CN104628518A - 一种合成瑞格列奈关键中间体的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种合成瑞格列奈关键中间体4-乙氧羰基-3-乙氧基苯乙酸的方法，该方法以3-乙氧基-4-乙氧羰基-苯乙腈为起始原料，通过水解、酯化、选择性水解等步骤得到制备瑞格列奈的重要中间体4-乙氧羰基-3-乙氧基苯乙酸，关键中间体产品杂质少，纯度高，能达到99.7%以上，有利于后续合成的瑞格列奈产品质量的提高，基本上可使后续合成瑞格列奈成品达到100%的一次合格率，避免了精制步骤，有效地提高了合成收率。本发明工艺操作简便，收率较高，摩尔收率达到69.1%，生产成本低，更适合于工业化生产。

Description

一种合成瑞格列奈关键中间体的方法
 技术领域
本发明属于医药化工技术领域，涉及4-乙氧羰基-3-乙氧基苯乙酸的合成，具体地涉及制备降糖药一种合成瑞格列奈关键中间体的方法。
背景技术
非磺脲类促胰岛素分泌剂(Non-sulfonylureas,NSUR)，又称“餐时血糖调节剂”，瑞格列奈(repaglinide)是其中代表之一。瑞格奈列由德国 Boehringer Ingelheim公司研制，由丹麦NovoNordisk公司开发，并于1998年在美国首次上市，商品名Prandin， 2000年在中国上市，商品名诺合龙。
瑞格列奈是通过刺激胰岛β细胞分泌胰岛素而发挥作用，被称为 “膳食葡萄糖调节剂”具有 “进餐服药，不进餐不服药”的治疗特点，作为非磺脲类促胰岛素分泌剂，可迅速安全地降低Ⅱ型糖尿病患者的血糖水平，对胰岛细胞有良好的保护作用，作为Ⅱ型糖尿病患者的一线用药，具有良好的治疗效果和广阔的市场前景。
瑞格列奈化学名为(s)-(+)-2-乙氧基-4_[2-(3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]-丁基)-氨基-2-乙酰基]苯甲酸，其结构式如式（Ⅵ）：
目前合成瑞格列奈（Ⅵ）的主要途径是用上述中间体（Ⅰ）与2（(S)-3-甲基-1-(2-(1-哌啶基)苯基)丁胺）（Ⅴ）缩合成瑞格酯，然后水解成最终产物瑞格列奈。
其中重要中间体（Ⅰ）是合成瑞格列奈的重要中间体。US5312924报道了以化合物Ⅶ为起始原料，经氰化、氰基水解酯化、水解得到中间体（Ⅰ）。该方法使用了剧毒物质氰化钠，操作危险，对环境污染较大，步骤较多，操作较为繁琐。
有报道用4-甲基水杨酸与溴乙烷反应，烷基化及酯化，再甲基羧基化，分离提纯得中间体（Ⅰ），收率58.8%；
专利CN 110153010A以4-溴甲基-2-乙氧基苯甲酸乙酯与金属镁在一定温度下反应生成该化合物的格氏试剂，然后滴加到干冰中，最后经水解分离得到重要中间体（Ⅰ），收率40%。
上述合成中都用到了价格昂贵的试剂，并且工艺过程复杂，生产周期长，成本高、收率低，因此不适于大规模工业化生产。
发明内容
本发明的目的是在于提出一种低成本、安全性能好、路线短的合成瑞格列奈关键中间体4-乙氧羰基-3-乙氧基苯乙酸的方法。
本发明采用的技术方案：一种合成瑞格列奈关键中间体4-乙氧羰基-3-乙氧基苯乙酸的方法，其工艺步骤如下：将化合物（Ⅳ）3-乙氧基-4-乙氧羰基-苯乙腈在水溶液中，碱性条件下水解，中和结晶得化合物（Ⅲ）4-羧甲基-2-乙氧基-苯甲酸；化合物（Ⅲ）在乙醇溶剂中酸性条件下酯化，脱溶、中和、萃取、浓缩得油状化合物（Ⅱ）3-乙氧基-4-乙氧羰基-苯乙酸乙酯；化合物（Ⅱ）在醇类溶剂中低温碱性条件下选择性水解，水解完成后中和、浓缩、萃取、浓缩、甲苯中析晶、甩滤、干燥得关键中间体（Ⅰ）3-乙氧基-4-乙氧羰基-苯乙酸。
其合成反应路线如下：
