氨基异烟肼1.03Kg，收率87.6%。

Claims (2)

1.一种制备2-氨基异烟酸的方法，其特征在于所述的方法包括以下步骤：
（1）按原料2-氨基-4-甲基吡啶与乙酸、乙酰氯物质的量比为1:1.5～1.8:1.2～1.4的比例加料，100～110℃下反应12～14h，冷却、结晶、抽滤、干燥得4-甲基-2-氨基乙酰基吡啶；
（2）将4-甲基-2-氨基乙酰基吡啶加入到6～7倍物质的量的水中，然后缓慢加碳酸钠或两倍物质的量的碳酸氢钠中和至pH =7，然后将混合液加热到60℃，晶体溶解，加入催化剂, 催化剂与原料摩尔比为3:50；然后按原料与高锰酸钾物质的量比1:3的比例在4～5h内分批加入高锰酸钾，温度不超过90℃，加完后反应1h，抽滤，向滤液中加与4-甲基-2-氨基乙酰基吡啶等物质的量的NaOH回流1h，用浓盐酸调节pH为4～5，冷却结晶，抽滤得白色晶体。
2. 如权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中的催化剂为苄基三乙基氯化铵、十六烷基三甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、β-环糊精/苄基三乙基氯化铵、β-环糊精/ 十六烷基三甲基氯化铵、β-环糊精/ 十二烷基三甲基氯化铵、聚乙二醇/苄基三乙基氯化铵、聚乙二醇/十六烷基三甲基氯化铵或聚乙二醇/十二烷基三甲基氯化铵，上述混合催化剂的摩尔比均为1:1。
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