所述化合物（Ⅳ）在10～30%的碱液作用下于20～90℃进行水解反应，反应完成后，用5～12N盐酸中和至pH=1～4，降温结晶得到化合物（Ⅲ）。其中碱液浓度为10～30%，优选15～25%；中和所用酸选自盐酸、醋酸、甲酸等无机酸或有机酸；中和结晶pH=1～4，优选2.0～2.5。
所述化合物（Ⅲ）在酸性条件下酯化，硫酸与化合物（Ⅲ）的摩尔配比优选0.3～0.5：1；酯化反应温度40～90℃，优选75～85℃。
所述化合物（Ⅱ）在醇类溶剂中，所用醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇；化合物（Ⅱ）在3～30%的碱液作用下于-10～30℃进行选择性水解反应，优选在5～10%的碱液作用下于5～15℃进行选择性水解反应。
本发明的有益效果为：
1、本发明合成瑞格列奈关键中间体的方法，化合物（Ⅳ）采用10～30%的碱液作用下于20～90℃进行水解反应，经过实验10～30%的碱液可以使反应速度趋于正常完成，避免碱液浓度过高反应速度快而产生的杂质高；反应完成后，采用5～12N盐酸，盐酸价格便宜成本更低于醋酸、甲酸等有机酸，中和至pH=1～4，降温结晶得到化合物（Ⅲ）中和结晶pH=1～4，经过反复试验优选2.0～2.5结晶得到化合物（Ⅲ）收率高而性质稳定，避免pH过低杂质偏高。
2、本发明合成瑞格列奈关键中间体的方法，化合物（Ⅲ）在酸性条件下酯化，经反复试验采用的硫酸与化合物（Ⅲ）的摩尔配比优选0.3～0.5：1时，硫酸用量给予的酯化酸性条件满足反应速度同时反应彻底，避免硫酸用量过高，后续处理时碳酸氢钠用量大；酯化反应温度40～90℃，优选75～85℃满足反应速度快，且反应完全彻底。
3、本发明合成瑞格列奈关键中间体的方法，化合物（Ⅱ）在醇类溶剂中所采用的醇类溶剂其中使用的乙醇，成本低、溶剂宜回收、毒性低，化合物（Ⅱ）实际操作中优选在5～10%的碱液作用下于5～15℃进行选择性水解反应，碱浓度和反应温度适中，避免了当碱浓度和反应温度都较高时，另一酯基也会少量水解。选择性水解，产品杂质少，纯度高，能达到99.7%以上，有利于后续合成的瑞格列奈产品质量的提高，完全满足后续合成瑞格列奈成品的质量要求，有效保证产品一次合格率，避免了精制步骤，有效地提高了合成收率。
4、本发明合成瑞格列奈关键中间体的方法，合成步骤短，只有水解、酯化、选择性水解三步，操作简便，收率较高，摩尔收率达到69.1%；且反应所用原辅料乙醇、二氯甲烷、甲苯、盐酸、醋酸、氢氧化钠等大众易得，生产成本低，更适合于工业化生产，无易燃易爆试剂，安全性能好。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明作进一步的阐述，但所描述的具体实施例并不构成对本发明的限制。
实施例一
一种合成瑞格列奈关键中间体4-乙氧羰基-3-乙氧基苯乙酸的方法，其工艺步骤如下：
1、化合物（Ⅲ）4-羧甲基-2-乙氧基-苯甲酸的合成
反应瓶中加入270g饮用水，开搅拌，投入50g 化合物（Ⅳ），升温至50℃，开始滴入120g  20%的液碱，滴毕，升温至75~80℃，保温3.5小时。保温毕，降温至50~60℃，缓慢滴入约48g盐酸，调节pH＝5~6。加入5g药用炭，脱色30分钟，抽滤，滤液，于50~60℃滴加约47g盐酸，调节pH＝3.0~3.5。冷却降温至5~10℃，过滤、干燥，得化合物（Ⅲ）46.4g，收率96.5%，纯度98.48%。
2、化合物（Ⅱ）3-乙氧基-4-乙氧羰基-苯乙酸乙酯的合成
反应瓶中加入100mL无水乙醇，搅拌下，投入25g化合物（Ⅲ），降温至20℃以下，慢慢加入3.0g硫酸。加毕，升温至75~82℃，回流保温7.0小时，TLC监控。反应完成后，减压蒸馏回收乙醇，浓缩液慢慢加入至已有120g的0~5℃ 5%NaHCO3溶液中进行中和。用150g二氯甲烷分两次进行萃取。萃取完后，有机相浓缩至干，得27.3g油状化合物（Ⅱ），收率87.4%，纯度97.53%。反应时间较长，反应不完全，化合物（Ⅲ）残留0.83%。
3、重要中间体（Ⅰ）4-乙氧羰基-3-乙氧基苯乙酸的合成
反应瓶中加入90g 95%乙醇、27.5g化合物（Ⅱ），冷却至0~5℃，缓慢滴入10.5g30%氢氧化钠溶液。滴毕，保温30分钟。当 pH为7~8后，继续缓慢滴入18g30%氢氧化钠溶液，控制内温小于10℃，滴毕，5~10℃保温1~2小时（以 pH＝7~8为保温结束）。再缓慢滴入约1.3g冰醋酸调pH为6~7。调酸毕，减压蒸馏回收乙醇，加入60g饮用水，50g甲苯，搅拌萃取，水相再加入50kg甲苯搅拌萃取。合并甲苯层集中处理；水层中，缓慢滴入约10g盐酸，调 pH为4.0~5.0。调酸毕，用100g二氯甲烷分两次萃取；将二氯甲烷层为浓缩至干。加入50g甲苯，升温至60~70℃溶解后，再冷却至0~5℃，保温析晶、过滤、干燥，得重要中间体（Ⅰ）17.3g，收率69.8%，纯度98. 31%。
实施例二
一种合成瑞格列奈关键中间体4-乙氧羰基-3-乙氧基苯乙酸的方法，其工艺步骤如下：
1、化合物（Ⅲ）4-羧甲基-2-乙氧基-苯甲酸的合成
反应瓶中加入270g饮用水，开搅拌，投入50g 化合物（Ⅳ），升温至50℃，开始滴入240g  10%的液碱，滴毕，升温至80~85℃，保温5.0小时。保温毕，降温至50~60℃，缓慢滴入约48g盐酸，调节pH＝5~6。加入5g药用炭，脱色30分钟，抽滤，滤液，于50~60℃滴加约47g盐酸，调节pH＝1.0~2.0。冷却降温至5~10℃，过滤、干燥，得化合物（Ⅲ）45.5g，收率94.7%，纯度98.15%。反应时间较长，纯度偏低。
2、化合物（Ⅱ）3-乙氧基-4-乙氧羰基-苯乙酸乙酯的合成
反应瓶中加入100mL无水乙醇，搅拌下，投入25g化合物（Ⅲ），降温至20℃以下，慢慢加入4.0g硫酸。加毕，升温至79~85℃，回流保温4.0~5.0小时，TLC监控。反应完成后，减压蒸馏回收乙醇，浓缩液慢慢加入至已有160g的0~5℃ 5%NaHCO3溶液中进行中和。用150g二氯甲烷分两次进行萃取。萃取完后，有机相浓缩至干，得28.1g油状化合物（Ⅱ），收率89.9%，纯度98.02%。
3、重要中间体（Ⅰ）4-乙氧羰基-3-乙氧基苯乙酸的合成
反应瓶中加入90g 95%乙醇、27.5g化合物（Ⅱ），冷却至0~5℃，缓慢滴入22g15%氢氧化钠溶液。滴毕，保温30分钟。当 pH为7~8后，继续缓慢滴入35g15%氢氧化钠溶液，控制内温小于10℃，滴毕，5~10℃保温1~2小时（以 pH＝7~8为保温结束）。再缓慢滴入约1.4g冰醋酸调pH为6~7。调酸毕，减压蒸馏回收乙醇，加入60g饮用水，50g甲苯，搅拌萃取，水相再加入50g甲苯搅拌萃取。合并甲苯层集中处理；水层中，缓慢滴入约10g盐酸，调 pH为4.5~5.0。调酸毕，用100g二氯甲烷分两次萃取；将二氯甲烷层为浓缩至干。加入50g甲苯，升温至60~70℃溶解后，再冷却至0~5℃，保温析晶、过滤、干燥，得重要中间体（Ⅰ）18.7g，收率75.5%，纯度99.07%。
实施例三
    一种合成瑞格列奈关键中间体4-乙氧羰基-3-乙氧基苯乙酸的方法，其工艺步骤如下：
1、化合物（Ⅲ）4-羧甲基-2-乙氧基-苯甲酸的合成
反应瓶中加入270g饮用水，开搅拌，投入50g 化合物（Ⅳ），升温至50℃，开始滴入120g  20%的液碱，滴毕，升温至80~85℃，保温2.5~3.0小时。保温毕，降温至50~60℃，缓慢滴入约48g盐酸，调节pH＝5~6。加入5g药用炭，脱色30分钟，抽滤，滤液，于50~60℃滴加约47g盐酸，调节pH＝2.0~2.5。冷却降温至5~10℃，过滤、干燥，得化合物（Ⅲ）47g，收率97.8%，纯度98.76%。收率和质量均达到较高水平。
2、化合物（Ⅱ）3-乙氧基-4-乙氧羰基-苯乙酸乙酯的合成
反应瓶中加入100mL无水乙醇，搅拌下，投入25g化合物（Ⅲ），降温至20℃以下，慢慢加入3.8g硫酸。加毕，升温至79~85℃，回流保温4.0~5.0小时，TLC监控。反应完成后，减压蒸馏回收乙醇，浓缩液慢慢加入至已有150g的0~5℃ 5%NaHCO3溶液中进行中和。用150g二氯甲烷分两次进行萃取。萃取完后，有机相浓缩至干，得28.5g油状化合物（Ⅱ），收率91.2%，纯度98.89%。
3、重要中间体（Ⅰ）4-乙氧羰基-3-乙氧基苯乙酸的合成
反应瓶中加入90g 95%乙醇、27.5g化合物（Ⅱ），冷却至0~5℃，缓慢滴入31.5g10%氢氧化钠溶液。滴毕，保温30分钟。当 pH为7~8后，继续缓慢滴入54g10%氢氧化钠溶液，控制内温小于10℃，滴毕，5~10℃保温1~2小时（以 pH＝7~8为保温结束）。再缓慢滴入约1.3g冰醋酸调pH为6~7。调酸毕，减压蒸馏回收乙醇，加入60g饮用水，50g甲苯，搅拌萃取，水相再加入50g甲苯搅拌萃取。合并甲苯层集中处理；水层中，缓慢滴入约10g盐酸，调 pH为4.5~5.0。调酸毕，用100g二氯甲烷分两次萃取；将二氯甲烷层为浓缩至干。加入50g甲苯，升温至60~70℃溶解后，再冷却至0~5℃，保温析晶、过滤、干燥，得重要中间体（Ⅰ）19.2g，收率77.5%，纯度99.73%。反应平稳，纯度很高。

Claims (4)

1.一种合成瑞格列奈关键中间体4-乙氧羰基-3-乙氧基苯乙酸的方法，其工艺步骤如下：将化合物（Ⅳ）3-乙氧基-4-乙氧羰基-苯乙腈在水溶液中，碱性条件下水解，中和结晶得化合物（Ⅲ）4-羧甲基-2-乙氧基-苯甲酸；化合物（Ⅲ）在乙醇溶剂中酸性条件下酯化，脱溶、中和、萃取、浓缩得油状化合物（Ⅱ）3-乙氧基-4-乙氧羰基-苯乙酸乙酯；化合物（Ⅱ）在醇类溶剂中低温碱性条件下选择性水解，水解完成后中和、浓缩、萃取、浓缩、甲苯中析晶、甩滤、干燥得关键中间体（Ⅰ）3-乙氧基-4-乙氧羰基-苯乙酸；
其合成反应路线如下：
                                                                              。
2.根据权利要求1所述的一种合成瑞格列奈关键中间体的方法，其特征在于：所述化合物（Ⅳ）在10～30%的碱液作用下于20～90℃进行水解反应，反应完成后，用5～12N盐酸中和至pH=1～4，降温结晶得到化合物（Ⅲ），其中碱液浓度为10～30%，优选15～25%；中和所用酸选自盐酸、醋酸、甲酸等无机酸或有机酸；中和结晶pH=1～4，优选2.0～2.5。
3.根据权利要求1所述的一种合成瑞格列奈关键中间体的方法，其特征在于：所述化合物（Ⅲ）在酸性条件下酯化，硫酸与化合物（Ⅲ）的摩尔配比优选0.3～0.5：1；酯化反应温度40～90℃，优选75～85℃。
4.根据权利要求1所述的一种合成瑞格列奈关键中间体的方法，其特征在于：所述化合物（Ⅱ）在醇类溶剂中，所用醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇；化合物（Ⅱ）在3～30%的碱液作用下于-10～30℃进行选择性水解反应，优选在5～10%的碱液作用下于5～15℃进行选择性水解反应。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107868005A (zh) * 2016-09-28 2018-04-03 齐鲁工业大学 一种羧酸化合物的晶体结构及荧光性能
CN108715576A (zh) * 2018-06-04 2018-10-30 江苏理工学院 一种3-乙氧基-4-羧基苯乙酸的制备方法
CN110483292A (zh) * 2019-08-29 2019-11-22 杭州中美华东制药有限公司 一种瑞格列奈关键中间体的制备方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5312924A (en) * 1983-12-30 1994-05-17 Dr. Karl Thomae Gmbh Phenylacetic acid benzylamides
US20040249188A1 (en) * 2003-05-29 2004-12-09 Dr. Reddy's Laboratories Limited Process for the preparation of 3-ethoxy-4-(alkoxy carbonyl)-phenyl acetic acid. (an intermediate of repaglinide)
CN101153010A (zh) * 2006-09-29 2008-04-02 北京德众万全药物技术开发有限公司 一种新的瑞格列奈关键中间体的制备方法
CN101220007A (zh) * 2008-01-16 2008-07-16 浙江耐司康药业有限公司 一种制备瑞格列奈的方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5312924A (en) * 1983-12-30 1994-05-17 Dr. Karl Thomae Gmbh Phenylacetic acid benzylamides
US20040249188A1 (en) * 2003-05-29 2004-12-09 Dr. Reddy's Laboratories Limited Process for the preparation of 3-ethoxy-4-(alkoxy carbonyl)-phenyl acetic acid. (an intermediate of repaglinide)
CN101153010A (zh) * 2006-09-29 2008-04-02 北京德众万全药物技术开发有限公司 一种新的瑞格列奈关键中间体的制备方法
CN101220007A (zh) * 2008-01-16 2008-07-16 浙江耐司康药业有限公司 一种制备瑞格列奈的方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
王迷娟等: "3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸的合成", 《中国医药工业杂志》 *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107868005A (zh) * 2016-09-28 2018-04-03 齐鲁工业大学 一种羧酸化合物的晶体结构及荧光性能
CN108715576A (zh) * 2018-06-04 2018-10-30 江苏理工学院 一种3-乙氧基-4-羧基苯乙酸的制备方法
CN108715576B (zh) * 2018-06-04 2021-08-24 江苏理工学院 一种3-乙氧基-4-羧基苯乙酸的制备方法
CN110483292A (zh) * 2019-08-29 2019-11-22 杭州中美华东制药有限公司 一种瑞格列奈关键中间体的制备方法

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